Perioperative pain management of the patient with morbid obesity in bariatric surgery. Clinical report and literature review

E.Yu. Syrchin1, R.E. Lakhin2, E.M. Davletshina1, A.A. Grazhdankin1

1 Bashkir State Medical University, Ufa, Russia

2 S.M. Kirov Military Medical Academy, Ministry of Defense of the Russian Federation, Saint Petersburg, Russia

For correspondence: Roman E. Lakhin — Doctor of Medical Science, Professor, Department of Anesthesiology and Intensive Care Federal State Budgetary Educational Military Institution of Higher Education Military Medical Academy named after S.M. Kirov of the Ministry of Defense of the Russian Federation, Saint Petersburg; e-mail: doctor-lahin@yandex.ru

For citation: Syrchin E.Yu., Lakhin R.E., Davletshina E.M., Grazhdankin A.A. Perioperative pain management of the patient with morbid obesity in bariatric surgery. Clinical report and literature review. Annals of Critical Care. 2020;1:146–153. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-2-146-153


Abstract

Background. Anesthetic management of patients with morbid obesity during bariatric surgery presents a number of problems, including “difficult” vascular access, “difficult” airways, increased risk of aspiration, changes in the pharmacokinetics of anesthetics, and an increased risk of postoperative respiratory depression associated with opioids.

Methods. Case description Patient 32 years old, height 162 cm, body weight 200 kg (body mass index 76.2 kg/m²) underwent surgical treatment for morbid obesity (gastroentero bypass) using combined anesthesia (general anesthesia with desflurane combined with epidural analgesia ropivacaine 2 mg/ml).

Results. Ultrasound navigation was used to catheterize the peripheral vein and insert an epidural catheter. Also, due to the high risk of difficult airways (according to the MOSCOW TD scale — 4 points), the patient underwent fiberoptic orotracheal intubation with in consciousness with sedation by dexmedetomidine to level –1 on the Richmond excitation-sedation scale. Early activation of the patient was achieved by controlled anesthesia and multimodal analgesia in the postoperative period. Analgesia after surgery using prolonged epidural administration of 0.2 % ropivacaine at a rate of 4–8 ml/h, intravenous paracetamol 1 gram every 8 hours. 2 hours after the end of the operation, the patient sat down on the bed with her legs down and got up for the first time after 6 hours. On the second day, she was transferred to a specialized department with prolonged epidural analgesia, the duration of which was 72 hours. Complications were not observed in the postoperative period. The patient was discharged from the clinic on the eighth day after surgery in a satisfactory condition without active complaints.

Conclusion. In this clinical case, the chosen tactics of postoperative analgesia made it possible to achieve good analgesia, conduct early activation of the patient, and begin early rehabilitation procedures.

Keywords: morbid obesity, ultrasound control, anesthesia, tracheal intubation, gastroentero bypass, desflurane, ropivacaine, epidural, rehabilitation

Received: 12.11.2019

Accepted: 02.06.2020

Read in PDF


Введение

Морбидное ожирение — результат формирования аномальных или чрезмерных жировых отложений, которые могут наносить вред здоровью. Под морбидным ожирением понимают избыточное отложение жировой массы с индексом массы тела (ИМТ) ≥ 40 кг/м2 или с ИМТ ≥ 35 кг/м2 при наличии серьезных осложнений, связанных с ожирением [1, 2]. Количество людей с морбидным ожирением растет год от года. Во всем мире в 2016 г. более 1,9 млрд взрослых старше 18 лет (39 %) имели избыточный вес. Из них свыше 650 млн страдали ожирением. В России в среднем 30 % лиц трудоспособного возраста страдают ожирением [3]. Несмотря на значительные экономические затраты по профилактике и лечению данного заболевания в мире, летальность в возрасте 20–35 лет с морбидным ожирением превышает среднестатические показатели в 12 раз, в основном от сердечно-сосудистых и респираторных осложнений [3, 4]. Ожирение и связанные с ним метаболические нарушения являются серьезной проблемой современной медицины, поскольку приводят к развитию целого ряда заболеваний и осложнений. К серьезным осложнениям (ассоциированным заболеваниям), связанным с ожирением, относятся: сахарный диабет 2-го типа (СД 2-го типа) и предиабетические нарушения углеводного обмена; сердечно-сосудистые заболевания; дислипидемия; синдром обструктивного апноэ сна; синдром Пиквика; хроническая обструктивная болезнь легких; нарушения опорно-двигательной системы; злокачественные опухоли отдельных локализаций; неалкогольная жировая болезнь печени; репродуктивные нарушения [1, 3–7].

Анестезиологическое обеспечение пациентов с морбидным ожирением при бариатрических операциях представляет собой ряд проблем, включая «трудный» сосудистый доступ, «трудные» дыхательные пути, повышенный риск аспирации, изменение фармакокинетики анестезиологических препаратов, повышенный риск развития послеоперационной депрессии дыхания, связанной с опиоидами [5, 8]. Обезболивание пациента с морбидным ожирением может быть сложной задачей, требующей индивидуального подхода [5, 9, 10]. Регионарные методики обезболивания у таких пациентов в последние годы получили новое развитие из-за внедрения ультразвукового контроля манипуляций [10–12]. Мультимодальные стратегии обезболивания, включающие нейроаксиальные техники обезболивания, могут снизить частоту развития осложнений, особенно респираторных, в раннем послеоперационном периоде и улучшить исходы лечения пациентов с морбидным ожирением [5, 10, 11, 13–16].

В представленном клиническом случае использован мультимодальный подход к периоперационному обезболиванию, направленный на раннюю активизацию пациентки и профилактику респираторных осложнений.

Подходы к периоперационному обезболиванию пациентов с морбидным ожирением

Главная цель периоперационного ведения — ранняя активизация и реабилитация пациентов для предотвращения послеоперационных осложнений. Эту цель в свою основу положили концепции Fast Track хирургии («быстрый путь в хирургии») и ERAS (early rehabilitation after surgery — ранняя реабилитация после операции). В отношении периоперационного обезболивания эти концепции требуют отказа от «традиционной» премедикации, включения в схемы обезболивания регионарных блокад, использования в ходе анестезии препаратов с быстрым началом и короткой продолжительностью действия, безопиоидной послеоперационной терапии боли [5, 10, 11, 15–17].

Низкие функциональные резервы диктуют необходимость в ограничении использования препаратов, вызывающих длительную седацию и способных угнетать дыхание, поэтому опиоиды в премедикацию не назначают. Непосредственная задача премедикации решается за счет назначения бензодиазепинов или дексмедетомидина, хотя нужно помнить, что у пациентов, страдающих синдромом сонного апноэ или гиповентиляционным синдромом, проведение седации даже бензодиазепинами в палате перед операцией небезопасно в связи возможностью депрессии дыхания [5, 10, 13, 14, 18].

При проведении анестезии у пациентов с морбидным ожирением следует использовать анестетики с низкой растворимостью в крови и низкой липофильностью, поскольку на этапе пробуждения применение анестетиков с высокой липофильностью приводит к замедленному пробуждению [5, 10, 18–20]. Препараты выбора у таких пациентов — десфлуран и севофлуран. Анестезия десфлураном может оказаться более предпочтительной по сравнению севофлураном, поскольку десфлуран практически не кумулируется в организме независимо от продолжительности наркоза, так как метаболизм этого препарата очень низок и обладает благоприятным профилем пробуждения [5, 18–20]. Именно поэтому десфлуран приобрел популярность в бариатрической хирургии. Для вводного наркоза в современной анестезиологической практике используют пропофол [21]. Следует помнить, что у пациентов с обструктивным сонным апноэ применение пропофола и бензодиазепинов для седации в премедикации связано с риском гипоксемии [5, 18, 19, 21].

Адекватное послеоперационное обезболивание — один из важнейших факторов быстрой послеоперационной реабилитации. По современным представлениям о механизмах развития боли, очень большое значение придается мультимодальности (многокомпонентности) в подходах к решению этой проблемы. Большинство авторов считает, что купирование послеоперационной боли необходимо достигать сочетанием регионарных методов анестезии, опиоидов, использованием нестероидных противовоспалительных препаратов и парацетамола. Хотя нужно помнить, что парацетамол возможно применять только при отсутствии у пациента явлений печеночной дисфункции [5, 10, 11, 13, 15–17].

Минимизация использования или даже полный отказ от опиоидов в послеоперационном периоде обусловлены не только депрессией дыхания, но и развитием отрицательных побочных эффектов: тошнота и рвота, кожный зуд, илеус, задержка мочи, седация и связанная с этим гиподинамия и необходимость нахождения пациента в постели. Кроме этого, развитие толерантности с необходимостью увеличения дозы опиоида для достижения эффекта и гиперальгезии в виде увеличения чувствительности к болевой стимуляции требует увеличения количества и кратности применения опиоидов, при этом формируются порочные круги побочных эффектов, ведущих к развитию осложнений и возможности появления наркотической зависимости [10, 13, 15, 17].

Анальгетики не следует вводить внутримышечно, так как попадание иглой в мышечный массив плохо предсказуемо и по внешним ориентирам практически неопределимо, поэтому биодоступность препаратов остается неясной [10].

Послеоперационное обезболивание с помощью опиоидных трансдермальных терапевтических систем пока не нашло широкого применения в бариатрической хирургии, вероятнее всего, по той же причине плохой предсказуемости биодоступности, хотя в других видах хирургии используется с хорошими результатами [10, 22, 23].

Описание клинического случая

В ноябре 2018 г. в отделение хирургии [заслеплено редакцией] обратилась за консультативной помощью пациентка Ж., 31 год, с жалобами на избыточную массу тела, слабость, одышку при малейшей физической нагрузке. Распределение жировых отложений имеет смешанный характер, рост — 162 см, масса тела — 200 кг (ИМТ — 76,2 кг/м²). Курила до 20 сигарет в день. После утренней сигареты появлялся кашель с трудноотделяемой слизистой мокротой. Отмечался незначительный акроцианоз. Сатурация крови при осмотре в положении сидя составляла 89 %, в положении лежа возникало чувство нехватки воздуха, а сатурация снижалась до 86 %. Частота дыхания — 19 в минуту. При аускультации над легкими, на фоне везикулярного дыхания, выслушивались единичные свистящие хрипы. В нижних отделах дыхание было ослаблено. По шкале STOP-Bang — высокий риск обструктивного апноэ [24]. Был установлен синдром Пиквика (имелась дневная сонливость, полицитемия). При осмотре верхних дыхательных путей трудность интубации по шкале МОСКВА TD оценивали в 4 балла [25]. При измерении артериального давления — артериальная гипертензия: 170 и 100 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений — 100 ударов в мин соответствовала пульсу. Пациентка нерегулярно принимала каптоприл в дозировке 50 мг два раза в сутки. В лабораторных данных: глюкоза крови — 6,08 ммоль/л, холестерин — 6,34 ммоль/л. При ультразвуковом дуплексном сканировании сосудов и вен нижних конечностей — без особенностей, поверхностные и глубокие вены нижних конечностей проходимы. При эхокардиографии камеры сердца не увеличены, гипертрофия миокарда левого желудочка, фракция выброса — 68 %, конечно-диастолический объем левого желудочка — 108 мл. По данным спирографии было выявлено нарушение дыхательной функции легких обструктивно-рестриктивного типа тяжелой степени: жизненная емкость легких — 2,04 л (56,81 %); форсированная жизненная емкость легких — 1,77 л (50,98 %); объем форсированного выдоха за первую секунду — 1,08 л (35,52 %); индекс Р. Тиффно фактический — 60,7 % (71,8 % от должного). Пациентке был установлен основной диагноз: морбидное ожирение (ИМТ > 40 кг/м²); сопутствующий диагноз: хроническая обструктивная болезнь легких, дыхательная недостаточность II степени, гипертоническая болезнь 2-й степени, общий сердечно-сосудистый риск — IV (очень высокий), нарушение толерантности к глюкозе; дислипидемия; синдром Пиквика. Для подготовки пациентки к плановому оперативному вмешательству даны следующие рекомендации: полный отказ от курения; мониторинг уровня глюкозы крови; коррекция респираторной терапии под контролем пульмонолога; коррекция артериальной гипертензии под контролем терапевта (кардиолога); диета для снижения массы тела.

Повторно пациентка обратилась в конце мая 2019 г. Вес пациентки, несмотря на попытку соблюдать диету, не изменился: 200 кг при росте 162 см. Рекомендации специалистов были выполнены частично. Пациентка продолжала курить, но количество потребляемых сигарет за сутки было уменьшено вдвое. При обследовании был уточнен терапевтический диагноз: гипертоническая болезнь II стадии, I степени медикаментозно достигнутая, общий сердечно-сосудистый риск — IV; с сопутствующей патологией: хроническая обструктивная болезнь легких средней степени тяжести, стадия неполной ремиссии, дыхательная недостаточность I–II стадии; синдром Пиквика. Пациентка получала лечение: 1) лозартан 100 мг вечером; 2) индапамид 2,5 мг утром; 3) бисопролол 2,5 мг утром; 4) розувастатин 10 мг вечером; 5) тиотропия бромид 18 мг 1 вдох 1 раз в день. На фоне назначенного лечения отмечала улучшение общего самочувствия, улучшилась переносимость физической нагрузки, уменьшились интенсивность кашля, количество мокроты. Уровень глюкозы в крови перед операцией составлял 5,3 ммоль/л.

Было принято решение о проведении хирургической операции гастроэнтерошунтирования. При осмотре пациентки перед операцией: кожный покров физиологической окраски, дыхание через нос свободное, при аускультации легких — дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет. Сатурация крови сидя — 98 %, лежа — снижалась до 93 % с возникновением чувства нехватки воздуха. Артериальное давление — 140 и 80 мм рт. ст., пульс — 84 в мин. Учитывая положительную динамику на фоне проводимой терапии, решено провести плановое оперативное вмешательство под сочетанной анестезией: общая комбинированная, ингаляционный компонент десфлураном и эпидуральной анальгезией ропивакаином. Выбор десфлурана по сравнению с севофлураном для анестезии у пациентов с морбидным ожирением позволяет быстрее достичь вербального контакта и выполнить экстубацию трахеи [26]. Физический статус пациентки по классификации ASA (American Society of Anesthesiologists) — IV [27].

Премедикация: октреотид 300 мкг внутривенно, дексаметазон 8 мг внутривенно, ранитидин 50 мг внутривенно.

Проведение анестезии. При поступлении в операционную артериальное давление — 140 и 83 мм рт. ст., пульс — 94 в минуту. Под ультразвуковым контролем катетеризирована левая v. basilica с первой попытки катетером 18 G (рис. 1).

Рис. 1. Обеспечение сосудистого доступа катетеризацией периферической вены под контролем ультразвука

Fig. 1. Providing vascular access by peripheral vein catheterization under ultrasound control

 

В положении сидя с помощью ультразвуковой визуализации проведено определение ориентиров нейроаксиальных структур, осуществлена ультразвуковая разметка срединного доступа для катетеризации эпидурального пространства (рис. 2). С соблюдением правил асептики и антисептики проведена пункция и катетеризация эпидурального пространства на уровне Th9–Th10. Глубина залегания эпидурального пространства составила 10 см. Катетер проведен краниально на 6 см. После этого проведена тест-доза 2 % лидокаином 60 мг. Показатели гемодинамики в течение 5 мин не изменились, признаков спинальной анестезии не было. Для развития эпидуральной анестезии в катетер введено 8 мл 0,5 % раствора ропивакаина.

Рис. 2. Ультразвуковая визуализация доступа к эпидуральному пространству

Fig. 2. Ultrasound visualization of access to the epidural space

 

Учитывая прогнозируемый высокий риск «трудных» дыхательных путей, было принято решение о выполнении фиброоптической интубации трахеи в сознании на фоне сохранения самостоятельного дыхания. Для комфорта пациентки, снижения эмоционального стресса, обеспечения гемодинамической стабильности перед интубацией была выполнена седация дексмедетомидином (0,5 мкг/кг идеальной массы тела). После достижения необходимого уровня седации, позволяющего сохранить сотрудничество пациентки, который составил 1 по Ричмондской шкале возбуждения-седации (RASS — Richmond Agitation-Sedation Scale) [28] на фоне инсуффляции кислородом со скоростью 8 л/мин, выполнена оротрахеальная интубация с помощью фибробронхоскопа (рис. 3).

Рис. 3. Фиброоптическая интубация трахеи

Fig. 3. Fibrooptic tracheal intubation

 

После интубации произведена индукция в анестезию: внутривенно пропофол 150 мг, фентанил 200 мкг, с целью миоплегии — рокурония бромид 50 мг. Пациентка уложена в HELP (head-elevated laryngoscopy position) — положение на спине с возвышенным головным концом. Перед началом оперативного вмешательства был налажен мониторинг биспектрального индекса (BIS), глубины нейромышечного блока (TOF) в дополнение к стандартному (неинвазивное измерение артериального давления, пульса, сатурации, ЭКГ, температуры тела). Время от поступления пациентки в операционную до начала хирургической операции составило 60 мин.

Во время оперативного вмешательства поддержание анестезии достигали ингаляцией десфлурана на уровне 0,7–0,9 минимальной альвеолярной концентрации, удерживая показатель BIS в пределах 40–50; анальгезию внутривенным дробным введением фентанила, общий расход которого составил 500 мкг; постоянной инфузией в эпидуральный катетер с помощью шприцевого инфузамата 0,2% раствора ропивакаина со скоростью 8–10 мл/ч. Миорелаксацию поддерживали введением рокурония бромида под контролем TOF-мониторинга, общий расход составил 100 мг. Респираторная поддержка осуществлялась аппаратом Drager Primus в режиме принудительной вентиляции по объему с положительным давлением в конце выдоха 12–14 см вод. ст. Концентрация кислорода на вдохе поддерживалась на уровне 70–80 %. Поток свежего газа составил 2 л/мин. Частота аппаратного дыхания подбиралась по концентрации углекислого газа на выдохе. Продолжительность оперативного вмешательства составила 180 мин. Интраоперационная кровопотеря — 200 мл, инфузионная терапия — раствор стерофундин изотонический 1000 мл, мочи за время операции получено 200 мл светло-желтого цвета.

Для реверсии остаточного действия миорелаксанта внутривенно использован сугаммадекс 200 мг при показателях TOF 75 %. Пациентка экстубирована в операционной при показателях TOF 99 % и BIS 90 % (рис. 4).

Рис. 4. Экстубация на операционном столе

Fig. 4. Extubation on the operating table

 

После экстубации пациентка самостоятельно переместилась на многофункциональную реанимационную кровать. При контроле болевого синдрома сразу после перекладывания по цифровой рейтинговой шкале уровень боли составил 2 балла.

В послеоперационном периоде продолжено продленное эпидуральное введение 0,2% ропивакаина со скоростью 4–8 мл/ч, а также парацетамол внутривенно 1 г каждые 8 часов. На фоне этой противоболевой терапии уровень боли не превышал 2–3 баллов по цифровой рейтинговой шкале даже при движении и кашле. Через 2 часа после окончания операции пациентка села на кровать с опущенными ногами, а впервые встала на ноги через 6 часов. В первые сутки после оперативного вмешательства для профилактики респираторных осложнений проводили 2 сеанса неинвазивной вентиляции легких на протяжении 2 часов каждый аппаратом «Зислайн» с положительным давлением в конце выдоха 8 см вод. ст. Сатурация кислорода при этом возрастала с 92–94 % до 98 % в положении лежа, с возвышенным головным концом. Пациентка переведена в профильное отделение на вторые сутки с продленной эпидуральной анальгезией, которая продолжалась 72 часа. Осложнений в послеоперационном периоде не наблюдали. Пациентка была выписана из клиники на восьмые сутки после оперативного вмешательства.

Обсуждение

Периоперационное ведение пациентов с морбидным ожирением всегда сопровождается комплексом проблем, требующих внимания на всех этапах [29]. Вопросы компенсации патологии сердечно-сосудистой и дыхательной систем перед операцией, «трудный» сосудистый доступ, «трудные» дыхательные пути, изменение фармакокинетики анестезиологических препаратов во время операции и анестезии [4, 5, 10, 15, 18, 19]. Перевод пациента с морбидным ожирением на самостоятельное дыхание, повышенный риск развития послеоперационной депрессии дыхания, связанной с опиоидами, обструктивным апноэ, развитие осложнений в виде пневмонии, особенно на фоне застойных изменений в легких, усугубление расстройств сердечно-сосудистой системы, диабета и других [5, 8, 10, 13, 16, 18, 19].

Выполнение инвазивных манипуляций под ультразвуковым контролем позволило повысить их успешность и снизить количество осложнений [12, 30, 31]. В представленном клиническом случае с помощью ультразвука была катетеризирована периферическая вена, пункция которой по внешним ориентирам была бы невозможна. При необходимости анестезиологическая бригада была готова выполнить катетеризацию внутренней яремной вены, предварительный осмотр которой также был проведен. Катетеризация эпидурального пространства у пациентов с морбидным ожирением также является технически сложной манипуляцией [9, 10, 11, 19, 31]. Большой слой подкожного жира, затрудняющий пальпацию, несоответствие внешних ориентиров и отростков позвоночника, высокая глубина залегания твердой мозговой оболочки — все это требует ультразвукового контроля для успешного выполнения манипуляции [12, 19]. Мы выполнили ультразвуковую разметку, определив точку вкола, угол продвижения иглы и глубину нахождения твердой мозговой оболочки. Поскольку глубина расположения твердой мозговой оболочки составила 10 см, была подобрана эпидуральная игла длиной 12 см. Пункцию эпидурального пространства проводили методикой потери сопротивления. Кроме сложности манипуляции, особенностью эпидуральной анестезии у пациентов с морбидным ожирением является более высокая частота развития артериальной гипотензии [9, 31]. Поэтому после нагрузочной дозировки мы приняли решение о поддержании анестезии низкоконцентрированным раствором местного анестетика — 0,2% раствором ропивакаина. В представленном клиническом случае постоянная инфузия ропивакаина в эпидуральное пространство не привела к развитию артериальной гипотензии, но позволила добиться как в раннем, так и в позднем послеоперационном периоде хорошей анальгезии и обойтись без наркотических анальгетиков. Качественное обезболивание стало основой ранней активизации пациентки и ее быстрой реабилитации по принципам Fast Track хирургии и ERAS [5, 15–17]. Мы считаем, что именно адекватная мультимодальная анальгезия в послеоперационном периоде и подготовка на догоспитальном этапе к ранним реабилитационным процедурам после операции позволил быстро активизировать пациентку и избежать осложнений, в первую очередь связанных с гиподинамией.

Заключение

Регионарная анестезия, популяризированная для Fast Track и ERAS хирургии, не является рутинной у пациентов с морбидным ожирением. Трудности выполнения манипуляции, возможные осложнения заставляют работать по принципам индивидуального подхода. Ультразвуковые технологии расширили возможности анестезиологов-реаниматологов, предоставив возможность выполнять блокады в тех случаях, в которых стандартные методики блокад по внешним ориентирам становятся невозможными. В данном клиническом случае выбранная тактика послеоперационного обезболивания позволила достичь хорошей анальгезии, провести быструю активизацию пациентки и начать процедуры ранней реабилитации.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Информация об информированном согласии. Информированное согласие пациентки на публикацию случая ее болезни получено.

Вклад авторов. Сырчин Е.Ю., Лахин Р.Е., Давлетшина Э.М., Гражданкин А.А. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

ORCID авторов

Сырчин Е.Ю. — 0000-0002-0027-6491

Лахин Р.Е. — 0000-0001-6819-9691

Давлетшина Э.М. — 0000-0002-8393-3919

Гражданкин А.А. — 0000-0002-5874-8543


References

  1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Шестакова М.В. и др. Лечение морбидного ожирения у взрослых. Ожирение и метаболизм. 2018; 15(1): 53–70. DOI: 10.14341/OMET2018153-70. [Dedov I.I., Melnichenko G.A., Shestakova M.V., et al. Morbid obesity treatment in adults. Obesity and metabolism. 2018; 15(1): 53–70. (In Russ)]
  2. World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. 1997, Geneva: WHO [Internet] Available from: http://www.who.int/nutrition/publications/obesity/ WHO_TRS_894/en/ (accessed 15.12.2019).
  3. World Health Organization. Obesity and overweight. Fact sheets [Internet] Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (accessed 15.12.2019).
  4. Степанова Е.В., Лоранская И.Д., Ракитская Л.Г., Мамедова Л.Д. Ожирение как универсальный фактор риска серьезных заболеваний. Эффективная фармакотерапия. 2019; 15(18): 68–77. DOI: 10.33978/2307-3586-2019-15-18-68-77. [Stepanova Ye.V., Loranskaya I.D., Rakitskaya L.G., Mamedova L.D. Obesity as the Omni-Factor for Serious Diseases. Effective Pharmacotherapy. 2019; 15(18): 68–77. (In Russ)]
  5. Заболотских И.Б., Лебединский К.М., Анисимов М.А. и др. Периоперационное ведение больных с сопутствующим морбидным ожирением (второй пересмотр). Клинические рекомендации. Тольяттинский медицинский консилиум. 2016; 5–6: 38–56. [Zabolotskikh I.B., Lebedinskii K.M., Anisimov M.A., et al. Perioperative management in morbid obesity patients (second revision). Clinical recommendations. Togliatti medical Council. 2016; 5–6: 38–56. (In Russ)]
  6. Guh D.P., Zhang W., Bansback N., et al. The incidence of co-morbidities related to obesity and overweight: A systematic review and metaanalysis. BMC Public Health. 2009; 9(1). DOI: 10.1186/1471-2458-9-88.
  7. Lenz M., Richter T., Muhlhauser I. The morbidity and mortality associated with overweight and obesity in adulthood: a systematic review. Dtsch Arztebl Int. 2009; 106(40): 641–648. DOI: 10.3238/arztebl. 2009.0641.
  8. De Jong A., Verzilli D., Geniez M., et al. Why is the morbidly obese patient at high risk of anesthetic complications? Presse Med. 2018; 47(5): 453–463. DOI: 10.1016/j.lpm.2018.01.016
  9. Ingrande J., Brodsky J.B., Lemmens H.J. Regional anesthesia and obesity. Curr Opin Anaesthesiol. 2009; 22(5): 683–686. DOI: 10.1097/ACO.0b013e32832eb7bd
  10. Эпштейн С.Л. Периоперационное анестезиологическое обеспечение больных с морбидным ожирением. Регионарная анестезия и лечение острой боли. 2012; 6(3): 5–27. [Epshtein S.L. Perioperative anesthetic management in morbidly obese patients. Regional anesthesia and treatment of acute pain. 2012; 6(3): 5–27. (In Russ)]
  11. Неймарк М.И., Киселев Р.В., Пантюшин А.А. Сравнительная оценка вариантов сочетанной анестезии с использованием ингаляционных анестетиков при хирургическом лечении морбидного ожирения. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2015; 12(1): 17–24. [Neimark M.I., Kiselev R.V., Pantyushin A.A. Comparative assessment of concomitant inhalational anesthesia modes in the surgical treatment of morbid obesity. Bulletin of Anesthesiology and Intensive Care. 2015; 12(1): 17–24. (In Russ)]
  12. Shaylor R., Saifi F., Davidson E., Weiniger C.F. High success rates using ultrasound for neuraxial block in obese patients. Isr Med Assoc J. 2016; 18(1): 36–39.
  13. Неймарк М.И., Киселев Р.В. Мультимодальная анальгезия в бариатрической хирургии Регионарная анестезия и лечение острой боли. 2016; 10(4): 254–261. [Neimark M.I., Kiselev R.V. Multimodal analgesia in bariatric surgery. Regional anesthesia and treatment of acute pain. 2016; 10(4): 254–261. (In Russ)]
  14. de Raaff C.A.L., Gorter-Stam M.A.W., de Vries N., et al. Perioperative management of obstructive sleep apnea in bariatric surgery: a consensus guideline. Surg Obes Relat Dis. 2017; 13(7): 1095–1109. DOI: 10.1016/j.soard.2017.03.022
  15. Belcaid I., Eipe N. Perioperative Pain Management in Morbid Obesity. Drugs. 2019; 79(11): 1163–1175. DOI: 10.1007/s40265-019-01156-3
  16. Budiansky A.S., Margarson M.P., Eipe N. Acute pain management in morbid obesity — an evidence based clinical update. Surg Obes Relat Dis. 2017; 13(3): 523–532. DOI: 10.1016/j.soard.2016.09.013
  17. Агеенко А.М., Садовой М.А., Шелякина О.В., Овтин М.А. Технология ускоренной реабилитации после эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов (обзор литературы). Травматология и ортопедия России. 2017; 23(4): 146–155. [Ageenko A.M., Sadovoy M.A., Shelyakina O.V., Ovtin M.A. Fast-track Hip and Knee Arthroplasty (Literature Review). Travmatologiya i ortopediya Rossii. 2017; 23(4): 146–155. (In Russ)] DOI: 10.21823/2311-2905-2017-23-4-146-155
  18. Bazurro S., Ball L., Pelosi P. Perioperative management of obese patient. Curr Opin Crit Care. 2018, 24(6): 560–567. DOI: 10.1097/MCC.0000000000000555
  19. Lang L.H., Parekh K., Tsui B.Y.K., Maze M. Perioperative management of the obese surgical patient. Br Med Bull. 2017; 124(1): 135–155. DOI: 10.1093/bmb/ldx041
  20. Juvin P., Vadam C., Malek L., et al. Postoperative recovery after desflurane, propofol, or isoflurane anesthesia among morbidly obese patients: a prospective, randomized study. Anesth. Analg. 2000; 91: 714–719.
  21. Gaszyński T., Wieczorek A. A comparison of BIS recordings during propofol-based total intravenous anaesthesia and sevoflurane-based inhalational anaesthesia in obese patients. Anaesthesiol Intensive Ther. 2016; 48(4): 239–247.
  22. Bakeer A.H., Abdallah N.M. Transdermal fentanyl as an adjuvant to paravertebral block for pain control after breast cancer surgery: A randomized, double-blind controlled trial. Saudi J Anaesth. 2017; 11(4): 384–389. DOI: 10.4103/sja.SJA_84_17
  23. Kumar S., Chaudhary A.K., Singh P.K., et al. Transdermal Buprenorphine Patches for Postoperative Pain Control in Abdominal Surgery. J Clin Diagn Res. 2016; 10(6): UC05–8. DOI: 10.7860/JCDR/2016/18152.7982. Epub 2016 Jun 1.
  24. Amra B., Rahmati B., Soltaninejad F., Feizi A. Screening Questionnaires for Obstructive Sleep Apnea: An Updated Systematic Review. Oman Med J. 2018; 33(3): 184–192. DOI: 10.5001/omj.2018.36
  25. Андреенко А.А., Долбнева Е.Л., Стамов В.И. Обеспечение проходимости верхних дыхательных путей в стационаре (второй пересмотр) [электронный документ]. Режим доступа: http://far.org.ru/recomendation?download = 49 %3Adaguide. Ссылка активна на 15.12.2019. [Andreenko A.A., Dolbneva E.L., Stamov V.I. Ensuring the patency of the upper respiratory tract in the hospital (second revision) [Internet]. Available from: http://far.org.ru/recomendation?download = 49 %3Adaguide (accessed 15.12.2019). (In Russ)]
  26. Singh P.M., Borle A., McGavin J., et al. Comparison of the Recovery Profile between Desflurane and Sevoflurane in Patients Undergoing Bariatric Surgery — a Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Obes Surg. 2017; 27(11): 3031–3039. DOI: 10.1007/s11695-017-2929-6
  27. ASA Physical Status Classification System [Internet] Available from: https://www.asahq.org/standards-and-guidelines/asa-physical-status-classification-system?fbclid=IwAR2SgktgZwBO2L8aLwC-z7jM6JmHpbdPPROKcjaIDaWRS2FyjGsONg-mRio. (accessed 15.12.2019).
  28. Rasheed A.M., Amirah M.F., Abdallah M., et al. Ramsay Sedation Scale and Richmond Agitation Sedation Scale: A Cross-sectional Study. Dimens Crit Care Nurs. 2019; 38(2): 90–95. DOI: 10.1097/DCC.0000000000000346
  29. Эпштейн С.Л., Азарова Т.М., Сторожев В.Ю. и др. Общая анестезия без опиоидов в хирургии морбидного ожирения. зачем и как? Регионарная анестезия и лечение острой боли. 2016; 1(10): 47–54. DOI: 10.18821/1993-6508-2016-10-1-47-54. [Epshtein S.L., Azarova T.M., Storozhev V.Yu., et al. General anesthesia without opioids in surgery for morbid obesity. What for and how? Regional anesthesia and treatment of acute pain 2016; 1(10): 47–54. (In Russ)]
  30. Ueda K., Hussey P. Dynamic Ultrasound-Guided Short-Axis Needle Tip Navigation Technique for Facilitating Cannulation of Peripheral Veins in Obese Patients. Anesth Analg. 2017; 124(3): 831–833. DOI: 10.1213/ANE.0000000000001653
  31. Vricella L.K., Louis J.M., Mercer B.M., Bolden N. Impact of morbid obesity on epidural anesthesia complications in labor. Am. J. Obstet. Gynecol. 2011; 205(4): 370.e1–6. DOI: 10.1016/j.ajog.2011.06.085

Acute brain edema after two-sided uncomplicated cranioplasty. Clinical report and literature review

A.Yu. Lubnin, A.A. Potapov, I.V. Nikitenkova, I.A. Savin, K.A. Popugaev, A.V. Oshorov

N.N. Burdenro National Medical Research Center, Moscow, Russia

For correspondence: Andrey Yu. Lubnin — professor and head of department anesthesiology and ICU N.N. Burdenko National Medical Research Center, Moscow; e-mail: lubnin@ nsi.ru

For citation: Lubnin A.Yu., Potapov A.A., Nikitenkova I.V., Savin I.A., Popugaev K.A., Oshorov A.V. Acute brain edema after two-sided uncomplicated cranioplasty. Clinical report and literature review. Annals of Critical Care. 2020;1:137–145. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-2-137-145


Abstract

We presented case report of patient with acutely developed brain edema after uncomplicated two-sided cranioplasty and manifested by signs of midbrain herniation. In discussion and review, we analyzed possible mechanism of such complication and possible role of subgaleal drainages.

Keywords: cranioplasty, complications, brain edema

Received: 03.03.2020

Accepted: 02.06.2020

Read in PDF


Введение

Декомпрессивная краниэктомия (ДК) является достаточно часто выполняемой нейрохирургической операцией, направленной главным образом на устранение выраженной и резистентной к терапевтическим мероприятиям внутричерепной гипертензии в остром периоде у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой и церебральными сосудистыми катастрофами (злокачественный ишемический инсульт, тяжелое аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние, синус-тромбоз) [1–9]. Последствием ДК, в случае если пациент переживает острый период катастрофы, является наличие обширных костных дефектов свода черепа, иногда двухсторонних, что представляет определенную опасность для этих больных и создает косметические проблемы. Для закрытия костных дефектов после ДК обычно производится пластическая операция закрытия этих дефектов с помощью аутокости (если ее удалось сохранить), различных синтетических пластических материалов или металлических пластин [10–12]. Эта операция обычно производится отсроченно, когда состояние пациента уже стабильно, как правило, она не представляет каких-либо технических сложностей и не сопровождается какими-либо осложнениями. Однако в нашей практике мы столкнулись с редкой ситуацией — внезапным развитием массивного отека мозга в ближайшем послеоперационном периоде после неосложненной двухсторонней краниопластики. Ниже приведено описание этого наблюдения.

Клиническое наблюдение

Пациентка Т., 18 лет, поступила в нашу клинику с диагнозом: последствия перенесенной тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмы, формирующееся вегетативное состояние, двухсторонние костные дефекты свода черепа. Из анамнеза известно, что за 8 мес. до настоящей госпитализации, в результате ДТП (автоавария) пациентка получила тяжелую черепно-мозговую травму: ушиб головного мозга тяжелой степени с открытым переломом костей лица, ротационным вывихом в правом межпозвонковом суставе С1–С2 и подвывихом атланто-зубовидного сустава. Была доставлена в крайне тяжелом состоянии в ближайшую больницу, где ей была произведена в тот же день двухсторонняя ДК в лобно-височно-теменных областях. В последующем пациентка получила весь комплекс мер интенсивной терапии, используемый у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой, включая трахео- и гастростомию, установку вентрикуло-перитонеального шунта в связи с развитием посттравматической гидроцефалии. Результатом проведенного лечения стало формирование вегетативного состояния. Через 3 мес. с момента получения травмы, на фоне стабильного состояния пациентки, она была переведена по настоянию родственников в реабилитационную клинику в Израиль. Проведенное там лечение особых результатов не дало, но, со слов родственников, в начале лечения по непонятной причине у пациентки развился кратковременный эпизод асистолии, который был купирован реанимационными мероприятиями. На момент поступления в нашу клинику состояние пациентки тяжелое, вегетативное состояние, контакта с ней нет, лежит с периодически открытыми глазами. Массивные двухсторонние костные дефекты как следствие произведенной ранее ДК (рис. 1). Дыхание самостоятельное, через трахеостому. Питание через гастростому, мочеиспускание по постоянному мочевому катетеру. Цель госпитализации в наш центр — закрытие костных дефектов черепа.

Рис. 1. Дооперационные КТ пациентки Т.

Видны большие двухсторонние дефекты костей свода черепа и шунт.

Fig. 1. Preoperative CT scan of patient T.

После стандартной предоперационной подготовки пациентка была взята в операционную для проведения краниопластики. Анестезиологическое обеспечение: пропофол в/в, в виде постоянной инфузии + небольшие дозы мидазолама в начале операции + фентанил болюсно по ходу операции. Миорелаксация — рокурония бромид. Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) через трахеостому кислородно-воздушной смесью (FiO2 = 0,3) в режиме нормовентиляции. Течение анестезии гладкое, кровопотеря за всю операцию — не более 100 мл, инфузионная терапия — кристаллоиды.

Объем хирургического вмешательства, как и планировалось, свелся к пластическому закрытию обширных двухсторонних костных дефектов свода черепа с использованием стереолитографической модели черепа и пресс-форм имплантов. Операция была окончена ушиванием мягких тканей в области операционных ран с установкой под кожу субгалеальных активных дренажей с двух сторон. По окончании операции пациентка на ИВЛ мешком Амбу была переведена в палату пробуждения, где были продолжены ИВЛ в режиме SIMV и мониторинг основных физиологических параметров.

Все было спокойно, но через полтора часа после окончания операции у пациентки была отмечена тенденция к артериальной гипотензии и тахикардии, но самое неприятное — в этот же момент было отмечено появление двухстороннего мидриаза, свидетельствующего о какой-то остро развившейся интракраниальной катастрофе. Снижение артериального давления было устранено в/в инфузией вазопрессоров, и пациентка была переведена в отделение реанимации. Там ей была незамедлительно произведена контрольная компьютерная томография головного мозга, которая показала выраженный диффузный отек всех структур головного мозга, включая заднюю черепную ямку. Причина такого остро развившегося массивного отека мозга после неосложненной краниопластики оставалась не вполне понятной, но, учитывая высокую вероятность выраженной внутричерепной гипертензии на фоне такого отека мозга, было решено незамедлительно удалить установленные костные импланты и субгалеальные дренажи, что и было сделано в условиях операционной.

Далее пациентке проводилась интенсивная терапия в условиях отделения реанимации. На вторые сутки после операции пациентке была произведена магнитно-резонансная томография головного мозга, которая подтвердила наличие выраженного диффузного отека мозгового вещества во всех отделах мозга (рис. 2). Кроме того, были обнаружены множественные мелкие кровоизлияния практически во всех отделах мозга. Признаков тромбоза магистральных артериальных и венозных сосудов мозга отмечено не было.

Рис. 2. Магнитно-резонансная томография больной Т., выполненная на 2-е сутки после операции

Видны выраженный диффузный отек мозгового вещества во всех отделах мозга и мелкоточечные кровоизлияния.

Fig. 2. MRI patient T., performed on the 2nd day after surgery

 

На фоне проводимой интенсивной терапии состояние пациентки постепенно стабилизировалось. Показатели системной гемодинамики стабильны, необходимость в вазопрессорной поддержке отсутствует. ИВЛ через трахеостому во вспомогательном режиме. Инфузионная терапия через центральный венозный катетер, питание через гастростому, диурез по постоянному мочевому катетеру. Электроэнцефалография, записанная на 4-й день после операции, выявила низкий уровень биоэлектрической активности: альфа-ритм не регистрируется, частые колебания бета-диапазона регистрируются в центрально-лобных областях, больше справа. Медленные волны дельта-диапазона низкой амплитуды, полиморфного характера, отмечаются в правом полушарии, больше в центрально-лобно-передне-височной области. Реакции на афферентные раздражения (ритмический свет, звук, болевое раздражение) не получено. Неврологически — вегетативное состояние, без какой-либо динамики. Такое состояние пациентки сохранялось в течение четырех с половиной лет: она оставалась пациенткой отделения интенсивной терапии в нашей клинике, главным образом по настоянию родственников. По прошествии этого периода времени пациентка погибла от тяжелых респираторных нарушений.

Обсуждение

Краниопластика является достаточно часто выполняемым нейрохирургическим вмешательством. Чаще всего она производится для устранения последствий ДК у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой или больных с церебральными сосудистыми катастрофами [1–9]. Выполнение краниопластики не предусматривает каких-либо воздействий на мозговое вещество, и даже твердая мозговая оболочка при этой операции не вскрывается. Состояние больных, идущих на эту операцию, как правило, стабильно, так как она производится в отсроченном периоде травмы или сосудистой катастрофы. Поэтому краниопластика редко осложняется какими-либо серьезными проблемами. Тем невероятнее кажется ситуация, с которой мы столкнулись в нашей клинической практике. Что же случилось с нашей пациенткой через полтора часа после окончания неосложненной и, по сути, внемозговой операции? Мы неоднократно обсуждали эту клиническую ситуацию, и при этом высказывались самые разные предположения.

  1. Компрессия ствола за счет ротационного вывиха в правом межпозвонковом суставе на уровне С1–С2 и подвывиха атланто-зубовидного сустава, предположительно произошедшего во время травмы? Но это старый процесс, соотносимый по времени с моментом получения травмы. Пациентке в операционной не проводилась интубация трахеи, а значит, не было момента экстензии шейного отдела позвоночника, что можно было бы рассматривать как провоцирующий фактор острой компрессии шейного отдела спинного мозга (экстензия на фоне миорелаксации — устранения «мышечного каркаса) [13, 14]. Далее, церебральная катастрофа у нашей пациентки развилась не в момент перекладывания, что также могло спровоцировать компрессию. Ну и наконец, даже если допустить ситуацию компрессии шейного отдела спинного мозга, это никак не объясняет быстрое развитие тотального (полушарного + структуры задней черепной ямки) отека мозга.
  2. Тромбоз магистральных артериальных и венозных сосудов мозга (прежде всего венозных синусов). Принципиально это, конечно, возможно. Но причина этого осложнения у нашей пациентки не очевидна. Наиболее частой причиной синус-тромбоза является тромбофилия, в особенности в сочетании с назначением гормональных контрацептивов, и локальный воспалительный процесс [15–20]. Эти ситуации отсутствовали у нашей пациентки. Тромбоз церебрального синуса, в особенности крупного и непарного (типа сагиттального), манифестирует формированием гематомы или двух симметричных в парасагиттальной области [16, 17], чего также не было у нашей больной. Но главное другое — диагноз синус-тромбоза не был подтвержден нейровизуализацией.
  3. Острое нарушение мозгового кровообращения в виде церебральной гиперперфузии после краниопластики, в особенности двухсторонней, в сочетании с установкой двух активных субгалеальных дренажей. На первый взгляд это объяснение кажется сложным и малопонятным, но попробуем в нем разобраться.

Первый фактор — краниопластика. Несмотря на свою кажущуюся простоту и относительную неинвазивность, краниопластика, оказывается, обладает выраженным эффектом на церебральную гемодинамику, причем даже односторонняя. Как было показано в серии многочисленных клинических исследований, герметизация полости черепа вызывает существенное увеличение значений линейного и объемного мозгового кровотока (последний эффект может быть результатом устранения эффекта атмосферного давления) [21–28]. Механизм этого эффекта остается до конца непонятным, но, возможно, именно он является причиной прогрессивного клинического улучшения в неврологическом статусе у этих больных после герметизации полости черепа и ликвидации эффекта атмосферного давления [21–23, 29–33].

Второй фактор — активные субгалеальные дренажи. Скопление крови в области операционной раны под кожным лоскутом является несерьезным, но неприятным осложнением любой нейрохирургической операции. Для предупреждения такого скопления и были разработаны эти простые, дешевые и эффективные устройства. Однако анализ данных литературы дал достаточно настораживающую информацию: оказывается, что в некоторых наблюдениях применение активного субгалеального дренирования приводило к таким серьезным осложнениям, как образование интракраниальной гематомы, псевдогипоксический отек мозга, разрыв не полностью клипированной аневризмы и аксиальная дислокация в краниальном направлении, сопровождающаяся рефлекторной асистолией [34–41]. Считается, что отрицательное давление, создаваемое активным субгалеальным дренажем, может определенным образом передаваться в полость черепа, создавая там условия для интракраниальной гипотензии со всеми вытекающими последствиями [34, 37–39]. В нашем наблюдении таких дренажей было использовано два, и к моменту обнаружения мидриаза оба были практически полными, а емкость каждой «груши» составляет не менее 100–150 мл.

Можно предположить, что эффекты двухсторонней краниопластики и активного субгалеального дренирования могли суммироваться и создать реальные условия для острого увеличения объемного мозгового кровотока у нашей пациентки, а дальнейшее развитие тотального отека мозгового вещества и множественных геморрагий было следствием этой церебральной гиперемии.

Анализ данных литературы показал, что наше наблюдение не является уникальным и в мире описан ряд аналогичных клинических ситуаций [40, 42–46]. В них приведено описание единичных клинических наблюдений развития тяжелого отека мозга после неосложненной краниопластики. Авторы этих работ, так же как и мы, не имеют абсолютной доказательной базы, объясняющей развитие данного осложнения, но ход их рассуждений в попытке найти объяснение этому феномену близок к нашему.

Ситуацию с нашим клиническим наблюдением и другими аналогичными существенно изменил и дополнил метаанализ, проведенный мексиканскими авторами и опубликованный в World Neurosurgery в марте 2018 г. [47]. Эта относительно свежая публикация многое, хотя и не все, объясняет, и поэтому, на наш взгляд, она достойна более детального рассмотрения.

Авторы анализа сконцентрировали свое внимание на проблеме MBSC (Massive Brain Swelling after Cranioplasty). К сожалению, здесь даже терминологически не все так просто, и авторы справедливо указывают, что для этого состояния в литературе есть и используются и другие определения: «смерть после краниопластики»; «отек мозга после краниопластики» и др. Тем не менее авторы проделали большую работу. По нескольким медицинским базам данных, начиная с 1960 и по 2017 г., они отобрали подходящие по смыслу (правда, только на английском языке) публикации, в соответствии с рекомендациями PRISMA (Preffered Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis). Сначала отобранных работ было 534 (главным образом это были описания единичных клинических наблюдений или их небольших серий), затем их количество существенно сократилось (до 19), и это позволило обобщить уже достаточно репрезентативный материал из 26 пациентов.

Возраст пациентов составлял от 14 до 77 лет. Причинами декомпрессивной трепанации были черепно-мозговая травма (52 %), острое нарушение мозгового кровообращения (44 %), но у возрастных пациентов острое нарушение мозгового кровообращения было все же ведущей причиной. Тип краниотомии был таким: у 21 пациента (81 %) это была гемикраниэктомия, у остальных — двухсторонняя краниэктомия. Шунт к моменту проведения краниопластики был имплантирован 11 пациентам (44 %). По типу краниопластического материала — в 50 % случаев это была аутокость, в остальных — различные пластические материалы.

Интерес представляют временны́е показатели. Время проведения краниопластики с момента развития церебральной катастрофы варьировало от 1 до 17 мес. (в среднем 3 мес.). Время с момента окончания операции краниопластики и до развития отека мозга варьировало от 15 мин и до 16 ч (в среднем 3,3 ч).

Клинические проявления. Самыми частыми были мидриаз и кома. Судороги развились у 30 % пациентов. Радиологическая картина была одинаковой у всех больных: диффузный отек мозга со сдавлением резервных ликворных пространств. В некоторых наблюдениях были отмечены признаки интрапаренхимальной геморрагии.

Ну и наконец, лечение и исходы. Самым частым вариантом хирургического вмешательства (65 % пациентов) было немедленное удаление костных имплантов. Однако одним пациентам противоотечная терапия проводилась, а другие (n = 4) никакого лечения не получили. При этом летальность составила 88 %, а трое выживших пациентов остались глубокими инвалидами. Таковы данные анализа этой серии наблюдений из 26 пациентов. Что же позволяет предположить данная информация?

  1. Несмотря на всю свою относительную техническую простоту и малоинвазивность (ведь в ходе краниопластики даже твердая мозговая оболочка обычно не вскрывается), краниопластика после декомпрессивной краниэктомии представляет собой в патофизиологическом отношении серьезное вмешательство, приводящее к резкому увеличению объемного мозгового кровотока и церебрального метаболизма. Причины этого увеличения мозгового кровотока наиболее вероятно связаны именно с герметизацией полости черепа, приводящей к устранению эффекта атмосферного давления на мозговой кровоток. Это скачкообразное увеличение мозгового кровотока, в особенности на фоне нарушенных механизмов его ауторегуляции, по сути, ведет к развитию синдрома церебральной гиперперфузии, хорошо известного и неоднократно описанного при других клинических состояниях — каротидной эндартерэктомии, эндоваскулярных реваскуляризирующих вмешательствах, резекции крупных полушарных артериовенозных мальформаций с большим сбросом крови [48–55]. Интересно, что и клинические проявления синдрома церебральной гиперперфузии при всех этих состояниях довольно однотипны: психомоторное возбуждение или делирий, судороги, отек мозга и геморрагии в его вещество.
  2. Наличие функционирующего шунта и наружных дренажей. Эти факторы однозначно относятся большинством авторов к высокому риску на том основании, что, хотя и различными путями, но все они ведут к снижению внутричерепного давления и тем самым способствуют увеличению объемного мозгового кровотока.
  3. Учитывая дооперационное наличие тяжелой неврологической симптоматики и быстрые темпы развития отека мозга при операциях краниопластики после декомпрессивной краниэктомии, анестезиологу следует быть крайне внимательным ко всем системным сдвигам гемодинамики (развитию тахи- или брадикардии, артериальной гипер- или гипотензии), как во время операции, так и в ближайшем послеоперационном периоде. Ну и конечно, необходимо оценивать в динамике неврологическую симптоматику и особенно появление мидриаза.
  4. Немедленное удаление установленных костей или их заменителей и противоотечная терапия, по-видимому, являются оправданными опциями лечения в такой ситуации. Однако исходы лечения чаще всего остаются плохими. Профилактические мероприятия пока не вполне понятны. Возможно, это отказ от использования активных дренажей; временная или постоянная блокада ликворного шунта; этапное, а не одномоментное закрытие больших и двухсторонних дефектов костей черепа.

Заключение

Достаточно широко используемая в клинической практике технически не сложная и относительно малоинвазивная операция краниопластики, оказывается, может быть связана с серьезной перестройкой мозгового кровообращения и реальной угрозой развития тяжелого специфического осложнения — острого массивного отека мозга. Хирургам, производящим такие операции, и всей хирургической бригаде следует помнить о таком варианте развития событий и быть к этому готовыми. Что же касается активных субгалеальных дренажей, то эти устройства, по-видимому, должны быть изъяты из практики и более не использоваться, так как риск связанных с ними осложнений и значимость этих осложнений для дальнейшей судьбы больного несопоставимы с их потенциальной пользой.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Лубнин А.Ю. — сбор и анализ литературы, разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи; Савин И.А., Ошоров А.А., Попугаев К.А., Потапов А.А. — лечение пациентки, разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

ORCID авторов

Лубнин А.Ю. — 0000-0003-2595-5877

Савин И.А. — 0000-0003-2594-5441

Ошоров А.А. — 0000-0002-3674-252X

Попугаев К.А. — 0000-0003-1945-323X

Потапов А.А. — 0000-0002-3873-6246


References

  1. Arac A., Blanchard V., Steinberg G.K. Assessment of outcome following decompressive craniectomy for malignant middle cerebral artery infarction in patients older than 60 years of age. Neurosurg. Focus. 2009; 26: E3. DOI: 10.3171/2009.3.FOCUS0958
  2. Bohman L.E., Schuster J.M. Decompressive craniectomy for management of traumatic brain injury: an update. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2013; 13: 392. DOI: 10.1007/s11910-013-0392-x
  3. Bor-Seng-Shu E., Figueiredo E.G., Amorium R.L., et al. Decompressive craniectomy: a meta-analysis of influences on intracranial pressure and cerebral perfusion pressure in the treatment of traumatic brain surgery. J. Neurosurg. 2012; 117: 589–596. DOI: 10.3171/2012.6.JNS101400
  4. Coutinho J.M. Cerebral venous thrombosis. J. Thromb. Haemost. 2015: 13(Suppl. 1): S238–S244. DOI: 10.1111/jth.12945
  5. Merenda A., DeGeorgia M. Craniectomy for acute ischemic stroke: how to apply the data to the bedside. Curr. Opin. Neurol. 2010; 23: 53–58. DOI: 10.1097/WCO.0b013e328334bdf4
  6. Rahme R., Zuccarello M., Kleindorfer D., et al. Decompressive hemicraniectomy for malignat middle cerebral artery territory infarction: is life worth living? J. Neurosurg. 2012; 117: 749–754. DOI: 10.3171/2012.6.JNS111140
  7. Raza E., Shamim M.S., Wadiwala M.F., et al. Decompressive surgery for malignant cerebral venous sinus thrombosis: a retrospective case series from Pakistan and comparative literature review. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2014; 23: e13–e23. DOI: 10.1016/ j.jstrokecerebrovasdis.2013.07.045
  8. Sahuquillo J., Martinez-Ricarte F., Poca M.A. Decompressive craniectomy in traumatic brain injury after DECRA trial. Where do we stand? Curr. Opin. Crit. Care. 2013; 19: 101–106. DOI: 10.1097/MCC.0b013e3285eba1a
  9. Wijdicks E.F., Sheth K.N., Carter B.S., et al. AHA Stroke Council. Recommendations for management of cerebral and cerebellar infarction with swelling: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014; 45: 1222–1238. DOI: 10.1161/01.str.0000441965.15164.d6
  10. Hill C.S., Luoma A.M., Wilson S.R., Kitchen N. Titanium cranioplasty and prediction of complications. Br. J. Neurosurg. 2012; 26: 832–837. DOI: 10.3109/02688697.2012.692839
  11. Klinger D.R., Madden C., Beshay J., et al. Autologous and acrylic cranioplasty: a review of 10 eyars and 258 cases. World Neurosurg. 2014; 82: e525–e530. DOI: 10.1016/j.wneu.2013.08.005
  12. Schwarz F., Dunisch P., Walter J., et al. Cranioplasty after decompressive craniectomy: is there a rationale for an initial artificial bone-substitute implant? A single-center experience after 631 procedures. J. Neurosurg. 2015; 124: 1–6. DOI: 10.3171/2015.4.JNS159
  13. Durga P., Sahu B.P. Neurological deterioration during intubation in cervical spine disorders.Indian J.Anaesth. 2014; 58: 684–692. DOI: 10.4103/0019–5049.147132
  14. Harris E.A. Airway management for the patient with an unstable cervical spine. In: Ruskin K.J., Rosenbaum S.H., Rampil I.J. (Eds.). Fundamentals of Neuroanesthesia. 2014. Oxford Univ. Press. P. 288–303.
  15. Amoozegar F., Ronskley P.E., Sauve R., Menon B.K. Hormonal contraceptives and cerebral venous thrombosis risk: a systematic review and meta-analysis. Front. Neurol. 2015; 6, A7: 1–11. DOI: 10.3389/fneur.2015.00007
  16. Coutinho J.M., Majoie C.B., Coert B.A., Stam J. Decompressive hemicraniectomy in cerebral sinus thrombosis: consecutive case series and review of the literature. Stroke. 2009; 40: 2233–2235. DOI: 10.1161/STROKEAHA.108.543421
  17. Ferro J.M., Canhao P. Cerebral venous sinus thrombosis: update on diagnosis and management. Curr. Radiol Rep. 2014; 16: 523. DOI: 10.1007/s11886-014-0523-2
  18. Fischer C., Goldstein J., Edlow J. Cerebral venous sinus thrombosis in the emergency department: retrospective analysis of 17 cases and review of the literature. J. Emerg. Med. 2010; 38: 140–147. DOI: 10.1016./jemermed.2009.08.061
  19. Kenmur C.L., Jovin T., Jadhav A. Cerebral venous sinus thrombosis in users of a hormonal vaginal ring. Obstet. Gynecol. 2015; 126: 830–833. DOI: 10/1097/AOG.0000000000000931
  20. Siudut J., Swiat M., Undas A. Altered fibrin clot properties in patients with cerebral venous sinus thrombosis: Association with the risk of recurrence. Stroke. 2015; 46: 2666–2668. DOI: 10.1161/STROKEAHA.115.009528
  21. Agner C., Dujovny M., Gaviria M. Neurocognitive assessment before and after cranioplasty. Acta Neurochir. 2002; 144: 1033–1040.
  22. Decaminada N., Pernter P., Imondi A., Tomassini A. CT perfusion evaluation of cerebral hemodynamics before and after cranioplasty. Neuroradiol. J. 2008; 21: 459–471. DOI: 10.1177/19714009080210042
  23. Erdogan E., Duz B., Kokaoglu M., Izci Y., Nimurkaynak E. The effect of cranioplasty on cerebral hemo-dynamics: evaluation with transcranial Doppler sonography. Neurol. India. 2003; 51: 479–481.
  24. Kemmling A., Duning T., Lemcke L., et al. Case report of MR perfusion imaging in sinking skin flap syndrome: growing evidence for hemodynamic impairment. BMC Neurol. 2010; 10: 80. DOI: 10.1186/1471-2377-10-80
  25. Jelcic N., Della Puppa A., Mottaran R., et al. Case series evidence for improvement of executive functions after late cranioplasty. Brain Inj. 2013; 27: 1723–1726. DOI: 10.3109/02699052.2013.844857.
  26. Jeyaraj P. Importance of early cranioplasty in reversing the “Syndrome of the trephine/motor trephine syndrome/sinking skin flap syndrome”. J. Maxillofac. Oral. Surg. 2015; 14: 666–673. DOI: 10.1007/s12663-014-0673-1
  27. Kuo J.R., Wang C.C., Chio C.C., Cheng T.J. Neurological improvement after cranio-plasty — analysis by transcranial Doppler ultrasonography. J. Clin. Neurosci. 2004; 11: 486–489. DOI: 10.1016/j.jocn.2003.06.005
  28. Song J., Liu M., Mo X., et al. Beneficial impact of early cranioplasty in patients with decompressive craniectomy: evidence from trenscranial Doppler ultrasonography. Acta Neurochir. 2014; 156: 193–198. DOI: 10.1007/s00701-013-1908-5
  29. Winkler P.A., Stummer W., Linke R., et al. The influence of cranioplasty on postural blood flow regulation, carabrovascular reserve capacity, and cerebral glucose metabolism. Neurosurg. Focus. 2000; 8: e9. DOI: 10.3171/foc.2000.8.1.1920
  30. Sakamoto S., Eguchi K., Kiura Y., et al. CT perfusion imaging in the syndrome of the sinking flap before and after cranioplasty. Clin. Neurol. Neurosurg. 2006; 108: 583–585. DOI: 10.1016/j.clineuro.2005.03.012
  31. Annan M., De Toffol B., Hommet C., Mondon K. Sinking skin flap syndrome (or syndrome of the trephined): A review. Br. J. Neurosurg. 2015; 29: 314–318. DOI: 10.3109/02688697.2015.1012047
  32. Honeybul S. Neurological susceptibility to a skull defect. Surg. Neurol. Int. 2014; 5: 83. DOI: 10.4103/2152–7806.133886
  33. Honeybul S., Janzen C., Kruger K., Ho K.M. The incidence of neurological instability to a skull defect. World Neurosurg. 2015; pii: S1878–8750(15)01249–8. DOI: 10.1016/j.2neu.2015.09.081.
  34. Chan K.W., Datta N.N. Iatrogenic acute subdural hematoma due to drainage catheter. Surg. Neurol. 2000; 54: 444–446.
  35. Karamchandani K., Chouhan R.S., Bithal P.K., Dash H.H. Severe bradicardia and hypotension after connecting negative pressure to the subgaleal drain during craniotomy closure. Br. J. Anaesth. 2006; 96: 608–610. DOI: 10.1093/bja/ael063
  36. Mohindra S., Mukherjee K.K., Chhabra K.K., Khosla V.K. Subgaleal suction drain leading to fatal sagittal sinus hemorrhage. Br. J. Neurosurg. 2005; 19: 352–354. DOI: 10.1080/02688690500305308
  37. Prabhakar H., Bithal P.K., Chouhan R.S., Dash H.H. Rupture of intracranial aneurysm after partial clipping due to aspiration drainage system — a case report. Middle East J. Anaesthesiol. 2008; 19: 1185–1190.
  38. Roth J., Galeano E., Milla S., et al. Multiple epidural hematomas and hemodynamic collapse caused by a subgaleal drain and suction-induced intracranial hypotension: case report. Neurosurgery. 2011; 68: E271–E276. DOI: 10.1227/NEU.0b013e3181fe6165
  39. Toshniwal G.R., Bhagat H., Rath G.P. Bradycardia following negative pressure suction of subgaleal drain during craniotomy closure. Acta Neurochir. 2007; 149: 1077–1079. DOI: 10.1007/s00701-007-1246-6
  40. Van Roost D., Thees C., Brenke C., et al. Pseudohypoxic brain swelling: a newly defined complication after uneventful brain surgery, probably related to suction drainage. Neurosurgery. 2003; 53: 1315–1326. DOI: 10.1227/01.neu.0000093498.08913.9e
  41. Yadav M., Nikhar S.A., Kulkarni D.K., Gopinath R. Cardiac arrest after connecting negative pressure to the subgaleal drain during craniotomy closure. Case Rep Anesthesiol. 2014; 2014: Article ID 146870. DOI: 10.1155/2014/146870
  42. Chitale R., Tjoumakaris S., Gonzalez F., et al. Infratentorial and supratentorial strokes after cranioplasty. Neurologist. 2013; 19: 17–21. DOI: 10.1097/NRL.0b013e31827c6bb6
  43. Honeybul S. Sudden death following cranioplasty: a complication of decompressive craniectomy for head injury. Br. J. Neurosurg. 2011; 25: 343–345. DOI: 10.3109/02688697.2011.568643
  44. Lee G.S., Park S.Q., Kim R., Cho S.J. Unexpected severe cerebral edema after cranioplasty: Case report and literature review. J. Korean Neurosurg. Soc. 2015; 58: 76–78. DOI: 10.3340/jkns.2015.58.1.76
  45. Santana-Cabrera L., Perez-Ortiz C., Rodriguez-Escort C., Sanchez-Palacios M. Massive postoperative swelling following cranioplasty. Int. J. Crit. Illn. Inj. 2012; 2: 107–108. DOI: 10.4103/2229–5151.97277
  46. Zebian B., Critchley G. Sudden death following cranioplasty: a complication of decompressive craniectomy for head injury. Br. J. Neurosurg. 2011; 25: 785–786. DOI: 10.3109/02688697.2011.623801
  47. Robles A., Cuevas-Solorzano A. Massive brain swelling and death after cranioplasty: A systematic review. World Neurosurg. 2018; 111: 98–108. DOI: 10.1016/wneu2017.12.061
  48. Spetzler R.F., Wilson C.D., Weinstein P., et al. Normal perfusion pressure breakthrough theory. Clin. Neurosurg. 1978; 25: 651–672.
  49. Petrozza P.H. Hyperemic complications following resection of arterio-venous malformation: New througts. J. NS Anesth. 1995; 7: 202.
  50. Dodson B.A. Normal perfusion pressure breakthrough syndrome: Entity or excuse? J. NS Anesth. 1995; 7: 203–207.
  51. Al-Rodhan N.R.F. Occlusive hyperemia remains the most logical explanation for the hemodynamic complications of resected intracerebral arteriovenous malformations. J. NS Anesth. 1995; 7: 208–210.
  52. Moulakakis K.G., Mylonas S.N., Styroeras G.S., Andrikopoulos V. Hyperperfusion syndrome after carotid revascularization. J. Vasc. Surg. 2009; 49: 1060–1068. DOI: 10.1016/j.jvs.2008.11.026
  53. Medel R., Crowley R.W., Dumont A.S. Hyperperfusion syndrome following endovascular cerebral revascularization. A review. Neurosurg. Forum. 2009; 26: E4. DOI: 10.3171.2009.1.FOCUS08276
  54. Lieb M., Shah U., Hines G.L. Cerebral hyperperfusion syndrome after carotid intervention: A review. Cardiol. Rev. 2012; 20: 84–89. DOI: 10.1097/CRD.0b013e318237eef8
  55. Farooq M.U., Goushganian C., Min J., Gorelik P.B. Pathophysiology and management of reperfusion injury and hyperperfusion syndrome after carotid endarterectomy and carotid artery stenting. Exp. Transl. Stroke Med. 2016; 8: 7. DOI: 10.1186/s13231-016-0021-2

Role of Caudal Epidural Block in enhanced recovery after pediatric oncologic surgery. Article

N.V. Matinyan1,2, E.I. Belousova1, T.E. Ivanova1, L.A. Martynov1, A.P. Kazantsev1, P.A. Kerimov1, D.V. Zabolotskij3

1 N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia

2 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

3 Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Saint Petersburg, Russia

For correspondence: Nune V. Matinyan — MD, professor, head of Anesthesiology and intensive care department, Pediatric Oncology and Hematology institute of N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow; e-mail: n9031990633@ya.ru

For citation: Matinyan N.V., Belousova E.I., Ivanova T.E., Martynov L.A., Kazantsev A.P., Kerimov P.A., Zabolotskij D.V. Caudal blockade under ultrasound navigation during pediatric oncologic surgeries in rehabilitation after surgery. Article. Annals of Critical Care. 2020;1:129–136. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-2-129-136


Abstract

Introduction. Enhanced recovery after surgery and the early initiation of chemotherapy is a significant advantage of laparoscopic surgeries for malignant tumors of abdominal cavity in children. Despite the extensive experience in using caudal block in pediatric patients, it has not yet been determined whether the use of ultrasound navigation provides any clinical advantage in post-operative recovery after laparoscopic surgeries in pediatric oncology.

Materials and methods. The study included 40 patients of Pediatric Oncology and Hematology, Federal Blokhin National Medical Research Center, ASA II–III, who underwent laparoscopic surgeries for malignant tumors of the abdominal cavity during 2017–2019. Patients were divided randomly into 2 groups. The CB (caudal blockade) group included 23 children. In CB group caudal epidural block as a regional component of combined anesthesia was used (CB group n = 23). GA (general anesthesia) group included 17 children who underwent general anesthesia (GA group, = 17).

Results. The median of the total dose of fentanyl in the CB group was 7.29 (6; 9.25) μg/kg, in the GA group — 10.7 (7.6; 12.5) μg/kg (р ≤ 0.012). In the postoperative period, patients in CB group didn’t require additional analgesia for 24 hours after caudal-epidural administration of morphine. After caudal-epidural administration of trimeperidin, 12 hours later. Enteral nutrition in children in the CB group was started in 4.7 ± 0.5 hours. In the GA group, enteral nutrition in 10 (59 %) patients was started in 20 hours after the end of the surgery. 5 children developed Conclusions. This study demonstrates that caudal epidural block for laparoscopic surgeries performed under ultrasound navigation provides effective analgesia in both perioperative and postoperative periods, promotes early start of enteral nutrition, minimizing the frequency of postoperative nausea and vomiting. Ultrasound navigation increases the likelihood of success and safety of the caudal epidural block.

Keywords: рediatric oncology, caudal block, laparoscopic surgery, pediatric anesthesiology

Received: 18.03.2020

Accepted: 02.06.2020

Read in PDF


Введение

В последние годы малоинвазивная хирургия стала стандартом при проведении операций у детей, в том числе и в онкохирургии. Преимуществом лапароскопических вмешательств при злокачественных новообразованиях брюшной полости является сокращение времени послеоперационной мобилизации, ранее начало энтерального питания и специального лекарственного лечения (полихимиотерапии) [1].

Технологии Fast Track хирургии («быстрого пути») и ERAS (early rehabilitation after surgery) подразумевают уменьшение длительности лечебного процесса и раннюю реабилитацию после операции. Подбор оптимальных методов анестезии, малоинвазивных способов хирургического вмешательства, эффективного контроля боли и активного послеоперационного восстановления (в том числе ранние энтеральное питание и мобилизация) уменьшают стрессовые реакции и дисфункцию органов, значительно сокращая время полного восстановления [2, 3]. Применение нейроаксиальных методов анестезии и анальгезии под ультразвуковой навигацией способствует раннему восстановлению пациентов и максимально раннему проведению полихимиотерапии [4].

Каудальная эпидуральная блокада является наиболее широко используемой нейроаксиальной блокадой у детей и применяется не только при операциях на нижнем этаже брюшной полости и органах малого таза, но и на верхнем этаже брюшной полости за счет введения вспомогательных веществ (адъювантов), таких как морфин и тримеперидин, которые, обладая гидрофильными свойствами в эпидуральном пространстве, обеспечивают обширную зону периоперационной анальгезии. Применение адъювантов позволяет существенно увеличить зону операционного обезболивания и длительность каудальной эпидуральной блокады. Популярность метода в педиатрической анестезии объясняется главным образом широким спектром показаний, высокими показателями успеха и относительно низкой частотой осложнений [5].

Каудальную эпидуральную анестезию применяют как самостоятельно, так и в комбинации с общей анестезией, при этом регионарная блокада является анальгетическим компонентом сочетанной анестезии. Несмотря на большой опыт использования каудальной блокады у педиатрических пациентов, до сих пор не определено, дает ли использование ультразвуковой навигации какое-либо клиническое преимущество при выполнении каудально-эпидуральных блокад при лапароскопических операциях в детской онкохирургии. Нет однозначного ответа, насколько целесообразно применение нейроаксиальных блокад при лапароскопических вмешательствах.

Цель исследования — оценить влияние каудальной эпидуральной блокады, выполненной под ультразвуковым контролем, на течение периоперационного периода, частоту возникновения послеоперационной тошноты и рвоты при лапароскопических оперативных вмешательствах в детской онкохирургии.

Материалы и методы

Исследование выполнено в рамках научно-исследовательской работы (НИР) НИИ Детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Название НИР: «Разработка новых методов общей и сочетанной анестезии в детской онкохирургии», регистрационный номер № 01201373435. На каждого пациента имеется информированное согласие от законного представителя на проведение данной методики. Дизайн исследования — проспективное, рандомизированное контролируемое, одноцентовое исследование. Проведен анализ течения интраоперационного и раннего послеоперационного периодов у 40 пациентов с физическим статусом пациентов по классификации ASA (Американского общества анестезиологов) II–III, оперированных в 2017–2019 гг., по поводу злокачественных опухолей брюшной полости лапароскопическим методом в НИИ Детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Пациенты были разделены на две группы случайным образом.

В группу общей анестезии (ОА) вошли 17 детей, которым проводилась общая анестезия. Распределение детей по полу и возрасту представлено в табл. 1. Индукция общей анестезии проводилась севофлураном (быстрая индукция), далее внутривенно вводился 0,005% раствор фентанила в дозе 0,002–0,005 мг/кг. После введения рокурония бромида 0,6 мг/кг выполняли интубацию трахеи с последующим проведением пневмонпротективной искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Поддержание анестезии во всех случаях обеспечивалось севофлураном в минимальной альвеолярной концентрации 1 МАК с внутривенным введением 0,005% раствора фентанила в дозе 0,002 мг/кг. Миоплегия достигалась постоянной внутривенной инфузией рокурония бромида со скоростью 0,2 мг/кг/ч под контролем акселерометрии TOF-Watch SX (MSD).

В группу КА вошли 23 ребенка, у которых в качестве компонента сочетанной анестезии проводили каудальную эпидуральную блокаду, которая выполнялась за 15 мин до разреза. Пациентам группы КА в условиях общей анестезии и ИВЛ (севофлураном 1 МАК) проводили ультразвуковое (УЗ) исследование в латеральной или prone-позиции (у детей старшего возраста) высокочастотным линейным датчиком. Определяли каудально-эпидуральное пространство методом “out of plane” по короткой оси (рис. 1). У детей старшего возраста идентификация каудально-эпидурального пространства проводилась конвексным датчиком. После ротации ультразвукового датчика на 90 градусов между крестцово-копчиковой связкой, крестцовыми рогами и крестцом находили гиперэхогенное пространство — каудально-эпидуральное пространство. Иглу для блокады (30 мм 25G) вводили в плоскости луча сканирования и визуализировали в гиперэхогенном пространстве под очертанием крестцового рога.

Рис. 1. Ультразвуковое изображение каудально-эпидурального пространства (сагиттальный скан):

1 — крестцовые рога; 2 — крестцово-копчиковая связка (мембрана); 3 — копчик; 4 — каудально-эпидуральное пространство; 5 — игла в проекции сканирования

Fig. 1. Ultrasound image of the caudal-epidural space (sagittal scan)

1 — sacral horns; 2 — sacrococcygeal ligament (membrane); 3 — tailbone; — caudal-epidural space; — a needle in a projection of scanning.

 

После проведения стандартных тестов — аспирации на отсутствие крови и спинномозговой жидкости — вводили смесь 0,2% раствора ропивакаина в дозе до 1,25 мл/кг и 2% раствор тримеперидина в дозе 0,1 мг/кг для пролонгирования блока и достижения желаемого уровня сенсорной блокады с проведением повторной аспирации. Для обеспечения сакральной блокады объем вводимого местного анестетика (МА) составляет 0,5 мл/кг, люмбосакральной — 0,75 мл/кг, пояснично-грудной — 1,0 мл/кг (анестезия до пупка); с целью обеспечения сенсорной блокады на уровне Th8 и ниже необходим МА в объеме 1,25 мл/кг [5]. В ряде случаев использовали 1% раствор морфина гидрохлорида в дозе 0,05–0,1 мг/кг, растворяемый в 0,9% раствора хлорида натрия. Морфин в качестве адъюванта применяли у 10 (43,5 %) пациентов, а тримеперидин — у 13 (56,5 %) пациентов. При правильном положении канюли пробный болюс визуализировался как смещение заднего отдела спинномозговой оболочки вперед [6, 7]. Процедура считалась успешной при отсутствии гемодинамической реакции в виде увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) или/и среднего артериального давления (АДср) на 20 % от исходного после начала оперативного вмешательства.

В табл. 1 и табл. 2 представлены характеристика пациентов и продолжительность хирургического вмешательства.

 

Таблица 1. Характеристика пациентов

Table 1. Characteristics of patients

Показатель

КА

ОА

Мальчики/девочки (всего)

18/5 (23)

10/7 (17)

Возраст, годы

2 (1; 4)

4 (1; 6)

Масса тела, кг

13 (10; 17)

16 (9; 19)

Длительность операции, мин

150 (120; 180)

130 (120; 160)

КА — каудальная анестезия; ОА — общая анестезия.

 

Таблица 2. Распределение больных по типу оперативного вмешательства

Table 2. The distribution of patients by type of surgical intervention

Вид оперативного вмешательства

КА

ОА

Резекция печени

2 (8,7 %)

0

Адреналэктомия

7 (30,4 %)

3 (17,6 %)

Удаление опухоли забрюшинного пространства

10 (43,5 %)

13 (76,5 %)

Биопсия образования брюшной полости

4 (17,4 %)

1 (5,9 %)

КА — каудальная анестезия; ОА — общая анестезия.

 

Исследование включало пять этапов: 1 ― исходный (поступление в операционную), 2 ― разрез кожи, 3 — удаление/резекция опухоли, 4 — ревизия/ушивание, 5 — пробуждение.

В процессе операции проводился мониторинг в объеме Гарвардского стандарта, дополненный мониторингом биспектрального индекса (BIS) глубины наркоза и мониторингом нейро-мышечного блока (TOF-Watch).

Послеоперационное обезболивание проводили в отделении реанимации и интенсивной терапии до перевода ребенка в профильное отделение. При оценке интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и шкале CHIPPS (Children’s and Infants’ Postoperative Pain Scale) до 4 баллов внутривенно вводили метамизол натрия (5 мг/кг) и парацетамол (10 мг/кг), в случае интенсивной боли (4–6 баллов) дополнительно внутримышечно назначали трамадол (1–2 мг/кг 4–6 раз в сутки), при очень сильной боли (> 6 баллов) использовали внутримышечное введение тримеперидина в возрастной дозировке до достижения клинического эффекта.

Регистрация показателей в отделении реанимации производилась в течение 24 ч после оперативного вмешательства. Оценивали частоту послеоперационных осложнений, изучали расход анальгетиков.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью методов вариационной статистики с использованием пакетов прикладных программ Excel и SPSS 16.0 (SPSS, Чикаго, Иллинойс, США). Проверку данных на соответствие закону нормального распределения осуществляли с помощью теста Шапиро—Уилка. Для данных, соответствующих закону о нормальном распределении, вычисляли среднее арифметическое (M) и стандартное отклонение (SD), при непараметрическом распределении вычисляли медиану (Me) и 25-й и 75-й перцентили. Сравнение количественных данных между двумя группами проводили с помощью критерия Стьюдента для данных, соответствующих закону о нормальном распределении, и критерия Манна—Уитни при несоответствии данных нормальному закону распределения. Различия считались статистически значимыми при уровне значимости p < 0,05.

Результаты исследования

В 100 % случаев каудально-эпидуральная блокада была успешной, при помощи УЗ-навигации удалось определить необходимые анатомические ориентиры и подтвердить правильное введение местного анестетика путем визуализации его краниального распространения. Длительность наведения составила 125,9 ± 15,4 с. Хотя этот блок легко выполняется без ультразвуковой навигации, оценка корректного положения иглы при выполнении манипуляции «вслепую» остается существенной проблемой, несмотря на различные тесты. Визуализация иглы у всех пациентов в группе КА была достигнута с первой попытки, никаких осложнений во время манипуляции не было.

В табл. 3 представлены показатели частоты сердечных сокращений и артериального давления у детей, где использовалась каудальная анестезия, при этом обращает на себя внимание стабильность показателей на всех пяти этапах. На втором этапе отмечена тенденция к снижению среднего АД, что, вероятнее всего, связано с двусторонней симпатической блокадой. Снижение среднего АД более чем на 15 % от исходного уровня было зарегистрировано у 2 (8,7 %) пациентов.

Статистически значимые различия в группе ОА по сравнению с группой КА отмечались на втором этапе: АДсист составило 88 (10,4) и АДср — 65 (11,8) мм рт. ст., на третьем этапе: АДсист — 91 (13,2) мм рт. ст. (p ≤ 0,05).

 

Таблица 3. Изменение клинических показателей в группах во время операции, M (SD)

Table 3. The dynamics of clinical indicators in groups during surgery, M (SD)

Показатели

Группы исследования

Значения показателей на этапах исследования

1

2

3

4

5

АДсист (мм рт. ст.)

КА

86,7 *(13,4)

78,8 (12,9)*

79,8 (10,4)*

83,8 (9,1)

107,2 (15,9)

ОА

88,2 (9,1)

88,0 (10,4)

91 (13,2)

93 (11,3)

118,1 (14,4)

АДср (мм рт. ст.)

КА

45,8 (12)

42 (11)*

44,8 (15,1)

44,7 (10,1)

84,8 (16,9)

ОА

47,8 (9,2)

65,0 (11,8)

45,1 (11,2)

46,8 (13,4)

85,3 (14)

ЧСС (уд./мин)

КА

121,8 (12,5)

106,4 (19,5)

111,3 (16,1)

113,7 (13,2)

119,2 (20,2)

ОА

130 (9,7)

124,8 (12,2)

118,8 (10,5)

115,8 (13,4)

124,8 (19,6)

АДсист — артериальное давление систолическое; АДср — артериальное давление среднее; КА — каудальная анестезия; ОА — общая анестезия; ЧСС — частота сердечных сокращений.

*p ≤ 0,05.

 

Суммарная доза фентанила в группе КА составила 7,29 (6–9,25) мкг/кг, а в группе ОА — 10,7 (7,6–12,5) мкг/кг, при этом различия между группами были статистически значимыми (р = 0,012).

Интраоперационная инфузионная терапия в группе КА проводилась в объеме 5,4 (4–9,3) мл/кг/ч, а в группе ОА — 8,8 (7–13) мл/кг/ч. Почасовой темп диуреза в группе КА составил 2,5 (1,8–3,3) мл/кг/ч, а в группе ОА — 1,8 (1,6–2,2) мл/кг/ч (р ≤ 0,1).

Как показано в табл. 4, в группе КА после операции отмечалась большая стабильность гемодинамических показателей, более выраженная через 6–12 ч после окончания оперативного вмешательства. Более низкие показатели среднего АД у детей в группе ОА обусловлены применением препаратов для седации, поскольку, несмотря на введение наркотических анальгетиков, трамадола и парацетамола, у пациентов наблюдалась ажитация. Обращает на себя внимание достоверно более низкая ЧСС в группе КА через 1 ч после оперативного вмешательства и эффективная анальгезия по данным ВАШ и CHIPPS на протяжении 12 ч.

 

Таблица 4. Динамика показателей частоты сердечных сокращений, артериального давления и интенсивности боли в послеоперационном периоде

Table 4. Dynamics of indicators of heart rate, blood pressure and pain intensity in the postoperative period

Показатели

Значения показателей

Группа

6 ч

12 ч

24 ч

АДсист (мм рт. ст.)

КА

105 (102–117)

101 (96,5–111)

96 (91,5–101,5)

100 (94–106)

ОА

114 (104–118)

104 (91–111,5)

98 (92–103)

103 (94–110)

АДср (мм рт. ст.)

КА

72 (69–75,5)

70 (65–74,5)

72 (65–77,5)

71 (68,5–76,5)

ОА

72 (70–76)

68 (66–71)

66 (62–67,5)*

69 (68–75)*

ЧСС (уд./мин)

КА

121 (21,0)*

110 (19,2)

106,4 (13,1)

113,8 (18,4)

ОА

130 (30,3)

122 (23,4)*

108 (15,2)

118 (19,5)

Оценка по шкале ВАШ и CHIPPS

КА

2 (1–2,5)

2 (1–2)

1 (1–2)

2 (1–2,5)

ОА

4 (3–5)

4 (2,5–5)

3 (2–4)*

3 (3–4)

АДсист — артериальное давление систолическое; АДср — артериальное давление среднее; ВАШ — визуальная аналоговая шкала; КА — каудальная анестезия; ОА — общая анестезия; ЧСС — частота сердечных сокращений; CHIPPS — шкала для оценки интенсивности боли.

*p ≤ 0,05.

 

В послеоперационном периоде дополнительное обезболивание после каудально-эпидурального введения морфина в течение 24 ч не требовалось. После каудально-эпидурального введения тримеперидина у 9 из 13 пациентов через 12 ч (по окончании эпидурального анальгетического действия тримеперидина) потребовалось введение парацетамола в возрастной дозировке, а у 4 пациентов — назначение трамадола (из них у двоих пациентов — через 10 ч и у двоих пациентов — через 6 ч после окончания оперативного вмешательства). У детей из группы ОА обезболивание в послеоперационном периоде осуществляли комбинацией наркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств: внутримышечное введение тримеперидина, парацетамола и метамизола натрия у 6 (35,3 %) пациентов и трамадола с парацетамолом у 11 (64,7 %) детей.

Объем инфузионной терапии в первые сутки после операции в группе КА составил 3,4 (2,8–4) мл/кг /ч, в группе ОА — 3 (2,75–3,35) мл/кг /ч (р = 0,03), при этом почасовой темп диуреза был значительно выше в группе КА — 3,8 (2,9–4) мл/кг /ч, в то время как в группе ОА он составил всего лишь 3 (2,4–3,7) мл/кг/ч (р ≤ 0,05).

Поить детей в группе КА начинали сразу после полного пробуждения, через 3,2 (0,9) ч, в группе ОА в связи с послеоперационным парезом желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) дети начинали пить лишь через 7,6 (2,7) ч (р = 0,13). Тошноты и рвоты ни у одного пациента группы КА не отмечалось. Энтеральное питание у детей в группе КА начинали с 4,7 (0,5) ч (р = 0,03). В группе ОА энтеральное питание удалось начать через 8 ч лишь у 2 пациентов после окончания оперативного вмешательства. У 10 (59 %) пациентов энтеральное питание подключили через 20 ч после окончания оперативного вмешательства. У 5 детей развился гастростаз, для разрешения которого потребовалось проведение медикаментозной стимуляции деятельности ЖКТ.

Обсуждение

При каудально-эпидуральной блокаде такие осложнения, как внутрисосудистая инъекция и интратекальное введение местного анестетика или наркотического анальгетика, остаются серьезной проблемой. По данным литературы, у детей младше 11 мес. предполагаемая частота осложнений после каудальной блокады без применения ультразвуковой навигации составляет 1,9 % (1,7–2,1 %) [8]. В нашем исследовании при выполнении каудальной блокады под УЗ-контролем никаких осложнений не отмечено.

Расход фентанила в группе КА в периоперационном периоде был достоверно ниже на 3,41 мкг/кг, чем в группе ОА (р = 0,01). Меньший объем опиоидных анальгетиков и эффективная анальгезия способствовали более раннему пробуждению пациентов в группе КА на 2,4 (1,8; 3,7) мин по сравнению с группой ОА.

В послеоперационном периоде в связи с применением адъювантов длительность действия и анальгетическая эффективность каудальной блокады были выше, чем при использовании только МА. Это подтверждается и данными других авторов: при использовании МА длительность послеоперационной анальгезии составила 5,75 ч [9, 10]. Кроме этого, применение адъювантов способствует уменьшению объема вводимого раствора МА, что особенно важно, поскольку применение большего объема МА (более 1,5 мл/кг) может приводить к значительному снижению скорости мозгового кровотока, сопутствующему снижению объемного потока спинномозговой жидкости, а также ухудшению церебральной оксигенации сразу после введения [11, 12].

Заслуживает внимания и то, что объем инфузионной терапии в группе детей, где применялась каудально-эпидуральная анестезия, был значительно меньше, как в интра-, так и в послеоперационном периоде, при этом почасовой темп диуреза был у них выше, что может говорить об отсутствии системной гипоперфузии, синдрома гиперсекреции антидиуретического гормона и операционного стресса.

Известно, что раннее послеоперационное питание связано с более короткой продолжительностью пребывания в стационаре, снижением частоты повторных госпитализаций и инфекционных осложнений [13]. Особенно важным это представляется у онкологических пациентов детского возраста, поскольку даже в развитых странах на момент первичной постановки диагноза более чем у 5–8 % из них отмечается дефицит массы тела. В развивающихся государствах этот показатель еще выше и составляет 8–60 %. Следует отметить и то, что на фоне полихимиотерапии частота нутритивной недостаточности через 60 дней возрастает до 47 %, что свидетельствует о необходимости максимально раннего начала энтерального питания в послеоперационном периоде [14]. Благодаря эффективной периоперационной нейроаксиальной анальгезии и ранней активизации пациентов в группе, где применялась каудальная анестезия, уже через 4 ч после пробуждения все дети, находящиеся на грудном вскармливании, получили и усвоили грудное молоко, а находящиеся на искусственном вскармливании получили сбалансированные энтеральные смеси.

Послеоперационная тошнота, рвота и парез желудочно-кишечного тракта ни у одного пациента из группы КА не отмечались, что позволило сократить время послеоперационной мобилизации и максимально рано начать химиотерапию, что очень важно для детей с онкологическими заболеваниями [15].

Заключение

Каудальная блокада, выполненная под ультразвуковым контролем до начала оперативного вмешательства, обеспечивает эффективную анальгезию в 100 % случаев, как в интра-, так и в послеоперационном периодах длительностью более 12 ч, способствует раннему началу энтерального питания, снижает частоту послеоперационной тошноты и рвоты и не сопровождается развитием осложнений. Целесообразность данной методики состоит в том, что однократное каудально-эпидуральное введение наркотических анальгетиков при лапароскопических операциях (в 30,4 % случаев при органосохраняющих оперативных вмешательствах в нашем исследовании) позволяет обеспечить не только эффективное периоперационное обезболивание во всех случаях, способствуя быстрой активизации пациентов, но и возможность проведения раннего энтерального питания и специального лекарственного лечения у детей с онкологическими заболеваниями.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Матинян Н.В. — научное руководство, разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи; Белоусова Е.И., Иванова Т.Е., Мартынов Л.А., Казанцев А.П., Керимов П.А. — сбор данных, анализ научного материала, анализ полученных данных, разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи; Заболотский Д.В. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

ORCID авторов

Матинян Н.В. — 0000-0001-7805-5616

Белоусова Е.И. — 0000-0001-9602-3052

Иванова Т.Е. — 0000-0002-2994-8271

Мартынов Л.А. — 0000-0001-9013-2370

Казанцев А.П. — 0000-0001-7309-1650

Керимов П.А. — 0000-0002-3225-1109

Заболотский Д.В. — 0000-0002-6127-0798


References

  1. Fuchs J., Schafbuch L., Ebinger M., et al. Minimally Invasive Surgery for Pediatric Tumors — Current State of the Art. Front Pediatr. 2014; 2014: 2–48. DOI: 10.3389/fped.2014.00048
  2. Wichmann M.W., Roth M., Jauch K.W., et al. A prospective clinical study for multimodal “fasttrack” rehabilitation in elective pancreatic cancer surgery. Rozhl. Chir. 2006; 85(4): 169–175.
  3. Grigoraş I. Fast-track surgery — a new concept — the perioperative anesthetic management. Jurnalul de Chirurgie. 2007; 3(2): 89–91.
  4. Матинян Н., Заболотский Д., Мартынов Л., Летягин И. Каудально-эпидуральная анестезия у детей. Регионарная анестезия и лечение острой боли. 2018(1): 55–63. [Matinyan N.V., Zabolotskij D.V., Martynov L.A., Letyagin I.A. Kaudalʼno-epiduralʼnaya anesteziya u detej. Regionarnaya anesteziya i lechenie ostroj boli. 2018(1): 55–63. (In Russ)]
  5. Wiegele M., Marhofer P., Lönnqvist P-A. Caudal epidural blocks in paediatric patients: a review and practical considerations. British Journal of Anaesthesia. 2019; 4: 509–517. DOI: 10.1016/j.bja.2018.11.030
  6. Bosenberg A.T., Thomas J., et al. Plasma concentrations of ropivacaine following a singleshot caudal block of 1, 2 or 3 mg/kg in children. Acta Anaesthesiol Scand. 2001; 45: 1276–1280. DOI: 10.1034/j.1399-6576.2001.451017.x
  7. Park J.H., Koo B.N., Kim J.Y., et al. Determination of the optimal angle for needle insertion during caudal block in children using ultrasound imaging. Anaesthesia. 2006; 61: 946–949. DOI: 10.1111/j.1365-2044.2006.04795.x
  8. Suresh S., Long J., Birmingham P.K., et al. Are caudal blocks for pain control safe in children? an analysis of 18,650 caudal blocks from the Pediatric Regional Anesthesia Network (PRAN) database. Anesth Analg. 2015; 120: 151–156. DOI: 10.1213/ANE.0000000000000446
  9. Keplinger M., Marhofer P., Klug W., et al. Feasibility and pharmacokinetics of caudal blockade in children and adolescents with 30–50 kg of body weight. Pediatric Anesthesia. 2016; 26: 1053–1059. DOI: 10.1111/pan.12972
  10. Breschan C., Jost R., Krumpholz R., et al. A Prospective Study Comparing the Analgesic Efficacy of Levobupivacaine, Ropivacaine and Bupivacaine in Pediatric Patients Undergoing Caudal Blockade. Paediatr Anaesth. 2005.
  11. Lundblad M., Forestier J., Marhofer D., et al. Reduction of cerebral mean blood flow velocity and oxygenation after high-volume (1.5 ml kg-1) caudal block in infants. Br J Anaesth. 2014; 113: 688–694. DOI: 10.1093/bja/aeu161
  12. Lee B., Koo B.N., Choi Y.S., et al. Effect of caudal block using different volumes of local anaesthetic on optic nerve sheath diameter in children: a prospective, randomized trial. Br J Anaesth. 2017; 118(5): 781–787. DOI: 10.1093/bja/aex078 
  13. Agarwal E., Ferguson M., Banks M., et al. Nutrition care practices in hospital wards: results from the Nutrition Care Day Survey 2010. Clin. Nutr. 2012; 31: 995–1001. DOI: 10.1016/j.clnu.2012.05.014
  14. Zimmermann K., Ammann R.A., Kuehni C.E., et al. Malnutrition in pediatric patients with cancer at diagnosis and throughout therapy: A multicenter cohort study. Pediatr Blood Cancer. 2013; 60: 642–649. DOI: 10.1002/pbc.24409
  15. Волобуев А., Рябов А., Керимов П. и др. Лапароскопическая адреналэктомия при нейробластоме надпочечников у детей. Современные аспекты хирургической эндокринологии — 2009. С 49–51. [Volobuev A.V., Ryabov A.B., Kerimov P.A., et al. Laparoskopicheskaya adrenalektomiya pri nejroblastome nadpochechnikov u detej. Sovremennye aspekty hirurgicheskoj endokrinologii — 2009. S. 49–51. (In Russ)]

The using of a neurally adjusted ventilatory assist in premature infants. Article

A.M. Anuriev1, V.I. Gorbachev1, T.M. Anurieva2, I.L. Petrova1

1 Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education — Branch Campus of the Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Irkutsk, Russia

2 Irkutsk State Medical University, Irkutsk, Russia

For correspondence: Vladimir I. Gorbachev — doctor of medical Science, Professor, head of Department of anesthesiology and intensive care IGMAPO — branch of FSBEI DPO RMANPO of the Ministry of Health of Russia, Irkutsk; e-mail: gorbachevvi@yandex.ru

For citation: Anuriev A.M., Gorbachev V.I., Anurieva T.M., Petrova I.L. The using of a neurally adjusted ventilatory assist in premature infants. Article. Annals of Critical Care. 2020;2:122–128. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-2-122-128


Abstract

Introduction. The problem of choosing an adequate mode and parameters of mechanical ventilation (MV) in premature infants remains extremely important in neonatology.

Objectives. To assess the effect of nerve-regulated MV on the gas composition of the blood, the concentration of malondialdehyde (MDA) and glutathione in premature infants.

Materials and methods. The study included 46 premature infants who underwent MV from birth. The gestational age of children was 25–32 weeks, birth weight — 520–1100 grams. Two study groups were formed. The first group consisted of newborns with respiratory support in the Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation (SIMV), the second group consisted of children who underwent Neurally Adjusted Ventilatory Assist (NAVA).At birth and during the first three days, the parameters of the gas composition of venous blood are measured: pH, pCO2, pO2, BE; lactate level. Concentrations of MDA and glutathione determine the first and seventh days of life.

Results. In children of the first group, hypocapnia was observed during the first three days of life, while the minimum level of partial pressure of carbon dioxide (pCO2) was observed on the first day and amounted to 32.0 (24.9; 37.8) mm Hg. In patients of the second group, pCO2 indices were close to the reference ones and amounted to 36.0 (32.5; 42.2) mm Hg (p = 0.01).Indicators of excess base (BE) were reduced in patients in both groups and on the third day amounted to −6.4 (−7.4;−5.2) mmol/l in children of the first group and −4.7 (−6.0;−3.1) mmol/l in children of the second group (p = 0.02). No statistically significant differences in the partial pressure of oxygen (pO2), lactate, and glutathione were observed. Values of MDA were increased in patients of the first and second groups, however, a decrease in its concentration was observed in the dynamics in both groups. On the 7th day, in patients of the first group, the concentration of malondialdehyde decreased from 13.4 nmol/l to 12.0 nmol/l. In patients of the second group, its indices decreased twofold from the initial ones and amounted to 6.3 (5.4; 7.4) nmol/l (p = 0.01).

Conclusion.The use of NAVA ventilation in premature infants ensures a constant gas composition of the blood, and also prevents the activation of lipid peroxidation resulting from hypoxia.

Keywords: neurally adjusted ventilatory assist, mechanical ventilation, premature infants, antioxidant activity

Received: 25.12.2019

Accepted: 02.06.2020

Read in PDF


Введение

За последние три десятилетия отмечается улучшение показателей выживаемости недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) и очень низкой массой тела (ОНМТ) при рождении [1], однако выраженность неврологического дефицита у детей не дает оснований для оптимизма [2, 3]. Анализируя причины развития неблагоприятных неврологических последствий проведения интенсивной терапии у недоношенных новорожденных, большинство авторов определяют продленную искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) как один из основных факторов развития церебральных нарушений. В ретроспективном исследовании американских неонатологов было изучено влияние длительной респираторной поддержки на частоту возникновения неврологического дефицита и летального исхода у недоношенных новорожденных. В исследование вошли случаи ИВЛ у 3651 недоношенного ребенка с гестационным возрастом менее 27 недель и весом при рождении 401–1000 г. Авторы оценивали тип респираторной поддержки (неинвазивная ИВЛ, инвазивная ИВЛ, комбинация неинвазивной и инвазивной ИВЛ), ее продолжительность, а также исход заболевания. Из 3651 новорожденного умерли или имели стойкие церебральные нарушения 1494 (40,9 %), при этом частота летального исхода в группе пациентов, получавших инвазивную респираторную поддержку более 60 суток, составила 89,1 % [4].

В неонатальной практике наиболее часто используемыми режимами ИВЛ являются режимы с контролем по давлению [5]. К ним относятся: синхронизированная перемежающаяся принудительная вентиляция (Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation — SIMV), триггерная вспомогательная вентиляция (AssistControl) и вентиляция с поддержкой давлением (Pressure Support Ventilation — PSV). Особенностью данных режимов является постоянный уровень пикового давления, который подается ребенку вне зависимости от его потребностей. Негативные проявления этих режимов — избыточный дыхательный объем, повреждение альвеол и нередко — развитие серьезных осложнений, таких как пневмоторакс, внутрижелудочковые кровоизлияния, перивентрикулярная лейкомаляция, гипокапния, бронхолегочная дисплазия [6, 7]. Снизить риски осложнений ИВЛ позволила модификация общепринятых в настоящее время режимов, в частности, использование функции гарантированного объема, который предотвращает возникновение баротравмы, контролируя дыхательный объем.

Unal S. и соавт. доказали, что инициация функции гарантированного объема в режим PSV + volume guaranteed (VG) в более короткие сроки стабилизирует дыхание пациента, снижает частоту возникновения хронических заболеваний легких, в меньшей степени влияет на системную гемодинамику в сравнении с режимом SIMV+VG [8].

Необходимость поиска оптимального режима ИВЛ у детей с ЭНМТ при рождении способствовала внедрению в неонатальную практику нервно-регулируемой вентиляции (Neurally Adjusted Ventilatory Assist — NAVA) [9, 10], в которой используется принципиально новый способ триггирования вдоха, основанный на анализе электромиограммы диафрагмы. При обнаружении электрической активности диафрагмы (Electrical Activity of the diaphragm — Edi) с помощью датчика-электрода, встроенного в модифицированный желудочный зонд, аппаратом ИВЛ производится вдох [11]. Уровень давления поддержки (support pressure) определяется пропорционально величине электрического импульса, генерируемого дыхательным центром. Таким образом, NAVA обладает самым быстрым и чувствительным триггером, который начинает поддержку вдоха одновременно с началом сокращения дыхательных мышц пациента. При этом сигнал дыхательного центра распознается аппаратом ИВЛ даже в случае минимального сокращения дыхательной мускулатуры [12, 13].

Тяжелая анте- и интранатальная гипоксия — основное показание для проведения ИВЛ у недоношенных новорожденных [14]. Важным патогенетическим механизмом развития гипоксических состояний служит активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), которая ведет к нарушению структуры мембран и липидного обмена, токсическому действию на ткани [15–17]. В результате окисления жирных кислот образуются гидроперекиси, которые затем метаболизируются во вторичные (малоновый диальдегид) и третичные (шиффовы основания) продукты ПОЛ [18]. Субстратам ПОЛ придают огромное значение в нарушении структурной и функциональной целостности клеточных мембран и повышении сосудистой проницаемости [19].

Предупредить развитие гипоксии и обеспечить недоношенного ребенка адекватной респираторной поддержкой — важные задачи интенсивной терапии в неонатологии.

Цель исследования — сравнить в динамике показатели газового состава крови, малонового диальдегида и глутатиона у недоношенных новорожденных, которым проводилась ИВЛ в режиме SIMVи NAVA.

Материалы и методы

В период с февраля по октябрь 2019 г. было выполнено проспективное исследование эффективности применения NAVA-вентиляции у недоношенных новорожденных с ЭНМТ и ОНМТ при рождении, находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии Иркутского областного перинатального центра. Гестационный возраст детей составил 25–32 недели, вес при рождении 520–1100 г. В связи с клиническими проявлениями тяжелой дыхательной недостаточности (шесть и более баллов по шкале Сильвермана), а также вследствие неэффективности неинвазивной респираторной поддержки всем детям были произведены интубация трахеи и перевод на аппаратную искусственную вентиляцию легких непосредственно в родильном зале (других причин тяжелой дыхательной недостаточности не было).

Реализация респираторного дистресс-синдрома была основной причиной развития тяжелой дыхательной недостаточности у недоношенных детей. Внелегочные причины тяжелого состояния пациентов были исключены из исследования.

После стабилизации состояния пациенты переводились в отделение реанимации и интенсивной терапии, где продолжали получать респираторную поддержку, инфузионную терапию, энтеральное питание. При использовании программы генератора случайных чисел все пациенты были распределены на две группы в зависимости от режима ИВЛ. Первую группу (23 ребенка) составили недоношенные новорожденные, которым проводилась ИВЛ в режиме SIMV. Вторую группу (23 ребенка) составили новорожденные, которым проводилась NAVA-вентиляция аппаратом MAQUET Servo-n c применением Edi-катетеров 6 Fr/49 см. Респираторная поддержка применялась у детей с момента поступления в отделение реанимации из родильного зала. Для оценки показателей газового состава проводился забор венозной крови из пуповины при рождении, а также из периферической вены в течение первых трех суток. Был выполнен анализ значений рН, парциального давления углекислого газа (рСО2), парциального давления кислорода (рО2), дефицита оснований (ВЕ) и лактата в течение первых трех суток. Интенсивность процессов ПОЛ определяли по концентрации малонового диальдегида и глутатиона на 1-е и 7-е сутки.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы STATISTICA 10.0. Количественные данные представлены в виде медианы и квартилей (25–75 % границы интерквартильного отрезка). Анализ статистической значимости различий количественных признаков для двух независимых групп проводился с помощью критерия Манна—Уитни, для сравнения значимости различий нескольких признаков в динамике использовался критерий Краскела—Уоллиса. За уровень статистической значимости принято значение р < 0,05.

Результаты

Тактика проведения респираторной поддержки заключалась в использовании максимально щадящих параметров для поддержания адекватной оксигенации и дыхательного комфорта пациента. Стартовые параметры ИВЛ у пациентов обеих групп: давление на вдохе — 20–22 см вод. ст., положительное давление в конце выдоха — 5 см вод. ст., частота дыхания — 40–60 вдохов в минуту, процентное содержание кислорода во вдыхаемой смеси — 21–40 %. В дальнейшем для достижения целевого уровня сатурации (≥ 92 %) у детей первой группы давление на вдохе выставляли в пределах 16 (15–17) см вод. ст., при этом попытки уменьшить инспираторное давление приводили к снижению сатурации. У пациентов второй группы режим NAVA позволил нам контролировать инспираторное давление, которое изменяло свое значение при каждом вдохе пациента. Благодаря высокой чувствительности триггера даже минимальная попытка вдоха ребенка поддерживалась вентилятором пропорционально его потребностям. Таким образом, инспираторное давление в этой группе полностью зависело от пациента и составило 9 (8–10) см вод. ст. (р = 0,01). Процентное содержание кислорода во вдыхаемой смеси не превышало 40 %, без значимых различий в обеих группах.

Показатели рН при рождении и в динамике у детей обеих групп соответствовали норме и статистически значимых различий не имели. Показатели рСО2 на начальном этапе исследования значимо не отличались и соответствовали нормальным значениям. В первые сутки у детей первой группы отмечалась гипокапния 32,0 (24,9–37,8) мм рт. ст., в то время как у детей второй группы показатели рСО2 были близкими к референтным и составили 36,0 (32,5–42,2) мм рт. ст. (р = 0,01). Аналогичные результаты были получены на вторые и третьи сутки. Уровень рСО2 у новорожденных первой группы на вторые сутки составил 32,0 (26,7–38,1) мм рт. ст., у детей второй группы — 35,9 (34,2–40,3) мм рт. ст. (p = 0,01). На третьи сутки значения рСО2 у детей, получавших ИВЛ в режиме SIMV, составили 33,1 (29,0–39,8) мм рт. ст., у детей, вентилируемых в режиме NAVA, — 39,9 (33,7–43,4) мм рт. ст. (p = 0,02). Динамика показателей рСО2 представлена на рис. 1.

Рис. 1. Динамика показателей рСО2

Fig.1. Changes of рСО2 values

 

Значения рО2 венозной крови при рождении у детей первой группы составили 22,4 (14,8–39,4) мм рт. ст., у детей второй группы — 19,7 (17,8–25,0) мм рт. ст., что соответствует норме, так как плод внутриутробно находится в состоянии физиологической гипоксии. В динамике достоверных различий показателей рО2 между группами отмечено не было.

Показатели ВЕ при рождении у детей обеих групп соответствовали норме, однако в динамике у детей первой группы дефицит оснований был более выраженным и достигал максимума на 3-и сутки. В первые сутки у детей первой группы значения ВЕ составили −5 (−7,1 … −2,8) ммоль/л, во второй группе −3,0 (−4,0 … −2,0) ммоль/л (р = 0,01). На вторые сутки уровень ВЕ у детей первой группы соответствовал −5,7 (−6,8 … −4,4) ммоль/л, у детей второй группы −4,0 (−5,2 … −2,7) ммоль/л (р = 0,01). На третьи сутки −6,4 (−7,4 … −5,2) ммоль/л у детей первой группы и −4,7 (−6,0 … −3,1) ммоль/л у детей второй группы (р = 0,02) (рис. 2).

Рис. 2. Показатели ВЕ по суткам

Fig. 2. Changes of BE by days

 

Уровень лактата при рождении у детей обеих групп соответствовал норме и составил 2,1 (1,5–2,6) ммоль/л у детей первой группы и 2,6 (1,7–3,7) ммоль/л у детей второй группы. В динамике отмечалось повышение его концентрации у детей, получавших ИВЛ в режиме SIMV, пик концентрации лактата приходился на первые сутки и составил 2,8 (2,5–4,0) ммоль/л в сравнении с 2,5 (2,0–2,7) ммоль/л у детей с NAVA-вентиляцией (р = 0,02). На вторые сутки значения лактата у детей, получавших респираторную поддержку в режиме SIMV, соответствовали 2,5 (1,9–3,5) ммоль/л, у детей второй группы — 2,2 (2,1–2,5) ммоль/л (р = 0,26). На третьи сутки уровень лактата составил 2,6 (2,2–2,8) ммоль/л и 2,1 (1,7–2,5) ммоль/л у детей первой и второй групп соответственно (р = 0,11). Учитывая отсутствие достоверных различий в значениях лактата у детей обеих групп, можно предположить, что гиперлактатемия, возникшая при рождении и сохраняющаяся на протяжении трех суток, не связана с ИВЛ. Ее причинами могут быть: хроническая внутриутробная гипоксия плода, функционирующий артериальный проток и др.

Малоновый диальдегид был повышен у пациентов обеих групп как на первые, так и седьмые сутки, его концентрация на первые сутки у пациентов первой группы составила 13,4 (12,7–14,0) нмоль/л, у детей второй группы — 13,2 (10,7–13,6) нмоль/л (р = 0,32). В дальнейшем наблюдалось снижение уровня диальдегида, и на 7-е сутки его уровень у детей первой группы составил 12,0 (10,3–13,0) нмоль/л, у детей второй группы — 6,3 (5,4–7,4) нмоль/л (р = 0,01) (рис. 3).

Рис. 3. Уровень малонового диальдегида на 1-е и 7-е сутки

Fig. 3. The level of malondialdehyde on days 1 and 7

 

Статистически значимых различий в значениях глутатиона в обеих группах не наблюдалось.

Длительность проведения респираторной поддержки у пациентов первой группы составила 6 (2–10) суток, у пациентов второй группы — 4 (3–6) суток (р = 0,5). Продолжительность лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии у детей первой группы составила 13 (5–35) суток, у детей второй группы — 8,5 (6–15) суток (р = 0,23). После стабилизации состояния все пациенты были переведены в отделение патологии новорожденных для дальнейшего выхаживания. Летальных исходов отмечено не было.

Обсуждение

Гипокапния, наблюдавшаяся у пациентов с респираторной поддержкой в режиме SIMV, является следствием несоответствия заданных параметров ИВЛ потребностям пациентов. Чувствительность триггера в данном режиме недостаточно совершенна для недоношенных новорожденных, в связи с чем их дыхательные попытки не регистрируются и аппарат ИВЛ подает вдохи по умолчанию. Это приводит к избыточному дыхательному объему и гипервентиляции. Динамика показателей дефицита оснований отражает компенсацию гипервентиляции, об этом говорит нормальный уровень рН у детей обеих групп. На уровень рО2 и лактата существенного влияния респираторная поддержка не оказывала. В качестве маркера оксидативного стресса был исследован малоновый диальдегид на первые и седьмые сутки. В нашем исследовании максимальная концентрации малонового диальдегида наблюдалась у пациентов первой группы в первые сутки и совпала с минимальными значениями рСО2.

Заключение

Нейро-конролируемая ИВЛ у недоношенных новорожденных позволяет избежать нежелательной гипокапнии, отмеченной при ИВЛ в режиме SIMV. Кроме того, к позитивным моментам NAVA-вентиляции можно отнести положительную динамику снижения концентрации малонового диальдегида, которая тем самым предупреждает чрезмерную активацию ПОЛ, возникшую в результате гипоксии. Синхронизация аппаратного вдоха с собственными дыхательными попытками ребенка при NAVA-режиме способствует устранению как избыточной, так и недостаточной респираторной поддержки пациента, позволяет сократить сроки пребывания пациента в отделении реанимации и успешно пройти период ранней неонатальной реабилитации.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Анурьев А.М. — дизайн исследования, разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание текста статьи, выполнение практической части исследования, проверка и утверждение текста статьи; Горбачев В.И., Анурьева Т.М., Петрова И.Л. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи. 

ORCID авторов

Анурьев А.М. – 0000-0002-6724-5067

Горбачев В.И. — 0000-0001-6278-9332

Анурьева Т.М. — 0000-0001-5593-6007

Петрова И.Л. — 0000-0001-8616-0416


References

  1. Hamilton B.E., Martin J.A., Ventura S.J. Births: preliminarydatafor2012. National Vital Statistics Reports. 2013; 62(3): 1–20.
  2. Stoll B.J., Hansen N., Bell E.F., Walsh M. Trends in care practices, morbidity, and mortality of extremely preterm neonates. 1993–2012. JAMA. 2015; 314(10): 1039–1051. DOI: 10.1001/jama.2015.10244
  3. Анурьев А.М., Горбачев В.И. Гипоксически-ишемические поражения головного мозга у недоношенных новорожденных. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019; 119(8): 63–69. [Anuriev A.M., Gorbachev V.I. Hypoxic-ischemic brain damage inpremature newborns. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2019; 119(8): 63–69. (In Russ)] DOI: 10.17116/jnevro201911908263
  4. Zhang H., Dysart K., Kendrick D.E. Prolonged respiratory support of any type impacts outcomes of extremely low birth weight infants. Pediatric Pulmonology. 2018; 53(10): 1447–1455. DOI: 10.1002/ppul.24124
  5. Narchi H., Chedid F. Neurally adjusted ventilator assist in very low birth weight infants: current status. World Journal of Methodology. 2015; 5(2): 62–67. DOI: 10.5662/wjm.v5.i2.62
  6. Reiterer F., Scheuchenegger A., Resch B., et al. Bronchopulmonary dysplasia in very preterm infants: Outcome up to preschool age, in a single center of Austria. Pediatrics International. 2019; 61(4): 381–387. DOI: 10.1111/ped.13815
  7. Миткинов О.Э., Горбачев В.И. Неинвазивная вентиляция легких у новорожденных. Иркутск: РИО ГБОУ ДПО ИГМАПО, 2014. [Mitkinov O.Eh., Gorbachev V.I. Neinvazivnaya ventilyatsiya legkikh u novorozhdennykh. Irkutsk: RIO GBOU DPO IGMAPO, 2014. (In Russ)]
  8. Unal S., Ergenekon E., Aktas S., et al. Effects of Volume Guaranteed Ventilation Combined with Two Different Modes in Preterm Infants. Respiratory Care. 2017; 62(12): 1525–1532. DOI: 10.4187/respcare.05513
  9. Stein H., Alosh H., Ethington P., White D.B. Prospective crossover comparison between NAVA and pressure control ventilation in premature neonates less than 1500 grams. Journal of Pediatrics. 2013; 33(6): 452–456. DOI: 10.1038/jp.2012.136
  10. Stein H., Howard D. Neurally adjusted ventilatory assist in neonates weighing < 1500 grams: a retrospective analysis. Journal of pediatrics. 2012; 160(5): 786–789. DOI: 10.1016/j.jpeds.2011.10.014 
  11. Gibu C.K., Cheng P.Y., Ward R.J., et al. Feasibility and physiological effects of noninvasive neurally adjusted ventilatory assist in preterm infants. Pediatric Research. 2017; 82(4): 650–657. DOI: 10.1038/pr.2017.100
  12. LoVerde B., Firestone K.S., Stein H.M. Comparing changing neurally adjusted ventilatory assist (NAVA) levels in intubated and recently extubated neonates. Journal of perinatology. 2016; 36(12): 1097–1100. DOI: 10.1038/jp.2016.152
  13. Горячев А., Савин И. Основы ИВЛ. М.: Медиздат; 2009. C. 202–203. [Goryachev A.S., Savin I.A. Osnovy IVL. М.: Medizdat; 2009. P. 202–203. (In Russ)]
  14. Голосная Г.С. Нейрохирургические аспекты патогенеза гипоксических поражений мозга у новорожденных. М.: Медпрактика-М; 2009. [Golosnaya G.S. Neurosurgical aspects of the pathogenesis of hypoxic cerebral lesion in newborns. M.: Medpraktika-M. 2009. (In Russ)]
  15. Лоскутова Е.В. Роль дестабилизации процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в патогенезе гипоксии у недоношенных новорожденных. Казанский медицинский журнал. 2017; 98(5): 803–808. DOI: 10.17750/KMJ2017-803 [Loskutova E.V. Role of lipid peroxidation and antioxidant defense destabilization in the pathogenesis of hypoxia in premature infants. Kazanskij medicinskij zhurnal. 2017; 98(5): 803–808 (In Russ)]
  16. Горячкина Н., Чжоу Сян Ду, Ли Ци. Клиническое значение определения показателей оксидативного стресса в конденсате выдыхаемого воздуха у больных бронхиальной астмой. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2011; 42: 8–12. [Goryachkina N.M. Zhou Xiang dong, Li Qi. The clinical significance of determining the parameters of oxidative stress in exhaled breath condensate in patients with bronchial asthma. Byulletenʼ fiziologii i patologii dyhaniya. 2011; 42: 8–12. (In Russ)]
  17. Миткинов О.Э., Горбачев В.И. Уровень цитокинов у недоношенных новорожденных детей при различных методах респираторной поддержки и их влияние на неонатальные исходы. Вопросы практической педиатрии. 2014; 9(3): 15–19. [Mitkinov O.Eh., Gorbachev V.I. The level of cytokines in preterm infants with various methods of respiratory support and their effect on neonatal outcomes. Voprosy prakticheskoy pediatrii. 2014; 9(3): 15–19. (In Russ)]
  18. Луцкий М.А., Куксова Т.В., Смелянец М.А., Лушникова Ю.П. Свободнорадикальное окисление липидов и белков — универсальный процесс жизнедеятельности организма. Успехи современного естествознания. 2014; 12(1): 24–28. [Lutskiy M.A., Kuksova T.V., Smelyanec M.A., Lushnikova Yu.P. Free radical oxidation of lipids and proteins is a universal process of the vital activity of the organism. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya. 2014; 12(1): 24–28. (In Russ)]
  19. Воробьева Е.А., Долотова Н.В., Кочерова О.Ю. Особенности перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности у детей раннего возраста с задержкой нервно-психического развития и перинатальными поражениями ЦНС в анамнезе. Вестник новых медицинских технологий. 2011; 18(1): 49–51. [Vorobʼeva E.A., Dolotova N.V., Kocherova O.Yu. Features of lipid peroxidation and antioxidant activity in infants with delayed neuro-physical development and perinatal lesions of the central nervous system in history. Vestnik novyh medicinskih tekhnologij. 2011; 18(1): 49–51. (In Russ)]

Clinical effects of low-dose intravenous ketamine in obstetrics: a systematic review

N.V. Shindyapina1, D.V. Marshalov1, E.M. Shifman2, A.V. Kuligin1

Saratov State Medical University, Saratov, Russia

2 M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research Clinical Institute, Moscow, Russia

For correspondence: Nataliya V. Shindyapina — assistant at the of Department of Emergency Medicine, Anesthesiology and Resuscitation, Medical Faculty, Saratov State Medical University named after V.I.Razumovsky, Saratov; e-mail: Natalek-1111@mail.ru

For citation: Shindyapina N.V., Marshalov D.V., Shifman E.M., Kuligin A.V. Clinical effects of low-dose intravenous ketamine in obstetrics: a systematic review. Annals of Critical Care. 2020;2:104–121. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-2-104-121


Abstract

Introduction. Over the past decade, there has been increased attention to ketamine, which is associated with the identification of its new effects when using low (less than 1 mg/kg for bolus administration and less than 20 μg/kg/min for prolonged infusion) doses of the drug. In pregnant women, the pharmacokinetics of most drugs change, so the results of studies of low doses of ketamine obtained in other categories of patients may not be reproduced in the obstetric population.

Objectives. Assessment of the clinical effects of various doses and regimens of ketamine administration, within the subanesthetic range, in the perioperative period of cesarean section.

Material and Methods. Publications were searched in the electronic databases PubMed, MEDLINE, EMBASE and Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) by four reviewers independently. The date of the last search query was December 30, 2019.

Results. A total of 18 randomized controlled trials (RCTs) involving 2703 patients were included in the review. The results of this systematic review showed that the administration of low doses of ketamine (in the range of 0.15–0.5 mg/kg) in the perioperative period of cesarean section performed under spinal anesthesia can reduce the intensity of pain and the need for analgesics in the postoperative period. The use of low doses of ketamine under these conditions can also be useful to reduce the severity of chills, itching, and the prevention of postoperative nausea and vomiting, post-puncture headache, and postpartum depression. Doses of less than 0.5 mg/kg appear to be safer and comparatively effective in the prevention of the above complications. However, the small number and high heterogeneity of research does not allow us to draw unambiguous conclusions. The effectiveness of low doses of ketamine in the prevention of these complications with general anesthesia also remains unclear.

Conclusion. Further research and a meta-analysis of the data are necessary to obtain final conclusions.

Keywords: low dose ketamine, side effects, obstetrics, systematic review

Received: 30.04.2020

Accepted: 02.06.2020

Read in PDF


Введение

Синтезированный в 1962 г. кетамин прошел путь от активного внедрения, жестокой критики, относительного забвения до возрождения живейшего интереса в последнее десятилетие. Наглядно это демонстрирует рост числа публикаций, найденных в базе данных PubMed: от 500 результатов, датированных 2008 г., до 1028 опубликованных в 2018 г. Этот факт объясняется относительно недавним обнаружением у кетамина целого ряда благоприятных эффектов [1]. Обсуждается способность кетамина профилактировать послеоперационную гиперальгезию [2], дрожь [3–6], послеоперационную тошноту и рвоту (ПОТР) [7, 8], постпункционную головную боль (ППГБ) [9], снижать выраженность воспаления [10, 11], предотвращать и лечить психические нарушения, в частности послеоперационные депрессивные расстройства [12–16].

Хорошо известны побочные действия кетамина, среди которых нервно-психические нарушения, такие как галлюцинации, психомоторное возбуждение, длительная дезориентация и психоз [17, 18]. Однако описанные эффекты чаще всего возникают в ответ на введение стандартных, анестетических, доз кетамина (1–3 мг/кг), в то время как низкие дозы их демонстрируют редко [11]. Тем не менее не решенным до сих пор остается вопрос о том, какие же дозы следует считать минимально эффективными и при этом максимально лишенными побочных эффектов.

Особый интерес представляет использование кетамина в акушерской практике. Во-первых, кетамин — один из немногих анестетиков, который разрешен к использованию у беременных женщин как в Российской Федерации, так и за рубежом. Во-вторых, именно молодые женщины фертильного возраста в наибольшей степени подвержены ряду специфических периоперационных анестезиологических осложнений, например, таких как ПОТР [19]. Наконец, в-третьих, у беременных женщин может иметь место изменение фармакокинетики лекарственных препаратов [20], в связи с чем результаты исследований низких доз кетамина, полученные на других категориях пациентов, нельзя экстраполировать на акушерскую популяцию.

Цель обзора состоит в том, чтобы оценить клинические эффекты различных доз и схем внутривенного введения кетамина в пределах субанестетического диапазона в периоперационном периоде кесарева сечения.

Методы

Источники данных и стратегия поиска

Двумя исследователями независимо друг от друга был выполнен поиск статей, опубликованных на всех языках с января 2008 г. по декабрь 2019 г. в базах данных библиотек PubMed, MEDLINE, EMBASE и Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL).

Поисковый запрос включал следующие слова: «кетамин» и «акушерство», или «кесарево сечение», или «роды», или «послеродовой период», или «перипартальный период». Для включения в обзор были отобраны только рандомизированные контролируемые слепые исследования, выполненные на людях. Во всех найденных исследованиях была изучена библиография с целью выявления дополнительных, не обнаруженных ранее публикаций. Оба исследователя тщательно изучили названия и краткое содержание исследований, чтобы удалить возможные дублирующиеся результаты, которые были идентифицированы при поиске в различных базах данных.

Критерии выбора исследований

Оценка соответствия исследований критериям включения проводилась в три этапа: сначала на основе заголовка, затем на основе аннотации и, наконец, на основе полного текста статьи.

Критериями включения в обзор были:

  • дизайн исследования — рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), так как они имеют низкую вероятность возникновения системной ошибки;
  • исследования, в которых использовались низкие (< 1 мг/кг) дозы кетамина внутривенно;
  • исследования, выполненные на людях;
  • исследования, выполненные на популяции пациенток акушерского профиля.

Критерии исключения:

  • исследования, в которых кетамин использовался в дозе ≥ 1 мг/кг;
  • исследования, в которых кетамин вводился пациенткам не внутривенно, а иным путем (субарахноидально, эпидурально, инфильтрация операционной раны, подкожное введение);
  • вводился изомер кетамина — S-кетамин.

Первичными контрольными точками были:

  • выраженность клинического эффекта кетамина в сравнении с показателями контрольной группы;
  • доза и схема введения кетамина, использованные с целью получения соответствующего эффекта.

Вторичными контрольными точками были кумулятивные частоты всех побочных действий, описанных в исследованиях (например, желудочно-кишечные, неврологические, психологические и кардиореспираторные нежелательные эффекты).

Два исследователя независимо друг от друга изучили базы данных и получили потенциально релевантные исследования. Затем еще два эксперта оценивали соответствие полного текста статей критериям включения. В случае необходимости они разрешали спорные моменты путем обсуждения.

Извлечение данных и оценка качества

Данные публикаций, отвечающих критериям включения и исключения, были извлечены двумя рецензентами в соответствии с заранее определенными критериями. Нас интересовали данные, касающиеся дозы кетамина, степени выраженности благоприятного эффекта кетамина в сравнении с показателем контрольной группы, частота и характер нежелательных реакций.

Два рецензента и два исследователя независимо друг от друга оценивали и обсуждали риск систематической ошибки в каждом исследовании на основе рекомендаций, представленных в Кокрейновском справочнике по систематическим обзорам вмешательств, версия 5.1.0 (http://www.handbook.cochrane.org). В ходе работы рецензенты также оценивали метод рандомизации; степень ослепления пациентов, медицинского персонала и исследователей; наличие и полноту представленных авторами данных о результатах.

Выбор исследований

Наши поиски выявили 427 потенциально релевантных исследований. Тем не менее 409 из этих исследований были исключены после изучения резюме, так как содержали критерии исключения или не были выполнены на пациентках акушерского профиля (рис. 1).

Рис. 1. Выбор исследований PRISMA

Fig. 1. PRISMA selection of studies

 

Мы детально изучили 25 полнотекстовых публикаций, в результате чего были исключены 5 систематических обзоров [21–25] и 2 исследования, не являющихся РКИ [26, 27]. Остальные 18 исследований, которые соответствовали критериям включения, составляют основу данного обзора. Основные данные из 18 включенных в обзор РКИ приведены в (табл. 1).

 

Таблица 1. Данные исследований, включенных в обзор

Table 1. Research data included in the review

 

Фамилии исследователей, год публикации, страна

Количество пациентов, вид оперативного вмешательства, анестезия

Характеристика групп пациентов

Дозы и схемы введения кетамина

Оцениваемые эффекты

Полученные результаты

Регистрируемые побочные эффекты

Профилактика послеоперационной боли

Hajipour A. et al., 2002,

Иран

53 пациентки;

ОА (тиопентал натрия, суксаметония хлорид;

50 % О2 + N2O + галотан, атракурия безилат морфин, мидазолам)

1) группа кетамина (= 27);

2) группа контроля (= 26) — дистиллированная вода

0,2 мг/кг до индукции анестезии

Время до первого запроса анальгетика. Оценка боли по ВАШ. Суммарная доза потребления морфина за первые 24 ч.

Оценка новорожденного по шкале Апгар

Кетамин достоверно снижал:

• время до первого запроса на анальгезию;

• среднюю дозу морфина за первые 24 ч после операции;

• уровень боли по ВАШ в течение 24 ч после операции (р < 0,001 для всех показателей)

Галлюцинации.

Галлюцинации не зафиксированы ни в одной из групп

Reza F.M. et al., 2010,

Иран

60 пациенток;

ОА (тиопентал натрия, суксаметония хлорид, атракурия безилат, 50 % O2 + N2О + галотан).

После извлечения плода: фентанил и морфин

1) группа кетамина (n = 30);

2) группа контроля (n = 30) — 0,9 % раствор натрия хлорида

0,5 мг/кг в/в за 5 мин до индукции анестезии

Оценка боли по ВАШ в течение первых 2, 6, 12, 24 ч послеоперационного периода.

Суммарное потребление морфина в течение первых 2 и первых 24 ч после операции.

Показатели гемодинамики (АД, ЧСС).

Оценка новорожденного по шкале Апгар

Кетамин снижал потребление морфина в течение первых 2 ч после операции (p < 0,01).

Кетамин не влиял на:

• потребление морфина в течение 2–24 ч после операции;

• интенсивность боли в течение 2–24 ч после операции

Галлюцинации.

ПОТР

Bilgen S. et al., 2012,

Турция

140 пациенток;

ОА (пропофол; рокурония бромид 50 % О2 + N2O + севофлуран, морфин и лорноксикам)

1) группа 1 (n = 35) — 0,25 мг/кг кетамина;

2) группа 2 (n = 35) — 0,5 мг/кг кетамина;

3) группа 3 (n = 35) — 1 мг/кг кетамина (результаты, полученные в данной группе, исключены из нашего обзора);

4) группа 4 (n = 35) — 0,9 % раствор натрия хлорида

0,25 мг/кг в/в;

0,5 мг/кг в/в;

1 мг/кг в/в после преоксигенации

Оценка боли по ЦРШ и суммарное потребление морфина через 2, 6, 12, 18, 24 и 48 ч после операции.

Послеоперационная боль через 2 нед., 1 мес., 6 мес. и 1 год.

Оценка новорожденного по шкале Апгар.

Показатели гемодинамики (ЧСС, АД, SpO2)

Кетамин не влиял на уровень боли в раннем и позднем послеоперационном периоде

Тошнота.

Рвота.

Галлюцинации.

Нистагм.

Диплопия.

Седация по шкале Ramsay.

Частота побочных эффектов значимо не различалась между группами

Haliloglu M. et al., 2015,

Турция

52 пациентки;

ОА (тиопентал натрия, рокурония бромид, морфин, 50 % О2 + N2О + севофлуран)

1) группа кетамина (n = 26);

2) группа контроля (n = 26) — 0,9 % раствор натрия хлорида

В/в болюсно 0,5 мг/кг во время индукции ОА. После индукции кетамин продолжался в виде инфузии 0,25 мг/кг/ч вплоть до окончания операции

Среднее 24-часовое потребление морфина.

Оценка боли по ЦРШ через 2, 6, 12, 18, 24 ч после операции.

Необходимость использования дополнительных обезболивающих препаратов (диклофенак).

Оценка новорожденного по шкале Апгар, газы пуповинной крови

Кетамин снижал:

• среднее 24-часовое потребление морфина (p = 0,001);

• уровень боли по ЦРШ через 15 мин после операции (p = 0,001).

Кетамин не влиял на необходимость дополнительного обезболивания (р > 0,05)

Зуд.

ПОТР

Вauchat J.M. et al., 2011,

США

174 пациентки;

СА (гипербарический бупивакаин 12 мг, фентанил 15 мкг и морфин 150 мкг в виде одной инъекции)

1) группа кетамина (n = 85);

2) группа контроля (n = 89) — 0,9 % раствор натрия хлорида

10 мг кетамина, разведенного в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида в/в инфузионно шприцевым насосом в течение 10 мин (2 мл/мин) через 5 мин после извлечения плода

Оценка боли по ЦРШ в течение первых 24 ч и через 2 нед. после операции.

Прорывная боль в первые 24 ч.

Оценка боли по ЦРШ при первом запросе анальгезии.

Время до первого запроса анальгезии.

Суммарная доза таблеток, содержащих ацетаминофен и гидрокодон, «спасательная» анальгезия за первые 24, 48, 72 ч.

Суммарная доза введенного ибупрофена.

Удовлетворенность анестезией через 24, 72 ч и 2 нед. после родоразрешения

Кетамин снижал:

• уровень боли через 2 нед. после операции (профилактика хронической боли).

Кетамин не влиял на:

• частоту прорывных болей (p = 0,86);

• уровень боли по ЦРШ в первые 24 ч после операции;

• потребность в дополнительном обезболивании (ацетаминофен и гидрокодон) в первые 24 и 72 ч после операции

Тошнота.

Рвота.

Зуд.

Жалобы .на психомиметические эффекты (спутанность сознания, головокружение, диплопия).

Психомиметические эффекты, оцененные по опроснику ARCI

Мenkiti I.D., 2012,

Нигерия

60 пациенток;

СА (гипербарический бупивакаин 0,5 % — 3 мл)

1) группа кетамина (n = 28);

2) группа контроля (n = 28) — 0,9 % раствор натрия хлорида

Кетамин в/в 0,15 мг/кг, разведенный до 2 мл раствором 0,9 % натрия хлорида после выполнения СА

Послеоперационная боль по ВАШ каждые 30 мин в течение первых 150 мин после операции.

Время до первого запроса на обезболивание в послеоперационном периоде.

Общее потребление диклофенака и пентазоцина в течение первых 24 и 48 ч после операции.

Число новорожденных, получивших менее 7 баллов по шкале Апгар

Кетамин снижал:

• уровень боли по ВАШ в течение 120 мин после операции (р = 0,022);

• потребность в обезболивании диклофенаком и пентазоцином в первые сутки после операции (p < 0,001) для обоих показателей).

Кетамин значимо увеличивал время до первого запроса на обезболивание (p < 0,001).

Кетамин не влиял на потребление диклофенака (p = 0,302) и пентазоцина (p = 0,092)

на второй послеоперационный день

Гипотензия.

Тошнота.

Седация.

Дрожь.

Рвота.

Головная боль.

Галлюцинации.

Нарушения зрения.

Частота побочных эффектов не различалась между группами

Behdad S. et al., 2013,

Иран

60 пациенток;

СА (1,5 мл 5 % лидокаина)

1) группа кетамина (n = 30) — кетамин + 1 мг мидазолама;

2) группа контроля (n = 30) — 1 мг мидазолама

30 мг кетамина сразу после выполнения СА

Оценка боли по ВАШ через 1, 2, 3 ч после операции.

Время до первого запроса анальгетика.

Общее потребление анальгетика (мг меперидина) в течение первых 24 ч после операции.

Оценка новорожденного по шкале Апгар.

Газы пуповинной крови.

Гемодинамические показатели (АД, ЧСС)

Кетамин снижал

• уровень боли по ВАШ в первые 3 ч после кесарева сечения (p = 0,00; p = 0,95; p = 0,31 соответственно);

• общую дозу меперидина в первые 24 ч (р = 0,02)

Галлюцинации.

Послеоперационная тошнота.

Не было отмечено существенных побочных эффектов у пациентов обеих групп

Milani F. et al., 2014,

Иран

60 пациенток;

СА (лидокаин 5 % + адреналин 0,2 %)

1) группа кетамина (n = 30);

2) группа контроля (n = 30) — 0,9 % р-р натрия хлорида

0,2 мг/кг после выполнения СА

Оценка боли по ВАШ через 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180 мин, 6, 12, 18 и 24 ч после операции.

Время до первого запроса анальгетика.

Суммарная доза опиоидных (петидин) и неопиоидных (диклофенак) анальгетиков за сутки

Кетамин снижал суммарную дозу петидина за сутки (p = 0,02).

Кетамин не влиял на:

• уровень боли по шкале ВАШ в первые сутки после операции (p = 0,70);

• количество суппозиториев диклофенака за первые послеоперационные сутки (p = 0,76);

• время до первого запроса на обезболивание (p = 0,87)

Тошнота.

Рвота.

Головная боль.

Зуд.

Галлюцинации

Rahmanian M. et. al., 2015,

Иран

160 пациенток;

СА (2,5 мл 0,5 % раствора бупивакаина)

1) группа кетамина (n = 80);

2) группа контроля (n = 80) — 0,9 % раствор натрия хлорида

0,25 мг/кг кетамина в/в болюсно через 5 мин после извлечения плода

Оценка боли по ЦРШ через 1, 2, 6, 12 ч после операции.

Время до первого запроса на обезболивание.

Количество суппозиториев диклофенака и инъекций петидина за первые 24 ч

после операции

Кетамин значимо снижал:

• уровень боли по ЦРШ через 1, 2, 6, 12 ч после операции;

• количество суппозиториев диклофенака и инъекций петидина за первые 24 ч после операции (p < 0,001 для всех перечисленных характеристик).

Кетамин значимо увеличивал:

• время до первого запроса на обезболивание (p < 0,001)

Тошнота.

Рвота.

Головная боль.

Галлюцинации.

Зуд.

Побочные эффекты (включая тошноту, зуд и головную боль) значимо не различались между двумя группами

Sen S. et al., 2015,

Турция

90 пациенток;

СА (15 мг изобарического бупивакаина)

1) группа фентанила (n = 30) — интратекально в дополнение к бупивакаину вводилось 10 мкг фентанила;

2) группа кетамина (n = 30) — в/в вводилось 0,15 мг/кг кетамина;

3) группа контроля (n = 30): интратекально, в дополнение к 3 мл бупивакаина, вводилось 0,2 мл 0,9 % раствора натрия хлорида

0,15 мг/кг кетамина, разведенного до 2 мл 0,9 % раствором натрия хлорида, в/в сразу после интратекального введения бупивакаина

Оценка боли по ВАШ каждые 30 мин в течение первых 3 ч после операции.

Время первого запроса на обезболивание.

Суммарное потребление диклофенака в первые 24 и 48 ч после операции.

Высота и продолжительность сенсорного блока.

Продолжительность моторного блока.

Оценка новорожденного по шкале Апгар

Кетамин снижал:

• уровень боли по ВАШ в течение первых 3 ч после операции по сравнению с группами фентанила и контроля;

• потребность в обезболивании в первые 24 ч после операции по сравнению с группами фентанила и контроля (p = 0,02, p = 0,0001 соответственно).

Кетамин увеличивал:

• время до первого запроса на обезболивание в послеоперационном периоде по сравнению с группой контроля (p = 0,001).

Кетамин не влиял: • на потребность в обезболивании на 2-е сутки после операции

Тошнота.

Седация.

Зуд.

Постпункционная головная боль

Профилактика озноба

Kose E.A. et al., 2013,

Турция

120 пациенток;

СА (3 мл раствора Маркаин Хеви)

1) группа K-0,25 (n = 30) — кетамин 0,25 мг/кг;

2) группа К-0,5 (n = 30) — кетамин 0,5 мг/кг;

3) группа контроля (n = 30) — 0,9 % раствор натрия хлорида

В/в в дозе 0,25 мг/кг или 0,5 мг/кг после выполнения СА

Выраженность дрожи по 4-балльной шкале.

Температура барабанной перепонки интраоперационно с интервалом в 10 мин.

Показатели гемодинамики (срАД, ЧСС, SpO2).

Оценка новорожденного по шкале Апгар

Кетамин в дозах 0,25 мг/кг и 0,5 мг/кг одинаково снижал:

• выраженность дрожи (p = 0,001);

• частоту тошноты (p = 0,020);

• частоту гипотонии (p < 0,001);

• частоту тахикардии (p = 0,020);

• количество введенного эфедрина (p = 0,001) по сравнению с группой контроля

Гипотензия.

Гипертензия.

Брадикардия.

Тахикардия.

Тошнота и рвота.

Нистагм.

Галлюцинации.

Уровень седации по 5-балльной шкале.

Амнезия

Lema G.F., 2017,

Эфиопия

123 пациентки;

СА (12,5 мг изобарического бупивакаина)

1) группа кетамина

(n = 41);

2) группа трамадола (n = 41) — трамадол 0,5 мг/кг;

3) группа контроля (n = 41) — 0,9 % раствор натрия хлорида

Кетамин 0,2 мг/кг вводился в/в после выполнения СА

Температура барабанной перепонки.

Частота и выраженность дрожи по 4-балльной шкале.

Продолжительность дрожи.

Необходимость введения «спасательного» петидина.

Показатели гемодинамики (ЧСС, срАД, SpO2).

Оценка новорожденного по шкале Апгар

Кетамин снижал:

• частоту озноба (p = 0,028);

• частоту выраженной дрожи (p = 0,011).

Эффекты кетамина сопоставимы с трамадолом.

Неонатальные исходы и периоперационные осложнения были сопоставимы с группой контроля

Гипотензия.

Тошнота и рвота.

Седативный эффект.

Галлюцинации

Профилактика послеоперационной тошноты и рвоты

Shabana A.M. et al., 2012,

Египет

229 пациенток;

СА (0,5 % гипербарический бупивакаин 10–12 мг + 15 мкг фентанила)

1) группа кетамина (n = 110);

2) группа контроля (n = 110) — 0,9 % раствор натрия хлорида

0,5 мг/кг в/в инфузоматом в течение 20 мин перед выполнением СА сразу после обработки спины пациентки

Частота гипотензивных эпизодов.

Применение эфедрина (мг).

Интраоперационная тошнота/рвота.

Применение противорвотных средств.

Показатели гемодинамики (срАД, ЧСС).

Оценка новорожденного по шкале Апгар

Кетамин снижал:

• интраоперационную тошноту (p = 0,004);

• частоту гипотензивных эпизодов (p = 0,018)

Галлюцинации

Modir H. et. al., 2019,

Иран

140 пациенток;

СА (3 мл 0,5 % гипербарического бупивакаина)

1) группа кетамина;

2) группа дексаметазона — дексаметазон в дозе 0,1 мг/кг;

3) группа дексмедетомидина — дексмедетомидин в дозе 1 мкг/кг;

4) группа контроля — в/в 20 мл физиологического раствора.

Число пациенток в каждой из групп не указано

0,5 мг/кг в/в после пережатия пуповины

Оценка ПОТР по ВАШ.

Уровень седации по шкале седации Ramsay.

Гемодинамические показатели (срАД, ЧСС, SpO2).

Оценка новорожденного по шкале Апгар

Кетамин снижал:

• ПОТР сразу и через 1, 2, 3, 4 ч после введения препарата (p = 0,001) по сравнению с контролем.

Эффективность кетамина снижать ПОТР ниже, чем у дексмедетомидина, однако по сравнению с дексмедетомидином кетамин реже вызывает брадикардию и гипотензию (р < 0,05)

Не указано

Профилактика послеродовой депрессии

Xu Y. et al., 2017,

Китай

330 пациенток;

СА (0,5 % бупивакаин 15 мг + 0,1 мг морфина)

1) группа кетамина (n = 162);

2) группа контроля (n = 163) — 0,9 % раствор натрия хлорида

0,25 мг/кг, разбавленный до 10 мл 0,9 % раствором натрия хлорида, в/в течение 5 мин после пережатия пуповины

Оценка боли по ЦРШ на 3-и сутки и через 6 нед. после родов.

Оценка ПРД по EPDS на 3-и сутки и через 6 нед. после родоразрешения.

Оценка новорожденного по шкале Апгар

Кетамин снижал:

• уровень боли по ЦРШ через 6 нед. после родов (p = 0.014);

• количество пациенток, имеющих хроническую боль, — оценку более 3 баллов по ЦРШ через 6 нед. после родов (p = 0,018).

Кетамин не влиял на:

• риск возникновения послеродовой депрессии через 3 сут и 6 нед. после родов (p = 0,965, p = 0,900 соответственно);

• уровень боли по ЦРШ на 3-й день после родов (p = 0,747)

Рвота.

Головная боль.

Головокружение.

Галлюцинации.

Сонливость.

Диплопия.

Баллы по шкале Ramsay — более 3

Loripoor M. et al., 2018,

Иран

134 пациентки;

ОА (тиопентал натрия)

1) группа кетамина;

2) группа контроля.

Число пациенток в каждой из групп не указано

0,5 мг/кг во время индукции ОА

Оценка по EPDS до, через 2 и 4 нед. после родоразрешения

Кетамин снижал баллы по шкале EPDS через 2 и 4 нед. после родоразрешения

Не указаны

Ma J.H. et al., 2019,

Китай

654 пациентки;

СА (1,5 мл 1 % ропивакаина + 0,5 мл

фентанила + 0,5 мл 10 % глюкозы)

1) группа кетамина (n = 327);

2) группа контроля (n = 327)

0,5 мг/кг кетамина болюсно через 10 мин после извлечения плода.

После операции для пациентов группы кетамина кетамин в дозе 160 мг вводили с использованием устройства для в/в обезболивания, контролируемого пациентом (PCIA)

Оценка по EPDS.

Суицидальные мысли

Кетамин снижал:

• распространенность ПРД (р = 0,020);

• баллы по шкале EPDS на 4-й день после родов (р = 0,007);

• распространенность бэби-блюза (р = 0,022);

• уровень суицидальных мыслей (р = 0,017)

Рвота.

Головокружение.

Психотических симптомов, таких как паранойя, амнезия или расстройства мышления, в группе кетамина интраоперационно не отмечалось

Профилактика постпункционной головной боли

Zangouei A. et al., 2019,

Иран

64 пациентки;

СА (0,5 % бупивакаин 10 мг + 20 мкг фентанила)

1) группа кетамина (n = 32);

2) группа контроля (n = 32) — 0,9 % раствор натрия хлорида

После СА и наступления блокады до уровня Th4 в/в вводили кетамин 0,15 мг/кг

Средняя выраженность головной боли по аналоговой шкале; тошнота, зуд сразу после и через 4, 12, 24 ч после операции; время первого запроса на обезболивание

Кетамин значимо снижает:

• выраженность ППГБ (р = 0,001);

• зуда и тошноты в первые 4 ч после операции (р = 0,007).

Кетамин увеличивает время до первого запроса на обезболивание (р = 0,007)

ППГБ.

Тошнота.

Зуд.

Артериальная гипертензия.

Брадикардия

Примечания. РКИ в таблице расположены согласно исследуемым конечным точкам.

АД — артериальное давление; ВАШ — визуальная аналоговая шкала боли; ОА — общая анестезия; ПОТР — послеоперационная тошнота и рвота; ППГБ — постпункционная головная боль; ПРД — послеродовая депрессия; СА — спинальная анестезия; срАД — среднее артериальное давление; ЦРШ — цифровая рейтинговая шкала; ЧСС — частота сердечных сокращений; EPDS — Эдинбургская шкала послеродовой депрессии; PCIA — пациент-контролируемая внутривенная анальгезия.

 

Качество исследований

В целом все представленные РКИ имеют достаточно высокое качество. Выявленные риски смещения представлены в табл. 2. В РКИ M. Loripoor и соавт. отсутствуют данные о порядке сокрытия порядка распределения и ослеплении исследователя, оценивающего результаты. В РКИ J.H. Ma и соавт. не представлена информация о маскировке препарата. В РКИ M. Loripoor и соавт. и РКИ H. Modir нет данных о количественном составе групп.

Таблица 2. Оценка риска смещения

Table 2. Displacement Risk Assessment

Фамилии исследователей,

год публикации

Рандомизация

Сокрытие порядка распределения

Ослепление участников и персонала

Ослепление исследователя, оценивающего исходы

Неполные данные по исходам

Выборочное представление результатов

Другое смещение

Hajipour A. et al., 2002

+

?

+

+

+

+

Reza F.M. et al., 2010

+

+

+

+

+

+

+

Bilgen S. et al., 2012

+

?

+

+

+

+

+

Haliloglu M. et al., 2015

+

?

+

+

+

+

+

Вauchat J.R. et al., 2011

+

+

+

+

+

+

Мenkiti I.D. et al., 2012

+

+

+

+

+

+

+

Behdad S. et al., 2013

+

+

+

+

+

+

+

Milani F. et al., 2014

+

?

+

+

+

+

+

Rahmanian M. et. al., 2015

+

?

+

+

+

+

+

Sen S. et al., 2015

+

?

+

+

+

+

+

Kose E.A. et al.,2013

+

+

+

+

+

+

+

Lema G.F. et al., 2017

+/?

?

+

+

+

+

Shabana A.M. et al.,2012

+

?

+

+

+

Modir H. et. al., 2019

+

?

+

?

+

+

Xu Y. et al., 2017

+

+

+

+

+

Loripoor M. et al., 2018

+

?

+

?

+

+

Ma J. H. et al., 2019

+

?

+/—

+

+

+

Zangouei A. et al., 2019

+

?

+

?

+

+

+

 «+» — низкий риск смещения; «?» — сомнительный риск смещения, данные представлены не в полном объеме; «–» — высокий риск смещения.

 

Описания РКИ, включенные в анализ

Все вошедшие в обзор восемнадцать исследований были выполнены на пациентках акушерского профиля I–II степени риска по классификации ASA (Американского общества анестезиологов), которым выполнялось плановое кесарево сечение. Во всех исследованиях кетамин вводили внутривенно. Дозировки варьировались от 0,15 до 0,5 мг/кг для внутривенного болюсного или инфузионного (в течение 5, 10 или 20 минут) введения. J.R. Bauchat и соавт. [28] вводили фиксированную дозу 10 мг кетамина всем пациенткам. S. Behdad и соавт. [29] вводили 30 мг кетамина всем пациенткам. В двух исследованиях кетамин вводился и болюсно, и в виде продленной инфузии [30, 31]. В двух исследованиях сравнивались клинические эффекты двух разных доз кетамина 0,25 мг/кг и 0,5 мг/кг [3, 32]. В одном исследовании пациенткам основной группы кетамин вводился перед операцией в дозе 0,15 мг/кг [9]. В РКИ S. Bilgen и соавт. [32] нами была исключена из рассмотрения группа пациенток, получавших кетамин в дозе 1 мг/кг.

В пяти из приведенных исследований [30, 32–35] операция кесарева сечения проводилась в условиях общей анестезии (ОА), в остальных [3, 4, 7–9, 28, 29, 31, 36–40] — в условиях спинальной анестезии (СА).

В двенадцати исследованиях [9, 28–30, 32–34, 36–40] в том или ином аспекте изучалось влияние низких доз кетамина на выраженность послеоперационной боли, в трех [31, 35, 40] исследованиях анализировалась связь внутривенного введения кетамина и послеродовой депрессии, две работы [3, 4] были посвящены профилактике дрожи/озноба после выполнения СА, два РКИ [7, 8] выявляли влияние низких доз кетамина на выраженность ПОТР, одно [9] — на частоту ППГБ.

Учитывая высокую гетерогенность исследований, а также недостаточное количество работ, посвященных профилактической эффективности кетамина в отношении послеродовой депрессии, ПОТР, ППГБ, дрожи и озноба, мы не смогли провести метаанализ в отношении указанных исходов.

Обсуждение

В найденных нами восемнадцати РКИ изучалась способность кетамина снижать выраженность послеоперационной боли, предотвращать озноб и дрожь после выполнения СА, уменьшать частоту ПОТР, ППГБ, оказывать профилактическое действие в отношении послеродовой депрессии. Нами была выбрана группа пациенток акушерского профиля, так как у данной категории лиц использование кетамина представляет особый интерес.

Наибольшее количество публикаций (двенадцать) было посвящено именно анальгетическим и противогиперальгетическим возможностям кетамина. В настоящий момент накоплен большой опыт применения низких доз кетамина как одного из компонентов мультимодальной анальгезии, что отражено в Клинических рекомендациях по лечению послеоперационной боли Американского общества боли [41]. Этой теме посвящены, в том числе, и крупные систематические обзоры. K. Laskowski и соавт. в своем обзоре семидесяти исследований с участием 4701 пациента продемонстрировали, что внутривенное введение кетамина является эффективным дополнением к стандартной послеоперационной анальгезии, особенно при ортопедических операциях, а также вмешательствах на верхних отделах живота и грудной клетке [42]. В данном обзоре имелась большая гетерогенность по используемым дозам кетамина, в связи с чем получились разнородные данные о зарегистрированных побочных эффектах. M. Heesen и соавт. в 2015 г. впервые выполнили систематический обзор, посвященный изучению анальгетической эффективности кетамина после операции кесарева сечения [23]. В обзор вошли двенадцать исследований с участием 953 пациенток, авторы пришли к выводу, что кетамин способен усиливать послеоперационное обезболивание после кесарева сечения, выполненного в условиях СА. В отношении использования ОА таких данных получено не было. Авторы сообщают об отсутствии различий в частоте возникновения побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, зуд, психомиметические эффекты между группами кетамина и контроля. Тем не менее в обзоре M. Heesen и соавт. наблюдается гетерогенность в отношении доз кетамина, в частности, в трех РКИ [32, 43, 44] фигурируют дозы кетамина 1 мг/кг, что выходит за пределы субанестетического диапазона, а в одном из РКИ используется изомер кетамина S-кетамин [45]. В свете вышеизложенного мы посчитали необходимым проведение собственного систематического обзора с более жесткими критериями включения и изучением всего спектра благоприятных эффектов кетамина.

В обзор мы включили двенадцать РКИ, в которых изучалось влияние низких доз кетамина на послеоперационное обезболивание [9, 28–30, 32–34, 36–40]. В двух исследованиях [9, 40] влияние на послеоперационное обезболивание было изучено в качестве вторичного исхода. В четырех исследованиях [30, 32–34] пациенткам выполнялось кесарево сечение в условиях ОА, в остальных — в условиях СА. Самое раннее из четырех РКИ было выполнено в 2002 г. A. Hajipour и соавт. [33]. Исследователи вводили 0,2 мг/кг кетамина до индукции ОА и выявили значимое снижение уровня боли по визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ), суммарного потребления морфина в первые 24 часа после операции, а также увеличение времени до первого запроса анальгетика в послеоперационном периоде в группе кетамина. В 2010 г. F.M. Reza и соавт. применяли кетамин в дозе 0,5 мг/кг за 5 минут до индукции ОА и не обнаружили влияния на потребление морфина в течение 24 часов после операции [34]. В 2012 г. S. Bilgen и соавт. использовали три различные дозы кетамина 0,25 мг/кг, 0,5 мг/кг и 1,0 мг/кг [32]. Авторами не было обнаружено достоверных различий боли в баллах цифровой рейтинговой шкалы боли (ЦРШ) и суммарном потреблении морфина в течение первых 48 часов после операции, а также различий в отношении формирования хронической боли, регистрируемой на протяжении года после родоразрешения. В наиболее позднем исследовании, в 2015 г., M. Haliloglu и соавт. вводили внутривенно кетамин не только болюсно в дозе 0,5 мг/кг, но и в виде продленной инфузии со скоростью 0,25 мг/кг/час и доказали, что эта методика достоверно сокращает потребность в опиоидах в первые 24 часа после операции [30]. Таким образом, мы получили противоречивые данные в отношении влияния малых доз кетамина на обезболивание в послеоперационном периоде после операции кесарева сечения, выполненной в условиях ОА. Вероятнее всего, целесообразно использование как болюсного, так и продленного инфузионного способа введения кетамина.

В восьми РКИ анальгетическая эффективность кетамина изучалась в послеоперационном периоде кесарева сечения, выполненного в условиях СА. J.R. Bauchat и соавт. использовали одну из самых низких доз кетамина среди всех включенных в обзор исследований — 10 мг [28]. Исследователи пришли к выводу, что кетамин может быть эффективен в профилактике хронического болевого синдрома, так как показатели боли были достоверно ниже в группе кетамина по сравнению с контрольной через 2 нед. после родов, в то же время значимых различий в выраженности болевого синдрома, оцениваемого по ЦРШ, суммарной дозе анальгетиков за первые сутки после операции и времени до первого запроса анальгетика между группами кетамина и контроля не было. I.D. Menkiti и соавт. в 2012 г. использовали кетамин внутривенно в дозе 0,15 мг/кг и обнаружили значимые различия во времени до первого запроса анальгетика, уровне боли по шкале ВАШ, количестве анальгетиков в первые сутки после операции между группами кетамина и контроля [36]. Схожие результаты получили A. Zangouei и соавт., используя кетамин в дозе 0,15 мг/кг в качестве премедикации при СА [9]. В данном РКИ оценка боли была вторичным исходом. Полученные данные показали, что низкие дозы кетамина достоверно уменьшали потребность в анальгетиках (р = 0,001). S. Behdad и соавт. в 2013 г., используя кетамин в дозе 30 мг, выявили значимое снижение уровня боли по шкале ВАШ в первые 24 ч после операции и уменьшение суммарной дозы меперидина за первые послеоперационные сутки [29]. F. Milani и соавт. в РКИ 2014 г. при использовании кетамина в дозе 0,2 мг/кг обнаружили значимый опиоид-снижающий эффект при отсутствии влияния на уровень боли по шкале ВАШ, суммарную дозу ненаркотических анальгетиков, время до первого запроса на обезболивание в послеоперационном периоде [37]. M. Rahmanian и соавт. в 2015 г. вводили кетамин в дозе 0,25 мг/кг внутривенно болюсно и доказали эффективность кетамина в отношении уменьшения уровня боли в течение первых 12 ч после операции и суммарного потребления обезболивающих препаратов за первые сутки, а также увеличения времени до первого запроса анальгетика [38]. В 2015 г. S. Sen и соавт. сравнивали эффективность интратекального введения 10 мг фентанила, внутривенного введения 0,15 мг/кг кетамина с контрольной группой, в которой пациенткам интратекально и внутривенно вводились эквивалентные количества 0,9 % натрия хлорида [39]. Исследователи обнаружили, что время первого запроса на обезболивание было наиболее длительным в группе кетамина (197 мин), по сравнению с группами фентанила (165 мин) и контроля (144 мин). Также в группе кетамина были значительно ниже послеоперационная боль и потребность в анальгетиках в первые 24 ч после операции, в то же время уже на вторые сутки различий между группами не наблюдалось. Y. Xu и соавт. пришли к выводу, что интраоперационное введение 0,25 мг/кг кетамина значительно снижает выраженность боли через 6 нед. после родов, не влияя при этом на ее показатели в раннем послеоперационном периоде (на 3-и сутки после родов) [40]. В данном РКИ оценка боли была вторичным исходом.

Таким образом, данные, полученные в отношении анальгетической активности низких доз кетамина после кесарева сечения, выполненного в условиях СА, также неоднозначны. Несмотря на то что во всех исследованиях была продемонстрирована эффективность кетамина, часть данных свидетельствует о его преимущественном влиянии на боль в раннем послеоперационном периоде, другая же часть, напротив, демонстрирует возможности кетамина именно в профилактике хронизации боли.

Два РКИ [3, 4], вошедшие в наш обзор, посвящены оценке эффективности кетамина в предотвращении и уменьшении озноба и дрожи, возникающих во время оперативных вмешательств, выполняемых в условиях CA. Мышечная дрожь не является жизнеугрожающим осложнением, однако она вызывает субъективное ощущение дискомфорта и тревоги у пациенток, снижает удовлетворенность анестезией. Дрожь опасна тем, что увеличивает потребление кислорода, продукцию углекислого газа, способствует возникновению лактат-ацидоза, что может быть критично для лиц с кардиореспираторными заболеваниями. Дрожь также затрудняет проведение мониторинга жизненно важных функций в послеоперационном периоде [4, 46]. В РКИ, выполненном в 2013 г. E.A. Kose и соавт., изучалось влияние 2 доз кетамина (0,25 мг/кг и 0,5 мг/кг) на степень выраженности дрожи по 4-балльной шкале Tsai and Chu, а также температуру барабанной перепонки у пациенток, которым выполнялось кесарево сечение в условиях СА [3]. Были получены убедительные данные, подтверждающие эффективность обеих доз кетамина в отношении предотвращения дрожи. В РКИ 2017 г. G.F. Lema и соавт. сравнивали внутривенное введение низких доз кетамина (0,2 мг/кг) и трамадола (0,5 мг/кг) для профилактики дрожи, возникающей при CA [4]. Авторы пришли к выводу, что и кетамин, и трамадол эффективны для профилактики дрожи.

Еще два РКИ [7, 8] были посвящены оценке эффективности низких доз кетамина в отношении ПОТР. В РКИ 2012 г. A.M. Shabana и соавт. убедительно показано, что 20-минутная инфузия кетамина в дозе 0,5 мг/кг достоверно снижает частоту и тяжесть возникновения ПОТР [7]. В исследовании H. Modir и соавт., выполненном в 2019 г., проводился сравнительный анализ эффективности дексмедетомидина, дексаметазона и кетамина в дозе 0,5 мг/кг [8]. Кетамин продемонстрировал положительное влияние в отношении уменьшения выраженности явлений ПОТР по сравнению с плацебо, однако уступил по эффективности дексмедетомидину и дексаметазону.

  1. Zangouei и соавт. показали, что доза кетамина 0,15 мг/кг, введенная до начала операции при СА, снижает частоту развития тошноты сразу и в первые 4 ч после операции, однако U-тест Манна—Уитни показал, что эти различия не были значимыми (р = 0,056 и 0,074 соответственно) [9]. В данном исследовании также оценивалась частота развития зуда. Результаты показали, что в основной группе сразу после операции зуд регистрировался в 18,75 % случаев и 50 % — в контрольной группе, эта разница была статистически значимой (р = 0,009). Через 4 ч после операции межгрупповых различий частоты зуда уже не отмечалось (р = 0,672). Оценка частоты тошноты и зуда в данном исследовании проводилась в качестве анализа вторичного исхода, основной же целью было изучение эффективности низких доз кетамина в профилактике головной боли, связанной с перфорацией твердой мозговой оболочки при СА. Результаты показали, что среднее значение головной боли было различным сразу после операции — 22,73 % в основной группе и 43,59 % в контрольной (р = 0,001); через 4 ч после операции — 29 и 37,13 % соответственно (р = 0,002), однако через 12 и 24 ч после операции различий выявлено не было. Авторы также отмечают, что пациентки основной и контрольной групп не имели достоверных различий в показателях артериальной гипертензии или брадикардии.

Интересной представляется возможность использования кетамина для профилактики послеоперационных депрессивных реакций. Японскими исследователями в 2002 г. было показано, что низкие дозы кетамина (<1,0 мг/кг) способны снижать выраженность послеоперационной депрессии у пациентов ортопедического профиля [15].

Три РКИ, включенных в обзор, посвящены изучению эффективности малых доз кетамина в предупреждении развития послеродовой депрессии (ПРД) [31, 35, 40]. Y. Xu и соавт., изучая уровень послеродовой депрессии в течение 6 нед., не выявили влияния интраоперационного введения 0,25 мг/кг кетамина на послеродовую депрессию в течение 6 нед. после родов [40]. M. Loripoor и соавт. вводили 0,5 мг/кг кетамина во время индукции ОА при кесаревом сечении и обнаружили, что это эффективно в отношении предотвращения послеродовой депрессии [35]. В этой работе заявлено, что исследование является двойным слепым рандомизированным контролируемым, однако нет точных сведений о способе ослепления, механизме рандомизации, маскировке препаратов, а также количественном составе групп. Исследование J.H. Ma и соавт. продемонстрировало эффективность интраоперационного болюсного введения и послеоперационной продленной инфузии кетамина в дозе 0,5 мг/кг при кесаревом сечении в снижении частоты послеродовой депрессии и бэби-блюза [31]. В РКИ приняли участие 654 женщины, которым предстояло выполнение кесарева сечения в условиях СА. Распространенность послеродовой депрессии в группе кетамина составила 12,8 %, что было значительно ниже, чем в контрольной группе (р = 0,020). Оценка EPDS на 4-й день после родов была значительно ниже в группе кетамина по сравнению с группой контроля (р = 0,007). Распространенность бэби-блюза была значительно ниже в группе кетамина (11,9 %), чем в контрольной группе (18,3 %, р = 0,022). Важно отметить, что помимо болюсного интраоперационного введения в основной группе кетамин в дозе 160 мг вводился еще и в виде продленной инфузии в послеоперационном периоде с помощью устройства для пациент-контролируемой внутривенной анальгезии (PCIA). Очевидно, что необходимы дополнительные исследования, посвященные профилактической активности малых доз кетамина в отношении послеродовой депрессии.

В проанализированных нами работах были зафиксированы следующие побочные эффекты: тошнота, рвота, гипотензия, озноб/дрожь, галлюцинации, головокружение, головная боль, ППГБ, сонливость, зуд, дезориентированность, выраженная седация (более 3 баллов по шкале Ramsay). Большая часть исследователей указывают на отсутствие статистически значимых различий между исследуемыми группами по частоте зафиксированных побочных эффектов [4, 7, 29, 30, 32–34, 36–39].

E.A. Kose и соавт. отметили, что такие побочные эффекты кетамина, как нистагм и галлюцинации, чаще наблюдались при дозе 0,5 мг/кг, чем при 0,25 мг/кг (p < 0,001; р = 0,010 соответственно). Амнезия после введения кетамина в дозе 0,5 мг/кг отмечалась у 30 % пациентов и отсутствовала при меньшей дозировке (р = 0,001). J. Вauchat и соавт. отметили статистически значимое увеличение жалоб на психомиметические эффекты (дезориентированность, головокружение, диплопия) в группе кетамина (10 мг) по сравнению с группой контроля (p < 0,001). Наибольшее количество побочных эффектов было зарегистрировано в исследовании Y. Xu и соавт.: статистически значимыми были различия между группами кетамина (0,25 мг/кг) и контроля по частоте галлюцинаций, головокружения, сонливости, диплопии, уровня седации более 3 баллов по Ramsay (p < 0,001) [40]. В работах M. Loripoor и соавт. и H. Modir и соавт. данные о частоте побочных эффектов не указаны [8, 35].

Во всех РКИ, кроме работ M. Loripoor и соавт. и A. Zangouei и соавт., анализировалось влияние малых доз кетамина на неонатальные исходы, и во всех исследованиях показатели новорожденных по Апгар на 1-й и 5-й минутах были сопоставимы в группах кетамина и контроля.

Выводы

Результаты настоящего систематического обзора показали, что введение низких доз кетамина (в диапазоне 0,15–0,5 мг/кг) в периоперационном периоде кесарева сечения, выполняемого в условиях СА, способно снижать интенсивность боли и потребность в анальгетиках в послеоперационном периоде. Использование низких доз кетамина при этих условиях также может быть полезным для уменьшения выраженности озноба, зуда, профилактики возникновения ПОТР, постпункционной головной боли и послеродовой депрессии. Дозы менее 0,5 мг/кг представляются более безопасными и сопоставимо эффективными в профилактике вышеописанных осложнений. Однако малое количество и высокая гетерогенность исследований не позволяют сделать однозначные выводы. Эффективность низких доз кетамина в профилактике указанных осложнений при проведении операции в условиях ОА также остается неясной. Необходимы дальнейшие исследования и проведение метаанализа данных для получения окончательных выводов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Шиндяпина Н.В., Маршалов Д.В., Шифман Е.М., Кулигин А.В. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

ORCID авторов

Шиндяпина Н.В. — 0000-0002-7124-3697

Маршалов Д.В. — 0000-0002-8774-0700 

Шифман Е.М. — 0000-0002-6113-8498

Кулигин А.В. — 0000-0001-5705-215X


References

  1. Eldufani J., Nekoui A., Blaise G. Nonanesthetic effects of Ketamine: a review article. The American journal of medicine. 2018; 131(12): 1418–1424. DOI: 10.1016/j.amjmed.2018.04.029 
  2. Brinck E.С., Tiippana E., Heesen M., et al. Perioperative intravenous ketamine for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018; 12.
  3. Kose E.A., Honca M., Dal D., et al. Prophylactic ketamine to prevent shivering in parturients undergoing Cesarean delivery during spinal anesthesia. Journal of clinical anesthesia. 2013; 25(4): 275–280. DOI: 10.1016/j.jclinane.2012.11.014
  4. Lema G.F., Gebremedhn E.G., Gebregzi A.H., et al. Efficacy of intravenous tramadol and low-dose ketamine in the prevention of post-spinal anesthesia shivering following cesarean section: a double-blinded, randomized control trial. International journal of womenʼs health. 2017; 9: 681. DOI: 10.2147/ijwh.s139655
  5. Ikeda T., Kazama T., Sessler D.I., et al. Induction of anesthesia with ketamine reduces the magnitude of redistribution hypothermia. Anesth Analg. 2001; 93: 934–938. DOI: 10.1097/00000539-200110000-00027 
  6. Shakya B., Chaturvedi A., Sah B.P. Prophylactic low dose ketamine and ondansetron for prevention of shivering during spinal anaesthesia. Journal of anaesthesiology, clinical pharmacology. 2010; 26(4): 465.
  7. Shabana A.M., Nasr E.S., Moawad H.E. Effect of ketamine on intraoperative nausea and vomiting during elective caesarean section under spinal anaesthesia: A placebo-controlled prospective randomized double blinded study. Egyptian Journal of Anaesthesia. 2012; 28(2): 169–174. DOI: 10.1016/j.egja.2012.02.001 
  8. Modir H., Moshiri E., Kamali A. Prophylatic efficacy of dexamethasone, ketamine and dexmedetomidine against intra- and postoperative nausea and vomiting under spinal anesthesia. Formosan Journal of Surgery. 2019; 52(1): 17. DOI: 10.4103/fjs.fjs_37_18
  9. Zangouei A., Zahraei S.A.H., Sabertanha A., et al. Effect of Low-Dose Intravenous Ketamine on revention of Headache After Spinal Anesthesia in Patients Undergoing Elective Cesarean Section: A Double-Blind Clinical Trial Study. Anesth Pain Med. 2019; 9(6): e97249. DOI: 10.5812/aapm.97249
  10. Dale O., Somogyi A.A., Li Y., et al. Does intraoperative ketamine attenuate inflammatory reactivity following surgery? A systematic review and meta-analysis. Anesthesia & Analgesia. 2012; 115(4): 934–943. DOI: 10.1213/ane.0b013e3182662e30 
  11. Lee E.N., Lee J.H. The effects of low-dose ketamine on acute pain in an emergency setting: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2016; 11(10). DOI: 10.1371/journal.pone.0165461 
  12. Rosenblat J.D., Carvalho A.F., Li M., et al. Oral Ketamine for Depression: A Systematic Review. The Journal of clinical psychiatry. 2019; 56(2): 67. DOI: 10.4088/jcp.18r12475 
  13. Ragguett R.M., Tamura J.K., McIntyre R.S. Keeping up with the clinical advances: depression. CNS spectrums. 2019; 24(S1): 25–37. DOI: 10.1017/s1092852919001159 
  14. Liriano F., Hatten C., Schwartz T.L. Ketamine as treatment for post-traumatic stress disorder: a review. Drugs in context. 2019; 8. DOI: 10.7573/dic.212305 
  15. Kudoh A., Takahira Y., Katagai H., et al. Small-dose ketamine improves the postoperative state of depressed patients. Anesthesia & Analgesia. 2002; 95(1): 114–118. DOI: 10.1097/00000539-200207000-00020 
  16. Mashour G.A., Abdallah A.B., Pryor K.O., et al. Intraoperative ketamine for prevention of depressive symptoms after major surgery in older adults: an international, multicentre, double-blind, randomised clinical trial. British journal of anaesthesia. 2018; 121(5): 1075–1083. DOI: 10.1016/j.bja.2018.03.030 
  17. Nesher N., Serovian I., Marouani N., et al. Ketamine spares morphine consumption after transthoracic lung and heart surgery without adverse hemodynamic effects. Pharmacol Res. 2008; 58(1): 38–44. DOI: 10.1016/j.phrs.2008.06.003 
  18. Malhotra A.K, Pinals D.A., Weingartner H., et al. NMDA receptor function and human cognition: The effects of ketamine in healthy volunteers. Neuropsychopharmacology. 1996; 14(5): 301–307. DOI: 10.1016/0893-133x(95)00137-3 
  19. Gan T.J. Risk factors for postoperative nausea and vomiting. Anesthesia & Analgesia. 2006; 102(6): 1884–1898. DOI: 10.1213/01.ane.0000219597.16143.4d
  20. Koren G., Pariente G. Pregnancy-associated changes in pharmacokinetics and their clinical implications. Pharmaceutical research. 2018; 35(3): 61. DOI: 10.1007/s11095-018-2352-2 
  21. Carvalho B., Butwick A.J. Postcesarean delivery analgesia. Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology. 2017; 31(1): 69–79. DOI: 10.1016/j.bpa.2017.01.003 
  22. Newport D.J., Carpenter L.L., McDonald W.M., et al. Ketamine and other NMDA antagonists: early clinical trials and possible mechanisms in depression. American Journal of Psychiatry. 2015; 172(10): 950–966. DOI: 10.1176/appi.ajp.2015.15040465 
  23. Heesen M., Bohmer J., Brinck E.C.V., et al. Intravenous ketamine during spinal and general anaesthesia for caesarean section: systematic review and meta‐analysis. Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 2015; 59(4): 414–426. DOI: 10.1111/aas.12468 
  24. Landau R., Bollag L., Ortner C. Chronic pain after childbirth. International Journal of Obstetric Anesthesia. 2013; 118 (1): 143–151. DOI: 10.1016/j.ijoa.2013.01.008
  25. Gadsden J., Hart S., Santos A.C. Post-cesarean delivery analgesia. Anesthesia & Analgesia. 2005; 101(5S): 62–69. DOI: 10.1213/01.ane.0000177100.08599.c8 
  26. Chen H.P., Sung W.C., Hui Y.L., et al. Anesthetic management of a repeat cesarean section in a parturient with severe peripartum cardiomyopathy requiring ECMO in a previous pregnancy: a case report. Chang Gung Med J. 2011; 34(6 Suppl.): 28–33. DOI: 10.1016/s0959-289x(03)00052-9
  27. Mei W., Jin C., Feng L., et al. Bilateral ultrasound-guided transversus abdominis plane block combined with ilioinguinal-iliohypogastric nerve block for cesarean delivery anesthesia. Anesthesia & Analgesia. 2011; 113(1): 134–137. DOI: 10.1213/ane.0b013e31821891e2 
  28. Bauchat J.R., Higgins N., Wojciechowski K.G., et al. Low-dose ketamine with multimodal postcesarean delivery analgesia: a randomized controlled trial. International journal of obstetric anesthesia. 2011; 20(1): 3–9. DOI: 10.1097/01.aoa.0000410821.83787.b4 
  29. Behdad S., Hajiesmaeili M.R., Abbasi H.R., et al. Analgesic effects of intravenous ketamine during spinal anesthesia in pregnant women undergone caesarean section; a randomized clinical trial. Anesthesiology and pain medicine. 2013; 3(2): 230. DOI: 10.5812/aapm.7034 
  30. Haliloglu M., Ozdemir M., Uzture N., et al. Perioperative low-dose ketamine improves postoperative analgesia following Cesarean delivery with general anesthesia. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. 2016; 29(6): 962–966. DOI: 10.3109/14767058.2015.1027190 
  31. Ma J.H., Wang S.Y., Yu H.Y., et al. Prophylactic use of ketamine reduces postpartum depression in Chinese women undergoing cesarean section. Psychiatry research. 2019; 279: 252–258. DOI: 10.1016/j.psychres.2019.03.026 
  32. Bilgen S., Koner O., Ture H., et al. Effect of three different doses of ketamine prior to general anaesthesia on postoperative pain following Caesarean delivery: a prospective randomized study. Minerva anestesiologica. 2012; 78 (4): 442–449. DOI: 10.1097/00003643-201106001-00507
  33. Hajipour A., Ghazi Saidi K. Effects of preemptive Ketamine on post-cesarean analgesic requirement. Acta Medica Iranica. 2002: 100–103. DOI: 10.1097/ajp.0b013e3181bff86d
  34. Reza F.M., Zahra F., Esmaeel F., et al. Preemptive analgesic effect of ketamine in patients undergoing elective cesarean section. The Clinical journal of pain. 2010; 26(3): 223–226. DOI: 10.1097/ajp.0b013e3181bff86d
  35. Loripoor M.; Kazemi M. The effect of ketamine for general anesthesia in caesarean section on postpartum depression. Ginecology and obstetrics Theme: AB 02 Clinical obstetrics / Sub-Theme: AB 2.1 Antenatal and postnatal care. 2018; FCS320. DOI: 10.1002/ijgo.12582
  36. Menkiti I.D., Desalu I., Kushimo O.T. Low-dose intravenous ketamine improves postoperative analgesia after caesarean delivery with spinal bupivacaine in African parturients. International journal of obstetric anesthesia. 2012; 21(3): 217–221. DOI: 10.1016/j.ijoa.2012.04.004 
  37. Milani F., Haryalchi K., Sharami S.H., et al. The Effect of Low‑Dose Ketamine (Preemptive Dose) on Postcesarean Section Pain Relief. Journal of Basic and Clinical Reproductive Sciences. 2014; 3(2): 97–100. DOI: 10.4103/2278–960x.140070 
  38. Rahmanian M., Leysi M., Hemmati A.A., et al. The effect of low-dose intravenous ketamine on postoperative pain following cesarean section with spinal anesthesia: a randomized clinical trial. Oman medical journal. 2015; 30(1): 11. DOI: 10.5001/omj.2015.03 
  39. Sen S., Ozmert G., Aydin O.N., et al. The persisting analgesic effect of low-dose intravenous ketamine after spinal anaesthesia for caesarean section. European journal of anaesthesiology. 2005; 22(7): 518–523. DOI: 10.1017/s026502150500089x
  40. Xu Y., Li Y., Huang X., et al. Single bolus low-dose of ketamine does not prevent postpartum depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled, prospective clinical trial. Archives of gynecology and obstetrics. 2017; 295(5): 1167–1174. DOI: 10.1007/s00404-017-4334-8 
  41. Chou R., Gordon D.B., de Leon-Casasola O.A., et al. Management of Postoperative Pain: a clinical practice guideline from the American pain society, the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologistsʼ committee on regional anesthesia, executive committee, and administrative council. The Journal of Pain. 2016; 17(2): 131–157.
  42. Laskowski K., Stirling A., McKay W.P., et al. A systematic review of intravenous ketamine for postoperative analgesia. Canadian Journal of Anesthesia. 2011; 58(10): 911. DOI: 10.1007/s12630-011-9560-0 
  43. Ngan Kee W.D., Khaw K.S., Ma M.L., et al. Postoperative analgesic requirement after cesarean section: a comparison of anesthetic induction with ketamine or thiopental. Anesth Analg. 1997; 85(6): 1294–1298. DOI: 10.1097/00000539-199712000-00021 
  44. Wanna O., Werawatganon T., Piriyakitphaiboon S., et al. A comparison of propofol and ketamine as induction agents for cesarean section. J Med Assoc Thai. 2004; 87(7): 74–79. DOI: 10.4097/kjae.1997.33.4.653
  45. Suppa E., Valente A., Catarci S., et al. A study of low-dose S-ketamine infusion as» preventive» pain treatment for cesarean section with spinal anesthesia: benefits and side effects. Minerva anestesiologica. 2012; 78(7): 774. DOI: 10.1097/00000539-200207000-00020 
  46. Liu J., Wang Y., Ma W. Shivering prevention and treatment during cesarean delivery under neuraxial anesthesia: a systematic review. Minerva anestesiologica. 2018; 84(12): 1393–1405. DOI: 10.23736/s0375-9393.18.12478-3

Effect of the antimicrobial stewardship protocol on the results of treatment of ICU patients with respiratory infections in a multidisciplinary hospital. Article

M.N. Zamyatin2, O.A. Vekshina1, V.G. Gusarov2, S.U. Kuzminov1, I.V. Bardin1, P.A. Knyazeva1

1 Ryazan State medical hospital, Ryazan, Russia

2 National Medical and Surgical Center named after N.I. Pirogov, Moscow, Russia

For correspondence: Olga A. Vekshina, physician anesthesiologist-reanimatologist, Ryazan State medical hospital, Ryazan; e-mail: olvekshina@yandex.ru.

For citation: Zamyatin M.N., Vekshina O.A., Gusarov V.G., Kuzminov S.U., Bardin I.V., Knyazeva P.A. Effect of the antimicrobial stewardship protocol on the results of treatment of ICU patients with respiratory infections in a multidisciplinary hospital. Article. Annals of Critical Care. 2020;2:96–103. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-2-96-103


Abstract

The purpose of the study was to evaluate the effectiveness of implementation in real practice of multidisciplinary hospital ICU a local Protocol for the treatment of respiratory infections.

Materials and methods. The retrospective interventional study with historical control was performed in a regional clinical hospital with 940 beds. The Protocol was based on the results of local bacteriological data and included indications for start therapy, algorithm for selecting and canceling the antibiotic treatment. We included in analysis data from all patients with pneumonia and purulent tracheobronchitis who were treated in ICU for previous andnext year after the implementation of the Protocol (pre- and intervention period). In accordance with the diagnostic criteria, a group of 146 patients was formed out of 1090 patients who were treated in ICU in preintervention period and to compare with 174 patients group in the interventional period out of 1465 ICU patients.

Results. The implementation of the Protocol helped to reduce the average duration of the AMT course from 13.7 to 10.4 days, p < 0.01, the frequency of recurrence of pulmonary infection (22.6 % and 12.6 %, p = 0.028), the duration of artificial ventilation (p < 0.01) and treatment in ICU (for 3 days, p = 0.025). Overall mortality in the groups decreased insignificantly (p = 0.06).

Conclusion. Protocol for respiratory infections treatment is an effective tool for control of antimicrobial therapy. The implementation of the Protocol helps physician to timely and reasonably prescribe those antibiotics to the patient that will ensure an early start of effective therapy, and then also reasonably change the scheme or stop therapy. As a result, treatment results are improved, the probability of progression or recurrence of infection is reduced, the need of ventilatory support is reduced, as well as the duration of respiratory support and stay of patients in the ICU.

Keywords: respiratory infection, antimicrobial resistance, antimicrobial stewardship

Received: 26.01.2020

Accepted: 02.06.2020

Read in PDF


Введение

Хорошо известно, что наличие инфекции у пациента, находящегося в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), ухудшает прогноз течения заболевания, увеличивает стоимость и длительность лечения, ведет к повышению летальности и инвалидизации [1–3]. Особенно это касается инфекций нижних дыхательных путей и легкого, которые всегда представляют угрозу для жизни больного в критическом состоянии, независимо от того, является ли инфекционный процесс причиной госпитализации или осложнением, развившимся в процессе интенсивной терапии. При тяжелом течении внебольничной пневмонии летальность составляет 15–48 % [4]. Вероятность летального исхода при нозокомиальной пневмонии, не требующей перевода пациента на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), достигает 9,8–21,7 %; если пневмония вызывает декомпенсацию дыхательной недостаточности, и пациент нуждается в проведении ИВЛ, риск летального исхода повышается до 15,2–39,4 %, а при пневмонии, ассоциированной с ИВЛ, — до 12,6–27 % [5, 6]. В свою очередь, летальность при тяжелых инфекциях прямо зависит от того, как быстро начата эффективная антимикробная терапия (АМТ) [1, 7]. Это означает, что стартовая АМТ, которую обычно называют «эмпирической», должна быть адресной и проводиться с учетом наиболее вероятных возбудителей данной инфекции и предполагаемой чувствительности этих возбудителей к антимикробным препаратам. Методология такого подхода к проведению АМТ детально изложена в российских рекомендациях «Программа СКАТ (Стратегия контроля антимикробной терапии) при оказании стационарной медицинской помощи» [8, 9]. В соответствии с рекомендациями стратегия может быть реализована несколькими путями, например, с помощью преавторизации назначения антимикробных препаратов или определенной их группы или проспективного аудита с обратной связью, однако такие способы предполагают наличие специальных человеческих, финансовых и информационных ресурсов и направлены в первую очередь на снижение нерационального избыточного потребления антибиотиков без негативного влияния на исходы пациентов с инфекцией. Другой формой контроля являются локальные рекомендации или внутрибольничные протоколы АМТ, основанные на данных внутреннего микробиологического мониторинга в стационаре и предусматривающие выполнение ряда последовательных действий при проведении диагностики и лечении инфекций. Такие протоколы, особенно реализованные в виде компьютерных программ, больше соответствуют принципам использования систем поддержки принятия решения, помогающим врачам выбрать верный алгоритм действий и уменьшить вероятность ошибки при проведении АМТ. Снижение расхода препаратов и стоимости АМТ, так же как и изменение уровня антибиотикорезистентности, в этом случае носит вторичный опосредованный характер. Эффективность СКАТ и аналогичных программ, получивших в мировой практике общее название “antimicrobial stewardship program”, подтверждена многими российскими и зарубежными исследованиями [10–14], однако в реальной клинической практике реализация таких программ встречается с серьезными трудностями и препятствиями, что особенно заметно при внедрении их в практику крупных многопрофильных стационаров, где в одном ОРИТ могут быть сосредоточены пациенты с самыми разнообразными формами инфекции нижних дыхательных путей и легкого, принципиально отличающимися по этиологии, механизмам развития, течению заболевания, объему и содержанию интенсивной терапии, коморбидному фону [15].

Цель исследования — оценить эффективность применения локального протокола лечения респираторных инфекций в отделении анестезиологии и реаниматологии (ОАР) многопрофильного стационара.

Материалы и методы

Ретроспективное интервенционное с историческим контролем исследование эффективности локального протокола эмпирической АМТ респираторных инфекций выполнено в условиях областной клинической больницы (ОКБ) на 940 коек в соответствии с программой научно-исследовательской работы, одобренной локальным этическим комитетом. В течение 2015 г. (начало интервенции) в ОАР ОКБ был внедрен протокол эмпирической АМТ, разработанный на основе действующих рекомендаций и анализа результатов первичных бактериологических исследований материала, полученного у 150 пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей и легкого, стратифицированных по риску наличия резистентных возбудителей. Все бактериологические исследования выполняли в локальной лаборатории, чувствительность патогенов к антимикробным препаратам определяли диск-диффузионным методом.

В соответствии с целью исследования в сравнительный анализ включили данные всех пациентов с пневмонией (внебольничной, нозокомиальной, вентилятор-ассоциированной) и острым гнойным трахеобронхитом, находившихся на лечении в ОАР в течение одного календарного года (2014) до внедрения протокола (группа исторического контроля, преинтервенционный период) и одного календарного года (2016), следующего после внедрения протокола (интервенционный период).

В протоколе для стартовой терапии в каждой группе риска были определены те  антимикробные препараты (или их комбинации), к которым были чувствительны не менее 80 % штаммов наиболее вероятных патогенов. Показанием для проведения АМТ стало наличие у пациента клинических и лабораторных признаков инфекционного процесса в легком (6 и более баллов по шкале CPIS). В качестве методов, позволяющих подтвердить диагноз пневмонии (с учетом клинических данных), использовали рентгенографию грудной клетки или компьютерную томографию, при которых выявляли наличие на рентгенограмме «свежих» очагово-инфильтративных изменений в легких. Диагностические критерии внебольничной, нозокомиальной и вентилятор-ассоциированной пневмонии и острого трахеобронхита определялись стандартно, по сроку развития инфекции.

Аналогичные критерии постановки диагноза использовали для формирования группы сравнения при ретроспективном анализе медицинских карт пациентов, лечившихся в ОРИТ в преинтервенционном периоде. Таким способом из 1090 пациентов, находившихся на лечении в ОАР в 2014 г. перед интервенцией, была сформирована группа из 146 больных (13,4 %) с подтвержденным диагнозом инфекции нижних дыхательных путей и легкого. В постинтервенционный период (2016 г.) из 1465 пациентов ОРИТ в группу сравнения включили 174 больных (11,9 %; р = 0,278).

Для оценки эффективности протокола эмпирической АМТ использовали следующие показатели:

  • средняя длительность курса АМТ при респираторных инфекциях:
  • количество дней АМТ при респираторных инфекциях:

Поскольку у части больных АМТ была начата в ОАР и продолжена в профильном отделении, эти показатели рассчитаны в том числе и для общей продолжительности курсов АМТ.

  • Частота легочной реинфекции (случаев повторного развития признаков инфекции той же локализации после отмены АМТ):
  • Продолжительность лечения, общая летальность среди пациентов с респираторными инфекциями в ОАР, частота перевода таких пациентов на ИВЛ и продолжительность ИВЛ.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием статистических модулей электронных таблиц приложения Microsoft Excel 2007 к пакету Microsoft Office 2007 (Microsoft, США) и пакета статистического анализа STATISTICA 7.0 (StatSoft, США). Анализ нормальности распределения изучаемых совокупностей проводился с использованием критерия Колмогорова—Смирнова. В части описательной статистики использованы:

  • для количественных признаков, имеющих нормальное распределение, — выборочное среднее значение (μ) ± выборочное стандартное отклонение (ϭ);
  • для количественных признаков, не имеющих нормального распределения, — медиана (Ме), первый (Q1) и третий квартили (Q3);
  • для качественных признаков — абсолютное число и доля (n, %).

Сравнение количественных признаков в несвязанных совокупностях, имеющих нормальное распределение, проводили с помощью t-критерия Стьюдента (статистическую значимость различий устанавливали с 95%-м доверительным интервалом (р < 0,05)). При сравнении количественных признаков, не имеющих нормального распределения, использован U-критерий Манна—Уитни. При сравнении качественных признаков использован расчет критерия χ2 с поправкой Йетса.

Результаты и их обсуждение

Средний возраст пациентов сравниваемых групп составил 54,8 ± 16,9 и 57,1 ± 16,6 года (р = 0,21), причины перевода в ОРИТ были разнообразны, при этом отличий в структуре профилей пациентов не выявлено. В обеих группах основными причинами лечения в ОРИТ были черепно-мозговая травма (21,2 и 26,6 %; р = 0,341), тяжелый сепсис (с разной локализацией очага — брюшная полость, ЦНС, мягкие ткани и др.) (11,0 и 14,9 %; р = 0,377), осложненное течение онкологического заболевания (11,6 и 16,1 %; р = 0,328). Декомпенсация хронических заболеваний на фоне хронического злоупотребления алкоголем (МКБ: Ф10.Х) отмечена у 29,5 и 30,5 % (р = 0,942), ВИЧ-носительство выявлено у 2,1 и 2,3 % пациентов (р = 0,815).

Структура инфекций нижних дыхательных путей и легкого в сравниваемых группах представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Структура инфекций нижних дыхательных путей и легкого в сравниваемых группах

Table 1. The structure of lower respiratory tract and lung infections in the compared groups

Диагноз

Сравниваемые группы

р

Преинтервенционный период, n = 146

Интервенционный период, n = 174

Внебольничная пневмония, n (%)

11 (7,5)

25 (14,4)

0,075

Нозокомиальная пневмония, не связанная с ИВЛ, n (%)

44 (30,1)

54 (31,0)

0,903

Вентилятор-ассоциированная пневмония, n (%)

85 (58,2)

88 (50,6)

0,179

Другие инфекции, n (%)

6 (4,1)

7 (4,0)

0,999

 

Как видно из таблицы, клинические формы респираторных инфекций у пациентов ОАР в преинтервенционном и интервенционном периодах не претерпели существенных изменений (p = 0,244) и не могли оказать влияние на продолжительность АМТ респираторных инфекций, ИВЛ, койко-день в ОАР и летальность.

Внедрение протокола изменило содержание АМТ. В преинтервенционном периоде АМТ получали более 90 % пациентов ОАР и практически все пациенты, которым проводилась ИВЛ через эндотрахеальную трубку или трахеостомическую канюлю, независимо от наличия или отсутствия признаков инфекции. При лечении пациентов с респираторной инфекцией основным критерием выбора антибиотика была тяжесть состояния, при этом стратификация риска антибиотикорезистентных патогенов не проводилась, а взятие материала для бактериологического исследования выполнялось в основном если на фоне проводимой АМТ сохранялись признаки инфекционного процесса. Отмена антимикробных препаратов тоже практически не зависела от наличия признаков инфекции, пациенты в критическом состоянии продолжали ее получать даже при отсутствии инфекционного процесса, а если состояние пациента улучшалось, то терапию прекращали в момент перевода пациента в профильное отделение, при этом какого-либо обоснования отмены АМТ в медицинских картах не обнаружено.

В интервенционный период, в соответствии с принятым протоколом, АМТ респираторной инфекции начинали только в случае подтверждения инфекционного процесса в нижних дыхательных путях и легком, взятия материала для бактериологического исследования и отнесения пациента к одному из трех типов по риску наличия резистентных возбудителей. Пациентам 1-го типа, не имеющим факторов риска наличия резистентных патогенов, назначали левофлоксацин, в качестве альтернативной схемы (при известной аллергии к препарату выбора) — амоксициллин/клавуланат. В структуре возбудителей инфекции в этой группе преобладали S. pneumoniaе (46 %) и E. aerogenes (24 %), чувствительные к большинству тестируемых антимикробных препаратов. Пациентам 2-го типа с высоким риском наличия продуцентов β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), назначали цефоперазон/сульбактам в сочетании с амикацином, а в альтернативной схеме — меропенем (в стандартной дозировке 3 г/сутки) в сочетании с левофлоксацином. Среди патогенов у пациентов этого типа наиболее часто были верифицированы K. pneumoniaе (75 %) и E. aerogenes (28,6 %), реже P. aeruginosa (14 %) и S. aureus. Резистентность к цефалоспоринам III поколения среди патогенов, выявленных у пациентов 2-го типа, составляла 82,9 %, к ингибитор-защищенным пенициллинам — более 47 %.

Пациентам 3-го типа с высоким риском полирезистентных патогенов в качестве стартовой терапии респираторных инфекций назначали меропенем в сочетании с ампициллин/сульбактамом или полимиксином, комбинируя с ванкомицином или линезолидом. По результатам бактериологических исследований в этой группе преобладали патогены из группы ESKAPE — P. aeruginosa, Acinetobacter spp., K. pneumoniae, MRSA. Резистентность к карбапенемам составила 54 %, к амикацину, цефипиму — 55 %.

После получения результатов бактериологического исследования проводилась оптимизация АМТ: отмена антимикробных препаратов, действующих на грамположительную флору, в случае ее отсутствия — переход на антимикробные препараты узкого спектра, по возможности — назначение монотерапии. Рекомендованная протоколом продолжительность терапии составляла 7 суток, степень выполнения этой рекомендации представлена в табл. 2.

 

Таблица 2. Влияние протокола на продолжительность курса антимикробной терапии и вероятность легочной реинфекции

Table 2. The effect of the Protocol on the duration of antimicrobial stewardship protocol and the possibility of pulmonary reinfection

Показатели

Преинтервенционный период, n = 146

Интервенционный период, n = 174

p

Средняя длительность курса АМТ в ОАР, дней, Ме (Q1–Q3)

7 (3–12)

5 (1–8)

0,034

Средняя длительность курса АМТ (ОАР + профильное отделение), дней, (µ± ϭ)

13,7 ± 5,7

10,4 ± 5,8

< 0,01

Частота легочной реинфекции, (%)

33 (22,6)

22 (12,6)

0,028

АМТ — антимикробная терапия; ОАР — отделение анестезиологии и реаниматологии.

 

Как видно из табл. 2, внедрение протокола эмпирической АМТ позволило значимо снизить среднюю длительность проведения АМТ в ОАР на 2 дня (с 7 до 5 дней; p = 0,034) и общую длительность курса (когда АМТ начинали в профильном отделении и продолжали в ОАР или назначали в ОАР и продолжали в профильном отделении) на 3 дня (с 13,7 до 10,4 дня; p < 0,01). Такой результат стал возможен благодаря включению в протокол четких критериев отмены и назначения АМТ, ежедневному мультидисциплинарному подходу к контролю за выполнением протокола. При этом частота рецидивов развития легочной инфекции не только не увеличилась, но и оказалась при использовании протокола существенно ниже (22,6 и 12,6 % соответственно; р = 0,028), что может быть еще одним признаком эффективности применения протокола. Согласно данным современных исследований для уменьшения микробной массы ниже критического уровня достаточно 7 суток эффективной АМТ [16]. Реализация алгоритма диагностики и адресной АМТ, проводимой с учетом локальных данных о наиболее вероятных возбудителях инфекции и их свойствах, повышает эффективность лечения и тем самым позволяет обоснованно, без опасности для пациента раньше прекратить введение антимикробных препаратов. Необоснованно длительное применение антибиотиков приводит к появлению и распространению резистентных микроорганизмов, развитию у больных новых нозокомиальных суперинфекций, аллергических и/или токсических реакций. В конечном итоге это ухудшает состояние пациента и снижает эффективность лечения.

Результаты лечения пациентов с респираторными инфекциями в ОАР представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Влияние протокола антимикробной терапии на результаты лечения респираторных инфекций в ОАР

Table 3. The Impact of antimicrobial stewardship protocol on Respiratory Infection Treatment Results in ICU

Показатели

Преинтервенционный период, n = 146

Интервенционный период, n = 174

р

Продолжительность лечения в ОАР, сутки, Ме (Q1–Q3)

10 (3– 20,5)

7 (1,25–14)

0,025

Пациенты с инфекцией, переведенные на ИВЛ*, n (%)

32 (52,5 %)

40 (46,5 %)

0,587

Средняя продолжительность ИВЛ, сутки, Ме (Q1–Q3)

6 (1,0–14,75)

3 (0,5–11,75)

< 0,01

Пациенты, нуждавшиеся в ИВЛ > 48 ч**, n (%)

30 (93,75)

29 (72,5)

0,044

Пациенты, нуждавшиеся в проведении ИВЛ > 21 суток, n (%)

19 (16,2)

17 (13,3)

0,637

Число летальных исходов в сравниваемых группах, n (%)

69 (47,2)

63 (36,2)

0,06

* Без учета пациентов с вентилятор-ассоциированной пневмонией (см. табл. 1).

** Доля пациентов от переведенных на искусственную вентиляцию легких на фоне инфекции нижних дыхательных путей и легких (см. вторую строку табл.).

 

Как видно из табл. 3, внедрение протокола не привело к статистически значимому снижению летальности в сравниваемых группах, частоте переводов пациентов на ИВЛ на фоне уже развившегося инфекционного процесса, а также к снижению доли пациентов, которым респираторная поддержка была необходима более 21 суток. Это объяснимо, поскольку эти показатели зависят от многих факторов. У пациентов в критическом состоянии даже незначительные воспалительные изменения, вызванные инфекционным процессом в легком, могут привести к утрате последних резервов и декомпенсации функции внешнего дыхания, способствуя в ряде случаев развитию необратимых нарушений или фатальных осложнений. Конечно, вероятность такого неблагоприятного развития событий в определенной степени зависит от того, как быстро была диагностирована инфекция и начата эффективная стартовая терапия, но важное значение имеют и многие другие обстоятельства, и в первую очередь — причина поступления в ОАР и тяжесть коморбидных нарушений. В нашем исследовании респираторные инфекции развились у пациентов, госпитализированных более чем по 15 профилям оказания медицинской помощи с самыми разнообразными нозологическими формами заболеваний. В условиях ОАР многопрофильного стационара выполнить атрибутивный анализ и выделить влияние протокола на результаты лечения таких пациентов сложно, и на данном этапе исследования такие попытки оказались малоинформативными. Поэтому представленные в табл. 3 данные о летальности имеют обобщенный характер и не отражают летальность от респираторных инфекций в ОАР, они в первую очередь зависят от специфики основного заболевания или травмы. На основании полученных результатов можно лишь отметить незначительную положительную тенденцию в снижении потребности в респираторной поддержке и снижении летальности и подтвердить, что внедрение протокола с определенными ограничениями по продолжительности АМТ не привело к ухудшению результатов лечения пациентов в критическом состоянии.

Однако следует отметить, что в интервенционном периоде отмечены и существенные положительные изменения значений исследуемых показателей: в среднем на трое суток сократилась продолжительность пребывания пациентов с респираторной инфекцией в ОАР (р = 0,025) и продолжительность ИВЛ (< 0,01); а среди пациентов, переведенных на ИВЛ, существенно — с 6,25 до 27,5 % (р = 0,044) — увеличилась доля пациентов, которым респираторная поддержка требовалась менее 48 ч. На наш взгляд, эти изменения как раз и отражают эффективность терапии, проводимой в первые дни развития инфекции, которая обеспечила более быстрое улучшение состояния пациента, восстановление самостоятельного дыхания с сокращением продолжительности и потребности в ИВЛ, позволила раньше начать активизацию пациента и продолжить его лечение в условиях профильного отделения. Эти результаты мы считаем следствием внедрения протокола в повседневную практику и контроля за выполнением его положений.

Заключение

Создание и внедрение в повседневную практику локального протокола лечения респираторных инфекций в ОАР многопрофильного стационара являются действенным инструментом контроля АМТ. Выполнение положений протокола позволяет врачу своевременно и обоснованно выбрать и назначить каждому пациенту те антимикробные препараты, которые с максимальной вероятностью обеспечат раннее начало эффективной терапии, а затем также обоснованно и своевременно изменить схему или прекратить терапию. В конечном итоге улучшаются результаты лечения, снижается вероятность прогрессирования или рецидива инфекции, сокращаются длительность респираторной поддержки и общая продолжительность пребывания пациентов в ОРИТ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Замятин М.Н., Векшина О.А., Гусаров В.Г., Кузьминов С.У., Бардин И.В., Князева П.А. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

ORCID авторов

Замятин М.Н. — 0000-0002-2072-7798

Векшина О.А. — 0000-0002-4988-3698

Гусаров В.Г. — 0000-0002-2900-1459

Кузьминов С.У. — 0000-0001-5456-2162

Бардин И.В. — 0000-0001-6870-8791

Князева П.А. — 0000-0002-2317-966X


References

  1. Нозокомиальная пневмония у взрослых: Российские национальные рекомендации. Под ред. акад. РАН Б.Р. Гельфанда; отв. ред. к. м. н., доцент Д.Н. Проценко, к. м. н., доцент Б.З. Белоцерковский. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицинское информационное агентство, 2016. [Nosocomial pneumonia in adults: Russian National guidelines. Gelfand B.R. Moscow: MIA, 2016. (In Russ)]
  2. Яковлев С., Суворова М., Белобородов В. и др. Распространенность и клиническое значение нозокомиальных инфекций в лечебных учреждениях России: исследование ЭРГИНИ. Антибиотики и химиотерапия. 2016; 61(5–6): 32–42. [Yakovlev S.V., Suvorova M.P., Beloborodov V.B., et al. Multicenter Study of the Prevalence and Clinical value of Hospital-Acquired Infections of Emergency Hospitals in Russia: ERGINI Study Team. Antibiot Khimioter. 2016; 61(5–6): 32–42. (In Russ)]
  3. Chastre J., Fagon J.Y. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165(7): 867–903. Review.
  4. Welte T., Torres A., Nathwani D. Clinical and economic burden of community-acquired pneumonia among adults in Europe. Thorax. 2012; 67(1): 71–79.
  5. Torres A., Zhong N., Pachl J., et al. Ceftazidime-avibactam versus meropenem in nosocomial pneumonia, including ventilator-associated pneumonia (REPROVE): a randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2017; pii: S1473-3099(17)30747-8.
  6. Kollef M.H., Nováček M., Kivistik Ü., et al. Ceftolozane-tazobactam versus meropenem for treatment of nosocomial pneumonia (ASPECT-NP): a randomised, controlled, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2019; 19(12): 1299–1311. DOI: 10.1016/S1473-3099(19)30403-7. Epub 2019 Sep 25.
  7. Ferrer R., Martin-Loeches I., Phillips G., et al. Empiric antibiotic treatment reduces mortality in severe sepsis and septic shock from the first hour: results from a guideline-based performance improvement program. Crit Care Med. 2014; 42(8): 1749–1755.
  8. Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных учреждениях России: Российские национальные рекомендации. Под ред. Савельева В.С., Гельфанда Б.В., Яковлева С.В. М.: Компания Боргес, 2012. [Antimicrobial Stewardship Strategy in Russian Hospital: Russian National Guidelines. Savelev V.S., Gelfand B.V., Yakovlev S.V. — Moscow: Company Borges, 2012. (In Russ)]
  9. Программа СКАТ (Стратегия контроля антимикробной терапии) при оказании стационарной медицинской помощи: Российские клинические рекомендации. Под ред. Яковлева С.В., Брико Н.И., Сидоренко С.В., Проценко Д.Н. М.: Перо, 2018. [Antimicrobial Stewardship Strategy (AMS strategy): The Clinical Guidelines. Yakovlev S.V., Briko N.I., Sidorenko S.V., Protsenko D.N. Moscow, 2018. (In Russ)]
  10. Левит А.Л., Сидоренко С.В., Яковлев В.П. и др. Анализ адекватности стартовых эмпирических режимов антибактериальной терапии при тяжелых нозокомиальных инфекциях (исследование АСЭТ). Клиническая фармакология и терапия. 2006: 2; 21–14. [Levit A.L., Sidorenko S.V., Yakovlev V.P., et al. Adequacy and efficacy of initial empiric antibiotic treatments in severe nosocomial infections in ICU departments: results of multicentre randomised study. Clinical pharmacology and therapy. 2006: 2; 21–14. (In Russ)]
  11. Arnold H.M., Micek S.T., Skrupky L.P., Kollef M.H. Antibiotic stewardship in the intensive care unit. Semin Respir Crit Care Med. 2011; 32: 215–227.
  12. Leuthner K.D., Doern G.V. Antimicrobial stewardship programs. J Clin Microbiol. 2013; 51: 3916–3920.
  13. Гусаров В.Г. Замятин М.Н., Теплых Б.А. Антибиотикорезистентность: пути решения проблемы в многопрофильном стационаре. Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2014; 9(3): 108–113. [Gusarov V.G., Zamjatin M.N., Teplyh B.A. Antibiotic Resistance: Possible Solutions In A Multidisciplinary Hospital. Bulletin of Pirogov National medical and surgical center. 2014; 9(3): 108–113. (In Russ)]
  14. CDC. Core Elements of Hospital Antibiotic Stewardship Programs. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, CDC; 2019. https://www.cdc.gov/antibiotic-use/core-elements/hospital.html
  15. Руднов В.А., Колотова Г.Б., Багин В.А. и др. Управление антимикробной терапией в службе реанимации и интенсивной терапии КМАХ. 2018; 20(2): 132–140. DOI: 10.36488/cmac.2018.2.132-140. [Rudnov V.A., Kolotova G.A., Bagin V.A., et al. The role of antimicrobial therapy stewardship in intensive care service. J Clinical microbiology and antimicrobial chemotherapy. 2018; 2: 132–140. (In Russ)]
  16. Pugh R., Grant C., Cooke R.P., et al. Short-course versus prolonged-course antibiotic therapy for hospital-acquired pneumonia in critically ill adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 24(8): CD007577.

The use of epidural anesthesia in coronary surgery: pro and contra. Review

D.A. Volkov1,2, K.V. Paromov2, A.V. Eremeev3, M.Yu. Kirov1,2

1 Northern State Medical University, Arkhangelsk, Russia

2 City Hospital # 1, Arkhangelsk, Russia

3 Archangelsk Regional Hospital, Arkhangelsk, Russia

For correspondence: Dmitrii A. Volkov — Anesthesiologist and Emergency Physician of Department of Anesthesiology, City Hospital # 1 of Arkhangelsk, Postgraduate Student of Department of Anesthesiology and Intensive Care, Northern State Medical University, Arkhangelsk; e-mail: dmitrii_volkov_93@mail.ru

For citation: Volkov D.A., Paromov K.V., Eremeev A.V., Kirov M.Yu. The use of epidural anesthesia in coronary surgery: pro and contra. Review. Annals of Critical Care. 2020;2:86–95. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-2-86-95


Abstract

The cardiovascular diseases have top-rated place amongst causes of death all around the world. The leading cardiovascular pathology is coronary artery disease; its course is dependent on severity of atherosclerotic lesion of coronary vessels. Coronary artery bypass grafting (CABG) is one from the most often performed medical techniques of coronary revascularization but has a high risk of perioperative respiratory complications, myocardial infarction, dysrhythmias, kidney dysfunction and other problems. High thoracic epidural anesthesia (HTEA) and analgesia provides sympathetic nerve block of cardiac dermatomes, decreases perioperative stress and pain after CABG, and has a protective role regarding cardiac and respiratory functions. These effects of HTEA are confirmed by a number of studies and systematic reviews. Apart from evident benefits of HTEA, there are restrictions for its use in cardiac surgery associated with increased risk of epidural hematoma followed by neurological consequences. In our review, we describe physiological effects and clinical aspects of using HTEA in coronary surgery.

Keywords: cardiac surgery, thoracic epidural anesthesia, cardiac anesthesia

Received: 18.04.2020

Accepted: 02.06.2020

Read in PDF


Введение

Постепенно, начиная с 60-х гг. XX века, восстановление перфузии миокарда за счет шунтирования коронарных артерий стало рутинной операцией с доказанной эффективностью и положительным влиянием на течение ишемической болезни сердца [1]. В настоящее время операция аортокоронарного шунтирования (АКШ) является самым часто выполняемым в мире кардиохирургическим вмешательством [2]. Внедрение новых технологий сделало проведение операции коронарного шунтирования относительно безопасной процедурой с летальностью, не превышающей 1–2 % [3]. Вместе с тем коронарная хирургия сопровождается высоким риском периоперационных осложнений, обусловленных стернотомией, искусственным кровообращением, сердечной недостаточностью, кровотечением, гемодинамической нестабильностью, послеоперационной дыхательной недостаточностью и другими факторами [3]. Механизм подобных осложнений во многом обусловлен периоперационным стрессом. Так, на фоне повреждения тканей, ишемии-реперфузии и гипоксемии запускается системный воспалительный ответ, который заключается в перестройке метаболизма, развитии инсулинорезистентности и появлении в крови провоспалительных сигнальных молекул [4]. Помимо защитной реакции, такой ответ может носить и негативный характер, приводящий к дополнительному повреждению органов и тканей во время и после оперативного вмешательства.

Приоритетной задачей периоперационного ведения пациентов в различных областях хирургии, направленной на снижение риска и частоты осложнений, является концепция ранней активизации больного (fast-track) [5, 6]. Примерами такого подхода при вмешательствах на сердце, позволяющего уменьшить стрессовый ответ организма на операционную травму, могут служить использование малоинвазивных хирургических технологий (АКШ через миниторакотомный доступ или АКШ на работающем сердце), ранняя мобилизация больного, снижение времени периоперационного голодания, а также мультимодальный подход к анальгезии, включая использование высокой эпидуральной анестезии (рис. 1).

Рис. 1. Способы ослабления хирургического стресса в концепции ранней хирургической реабилитации при аортокоронарном шунтировании

Fig. 1. Methods of abatement surgical stress in the concept of early surgical rehabilitation for coronary artery bypass grafting

 

Несмотря на использование эпидуральной анестезии и анальгезии в кардиоанестезиологии на протяжении последних 20 лет, на сегодняшний день остаются многочисленные вопросы о целевой группе пациентов для высокой грудной эпидуральной анестезии (ВГЭА), ее достоинствах и недостатках, оптимальной схеме применения методики, дозировках, концентрации и составе лекарств, вводимых в эпидуральное пространство, возможности дополнительного контроля гемодинамических эффектов и ряд других аспектов.

Влияние эпидуральной анестезии на сердечно-сосудистую систему

В кардиохирургии широко используется высокий уровень эпидуральной анестезии (Th2–5), обеспечивающий десимпатизацию сердца и устранение чувствительности с этих дерматомов. Учитывая тот факт, что одной из наиболее частых проблем в периоперационном периоде при кардиохирургических вмешательствах являются гемодинамические нарушения, в первую очередь мы рассмотрим влияние эпидуральной анестезии на сердце, а далее клинические последствия применения при коронарном шунтировании.

Эпидуральная анестезия и рефлексы сердца

Как известно, кратковременная регуляция артериального давления обеспечивается двумя рефлексами: барорецепторным и рефлексом Бейнбриджа [7]. Высокая эпидуральная блокада изменяет чувствительность барорефлекса в разных направлениях. Так, в исследовании на добровольцах [8] было показано, что ВГЭА снижает чувствительность барорецепторов в случае повышения давления (прессорного теста), но не меняет их чувствительность при снижении артериального давления (депрессорный тест). При комбинации эпидуральной анестезии с общей анестезией два исследования продемонстрировали схожие результаты в виде уменьшения выраженности ответа частоты сердечных сокращений (ЧСС) на депрессорный тест по сравнению с общей анестезией [9, 10]. Противоположные результаты были  получены другими авторами, показавшими у пациентов с эпидуральной анестезией отсутствие различий в реакции ЧСС на артериальную гипотензию, при этом ответ ЧСС был снижен при проведении прессорного теста [11, 12].

Влияние эпидуральной анестезии на миокард

Учитывая, что симпатическая нервная система оказывает влияние на свойства миокарда, логично предположить, что десимпатизация будет изменять функционирование миокарда. Исследования, проведенные в отношении систолической функции левого желудочка, показали разнонаправленные результаты; при этом практически все работы по оценке производительности миокарда использовали эхокардиографические параметры. В ряде исследований эпидуральной анестезии было показано улучшение систолической функции сердца, которое проявлялось увеличением сердечного индекса, ударного объема и фракции выброса [13–17]. В некоторых работах с помощью чреспищеводной эхокардиографии была оценена и диастолическая функция миокарда; в большинстве из них выявлено улучшение релаксации левого желудочка на фоне эпидуральной анестезии [15, 18–20]. Тем не менее есть данные о возможном негативном влиянии десимпатизации на миокард. Так, в ряде публикаций было показано ухудшение его систолической функции на фоне эпидурального введения местных анестетиков [14, 21–23]. Вероятно, этот эффект может быть обусловлен фармакологической депрессией миокарда местными анестетиками.

В отношении влияния нейроаксиальной анестезии на функцию правого желудочка объем доступных данных значимо меньше; при этом большинство работ носят экспериментальный характер [24–26]. В целом результаты этих исследований свидетельствуют, что эпидуральная блокада ухудшает систолическую функцию правого желудочка, в частности его геометрическую адаптацию к повышенному давлению в малом круге кровообращения. Результаты клинических публикаций носят противоречивый характер; так, обсервационное исследование, проведенное на 35 больных, выявило улучшение функции правого желудочка после проведения эпидуральной анестезии [27]. Однако данное исследование осуществляли на пациентах, находящихся в сознании, поэтому невозможно экстраполировать его результаты на больных после стернотомии в условиях комбинированной анестезии. Более того, последующая работа этих же авторов при сочетании общей и эпидуральной анестезии показала ухудшение систолической функции правых отделов сердца при использовании эпидуральной анестезии [28].

Влияние эпидуральной анестезии на сосудистый тонус

Тонус сосудистой стенки и системное сосудистое сопротивление в значительной степени регулируются симпатической нервной системой. При введении местного анестетика в эпидуральное пространство происходит блокада импульсов симпатических нервов на уровне соответствующих дерматомов. По данным экспериментальных исследований на животных, эффекты выключения влияния симпатической нервной системы на сосудистый тонус могут варьировать — от отсутствия влияния [29] до значимого снижения сосудистого сопротивления [30, 31]. При исследовании динамики сосудистого сопротивления у пациентов во время кардиохирургических вмешательств с использованием эпидуральной анестезии было показано, что блокада кардиальных дерматомов снижает сосудистое сопротивление [32]. Такой эффект может иметь позитивное значение в виде ослабления гипертензивной реакции в ответ на стернотомию и обеспечения стабильной гемодинамики [33, 34]. Следует отметить, что анальгетический эффект эпидурального введения местных анестетиков и наркотических анальгетиков позволяет уменьшить интраоперационный расход препаратов для анестезии. Так, в нашем исследовании при ВГЭА 0,75 % ропивакаином отмечено снижение дозы пропофола в среднем на 15 %, а фентанила — на 50 % [34]. Тем не менее ВГЭА, особенно при использовании высоких дозировок местных анестетиков, может увеличивать потребность в назначении вазопрессоров [32, 89] и объем инфузионной терапии [34].

Коронарный кровоток также во многом регулируется автономной нервной системой [7]. Несмотря на всю его важность, во многих ситуациях существуют трудности с однозначной оценкой величины миокардиальной перфузии. Исследования, проведенные на животных в различных экспериментальных моделях, выявили, что временное снижение влияния симпатических нервов в дерматомах Th2–5 приводит к коронародилатации и значимому перераспределению кровотока миокарда из эпикардиальных отделов в эндокардиальные, что сопровождается снижением потребления кислорода сердцем [35–38]. При этом в ряде экспериментальных работ был показан положительный эффект эпидуральной анестезии на уменьшение зоны инфаркта миокарда [36, 39].

Исследования коронарного кровотока у пациентов в кардиохирургии продемонстрировали менее однозначные результаты [40]. Тем не менее у пациентов с хронической сердечной недостаточностью торакальная эпидуральная анестезия ассоциировалась с более высоким коронарным кровотоком по сравнению с контрольной группой [41]; работа Bulte и соавт. 2017 г. также показала увеличение миокардиального кровотока [42]. При более углубленном изучении коронарной перфузии с помощью позитронно-эмиссионной томографии и тканевой оксиметрии выявлена корреляция торакальной эпидуральной анестезии с улучшением коронарного кровотока. Так, на фоне эпидуральной анестезии Eygård и соавт. с помощью радионуклидных методик показали улучшение кровотока в стенозированных артериях у пациентов с ишемической болезнью сердца [43], а Lagunilla и соавт. обнаружили повышение парциального давления кислорода в миокарде [44].

Эпидуральная анестезия и послеоперационные дыхательные осложнения

Осложнения со стороны дыхательной системы встречаются после 5–25 % кардиохирургических вмешательств; их тяжесть варьирует от транзиторной гипоксемии до тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома [45, 46]. Патогенез респираторных осложнений при коронарном шунтировании связан с хирургической травмой, искусственным кровообращением, гемотрансфузией, избыточным гидробалансом, неадекватным купированием болевого синдрома, ателектазированием легких и другими факторами [45, 47]. Высокая торакальная эпидуральная анестезия в кардиохирургии за счет купирования болевого синдрома, десимпатизации, снижения давления и перераспределения жидкости в малом круге кровообращения может способствовать уменьшению выраженности отека и ателектазирования легких, а также снижению частоты дыхательных осложнений [48–54].

Эпидуральная анестезия и периоперационный инфаркт миокарда

Наиболее частой причиной развития периоперационного инфаркта миокарда является нарушение кровотока по ветвям коронарных сосудов, вызванное разрывом атеросклеротической бляшки [55]. В связи с этим во время кардиохирургических вмешательств жизненно необходим контроль факторов, которые позволяют стабилизировать состояние эндотелия и коронарный кровоток. В теории существуют две стратегии, которые заключаются в постоянном медикаментозном контроле стабильности бляшки и в профилактике ее стресс-индуцированного разрыва в периоперационном периоде. В этом плане может быть с успехом использована высокая эпидуральная блокада, позволяющая снизить постнагрузку и уменьшить системное сосудистое сопротивление [56, 57].

Влияние регионарных методик на развитие периоперационного инфаркта при коронарном шунтировании остается предметом дискуссий. Ряд авторов отмечают меньшую частоту послеоперационной ишемии миокарда [14, 58], в то время как в других работах не наблюдали данного благоприятного эффекта [59–63]. Несмотря на это, анализ компилированных данных показывает, что использование высокой эпидуральной блокады в кардиохирургии может снизить риск периоперационного инфаркта миокарда [64, 65]. Это подтверждается и систематическим Кокрейновским обзором 2019 г., в котором показано снижение частоты развития инфаркта миокарда при использовании торакальной анестезии в первые 30 суток после кардиохирургических вмешательств.

Эпидуральная анестезия и аритмии

Нарушения ритма являются частыми осложнениями послеоперационного периода в коронарной хирургии, среди них превалирует фибрилляция предсердий (от 10 до 50 % всех кардиохирургических вмешательств) [46]. Чаще всего фибрилляция предсердий носит транзиторный характер, вместе с тем она повышает риск развития цереброваскулярных осложнений, желудочковых аритмий, гемодинамической нестабильности и летального исхода, особенно у пациентов со сниженной фракцией выброса [66]. Повышенный симпатический тонус как ответ на боль и операционную травму может повышать электрическую нестабильность миокарда, что потенциально создает предпосылки для благоприятных эффектов десимпатизации в данной клинической ситуации. Вместе с тем узконаправленный метаанализ, объединяющий рандомизированные исследования частоты фибрилляции предсердий в группах пациентов после коронарного шунтирования в условиях традиционной общей анестезии и при ее комбинации с эпидуральной блокадой, не выявил достоверных различий [67]. Противоположный результат был получен другими авторами, которые показали, что применение нейроаксиальной анестезии и общей анестезии ассоциировалось с более низкой частотой развития послеоперационных аритмий [68]. Данные еще одного метаанализа об использовании эпидуральной блокады в кардиохирургии доказывают статистически значимый протективный эффект комбинированной анестезии в отношении аритмий, однако в нем использованы результаты исследований не только при хирургии коронарных сосудов, но и при вмешательствах на клапанах сердца [54].

Влияние эпидуральной анестезии на систему гемостаза

Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии — опасные осложнения любого крупного хирургического вмешательства. По данным метаанализа Ho и соавт., медианные значения тромбоза вен нижней конечности и симптомной легочной эмболии в кардиохирургии составляют 3,2 и 0,6 % соответственно [69]. В целом ряде исследований показано, что эпидуральная анестезия за счет снижения операционного стресса может уменьшать выраженность гиперкоагуляционного синдрома [70, 71] и частоту тромбоза вен нижней конечности [72, 73]. Вместе с тем, несмотря на снижение коагуляционного потенциала, эпидуральная анестезия в кардиохирургии не увеличивает риск дренажной кровопотери и не повышает частоту гемотрансфузий при сравнении с общей анестезией [70, 74–76], а по данным некоторых работ, даже может способствовать их снижению [61, 77].

Эпидуральная анестезия как компонент мультимодальной анальгезии и ранней активизации после кардиохирургических вмешательств

Эффективное обезболивание и сокращение длительности послеоперационной вентиляции легких — один из ключевых компонентов ранней реабилитации пациентов после кардиохирургических операций [78]. Такой подход укорачивает время нахождения в отделении интенсивной терапии и снижает экономические издержки [79]. Эпидуральное введение местных анестетиков обеспечивает повышение качества анальгезии в периоперационном периоде АКШ, что подтверждается целым рядом исследований [53, 80, 81]. Кроме того, проведение эпидуральной анальгезии при коронарном шунтировании способствует улучшению артериальной оксигенации и уменьшает длительность искусственной вентиляции легких [50, 53, 82]. Эти эффекты подтверждены в недавнем метаанализе [54] и являются дополнительным доводом для более широкого использования нейроаксиальных методик в кардиохирургии. Как правило, после кардиохирургического вмешательства для эпидуральной анальгезии используется более низкая концентрация анестетика по сравнению с интраоперационным периодом [54]. Так, в нашем исследовании ВГЭА при АКШ на работающем сердце концентрация ропивакаина после вмешательства уменьшалась с 0,75 до 0,2 % [34]. При этом инфузионный способ введения, в том числе в режиме аутоанальгезии, может значимо повышать качество обезболивания [34, 53, 54].

Безопасность эпидуральной анестезии и ее влияние на выживаемость

Безопасность и возможность улучшения клинических исходов служат ключевыми требованиями, которые предъявляются к различным методам лечения. В этом плане данные по использованию эпидуральной анестезии в кардиохирургии достаточно противоречивы. Систематические обзоры, посвященные применению эпидуральной анестезии при операциях на сердце в целом и, в частности, в коронарной хирургии, не выявили различий в послеоперационной летальности [54, 64, 65, 83]. Отчасти это может быть обусловлено различными схемами эпидуральной анестезии и анальгезии, использующими, как правило, лидокаин, бупивакаин, левобупивакаин или ропивакаин, в том числе в ряде случаев в сочетании с наркотическими анальгетиками. В частности, в метаанализе Bignami и соавт. [64] лишь в 21 работе из 33 применялись концентрированные растворы местных анестетиков (0,5–1%). Кроме того, большую проблему для исследований составляют многофакторность клинических исходов и относительно низкая летальность после коронарного шунтирования, что требует значимого увеличения количества пациентов для проведения исследований необходимой мощности [84–90].

Одним из опасных осложнений нейроаксиальных методик обезболивания является эпидуральная гематома, частота которой при кардиохирургических вмешательствах может повышаться в связи с необходимостью интраоперационного использования антикоагулянтов, особенно при операциях с искусственным кровообращением [84]. Тем не менее при тщательном соблюдении требований к безопасности процедуры частота технических осложнений регионарных методик в кардиохирургии, в частности развития гематом, связанных с постановкой эпидурального катетера, не превышает таковую в общей популяции, составляя в среднем 1 случай на 6000 анестезий [85]. Эти результаты были подтверждены в метаанализе 2019 г., сравнивавшем частоту осложнений в группах общей и комбинированной анестезии [54]. Следует отметить, что в данный анализ попали пациенты, оперированные как на работающем сердце, так и в условиях искусственного кровообращения. Тем не менее для профилактики эпидуральной гематомы в кардиохирургии важно соблюдать минимальный часовой интервал между постановкой эпидурального катетера и введением гепарина, а при использовании искусственного кровообращения и гепаринизации 300 МЕ/кг ряд авторов рекомендует постановку эпидурального катетера вечером перед операцией [86, 87]. Кроме того, с введением гепарина необходимо синхронизировать и время удаления эпидурального катетера, соблюдая при этом соответствующий интервал [86].

В целом достоинства и недостатки ВГЭА суммированы на рис. 2.

Рис. 2. Преимущества и недостатки эпидуральной анестезии в кардиохирургии

Fig. 2. Advantages and disadvantages of epidural anesthesia in cardiac surgery

 

Заключение

Применение высокой эпидуральной блокады в коронарной хирургии позволяет обеспечить адекватное обезболивание пациента и ассоциируется с улучшением качества реабилитации после кардиохирургических операций. Протективные эффекты высокой торакальной эпидуральной анестезии и анальгезии в отношении дыхания и кровообращения могут быть обусловлены не только анальгезией, но и управляемой десимпатизацией, которая приводит к уменьшению метаболического стрессорного ответа на хирургическую травму. По данным исследований и метаанализов последних лет, использование эпидуральной анестезии и анальгезии в кардиохирургии приводит к снижению частоты развития легочных осложнений, сокращению длительности искусственной вентиляции легких и уменьшению частоты развития аритмий, без влияния на частоту летальных исходов. В связи с этим регионарная анестезия может быть важным компонентом анестезиологического пособия, в первую очередь при реваскуляризации миокарда на работающем сердце. Гетерогенность проведенных исследований и противоречивость ряда результатов обусловливают необходимость дальнейшей работы для определения места нейроаксиальных блокад в кардиохирургии.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Волков Д.А., Паромов К.В., Еремеев А.В., Киров М.Ю. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

ORCID авторов

Волков Д.А. — 0000-0003-1558-9391

Паромов К.В. — 0000-0002-5138-3617

Еремеев А.В. — 0000-0002-8537-1163

Киров М.Ю. — 0000-0002-4375-3374


References

  1. Melly L., Torregrossa G., Lee T., et al. Fifty years of coronary artery bypass grafting. J Thorac Dis. 2018; 10(3): 1960–1967. DOI: 10.21037/jtd.2018.02.43
  2. Head S.J., Milojevic M., Taggar D.P., Puskas J.D. Current practice of state-of-the-art surgical coronary revascularization. Circulation. 2017; 136(14): 1331–1345. DOI: 10.1161/circulationaha.116.022572
  3. Moazzami K., Dolmatova E., Maher J., et al. In-hospital outcomes and complications of coronary artery bypass grafting in the United States between 2008 and 2012. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2017; 31(1): 19–25. DOI: 10.1053/j.jvca.2016.08.008
  4. Finnerty C.C., Mabvuure N.T., Ali A., et al. The surgically induced stress response. J Parenter Enteral Nutr. 2013; 37(5_suppl): 21–29. DOI: 10.1177/0148607113496117
  5. Baxter R., Squiers J., Conner W., et al. Enhanced recovery after surgery: a narrative review of its application in cardiac surgery. Ann Thorac Surg. 2019; 109: 1937–1944. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2019.11.008109
  6. Noss C., Prusinkiewicz C., Nelson G., et al. Enhanced recovery for cardiac surgery. J Cardiothoracic Vasc Anesth. 2018; 32(6): 2760–2770. DOI: 10.1053/j.jvca.2018.01.045
  7. Klabunde R. Cardiovascular Physiology Concepts. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins/Wolters Kluwer; 2012.
  8. Takeshima R., Dohi S. Circulatory responses to baroreflexes, Valsalva maneuver, coughing, swallowing, and nasal stimulation during acute cardiac sympathectomy by epidural blockade in awake humans. Anesthesiology. 1985; 63(5): 500–508. DOI: 10.1097/00000542-198511000-00005
  9. Goertz A., Heinrich H., Seeling W. Baroreflex control of heart rate during high thoracic epidural anaesthesia a randomised clinical trial on anaesthetised humans. Anaesthesia. 1992; 47(11): 984–987. DOI: 10.1111/j.1365-2044.1992.tb03206.x
  10. Licker M., Spiliopoulos A., Tschopp J. Influence of thoracic epidural analgesia on cardiovascular autonomic control after thoracic surgery. Br J Anaesth. 2003; 91(4): 525–531. DOI: 10.1093/bja/aeg212
  11. Dohi S., Tsuchida H., Mayumi T. Baroreflex Control of heart rate during cardiac sympathectomy by epidural anesthesia in lightly anesthetized humans. Anesth Analg. 1983; 62(9): 15–20.
  12. Bonnet F., Szekely B., Abhay K., et al. Baroreceptor control after cervical epidural anesthesia in patients undergoing carotid artery surgery. J Cardiothoracic Anesth. 1989; 3(4): 418–424. DOI: 10.1016/s0888-6296(89)97411-5
  13. Kock M., Blomberg S., Emanuelsson H., et al. Thoracic epidural anesthesia improves global and regional left ventricular function during stress-induced myocardial ischemia in patients with coronary artery disease. Anesth Analg. 1990; 71(6): 625–630. DOI: 10.1213/00000539-199012000-00009
  14. Berendes E., Schmidt C., Van Aken H., et al. Reversible cardiac sympathectomy by high thoracic epidural anesthesia improves regional left ventricular function in patients undergoing coronary artery bypass grafting: a randomized trial. Arch Surg. 2003; 138(12): 1283–1290. DOI: 10.1001/archsurg.138.12.1283
  15. Jakobsen C.J., Nygaard E., Norrild K., et al. High thoracic epidural analgesia improves left ventricular function in patients with ischemic heart. Acta Anaesthesiol Scand. 2009; 53(5): 559–564. DOI: 10.1111/j.1399-6576.2009.01939.x
  16. Jakobsen C.J., Bhavsar R., Nielsen D.V., et al. High thoracic epidural analgesia in cardiac surgery: part 1 — high thoracic epidural analgesia improves cardiac performance in cardiac surgery patients. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2012; 26(6): 1039–1047. DOI: 10.1053/j.jvca.2012.05.007
  17. Вотяков А.Л., Затевахина М.В., Суханов С.Г. Высокая грудная эпидуральная анестезия как основа периоперационного обеспечения безопасности реваскуляризации миокарда на работающем сердце. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2007; 8(1): 53–58. [Votjakov A.L., Zatevahina M.V., Suhanov S.G. Vysokaja grudnaja jepiduralʼnaja anestezija kak osnova perioperacionnogo obespechenija bezopasnosti revaskuljarizacii miokarda na rabotajushhem serdce. Bjulletenʼ NCSSH im. A.N. Bakuleva RAMN. 2007; 8(1): 53–58. (In Russ)]
  18. Schmidt C., Hinder F., Van Aken H., et al. The effect of high thoracic epidural anesthesia on systolic and diastolic left ventricular function in patients with coronary artery disease. Anesth Analg. 2005; 100(6): 1561–1569. DOI: 10.1213/01.ANE.0000154963.29271.36
  19. Ahmed W.G., Al-Afify A.A., Abu-Elnasr N.E.N., et al. Effect of high thoracic epidural analgesia on left ventricular function in patients with coronary artery disease undergoing elective non-cardiac surgery. Research Journal of Cardiology. 2011; 4(1): 28–37. DOI: 10.3923/rjc.2011.28.37
  20. Колеватова Л.А., Корниенко А.Н., Кецкало М.В. Влияние высокой эпидуральной блокады на функцию миокарда левого желудочка после аортокоронарного шунтирования. Общая реаниматология. 2006; 2: 54–58. DOI: 10.15360/1813-9779-2006-1-54-58. [Kolevatova L.A., Korniyenko A.N., Ketskalo M.V. Impact of High Epidural Block on Left Ventricular Myocardial Function After Aortocoronary Bypass Surgery. Obshhaja Reanimatologija. 2006; 2:54–58. (In Russ)]
  21. Goertz A.W., Seelingh W., Heinrichk H., et al. Influence of high thoracic epidural anesthesia on left ventricular contractility assessed using the end-systolic pressure-length relationship. Acta Anaesthesiol Scand. 1993; 37(1): 38–44. DOI: 10.1111/j.1399-6576.1993.tb03595.x
  22. Wattwila M., Sundberag A., Arvillan A., et al. Circulatory changes during high thoracic epidural anaesthesia — influence of sympathetic block and of systemic effect of the local anesthetic. Acta Anaesthesiol Scand. 1985; 29(8): 849–855. DOI: 10.1111/j.1399-6576.1985.tb02309.x
  23. Shiga T.J. Thoracic epidural blockade preserves left ventricular early diastolic filling assessed by transesophageal echocardiography. J Anesthesia. 1998; 12(1): 7–12. DOI: 10.1007/bf02480758
  24. Rex S., Missant C., Segers P., et al. Thoracic epidural anesthesia impairs the hemodynamic response to acute pulmonary hypertension by deteriorating right ventricular–pulmonary arterial coupling. Crit Care Med. 2007; 35(1): 222–229. DOI: 10.1097/01.ccm.0000250357.35250.a2
  25. Missant C., Claus P., Rex S., et al. Differential effects of lumbar and thoracic epidural anaesthesia on the haemodynamic response to acute right ventricular pressure overload. Br J Anaesth. 2010; 104(2): 143–149. DOI: 10.1093/bja/aep354
  26. Missant C., Rex S., Claus P., et al. Thoracic epidural anaesthesia disrupts the protective mechanism of homeometric autoregulation during right ventricular pressure overload by cardiac sympathetic blockade: a randomised controlled animal study. Eur J Anaesthesiol. 2011; 28(7): 535–543. DOI: 10.1097/eja.0b013e328346adf3
  27. Wink J., Veering B.T., Aarts L.P., et al. Effect of increasing age on the haemodynamic response to thoracic epidural anaesthesia. Eur J Anaesthesiol. 2014; 31(11): 597–605. DOI: 10.1097/EJA.0000000000000125
  28. Wink J., Wilde R.B., Patrick F., et al. Thoracic epidural anesthesia reduces right ventricular systolic function with maintained ventricular-pulmonary coupling. Circulation. 2016; 134(16): 1163–1175. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022415
  29. Lundberbg J., Biber B.A., Henrikssojn B.A., et al. Effects of thoracic epidural anesthesia and adrenoceptor blockade on the cardiovascular response to dopamine in the dog. Acta Anaesthesiol Scand. 1991; 35(4): 359–365. DOI: 10.1111/j.1399-6576.1991.tb03306.x
  30. Shibata K., Yamamoto Y., Murakami S. Effects of epidural anesthesia on cardiovascular response and survival in experimental hemorrhagic shock in dogs. Anesthesiology. 1989; 71(6): 953–959. DOI: 10.1097/00000542-198912000-00020
  31. Greitz T., Andreen M., Irestedt L. Haemodynamics and oxygen consumption in the dog during high epidural block with special reference to the splanchnic region. Acta Anaesthesiol Scand. 1983; 27(3): 211–217. DOI: 10.1111/j.1399-6576.1983.tb01937.x
  32. Fillinger M.P., Yeager M.P., Dodds T.M., et al. Epidural anesthesia and analgesia: effects on recovery from cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2002; 16(1): 15–20. DOI: 10.1053/jcan.2002.29639
  33. Liem T.H., Booij L.H., Hasenbos M.A., et al. Coronary artery bypass grafting using two different anesthetic techniques: Part I: Hemodynamic results. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2002; 6(2): 148–155. DOI: 10.1016/1053–0770(92)90189-e
  34. Еремеев А.В., Сметкин А.А., Киров М.Ю. Эффективность эпидуральной анестезии и послеоперационной анальгезии при реваскуляризации миокарда без искусственного кровообращения. Общая реаниматология. 2010; 6:45–52. DOI: 10.15360/1813-9779-2010-6-45. [Yeremeyev A.V., Smetkin A.A., Kirov M.Y. The efficiency of epidural anesthesia and postoperative analgesia during myocardial revascularization without extracorporeal circulation. Obshhaja Reanimatologija. 2010; 6: 45–52. (In Russ)]
  35. Klassen G.A., Bramwell R.S., Bromage P.R., et al. Effect of acute sympathectomy by epidural anesthesia on the canine coronary circulation. Anesthesiology. 1980; 52(1): 8–15. DOI: 10.1097/00000542-198001000-00003
  36. Davis R.F., DeBoer L.W., Maroko P.R. Thoracic epidural anesthesia reduces myocardial infarct size after coronary artery occlusion in dogs. Anesth Analg. 1986; 65(7): 711–717.
  37. Mergner G.W., Stoke A.L., Frame W.B., et al. Combined epidural analgesia and general anesthesia induce ischemia distal to a severe coronary artery stenosis in swine. Anesth Analg. 1994: 78(1): 37–45. DOI: 10.1213/00000539-199401000-00008
  38. Hirabayashi Y., Shimizu R., Fukuda H., et al. Effects of thoracic vs. lumbar epidural anaesthesia on systemic haemodynamics and coronary circulation in sevoflurane anaesthetized dogs. Acta Anaesthesiol Scand. 1996; 40(9): 1127–1113. DOI: 10.1111/j.1399-6576.1996.tb05575.x
  39. Groban L., Zvara D.A., Deal D.D., et al. Thoracic epidural anesthesia reduces infarct size in a canine model of myocardial ischemia and reperfusion injury results. J Cardiothorac Vasc Anesth. 1999; 13(5): 579–585. DOI: 10.1016/s1053-0770(99)90011-3
  40. Stenseth R., Berg E.M., Bjella L., et al. Effects of thoracic epidural analgesia on coronary hemodynamics and myocardial metabolism in coronary artery bypass surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 1995; 9(5): 503–509. DOI: 10.1016/s1053-0770(05)80131-4
  41. Waurick R., Van Aken H. Update in thoracic epidural anaesthesia. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2005; 19(2): 201–213. DOI: 1016/j.bpa.2004.12.001
  42. Bulte C.S., Boer C., Hartemink K.J., et al. Myocardial microvascular responsiveness during acute cardiac sympathectomy induced by thoracic epidural anesthesia. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2017; 31(1): 134–141. DOI: 10.1053/j.jvca.2016.05.039
  43. Nygård E., Kofoed K.F., Freiberg J., et al. Effects of high thoracic epidural analgesia on myocardial blood flow in patients with ischemic heart disease. Circulation. 2005; 111(17): 2165–2170. DOI: 10.1161/01.cir.0000163551.33812.1a
  44. Lagunilla J., García-Bengochea J.B., Fernández A.L., et al. High thoracic epidural blockade increases myocardial oxygen availability in coronary surgery patients. Acta Anaesthesiol Scand. 2006; 50(7): 780–786. DOI: 10.1111/j.1399-6576.2006.01059.x
  45. García-Delgado M., Navarrete-Sánchez I., Colmenero M. Preventing and managing perioperative pulmonary complications following cardiac surgery. Curr Opin Anesthesiol. 2014; 27(2): 146–152. DOI: 10.1097/aco.0000000000000059.
  46. Ball L., Costantino F., Pelosi P. Postoperative complications of patients undergoing cardiac surgery. Curr Opin Crit Care 2016; 22(4): 386–392. DOI: 10.1097/mcc.0000000000000319
  47. Gallart L., Canet J. Post-operative pulmonary complications: Understanding definitions and risk assessment anaesthesia. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2015; 29(3): 315–330. DOI: 10.1016/j.bpa.2015.10.004 
  48. Tenling A., Joachimsson P.O., Tydén H., et al. Thoracic epidural analgesia as an adjunct to general anaesthesia for cardiac surgery. Effects on pulmonary mechanics. Acta Anaesthesiol Scand. 2000; 44(9): 1071–1076. DOI: 10.1034/j.1399-6576.2000.440906.x.
  49. Groeben H. Epidural anesthesia and pulmonary function. J Anesth. 2006; 20(4): 290–299. DOI: 10.1007/s00540-006-0425-6
  50. Lenkutis T., Benetis R., Sirvinskas E., et al. Effects of epidural anesthesia on intrathoracic blood volume and extravascular lung water during on-pump cardiac surgery. Perfusion. 2009; 24(4): 243–248. DOI: 10.1177/0267659109348724.
  51. Tenenbein P.K., Debrouwere R., Maguire D., et al. Thoracic epidural analgesia improves pulmonary function in patients undergoing cardiac surgery. Can J Anesth. 2008; 55(6): 344–350. DOI: 10.1007/bf03021489.
  52. Liu S.S., Block B.M., Wu C.L. Effects of perioperative central neuraxial analgesia on outcome after coronary artery bypass surgery a meta-analysis. Anesthesiology. 2004; 101(1): 153–161. DOI: 10.1097/00000542-200407000-00024
  53. Kirov M.Y., Eremeev A.V., Smetkin A.A., et al. Epidural anesthesia and postoperative analgesia with ropivacaine and fentanyl in off-pump coronary artery bypass grafting: a randomized, controlled study. BMC Anesthesiol. 2011; 11(17). DOI: 10.1186/1471-2253-11-17
  54. Guay J., Kopp S. Epidural analgesia for adults undergoing cardiac surgery with or without cardiopulmonary bypass. Cochrane Database of Syst Rev. 2019; 3. DOI: 10.1002/14651858.cd006715
  55. Priebe H.J. Perioperative myocardial infarction-aetiology and prevention. Br J Anesth. 2005; 95(1): 3–19. DOI: 10.1093/bja/aei063
  56. Liu S., Block B.M., Wu C.L. Effects of perioperative central neuraxial analgesia on outcome after coronary artery bypass surgery a meta-analysis. Anesthesiology. 2004; 101(1): 153–161. DOI: 10.1097/00000542-200407000-00024
  57. Möllhoff T., Theilmeier G., Van Aken H. Regional anaesthesia in patients at coronary risk for noncardiac and cardiac surgery. Curr Opin Anaesthesiol. 2001; 14(1): 17–25. DOI: 10.1097/00001503-200102000-00004
  58. Loick H.M., Schmidt C., Van Aken H., et al. High thoracic epidural anesthesia, but not clonidine, attenuates the perioperative stress response via sympatolysis and reduces the release of troponine Т in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Anesth Analg. 1999:88(4): 701–709. DOI: 10.1097/00000539-199904000-00001
  59. Salvi L., Parolari A., Veglia F., et al. High thoracic Epidural anesthesia in coronary artery bypass surgery: a propensity-matched study. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2007; 21(6): 810–815. DOI: 10.1053/j.jvca.2006.11.012
  60. Kendall J.B., Russell G.N., Scawn N.D., et al. A prospective, randomised, single-blind pilot study to determine the effect of anaesthetic technique on troponin T release after off-pump coronary artery surgery. Anaesthesia. 2004; 59(6): 545–549. DOI: 10.1111/j.1365-2044.2004.03713.x
  61. Barrington M.J., Kluger R., Watson R., et al. Epidural anesthesia for coronary artery bypass surgery compared with general anesthesia alone does not reduce biochemical markers of myocardial damage. Anesth Analg. 2005; 100: 921–928. DOI: 10.1213/01.ane.0000146437.88485.47
  62. Caputo M., Alwair H., Rogers C.A., et al. Myocardial, inflammatory, and stress responses in off-pump coronary artery bypass graft surgery with thoracic epidural anesthesia. Ann Thorac Surg. 2009; 87(4): 1119–1126. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2008.12.047
  63. Svircevic V., Nierich A.P., Moons K.G., et al. Thoracic epidural anesthesia for cardiac surgery: a randomized trial. Anesthesiology. 2011; 114(2): 262–270. DOI: 10.1097/aln.0b013e318201d2de
  64. Bignami E., Landoni G., Biondi-Zoccai G.G., et al. Epidural analgesia improves outcome in cardiac surgery: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2010; 24(4): 586–597. DOI: 10.1053/j.jvca.2009.09.015
  65. Svircevic V., van Dijk D., Nierich A.P., et al. Meta-analysis of thoracic epidural anesthesia versus general anesthesia for cardiac surgery. Anesthesiology. 2011; 114(2): 271–282. DOI: 10.1097/aln.0b013e318201d300
  66. Echahidi N., Pibarot P., OʼHara G., et al. Mechanisms, prevention, and treatment of atrial fibrillation after cardiac surgery. J Am Coll Cardiol. 2008; 51(8): 793–801. DOI: 10.1016/j.jacc.2007.10.043
  67. de Oliveira R.M., Tenório S.B., Tanaka P.P., et al. Control of pain trough epidural block and incidence of cardiac dysrhythmias in postoperative period of thoracic and major abdominal surgical procedures: a comparative study. Rev Bras Anesthesiol. 2012; 62(1): 10–18. DOI: 10.1016/S0034–7094(12)70098–3
  68. Barbosa F.T., da Cunha R.M., da Silva Ramos F.W., et al. Effectiveness of combined regional-general anesthesia for reducing mortality in coronary artery bypass: meta-analysis. Rev Bras Anesthesiol. 2016; 66(2): 183–193. DOI: 10.1016/j.bjane.2014.05.012
  69. Ho K.M., Bham E., Pavey W. Incidence of venous thromboembolism and benefits and risks of thromboprophylaxis after cardiac surgery: a systematic seview and meta-analysis. J Am Heart Assoc. 2015; 4(10): e002652. DOI: 10.1161/jaha.115.002652
  70. Zawar B.P., Mehta Y., Juneja R., et al. Nonanalgesic benefits of combined thoracic epidural analgesia with general anesthesia in high risk elderly off-pump coronary artery bypass patients. Ann Card Anaesth. 2015; 18(3): 385–391. DOI: 10.4103/0971-9784.159810
  71. Tuman K.J., McCarthy R.J., March R.J., et al. Effects of epidural anesthesia and analgesia on coagulation and outcome after major vascular surgery. Anesth Analg 1991; 73(6): 696–704. DOI: 10.1213/00000539-199112000-00005
  72. Obersztyn M., Trejnowska E., Nadziakiewicz P., et al. Evaluation of thoracic epidural analgesia in patients undergoing coronary artery bypass surgery — a prospective randomized trial. Kardiochir Torakochirurgia Pol. 2018; 15(2): 72–78. DOI: 10.5114/kitp.2018.76471
  73. Rodgers A., Walker N., Schug S., et al. Reduction of postoperative mortality and morbidity with epidural or spinal anesthesia: results from overview of randomized trials. Br J Anesth. 2000; 321(7275): 1493. DOI: 10.1136/bmj.321.7275.1493
  74. Çelik B.B., Kudsioğlu K., Tandoğar N. The effects of thoracic epidural analgesia on postoperative pain and myocardial protection in coronary artery bypass surgery. Haseki Tip Bulleteni. 2015; 53(1): 72–76. DOI: 10.4274/haseki.2163
  75. Nesković V., Milojević P., Unić-Stojanović D., et al. Blood transfusion in cardiac surgery — does the choice of anesthesia or type of surgery matter? Vojnosanitet pregl. 2013; 70(5): 439–444.
  76. Palomero Rodríguez M.A., Suarez Gonzalo L., Villar Alvarez F., et al. Thoracic epidural anesthesia decreases C-reactive protein levels in patients undergoing elective coronary artery bypass graft surgery with cardiopulmonary bypass. Minerva Anestesiol. 2008; 74(11): 619–626.
  77. Gurses E., Berk D., Sungurtekin H., et al. Effects of high thoracic epidural anesthesia on mixed venous oxygen saturation in coronary artery bypass grafting surgery. Med Sci Monit. 2013; 19: 222–229. DOI: 10.12659/msm.883861
  78. Jakobsen C.J. High thoracic epidural in cardiac anesthesia. Semin Cardiothorac Vasc Anesthesia. 2015; 19(1): 38–48. DOI: 10.1097/aln.0b013e318201d2de
  79. Cheng D.C., Karski J., Peniston C., et al. Early tracheal extubation after coronary bypass graft surgery reduces costs and improves resource use: a prospective, randomized, controlled trial. Anesthesiology. 1996; 85(6): 1300–1310.
  80. Bignami E., Castella A., Pota V., et al. Perioperative pain management in cardiac surgery: a systematic review. Minerva Anestesiol. 2018; 84(4): 488–503. DOI: 10.23736/S0375-9393.17.12142-5
  81. Caputo M., Alwair H., Rogers C.A., et al. Thoracic epidural anesthesia improves early outcomes in patients undergoing off-pump coronary artery bypass surgery. Anesthesiology 2011; 114(2): 380–390. DOI: 10.23736/S0375-9393.17.12142-5
  82. Li Y., Dong H., Tan S., et al. Effects of thoracic epidural anesthesia/analgesia on the stress response, pain relief, hospital stay, and treatment costs of patients with esophageal carcinoma undergoing thoracic surgery A single-center, randomized controlled trial. Medicine. 2019; 98(7): 14362. DOI: 10.1097/md.0000000000014362
  83. Zhang S., Wu X., Guo H., Ma L. Thoracic epidural anesthesia improves outcomes in patients undergoing cardiac surgery: meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Med Res. 2015; 20: 25. DOI: 10.1186/s40001-015-0091-y
  84. Bos E.M.E., Haumann J., de Quelerij M., et al. Haematoma and abscess after neuraxial anaesthesia: a review of 647 cases. Br J Anaesth. 2018; 120(4): 693–704. DOI: 10.1016/j.bja.2017.11.105
  85. Hemmerling T.M., Cyr S., Terrasini N. Epidural catheterization in cardiac surgery: The 2012 risk assessment. Ann Card Anaesth. 2013; 16(3): 169–177. DOI: 10.4103/0971-9784.114237
  86. Horlocker T.T., Vandermeuelen E., Kopp S.L., et al. Regional anesthesia in the patient receiving antithrombotic or thrombolytic therapy: American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine Evidence-Based Guidelines (fourth edition). Reg Anesth Pain Med. 2018. 43(3): 263–309. DOI: 10.1097/AAP.0000000000000763
  87. Pastor M.C., Sánchez M.J., Casas M.A., Mateu J., Bataller M.L. Thoracic epidural analgesia in coronary artery bypass graft surgery: seven yearsʼ experience. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2003; 17(2): 154–159.
  88. Еременко A.A., Зюляева Т., Шандрук И. и др. Постоянная эпидуральная инфузия ропивакаина гидрохлорида (наропина) при операционном обезболивании кардиохирургических больных. Анест. и реанимат. 2003; 5:63–67. [Eremenko A.A., Zyulyaeva T.P., Shandruk I.D., et al. Postoyannaya epiduralʼnaya infuziya ropivakaina gidrohlorida (naropina) pri operacionnom obezbolivanii kardiohirurgicheskih bolʼnyh. Anest. i reanimat. 2003; 5: 63–67. (In Russ)]
  89. Клыпа Т.В., Вершута Д.В., Степанова О.В., Козлов И.А. Первый опыт высокой эпидуральной анестезии наропином в комбинации с различными общими анестетиками во время операций с искусственным кровообращением. Регионарная анестезия и лечение боли: Тематический сборник. 2004: 280. [Klypa T.V., Vershuta D.V., Stepanova O.V., Kozlov I.A. Pervyj opyt vysokoj epiduralʼnoj anestezii naropinom v kombinacii s razlichnymi obshchimi anestetikami vo vremya operacij s iskusstvennym krovoobrashcheniem. Regionarnaya anesteziya i lechenie boli: Tematicheskij sbornik. 2004: 280. (In Russ)]
  90. Баялиева А.Ж., Торшин С.В., Лепилин П.М. Особенности анестезиологического обеспечения операций на работающем сердце. Клиническая физиология кровообращения. 2005; 3: 18–23. [Bayalieva A.Z., Torshin S.V., Lepilin P.M. Osobennosti anesteziologicheskogo obespecheniya operacij na rabotayushchem serdce. Klinicheskaya fiziologiya krovoobrashcheniya. 2005; 3: 18–23. (In Russ)]

Cardiogenic shock associated with acute coronary syndrome: the current state of the problem of diagnostics and intensive care. Article

E.V. Grigoryev1,2, A.E. Bautin3, M.Yu. Kirov4, D.L. Shukevich1,2, R.A. Kornelyuk1

1 Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia

2 Kemerovo State Medical University, Russia, Kemerovo

Federal Almazov North-West Medical Research Centre, Saint Petersburg, Russia

4 Northern State Medical University, Arkhangelsk, Russia

For correspondence: Evgeny V. Grigoryev — MD, PhD, Professor of the Russian Academy of Sciences, Deputy Director for Scientific and Medical Work, Federal State Budgetary Scientific Institution Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Russia, Kemerovo; Head of the Department of Anesthesiology, Intensive Care, Traumatology and Orthopedics, Kemerovo State Medical University, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education, Russia, Kemerovo; e-mail: grigorievev@hotmail.com

For citation: Grigoryev E.V., Bautin A.E., Kirov M.Yu., Shukevich D.L., Kornelyuk R.A. Cardiogenic shock associated with acute coronary syndrome: the current state of the problem of diagnostics and intensive care. Article. Annals of Critical Care. 2020;2:73–85. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-2-73-85


Abstract

Cardiogenic shock is a syndrome of critical hypoperfusion associated with a fatal decrease in myocardial contractile activity. Phenotypically cardiogenic shock is most frequently based on acute coronary syndrome, less often — on postcardiotomy cardiogenic shock and shock due to sepsis. Despite successes in the development of intensive care methods, cardiogenic shock is still accompanied by high mortality. Updating the data on the diagnosis and intensive care of this condition is a necessary condition for improving the quality of medical care. The present work describes modern definitions and ideas about the pathogenesis of cardiogenic shock, as well as the phase concept of intensive care, the role of endovascular revascularization and methods of mechanical circulatory support. The review is emphasized on cardiogenic shock in acute coronary syndrome.

Keywords: cardiogenic shock, intensive care, acute coronary syndrome

Received: 13.01.2020

Accepted: 02.06.2020

Read in PDF


Введение

Многообразие этиологических форм кардиогенного шока (КШ) с характерными нюансами клинической картины и специфическими подходами к диагностике и интенсивной терапии вызывает терминологические разночтения и затруднения в классификации этого патологического состояния. Объединить различные взгляды на природу КШ может следующее определение: это критическая гипоперфузия тканей с несоответствием доставки и потребления кислорода вследствие выраженного снижения сердечного выброса, вызванного острой дисфункцией одного или обоих желудочков сердца.

В качестве примера различия мнений о критериях КШ можно привести два определения. Первое представлено в Рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности (2016): кардиогенный шок — это сочетание артериальной гипотонии (систолическое артериальное давление [АДсист] менее 90 мм рт. ст.) при нормальной волемической нагрузке сердца с признаками гипоперфузии органов и тканей (холодные конечности, нарушение сознания, головокружение, метаболический ацидоз, повышение уровня сывороточного лактата, повышение уровня сывороточного креатинина) [1]. Второе определение, имеющее более жесткие критерии, предлагают эксперты в области кардиоанестезиологии для описания КШ в послеоперационном периоде вмешательств на сердце (так называемый посткардиотомный КШ): это снижение АДсист — менее 80 мм рт. ст. и/или сердечный индекс (СИ) менее 1,8 л/мин/м2 с метаболическим ацидозом на фоне максимально возможной фармакологической терапии и внутриаортальной баллонной контрпульсации (ВАБК) [2]. Продемонстрированное различие критериев КШ в совокупности с выраженными особенностями диагностики и интенсивной терапии крайне затрудняет универсальный подход к описанию этиологии, патогенеза и лечения КШ. Мы полагаем, что целесообразно рассмотреть эти вопросы в рамках состояний, объединенных близкими этиологическими факторами, при этом можно выделить КШ при декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН), посткардиотомный КШ, КШ при острой правожелудочковой недостаточности, КШ при остром коронарном синдроме (ОКС). Настоящий обзор источников литературы посвящен последней форме КШ ввиду ее наибольшей распространенности, высокой клинической значимости и необходимости применения достаточно строго регламентированных подходов к диагностике и интенсивной терапии.

Терминология и классификация кардиогенного шока при остром коронарном синдроме

Несколько современных международных документов представляют определения КШ при ОКС — Положения экспертов Американской ассоциации сердца (2017) [3], Консенсус экспертов Общества кардиоваскулярной ангиографии и вмешательств Американской ассоциации сердца (The Society for Cardiovascular Angiography and Interventions — SCAI) (2019) [4] и Положения Ассоциации интенсивной кардиоваскулярной терапии Европейского общества кардиологов (2020) [5]. Если обобщить представленные в этих документах мнения, под КШ при ОКС следует понимать критическое нарушение перфузии тканей, вызванное выраженным снижением производительности сердца. Главной причиной падения сердечного выброса является систолическая дисфункция, вызванная ишемией миокарда. Дополнительными факторами могут быть ассоциированные с ишемией нарушения внутрисердечной гемодинамики при острой митральной недостаточности (преходящей или вследствие отрыва хорд), формировании дефекта межжелудочковой перегородки. Реже КШ вызван тампонадой перикарда при связанном с инфарктом разрыве стенки левого желудочка.

Длительное время отсутствовали общепринятые диагностические критерии КШ при ОКС. Часто для этого эксперты предлагали использовать критерии включения в хорошо известные рандомизированные клинические исследования — SHOCK trial (1999) [6] и IABP-SHOCK II (2012) [7], однако такой подход в достаточной мере не отвечал потребностям клинической практики. Указанные выше современные рекомендации и соглашения экспертов [1, 3, 4] представили индивидуальные, несколько отличные друг от друга системы диагностических критериев КШ при ОКС. Обобщив это разнообразие мнений, эксперты Ассоциации интенсивной кардиоваскулярной терапии Европейского общества кардиологов предлагают четыре обязательных диагностических критерия КШ при ОКС [5]. Нам представляется, что этот подход можно считать наиболее современным и обоснованным.

1. Артериальная гипотония продолжительностью более 30 минут. АДсист менее 90 мм рт. ст. или необходимость в использовании вазопрессоров (именно так в первоисточнике) для поддержания АДсист на уровне выше 90 мм рт. ст. продолжительностью более 30 минут.

2. Гипоперфузия тканей, представленная хотя бы одним из следующих признаков: нарушенный ментальный статус; холодные липкие кожные покровы; олигурия с темпом диуреза менее 30 мл в час; лактат артериальной крови выше 2 ммоль/л.

3. Увеличенное давление наполнения левого желудочка. Застой в легких, подтвержденный клиническими данными (вновь возникшая одышка), или данными рентгенографии органов грудной клетки. Давление заклинивания легочных капилляров (именно так в первоисточнике), оцененное при катетеризации легочной артерии или путем допплерографии трансмитрального потока по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) (время замедления волны «Е» не более 130 мс). Конечно-диастолическое давление в левом желудочке, измеренное при катетеризации, более 20 мм рт. ст.

4. Шок вызван нарушениями со стороны сердца. Снижение насосной функции миокарда с падением фракции выброса левого желудочка менее 40 % по данным вентрикулографии или ЭхоКГ. Описанные выше структурные повреждения сердца, связанные с инфарктом миокарда. Правожелудочковая недостаточность. Шок, вызванный брадиаритмией или тахиаритмией.

Попытки создания общепризнанной классификации КШ при ОКС были затруднены ввиду нескольких обстоятельств, прежде всего наличия стадий компенсации и декомпенсации у любого шока (шок и критическая гипоперфузия на фоне нормального артериального давления), а также возможного сочетания гемодинамических моделей шока (например, снижение сердечного выброса в сочетании с низким периферическим сосудистым сопротивлением при развитии КШ на фоне системной инфекции). При создании классификации необходимо учитывать, что пациенты с КШ представляют собой крайне неоднородную группу с различными вариантами поражения коронарного русла, объемом повреждения миокарда и степенью нарушений гемодинамики, они отличаются выраженностью ХСН и коморбидностью. Вместе с тем сегодня, когда стали доступными различные способы механической поддержки кровообращения (МПК), для обоснования использования этих методик и анализа эффективности их применения крайне необходима единая классификация КШ при ОКС [4].

В апреле 2019 г. группа экспертов Общества специалистов по кардиоваскулярной ангиографии и вмешательствам предложила собственный подход к классификации КШ при ОКС, одобренный Американской коллегией кардиологов (ACC), Американской кардиологической ассоциацией (AHA), Обществом медицины критических состояний (SCCM) и Обществом торакальных хирургов (STS) [4]. Схема представлена в виде пирамиды (рис. 1) и предполагает выделение стадий КШ в зависимости от тяжести состояния пациента.

Рис 1. Классификация кардиогенного шока по стадиям

ОСН — острая сердечная недостаточность; СИ — сердечный индекс; СЛР — сердечно-легочная реанимация; СЛР-ЭКМО — экстракорпоральная мембранная оксигенация как сердечно-легочная реанимация.

(Источник: Baran D.A., Grines C.L., Bailey S., et al. SCAI clinical expert consensus statement on the classification of cardiogenic shock. Catheter Cardiovasc Interv. 2019; 94: 29–37. DOI: 10.1002/ccd.28329)

Fig 1. Classification of cardiogenic shock by stages

 

Стадия А (“At risk”) характеризуется наличием риска развития КШ без его явных симптомов, лабораторных и инструментальных признаков нарушений гемодинамики. Авторы предлагают включить в эту группу пациентов с особенностями анатомического поражения коронарного русла (стволовое поражение левой коронарной артерии, многососудистое поражение) или с большим объемом повреждения миокарда, но еще сохранной фракцией изгнания. Кроме того, в эту группу входят пациенты с предсуществующей ХСН, которая является фактором риска развития КШ при ОКС.

Стадия В (“Beginning”), начальные проявления КШ (авторы называют эту стадию «прешок», «компенсированный шок»). К ней относят пациентов с клиническими признаками относительной артериальной гипотензии или тахикардии без проявлений гипоперфузии тканей. Артериальная гипотензия определяется как АДсист менее 90 мм рт. ст. или среднее АД (АДср) менее 60 мм рт. ст., а также при снижении более чем на 30 мм рт. ст. от исходного артериального давления. Отсутствие проявлений гипоперфузии определяется в соответствии с обозначенными выше признаками. При физикальном обследовании могут быть обнаружены проявления умеренной объемной перегрузки. Лабораторные признаки гипоперфузии отсутствуют.

Стадия С (“Classic”), «классический» КШ. К этой стадии относятся пациенты с гипоперфузией, требующей назначения инотропных препаратов и вазопрессоров, возможно — начала МПК. При сопутствующей гиповолемии первоначально для восстановления перфузии тканей может потребоваться инфузионная терапия. Обычно гипоперфузия тканей сочетается с артериальной гипотензией. В данных лабораторных исследований — гиперлактатемия, признаки дисфункции почек и повреждения печени, повышение уровня натрийуретических пептидов (последнее — опционально). Инвазивный мониторинг гемодинамики демонстрирует классическое снижение сердечного выброса, характерное для КШ.

Стадия D (“Deteriorating”), ухудшающийся КШ, включает пациентов, для которых назначение стартового интенсивного лечения не привело к стабилизации состояния и требуется эскалация терапии. Эта стадия предполагает, что пациент уже получил начальную терапию на протяжении как минимум 30 минут, но такое лечение не привело к улучшению или стабилизации. Эскалация выражается в увеличении числа и дозировок применяемых кардиотропных препаратов или в подключении МПК.

Стадия Е (“Extremis”), терминальный шок. Пациент с циркуляторным коллапсом, часто (но не всегда) с рефрактерной остановкой сердечной деятельности на фоне проводимых мероприятий сердечно-легочной реанимации или экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО).

Эксперты отмечают ряд ограничений рассмотренной выше классификации. Так, подчеркивается ее прикладной, ориентированный на практического врача характер с недостаточным вниманием к патогенетическим особенностям течения КШ. Учитывая прикладную направленность, по мнению ряда авторов, имеет смысл добавления к любой стадии КШ термина «на фоне первичной остановки сердца», так как неэффективная сердечная деятельность может зависеть не только от объема поражения миокарда и формирования КШ, но и от иных причин (прежде всего, жизнеугрожающих нарушений ритма). Прогноз такого пациента будет напрямую зависеть не от тяжести КШ, а от возможности восстановления эффективного спонтанного кровообращения.

В рассматриваемом Консенсусе экспертов Общества кардиоваскулярной ангиографии и вмешательств [4] представлен еще один вариант классификации КШ. В дополнение к указанной выше прикладной классификации КШ по стадиям развития авторы предлагают четыре гемодинамических типа КШ. В зависимости от состояния периферической перфузии («холодный» — сниженная перфузия, «теплый» — нормальная перфузия) и волемического статуса («сухой» или «влажный»), выделены вазодилататорный шок (некардиогенный), смешанный КШ, эуволемический КШ и классический КШ (табл. 1). Авторы указывают на то, что распознать эти гемодинамические типы КШ возможно при использовании инвазивного мониторинга, включающего катетеризацию легочной артерии с измерением СИ, давления заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) и расчетом системного сосудистого сопротивления (ССС). По мнению авторов, важность такого подразделения на гемодинамические типы связана с возможной трансформацией КШ у конкретного пациента от одного к другому типу. Кроме того, этот подход позволяет лучше понимать сочетание снижения ССС, вызванного системным воспалением, с низким СИ у пациентов со смешанным КШ.

 

Таблица 1. Гемодинамические типы кардиогенного шока

Table 1. Hemodynamic types of cardiogenic shock

[Baran D.A., Grines C.L., Bailey S., et al. SCAI clinical expert consensus statement on the classification of cardiogenic shock. Catheter Cardiovasc Interv. 2019; 94: 29–37. DOI: 10.1002/ccd.28329]

 

Волемический статус

Сухой

Влажный

Периферическая

перфузия

Теплый

Вазодилаторный шок (не КШ)

↑ СИ

↓ ССС

N / ↓ ДЗЛА

Смешанный КШ

↓ СИ

N /↓ ССС

↑ ДЗЛА

Холодный

Нормоволемический КШ

↓ СИ

↑ ССС

N / ↓ ДЗЛА

Классический КШ

↓ СИ

↑ ССС

↑ ДЗЛА

ДЗЛА — давление заклинивания легочной артерии; КШ — кардиогенный шок; СИ — сердечный индекс; ССС — системное сосудистое сопротивление; N — норма; ↑ — повышение; ↓ — понижение.

 

Однако, даже принимая во внимание указанные выше положительные стороны, эта классификация представляется нам недостаточно обоснованной. Обращает на себя внимание, что этот подход противоречит современным определениям КШ и может ввести в заблуждение клиницистов. Так, вазодилататорный тип («теплый–сухой») и смешанный тип («теплый–влажный») не отвечают ключевым критериям КШ — «снижение органной перфузии» [1, 5] и «недостаточность производительности левого желудочка» [5]. Эуволемический тип («холодный–сухой») противоречит критерию «при условии отсутствия гиповолемии» [1] и критерию «увеличенное давление наполнения левого желудочка» [5]. Таким образом, из четырех гемодинамических типов лишь один («холодный–влажный») отвечает критериям КШ. Вероятно, указанные несоответствия стали результатом необоснованной попытки D. Baran и соавт. адаптировать классификацию острой сердечной недостаточности (ОСН), предложенную более 40 лет назад J. Forrester и соавт. [8], к современному пониманию КШ. Однако вследствие того, что гемодинамические рамки ОСН значимо шире и КШ (как было отмечено J. Forrester) — это лишь один из вариантов ОСН, попытка модификации старой классификации под гемодинамические модели КШ оказалась несостоятельной. Необходимо отметить, что разработанная в 1977 г. классификация J. Forrester чрезвычайно удачно определила сочетания снижения производительности сердца и застоя в малом круге при четырех гемодинамических моделях ОСН. Подтверждением этого могут служить ее неоднократные модификации и включение в современные рекомендации по диагностике и лечению сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов (2016) [1].

 

Эпидемиология кардиогенного шока при остром коронарном синдроме

Данные многоцентрового регистра продемонстрировали значимое превалирование КШ, вызванного ОКС, над другими причинами КШ. С нарушениями коронарной перфузии был связан 81 % случаев КШ, тогда как с декомпенсацией ХСН — 11 % и повреждениями клапанного аппарата сердца — 6 %. При этом инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST осложняется КШ в 6–10 % случаев [5].

До широкого внедрения неотложной чрескожной реваскуляризации миокарда летальность при КШ, вызванном инфарктом миокарда, достигала 80 %. В настоящее время 30-дневная летальность при КШ на фоне острого инфаркта миокарда продолжает оставаться крайне высокой и составляет 40–50 %, причем значимого улучшения этого показателя за последние 20 лет не отмечено [4].

Патогенез кардиогенного шока при остром инфаркте миокарда

В конце прошлого века была сформулирована общепризнанная классическая концепция патогенеза КШ. Согласно этим представлениям вызванное инфарктом повреждение миокарда приводит к систолической дисфункции, результатом которой становится выраженное снижение сердечного выброса с развитием тяжелой гипоперфузии тканей и органов, приводящей к гипоксии и полиорганной недостаточности (ПОН). В начале настоящего столетия в концепцию патогенеза КШ включили положения о формировании порочных кругов усугубления повреждений миокарда и периферических органов и тканей при КШ [5, 6]. Сегодня большинство экспертов признают существование трех основных порочных кругов КШ (рис. 2).

Рис 2. Схема патогенеза кардиогенного шока при инфаркте миокарда с формированием трех порочных кругов (по материалам J.S. Hochman и соавт., 2003; U. Zeymer и соавт., 2020, с изменениями)

КДДЛЖ — конечно-диастолическое давление левого желудочка.

Fig. 2. The pathogenesis of cardiogenic shock in myocardial infarction with the formation of three vicious circles (based on J.S. Hochman et al., 2003; U. Zeymer et al., 2020, with changes)

 

Первый порочный круг — продолжение и утяжеление повреждения миокарда на фоне уже состоявшегося инфаркта. Снижение сердечного выброса вследствие систолической дисфункции миокарда приводит к снижению диастолического артериального давления (АДдиаст) и падению коронарного перфузионного давления, что поддерживает и углубляет нарушение коронарной перфузии и повреждения миокарда. Расширение зоны инфаркта происходит за счет вовлечения области миокардиальной «полутени», которая повреждается вследствие прогрессирования коронарного тромбоза на фоне замедления коронарного кровотока и за счет увеличения потребности миокарда в кислороде на фоне сниженной доставки.

Второй порочный круг — вызванные инфарктом систолическая и диастолическая дисфункции сопровождаются ростом конечно-диастолического давления в левом желудочке (КДДЛЖ). Это приводит к снижению коронарной перфузии, поскольку коронарное перфузионное давление определяется разницей между АДдиаст и КДДЛЖ. Кроме того, увеличение КДДЛЖ закономерно приводит к росту давления в левом предсердии и развитию легочной гипертензии с застоем в легких, вплоть до развития отека. Результатом этих изменений становится формирование гипоксемии, углубляющей и поддерживающей повреждение миокарда.

Третий порочный круг — связанные с инфарктом миокарда систолическая и диастолическая дисфункции приводят к снижению сердечного выброса и гипоксемии, что вызывает тяжелую гипоксию органов и тканей с формированием ПОН. Закономерным результатом гипоксии тканей становится запуск системной воспалительной реакции, сопровождающейся вазоплегией и усугублением артериальной гипотонии. Снижение перфузионного давления углубляет повреждение миокарда и гипоксию тканей.

Сегодня выделяют еще один дополнительный (но не менее важный по сравнению с вышеприведенными) «ятрогенный» порочный круг — побочные эффекты и осложнения проводимой интенсивной терапии могут стать причинами дополнительного повреждения как миокарда, так и периферических органов и тканей. Среди наиболее значимых отрицательных последствий современной интенсивной терапии авторы выделяют следующие. Ассоциированные с гемотрансфузиями триггеры системной воспалительной реакции, устройства для МПК с отсутствием пульсирующего характера искусственного кровотока и контакт крови с нефизиологичной поверхностью контуров этих аппаратов, гипокоагуляция, неизбежная при поддержании функционирования МПК, тромбоцитопения (гепарин-индуцированная и вследствие механического повреждения насосами), нагрузка контрастными препаратами в случае проведения чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) [5, 6].

Фазовый характер интенсивной терапии кардиогенного шока при остром коронарном синдроме

В течение последней декады в медицине критических состояний активно внедряется фазовый подход к интенсивной терапии. В качестве примера можно привести подход к инфузионной терапии шока, включающий фазы «реанимации», «оптимизации», «стабилизации» и «деэскалации» [9].

Основная идея указанной концепции лежит в попытке избежать избыточной или недостаточно интенсивной терапии в зависимости от конкретного состояния пациента и фазы формирования критического состояния.

Интенсивная терапия КШ может быть разделена на следующие фазы (по L.A. Hajjar и соавт., 2019, с изменениями).

Фаза реанимации

Установление факта КШ (на любой из вышеприведенных стадий) требует немедленной реакции с установлением причины КШ, определением гемодинамического варианта шока и проведением всего спектра диагностических мероприятий, исходя из принятой в большинстве стран мира стратегии регионализации терапии при инфаркте миокарда, осложненном КШ. Мониторинг артериального давления инвазивным способом с исследованием газового состава и кислотно-основного состояния крови — обязательная процедура при КШ [1]. Несмотря на попытки использования тех или иных методов мониторинга сердечного выброса по контуру пульсовой волны, они не обладают достаточной точностью при КШ, и «золотым стандартом» мониторинга СИ остается термодилюция. Обязательным являются исследование центральной венозной сатурации, использование протоколов BLUE (The bedside lung ultrasound in emergency — прикроватное ультразвуковое исследование легких в неотложной медицине) и RACE (Rapid assessment by cardiac echocardiography — быстрая оценка с использованием ЭхоКГ) для первичной оценки ЭхоКГ-картины внутрисердечной гемодинамики, наличия/отсутствия гипо-/акинеза миокарда, наличия жидкостей в серозных полостях для уточнения причины шока и его варианта [10–12].

Инфузионная терапия, использование инотропных и вазопрессорных препаратов

На данный момент не установлено никаких преимуществ коллоидов при первичной инфузионной терапии пациентов с шоком. В качестве препаратов первой линии рекомендована инфузия кристаллоидов. Минимальное воздействие кристаллоидов на систему гемостаза и функцию почек особенно важно в условиях контрастной нагрузки при проведении диагностической коронароангиографии и/или ЧКВ, а также при использовании МПК.

При комбинации КШ с системной воспалительной реакцией на стадии начальной терапии всем пациентам рекомендуется инфузионная волемическая поддержка [13]. Решение о проведении инфузионной терапии может быть принято на основании выполненных динамических тестов (пробная инфузия, подъем ножного конца кровати). Результаты тестов оцениваются с учетом изменений показателей ЭхоКГ, АДср, центрального венозного давления, СИ, формы кривой пульсовой волны [14].

При КШ требуется индивидуальный подход к определению целевых показателей содержания гемоглобина. В условиях снижения сердечного выброса и гипоксемии поддержание достаточной концентрации гемоглобина является важным фактором обеспечения адекватной доставки кислорода к органам и тканям, в том числе миокарду. Указанные положения легли в основу национальных рекомендаций по переливанию эритроцитсодержащих компонентов пациентам с критическими нарушениями гемодинамики и ОКС [15]. Целевой уровень гемоглобина для подобных клинических ситуаций повышен до 100 г/л.

С целью увеличения сердечного выброса, артериального давления и коррекции гипоперфузии могут быть назначены инотропные препараты (добутамин) [1]. Если на фоне инотропной терапии не удается поддержать достаточный уровень артериального давления, назначают вазопрессоры [1]. Среди вазопрессоров препаратом выбора является норэпинефрин, особенно при сочетании КШ с системной воспалительной реакцией и вазоплегией. Положительные эффекты норэпинефрина при КШ подтверждены рядом исследований, доказавших снижение частоты жизнеугрожающих нарушений ритма, длительности госпитализации и зависимости от длительной органной поддержки (искусственная вентиляция легких, заместительная почечная терапия), а также тенденцию к снижению летальности. Согласно последним исследованиям применение эпинефрина сопровождается увеличением лактата плазмы крови и трехкратным ростом летальности при КШ [16–18]. Суммарный выбор препаратов для инотропной и вазопрессорной поддержки приводится в табл. 2.

 

Таблица 2. Суммарные сведения о препаратах для инотропной и вазопрессорной поддержке у пациентов с кардиогенным шоком

Table 2. Summary of drugs for inotropic and vasopressor support in patients with cardiogenic shock

Препарат

Класс

Механизм

Связь с рецепторами

Период полужизни

Обычная доза инфузии

Эффект на гемодинамику

Допамин

(0,5–2 мкг/кг/мин)

КА

Бета-, альфа- и допаминергический агонист

Альфа-1 –

Бета-1 +

Бета-2 –

Допамин +++

2 мин

1–2 мкг/кг/мин

Повышает МОК

Допамин

(5–10 мкг/кг/мин)

КА

Бета-, альфа- и допаминергический агонист 

Альфа-1 +

Бета-1 +++

Бета-2 +

Допамин ++

2 мин

5–10 мкг/кг/мин

Повышает МОК и ОПСС

Допамин

(10–20 мкг/кг/мин)

КА

Бета-, альфа- и допаминергический агонист

Альфа-1 +++

Бета-1 ++

Бета-2 –

Допамин ++

2 мин

10–20 мкг/кг/мин

Повышает ОПСС и МОК

Норэпинефрин

КА

Альфа-адренергический агонист

Альфа-1 ++++

Бета-1 ++

Бета-2 +

Допамин –

2 мин

0,05–0,4 мкг/кг/мин

Повышает ОПСС и МОК

Эпинефрин

КА

Альфа- и бета-адренергический агонист

Альфа-1 ++++

Бета-1 ++++

Бета-2 +++

Допамин –

2 мин

0,01–0,5 мкг/кг/мин

Повышает МОК и ОПСС

Фенилэфрин

КА

Альфа-адренергический агонист

Альфа-1 +++

Бета-1 –

Бета-2 –

Допамин –

5 мин

0,1–10 мкг/кг/мин

Повышает ОПСС

Вазопрессин

Вазопрессоры 

Стимулятор рецепторов v1 гладких мышц сосудов

Рецепторный агонист рецепторов v1 и v2

10–20 мин

0,02–0,04 ЕД/мин

Повышает ОПСС, не влияет на ЛСС

Добутамин

КА

Бета-адренергический агонист

Альфа-1 +

Бета-1 ++++

Бета-2 ++

Допамин –

2–3 мин

2,5–20 мкг/кг/мин

Повышает МОК, снижает ОПСС и ЛСС

Левосимендан

Кальциевые сенситайзеры

Повышает чувствительность тропонина к внутриклеточному кальцию

Ингибитор PDE3, сенситайзер миофиламентов к кальцию

1 ч (метаболиты до 80 ч)

0,05–0,2 мкг/кг/мин

Повышает МОК, снижает ОПСС и ЛСС

КА — катехоламины; ЛСС — легочное сосудистое сопротивление; МОК — минутный объем кровообращения; ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление; PDE — фосфодиэстераза.

 

Эндоваскулярные вмешательства при кардиогенном шоке

Поскольку ОКС является наиболее распространенной причиной КШ, крайне важное значение имеет неотложная реперфузионная терапия. Экстренная реперфузия снижает смертность при КШ [6]. В исследовании SHOCK 302 пациента были рандомизированы на раннюю инвазивную стратегию с последующей экстренной реваскуляризацией (в течение 12 ч после начала шока) или на предварительную стабилизацию пациента. Первичная конечная точка (30-дневная летальность от всех причин) была статистически незначимо ниже в инвазивной группе (46,7 vs 56,0 %; p = 0,11), тем не менее значимая разница была получена через 6 и 12 месяцев наблюдения (абсолютная разница — 13 %; p = 0,03) [6].

Современные рекомендации постулируют экстренное ЧКВ для пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и КШ [19]. Метаанализ обсервационных исследований, объединивший 8131 пациента, продемонстрировал, что у пациентов с КШ доступ для ЧКВ через лучевую артерию ассоциируется с более низкой летальностью от всех причин и меньшим риском неблагоприятных кардиальных и церебральных событий в течение 30-дневного периода наблюдения [20]. Ряд исследований также подтверждает более низкую частоту геморрагических осложнений при лучевом доступе, однако его выполнение может быть проблематичным у пациентов с гипотонией при КШ, что может потребовать перехода на трансфеморальный доступ [21]. При использовании бедренного доступа рентгеноскопический или ультразвуковой контроль могут уменьшить вероятность сосудистых осложнений в зоне пункции [22].

Превосходство стентов с лекарственным покрытием над голометаллическими стентами долгое время не вызывало сомнений. Однако субанализ исследования IABP-SHOCK II не выявил различий в исходах между стентами с лекарственным покрытием и голометаллическими стентами [23].

Необходимость полной реваскуляризации по сравнению с ЧКВ на одной лишь инфаркт-зависимой артерии также остается предметом дискуссий. В ряде обсервационных исследований сообщалось о потенциальных преимуществах применения многососудистого ЧКВ при КШ [24], при этом в клинических рекомендациях указывается, что ЧКВ показано на коронарных артериях с критической степенью стенозирования (≥ 90 %) [25]. В исследовании CULPRIT-SHOCK (Culprit Lesion Only PCI Versus Multivessel PCI in Cardiogenic Shock) у пациентов с острым инфарктом миокарда и КШ риск смерти или заместительной почечной терапии через 30 дней был ниже при ЧКВ на инфаркт-зависимой артерии по сравнению с многососудистым ЧКВ, при этом годовая смертность между двумя группами значимо не различалась [26]. Однако из исследования не исключались пациенты с КШ и хроническими окклюзиями, реканализация которых повышала риск контраст-индуцированной нефропатии.

При неуспешном ЧКВ, множественном выраженном поражении коронарных артерий, стенозе ствола левой коронарной артерии или наличии механических осложнений ОКС (разрыв папиллярной мышцы, разрыв межжелудочковой перегородки, разрыв свободной стенки желудочка) рекомендуется выполнение открытого кардиохирургического вмешательства [27].

Механическая поддержка кровообращения при кардиогенном шоке на фоне острого коронарного синдрома

Механическая поддержка кровообращения — важнейший компонент интенсивной терапии пациентов с КШ, включая спасение жизни при условии применения экстракорпоральной сердечно-легочной реанимации.

ВАБК устанавливается чрескожно в нисходящую аорту и имеет наибольшее распространение среди всех видов МПК. ВАБК снижает постнагрузку, увеличивает СИ, оптимизирует коронарный кровоток, снижает потребность миокарда в кислороде [28]. При использовании ВАБК повышение СИ ограничено 500–800 мл/мин/м2. С позиций доказательной медицины использование данного метода обосновано только в отношении установки ВАБК при шоке и инфаркте миокарда на фоне механических осложнений [2]. Кроме того, ВАБК рассматривается в качестве «моста» до достижения возможности имплантации устройств МПК, обеспечивающих больший объемный кровоток. Еще одной потенциальной возможностью использования ВАБК при КШ является установка этого устройства на фоне ЭКМО для снижения постнагрузки левого желудочка и профилактики объемной перегрузки левых отделов сердца.

The Tandem Heart (TandemLife, Pittsburgh, PA, США) — чрескожный центрифужный насос, обеспечивающий расчетную скорость перфузии до 4 л/мин посредством центрифужного насоса постоянного потока. При пункции межпредсердной перегородки кровь удаляется из левого предсердия и далее возвращается в нисходящий отдел брюшной аорты или в подвздошные артерии. Установка устройства осуществляется через бедренную вену и далее в левое предсердие путем транссептальной пункции (что является ограничением для использования методики). Таким образом, это устройство обеспечивает снижение преднагрузки на левый желудочек и улучшение перфузии периферических тканей за счет перераспределения оксигенированной крови из левого сердца в аорту. Исследования по изучению эффективности данного устройства МПК по сравнению с ВАБК показали более выгодный гемодинамический профиль, но не обнаружили явных клинических преимуществ [29].

The Impella (AbioMed, Denver, MA, США) — аксиальный непульсирующий насос, работающий по принципу архимедова винта. Устройство обеспечивает активный выброс крови, аспирируемой из левого желудочка в восходящую аорту. В отличие от ВАБК насос не требует синхронизации с сердечным ритмом или пульсовой волной, что позволяет стабилизировать гемодинамику на фоне тахиаритмий. Различные версии The Impella отличаются по объемной скорости перфузии — от 2,7 до 5 л/мин. Исследования не доказали клинической эффективности в отношении выживаемости, подтверждены только положительные гемодинамические эффекты [30].

ЭКМО — форма модифицированного аппарата искусственного кровообращения. Принципиальным отличием ЭКМО от вышеуказанных систем МПК является поддержка как функции сердца, так и функции легких, что может характеризоваться термином «экстракорпоральная поддержка жизни». Коррекция тяжелых нарушений газообмена возможна при вено-венозном подключении системы ЭКМО, тогда как лечение КШ требует вено-артериальной канюляции.

Возможность использования ЭКМО в случаях рефрактерного КШ поддерживается рекомендациями по диагностике и лечению острой и ХСН Европейского общества кардиологов [1]. Учитывая относительно недолгосрочный характер этого вида МПК, в среднем ограниченный тремя неделями, имплантация ЭКМО при КШ должна рассматриваться как временная мера (своеобразный «мост») в заранее определенной стратегии лечения пациента [1]. При этом возможны четыре варианта использования ЭКМО [1]:

  • Мост к восстановлению (Bridge to recovery). При постановке ЭКМО рассчитывают на достаточное восстановление миокарда после перенесенного инфаркта, без значимого ремоделирования и формирования синдрома малого сердечного выброса.
  • Мост ктрансплантации (Bridge to transplantation). Повреждение миокарда крайне выражено, и маловероятно его восстановление. При имплантации ЭМКО рассчитывают, что за время функционирования системы пациент будет включен в лист ожидания донорского органа и сложатся условия для трансплантации сердца. В современных условиях дефицита донорских органов такой вариант маловероятен.
  • Мост кмосту (Bridge to bridge). Повреждение миокарда крайне выражено, и маловероятно его восстановление. После стабилизации состояния пациента на фоне работы ЭКМО и купирования проявлений ПОН будет выполнена имплантация системы МПК длительного срока функционирования (различные варианты левого или бивентрикулярного обхода).
  • Мост к принятию решения (Bridge to decision). В подобных ситуациях не успело сложиться ясного диагностического представления о пациенте, однако фатальные нарушения гемодинамики требуют имплантации ЭКМО. В дальнейшем возможно восстановление пациента после выполненной реваскуляризации или реализация одного из вышеописанных вариантов.

Существующие технологии обработки поверхностей магистралей искусственного кровообращения и устройств центрифужных насосов, а также чрескожный доступ для канюляции вен и артерий делают такую поддержку все более длительной и относительно безопасной. Сведения из исследований по оценке эффективности и безопасности подобного рода МПК противоречивы: чем тяжелее исходное состояние пациента, тем хуже прогноз для выживания; прогноз при посткардиотомной сердечной недостаточности хуже по сравнению с неоперированным КШ [31–33].

Фазы оптимизации и стабилизации

Данные фазы терапии предполагают оптимизацию и стабилизацию гемодинамики для профилактики дальнейших осложнений, прежде всего гипоперфузии тканей и ПОН. Интенсивная терапия этой фазы основана на подборе адекватных дозировок инотропных препаратов, отказе от введения избытка жидкости и от положительного кумулятивного баланса. Несмотря на существенные противоречия применения кальциевых сенситайзеров у пациентов с КШ для коррекции синдрома малого сердечного выброса, суммарные результаты использования этих препаратов с учетом индивидуальных особенностей гемодинамического паттерна пациента позволяют рассмотреть возможность их введения. При этом необходимо учитывать опасность усиления вазодилатации и других побочных эффектов кальциевых сенситайзеров. Таким образом, при решении об их назначении необходим взвешенный персонифицированный подход с учетом соотношения «польза/вред» и наличия верифицированной систолической и диастолической дисфункции миокарда, подтвержденной по данным ЭхоКГ [34].

Фаза восстановления, или фаза терапии ПОН

Фаза восстановления пациента характеризуется острым и подострым ремоделированием миокарда, формированием гемодинамического профиля пациента de novo с потребностями в назначении фармакологических препаратов, которые бы адаптировали организм пациента после КШ к измененному паттерну гемодинамики. Второй, неблагоприятный, сценарий данной фазы — развитие ПОН, как в силу перенесенной во время шока тяжелой гипоперфузии и гипоксии тканей, так и вследствие возможного постшокового ремоделирования со значительным снижением способной к сокращению массы миокарда и формированием синдрома малого сердечного выброса. В недавнем исследовании авторы провели анализ базы данных 444 253 пациентов с инфарктом миокарда и КШ (охват пациентов — США, госпитальные регистры, 2000–2014 гг.); при этом у 1/3 пациентов кроме синдрома малого сердечного выброса было выявлено наличие недостаточности как минимум одного органа [35]. Это исследование выявило увеличение частоты развития ПОН в динамике наблюдения по годам. Кроме того, было выявлено, что ПОН у пациентов с КШ ассоциирована с большей летальностью и длительностью госпитализации. Так, пациенты с ПОН характеризовались повышенной потребностью в проведении трансфузии и заместительной почечной терапии, а также увеличением частоты формирования хронической ПОН. Важным фактором профилактики нарастания ПОН является раннее проведение ЧКВ или операции коронарного шунтирования, однако у 45 % пациентов даже при своевременной реваскуляризации авторы обнаружили развитие декомпенсированного КШ, который приводил к формированию развернутой ПОН [35].

Последующая поддерживающая терапия

Методы интенсивной терапии ПОН направлены на поддержание и замещение функции жизненно важных органов (искусственная вентиляция легких, метаболическая и нутритивная поддержка, методы заместительной почечной терапии, МПК, профилактика острых стрессовых эрозий и язв, профилактика тромбозов глубоких вен) и не отличаются по принципам, применимым к другим критическим состояниям. Хотелось бы отметить, что категория пациентов с КШ может характеризоваться особенностями, которые следует учесть в ходе составления программы лечения пациентов с ПОН после КШ: 1) пациенты имеют коморбидную патологию, что создает условия для госпитальной нозокомиальной инфекции как осложнения КШ и ПОН; 2) клинически значимые последствия для когнитивных функций; 3) пожилой возраст; 4) тенденция к персистирующей ПОН. Все это делает ведение пациентов с ПОН после КШ достаточно сложной задачей для анестезиолога-реаниматолога.

Перспективные направления исследований

Несмотря на то что различные аспекты КШ изучаются достаточно давно, Sean van Diepen и соавт. выделяют потенциальные направления дальнейших исследований (табл. 3) [2].

 

Таблица 3. Потенциальные направления дальнейших исследований кардиогенного шока

Table. 3. Potential directions for further research on cardiogenic shock

[Van Diepen S., Thiele H. An overview of international cardiogenic shock guidelines and application in clinical practice. Current Opinion in Critical Care. 2019; 25(4): 365–370. DOI: 10.1097/mcc.0000000000000624]

Направление

Требуется изучение

Мониторинг

Изучение исходов при использовании катетеризации легочной артерий при КШ

Лечение

Прицельная противовоспалительная терапия КШ

Изучение норадреналина и роли инотропов в зависимости от патологии, степени тяжести КШ, а также при дисфункции правого желудочка

Оптимальные показатели гемодинамики / артериального давления

Реваскуляризация

Аортокоронарное шунтирование или первичное ЧКВ на симптом-зависимой артерии у пациентов с КШ и многососудистым поражением коронарных артерий

Оптимальная стратегия антикоагуляции

Оптимальный сосудистый доступ: лучевой против бедренного

МПК

Изучение того, насколько хорошо устройства МПК снижают летальность

Прямое сравнительное исследование устройств МПК

Определение пациентов, которым в действительности будет полезна МПК

Роль экстракорпоральной мембранной оксигенации при рефрактерной остановке сердца

Система оказания помощи

Изучение того, улучшают ли выживание координация помощи и доставка в специализированные центры КШ

Передача знаний

Понимание, какие барьеры препятствуют принятию и внедрению оптимальных методов терапии

КШ — кардиогенный шок; МПК — механическая поддержка кровообращения; ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство.

 

Заключение

  1. Фенотип «кардиогенный шок при остром коронарном синдроме» — причина отрицательного прогноза для выживаемости и развития ПОН.
  2. Внедрение фазового подхода к диагностике и лечению шока, вероятно, позволит перенести начало агрессивных методов лечения в условную стадию компенсации шока, что может быть эффективно с позиции превентивных методов терапии КШ.
  3. Использование методов МПК, место и время этих методик в лечении КШ — предмет для отдельных исследований и дискуссии в силу противоречивости показаний к той гемодинамической поддержке, которая может быть потенциально реализована с использованием устройств для МПК.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Григорьев Е.В., Баутин А.Е., Киров М.Ю., Шукевич Д.Л., Корнелюк Р.А. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

ORCID авторов

Григорьев Е.В. — 0000-0001-8370-3083

Баутин А.Е. — 0000-0001-5031-7637

Киров М.Ю. — 0000-0002-4375-3374

Шукевич Д.Л. — 0000-0001-5708-2463

Корнелюк Р.А. — 0000-0002-2654-2727


References

  1. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016; 37: 2129–2200.
  2. Van Diepen S., Thiele H. An overview of international cardiogenic shock guidelines and application in clinical practice. Current Opinion in Critical Care. 2019; 1. DOI: 10.1097/mcc.0000000000000624
  3. van Diepen S., Katz J.N., Albert N.M., et al. American Heart Association Council on Clinical Cardiology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Quality of Care and Outcomes Research; and Mission: Lifeline. Contemporary Management of Cardiogenic Shock: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2017; 136(16): e232–268. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000525
  4. Baran D.A., Grines C.L., Bailey S., et al. SCAI clinical expert consensus statement on the classification of cardiogenic shock. Catheter Cardiovasc Interv. 2019; 94: 29–37. DOI: 10.1002/ccd.28329
  5. Zeymer U., Bueno H., Granger C.B., et al. Acute Cardiovascular Care Association position statement for the diagnosis and treatment of patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock: A document of the Acute Cardiovascular Care Association of the European Society of Cardiology. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2020;9(2): 183–197. DOI: 10.1177/2048872619894254
  6. Hochman J.S., Sleeper L.A., Webb J.G., et al. Early revascularization in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. SHOCK Investigators. Should We Emergently Revascularize Occluded Coronaries for cardiogenic shock. N Engl J Med 1999; 341: 625–634.
  7. Thiele H., Zeymer U., Neumann F-J., et al. Intraaortic balloon support for myocardial infarction with cardiogenic shock. N Engl J Med. 2012; 367: 1287–1296.
  8. Forrester J., Diamond G., Swan H. Correlative classification of clinical and hemodynamic function after acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1977; 39: 137–145.
  9. Hoste1 E.A., Maitland K., Brudney C.S., et al. for the ADQI XII Investigators Group. Four phases of intravenous fluid therapy: a conceptual model. British Journal of Anaesthesia. 2014; 113(5): 740–747. DOI: 10.1093/bja/aeu300
  10. Price S., Platz E., Cullen L., et al. Expert consensus document: echocardiography and lung ultrasonography for the assessment and management of acute heart failure. Nat Rev Cardiol. 2017; 14: 427–440.
  11. Jozwiak M., Monnet X., Teboul J.L. Less or more hemodynamic monitoring in critically ill patients. Curr Opin Crit Care. 2018; 24: 309–315.
  12. McLean A.S. Echocardiography in shock management. Critical Care. 2016; 20: 275. DOI: 10.1186/s13054-016-1401-7
  13. Vahdatpour C., Collins D., Goldberg S. Cardiogenic shock. Journal of the American Heart Association. 2019; 8. DOI: 10.1161/JAHA.119.011991 
  14. Toscani L., Aya H.D., Antonakaki D., et al. What is the impact of the fluid challenge technique on diagnosis of fluid responsiveness? A systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2017; 21: 207.
  15. Аксельрод Б., Балашова Е., Баутин А., и др. Клиническое использование эритроцитсодержащих компонентов донорской крови. Гематология и трансфузиология. 2018; 63(4): 372–435. DOI: 10.25837/HAT.2019.62.39.006. [Aksel’rod B.A., Balashova E.N., Bautin A.E., et al. Klinicheskoe ispol’zovanie eritrocitsoderzhashchih komponentov donorskoj krovi. Gematologiya i transfuziologiya. 2018; 63(4): 372–435. (In Russ)]
  16. Levy B., Perez P., Perny J., et al. Comparison of norepinephrine-dobutamine to epinephrine for hemodynamics, lactate metabolism, and organ function variables in cardiogenic shock. A prospective, randomized pilot study. Crit Care Med. 2011; 39(3): 450–455. 
  17. Tarvasmaki T., Lassus J., Varpula M., et al. Current real-life use of vasopressors and inotropes in cardiogenic shock — adrenaline use is associated with excess organ injury and mortality. Crit Care. 2016; 20: 208.
  18. Léopold V., Gayat E., Pirracchio R., et al. Epinephrine and short-term survival in cardiogenic shock: an individual data meta-analysis of 2583 patients. Intensive Care Med. 2018; 44: 847–856.
  19. O’Gara P.T., Kushner F.G., Ascheim D.D., et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013; 127: e362–425.
  20. Pancholy S.B., Palamaner Subash Shantha G., Romagnoli E., et al. Impact of access site choice on outcomes of patients with cardiogenic shock undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. Am Heart J. 2015; 170: 353–361. DOI: 10.1016/j.ahj.2015.05.001
  21. Seto A.H., Roberts J.S., Abu-Fadel M.S., et al. Real-time ultrasound guidance facilitates transradial access: RAUST (Radial Artery access with Ultrasound Trial). JACC Cardiovasc Interv. 2015; 8: 283–291. DOI: 10.1016/j.jcin.2014.05.036
  22. Levine G.N., Bates E.R., Blankenship J.C., et al. 2015 ACC/AHA/SCAI focused update on primary percutaneous coronary intervention for patients with ST-elevation myocardial infarction: an update of the 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention and the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. Circulation. 2016; 133: 1135–1147. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000336
  23. Ledwoch J., Fuernau G., Desch S., et al. Drug-eluting stents versus bare-metal stents in acute myocardial infarction with cardiogenic shock. Heart. 2017; 103(15): 1177–1184. DOI: 10.1136/heartjnl-2016-310403
  24. Park J.S., Cha K.S., Lee D.S., et al., Korean Acute Myocardial Infarction Registry Investigators. Culprit or multivessel revascularisation in ST-elevation myocardial infarction with cardiogenic shock. Heart. 2015; 101: 1225–1232. DOI: 10.1136/heartjnl-2014-307220
  25. Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology (ESC), Steg P.G., James S.K., Atar D., et al. ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J. 2012; 33: 2569–2619.
  26. Thiele H., Akin I., Sandri M., et al., CULPRIT-SHOCK Investigators. One-Year Outcomes after PCI Strategies in Cardiogenic Shock. N Engl J Med. 2018; 379: 1699–1710. DOI: 10.1056/NEJMoa1808788
  27. Mehta R.H., Lopes R.D., Ballotta A., et al. Percutaneous coronary intervention or coronary artery bypass surgery for cardiogenic shock and multivessel coronary artery disease? Am Heart J. 2010; 159: 141–147.
  28. Aso S., Matsui H., Fushimi K., et al. The effect of intraaortic balloon pumping under venoarterial extracorporeal membrane oxygenation on mortality of cardiogenic patients: an analysis using a nationwide inpatient database. Crit Care Med. 2016; 44: 1974–1979.
  29. Бугаенко Д.В., Фоминых М.В., Еременко А.А. Современные устройства поддержки левого желудочка, устанавливаемые посредством чрескожного доступа. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2018; 11(3): 35–40. DOI: 10.17116/kardio201811335 [Bugaenko D.V., Fominyh M.V., Eremenko A.A. Sovremennye ustrojstva podderzhki levogo zheludochka, ustanavlivaemye posredstvom chreskozhnogo dostupa. Kardiologiya i serdechno-sosudistaya hirurgiya. 2018; 11(3): 35–40. (In Russ)]
  30. Kar B., Gregoric I.D., Basra S.S., et al. The percutaneous ventricular assist device in severe refractory cardiogenic shock. J Am Coll Cardiol. 2011; 57: 688–696.
  31. Ouweneel D.M., Eriksen E., Sjauw K.D., et al. Percutaneous mechanical circulatory support versus intra-aortic balloon pump in cardiogenic shock after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2017; 69: 278–287.
  32. Ouweneel D.M., Schotborogh J.V., Limpens J., et al. Extracorporeal life support during cardiac arrest and cardiogenic shock: a systematic review and metaanalysis. Intensive Care Med. 2016; 42: 1922–1934.
  33. Верещагин И.Е., Ганюков В.И., Шукевич Д.Л., Корнелюк Р.А. Первичное чрескожное коронарное вмешательство у пациента с кардиогенным шоком при поддержке экстракорпоральной мембранной оксигенации. Эндоваскулярная хирургия. 2017; 4(3): 225–231. [Vereshchagin I.E., Ganyukov V.I., SHukevich D.L., Kornelyuk R.A. Pervichnoe chreskozhnoe koronarnoe vmeshatel’stvo u pacienta s kardiogennym shokom pri podderzhke ekstrakorporal’noj membrannoj oksigenacii. Endovaskulyarnaya hirurgiya. 2017; 4(3): 225–231. (In Russ)]
  34. Herpain A., Bouchez S., Girardis M., et al. Use of Levosimendan in Intensive Care Unit Settings. An Opinion Paper. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2019; 73(1): 3–14. DOI: 10.1097/FJC.0000000000000636
  35. Goldberg R.J., Makam R.C., Yarzebski J., et al. Decade-long trends (2001–2011) in the incidence and hospital death rates associated with the in-hospital development of cardiogenic shock after acute myocardial infarction. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2016; 9: 117–125. DOI: 10.1161/CIRCOUTCOMES.115.002359

Pharmacogenetics in anesthesiology: what to look for. Review

O.A. Makharin, V.M. Genilo, A.A. Bichkov

Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia

For correspondence: Oleg A. Makharin — Cand. Med. Sci., assistant of the department of anesthesiology and reanimatology, FSBEI HE City State Medical University of the Ministry of Health of Russia, Rostov-on-Don; e-mail: olegmaharin@yandex.ru

For citation: Makharin O.A., Genilo V.M., Bichkov A.A. Pharmacogenetics in anesthesiology: what to look for. Review. Annals of Critical Care. 2020;2:63–72. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-2-63-72


Abstract

Individual pharmacogenetic features of patients areactively studied in various fields of medicine and anesthesiology is no exception. The purpose of this article is to unite the available literature data of polymorphisms affecting the perioperative period. The review includes information obtained from SCOPUS, MedLine, PharmGKB. The effects of cytochrome CYP2D6 polymorphism on the metabolism of tramadol, ondansetron and codeine are described. Also the influence of µ-opioid receptor OPRM1 polimorphism on the doses of narcotic analgesics and ryanodine receptor RYR1 and calcium channels on the probability of malignant hyperthermia are described, and also considered gene polymorphisms that affect the development of anaphylactic reactions

Keywords: gene polymorphism, CYP2D6, OPRM1, RYR1, perioperative period, anaphylaxis

Received: 21.11.2019

Accepted: 02.06.2020

Read in PDF


Побочные эффекты лекарственных веществ — проблема, с которой рано или поздно сталкивается врач любой специальности, и анестезиологи-реаниматологи не являются исключением. По данным литературы, в Великобритании 6 % всех госпитализаций и 2 % летальных исходов так или иначе связаны с побочными эффектами различных лекарственных средств (ЛС) [1]. В доступной нам литературе мы не встретили подобных данных по Российской Федерации.

Что мы подразумеваем под «побочным эффектом»? Побочный эффект ЛС — это нежелательные эффекты, проявляющиеся в рамках фармакологического действия ЛС, формирующиеся в ходе применения препарата в терапевтических дозах, исключая возможности передозировки [2]. Такое побочное действие может происходить при использовании любых препаратов лекарственного назначения. Частота их проявления доходит до 20 % случаев [3].

На сегодняшний день разработана классификация побочных эффектов (табл. 1):

 

Таблица 1. Классификация побочных эффектов

Table 1. Classification of side effects

Типы

Характеристика

Примеры

Тип А — дозозависимые, частые, предсказуемые реакции, связанные с фармакологической активностью ЛС

Дозозависимые, предсказуемые, схожие с известным эффектом фармакологического агента

Гипотензия в ответ на введение пропофола

Тип В — дозонезависимые, нечастые, непредсказуемые

Дозонезависимые, непредсказуемые, не схожие с эффектами фармакологического агента

Анафилаксия, злокачественная гипертермия, длительное апноэ после введение суксаметония хлорида

Тип С — реакции, связанные с длительной терапией

Лекарственная зависимость, толерантность, синдром отмены, кумулятивные эффекты

Пропофоловый синдром

Тип Д — отсроченные реакции

Канцерогенность, мутагенность, тератогенность

Тип Е — связанные с отменой препарата

Эффект рикошета после отмены инфузии пропофола

Тип Ф — неудачный опыт

Дозозависимый, необычный, может быть вызван лекарственным взаимодействием

Неэффективность оральных контрацептивов после применения сугаммадекса

 

Факторы, влияющие на частоту возникновения побочных эффектов:

  • Возраст. Морфофункциональные возрастные особенности сердечно-сосудистой, печеночной и почечной систем существенно влияют на развитие побочных эффектов [4].
  • Полипрагмазия. Совместное назначение трех и более ЛС приводит к изменению фармакокинетики, а в некоторых случаях и фармакодинамики ЛС, в результате риск развития побочных эффектов существенно возрастает [5].
  • Пол. Некоторые ЛС, такие как миорелаксанты и латекс, чаще вызывают анафилактические реакции у женщин. Эта особенность может быть связана с различиями в фармакокинетике препаратов, обусловленными весом, печеночным клиренсом и гормональным статусом пациентов [6].
  • Курение. Анафилаксия на антибиотики чаще развивается у курильщиков и может быть обусловлена сенсибилизацией вследствие более высокой частоты заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями [7].
  • Атопия. Аллергия на латекс и контрастные вещества чаще развивается у пациентов с атопией в анамнезе, а также у пациентов с аллергией на фрукты, в особенности бананы, арахис и авокадо [8].

До 80 % побочных реакций связаны с генетическими особенностями пациентов, влияющими как на фармакодинамику, так и на фармакокинетику ЛС [9], в том числе и тех, которые используются в периоперационном периоде (табл. 2).

 

Таблица 2. Генетические особенности, влияющие на течение анестезии

Table 2. Genetic peculiarities, influences of flow anesthesia

Генетические особенности

Эффекты

Лекарства

Бутирилхолинэстераза

Сниженная активность фермента, пролонгированный эффект

Суксаметония хлорид, мивакурия хлорид

Дефект кодировки рианодинового рецептора

Злокачественная гипертермия

Ингаляционные агенты, суксаметония хлорид

Полиморфизм CYP2D6

Медленные или быстрые метаболизаторы

Диазепам, кодеин, трамадол, ондансетрон, β-блокаторы

Полиморфизм OPRM1

Снижение аффинитета µ-опиоидного рецептора

Тримеперидин, фентанил, морфин

 

В данный обзор включена информация, полученная из SCOPUS, MedLine, Pharmgkb.org. Ключевыми словами поиска были «периоперационный период», «побочный эффект», «генетический полиморфизм», «фармакогенетика». Проанализировано 832 и включено в статью 54 источника литературы за период с 2004 по 2019 г. В работу включались обзорные и оригинальные статьи, посвященные побочным эффектам ЛС, используемых во время проведения анестезии и раннем послеоперационном периоде, включая аллергические реакции, развивающиеся из-за генетических особенностей пациентов.

Генетические особенности пациента, влияющие на фармакологический ответ, чаще всего обусловлены так называемыми однонуклеотидными полиморфизмами, т. е. заменой одного нуклеотида на другой в последовательности дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Именно однонуклеотидные полиморфизмы в том или ином гене обусловливают вклад в индивидуальный фармакологический ответ [10]:

  • высокую эффективность при применении ЛС;
  • развитие неблагоприятных побочных реакций [11];
  • резистентность (низкая эффективность или вообще отсутствие терапевтического эффекта) при применении ЛС.

Однонуклеотидные полиморфизмы могут изменять как фармакокинетику (полиморфизм генов, кодирующих ферменты биотрансформации, белки-транспортеры ЛС [Р-гликопротеин, транспортеры органических анионов, транспортеры органических катионов и т. д.], принимающие участие в процессах всасывания, распределения и выведения), так и фармакодинамику (полиморфизм генов, кодирующих молекулы-мишени ЛС [рецепторы, ферменты, ионные каналы и т. д.], белки, сопряженные с молекулами-мишенями ЛС [G-белки и т. д.]). При этом в зависимости от того, к каким последствиям для скорости и интенсивности биотрансформации ЛС приводит носительство (гетерозиготное/гомозиготное) или отсутствие носительства (wild type, или дикий генотип) однонуклеотидного полиморфизма, пациенты могут быть разделены на три группы [10]:

  1. Экстенсивные метаболизаторы — лица с нормальной скоростью метаболизма определенных ЛС.
  2. Медленные метаболизаторы — лица со сниженной скоростью метаболизма определенных ЛС, как правило, гомозигот (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозигот (при аутосомно-доминантном типе наследования) по «медленному» аллелю гена соответствующего фермента. У этих индивидуумов происходит синтез «дефектного» фермента либо вообще отсутствует синтез фермента метаболизма, результатом чего является снижение ферментативной активности или даже ее отсутствие. У этой категории лиц регистрируют высокие значения отношения концентрации ЛС к концентрации его метаболита, что приводит к накоплению в организме в высоких концентрациях, появлению выраженных побочных эффектов, вплоть до интоксикации. В связи с этим для медленных метаболизаторов должен быть осуществлен тщательный подбор дозы ЛС: доза должна быть меньшей, чем для активных метаболизаторов.
  3. Сверхактивные или быстрые метаболизаторы — лица с повышенной скоростью метаболизма определенных ЛС, как правило, гомозиготы (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиготы (при аутосомно-доминантном типе наследования) по «быстрому» аллелю гена соответствующего фермента, а также дупликация (удвоение) или даже мультипликация (умножение) функционально «нормальных» аллелей (в которых нет никаких однонуклеотидных полиморфизмов), что характерно для CYP2D6 [12]. У этой категории лиц регистрируют низкие значения отношения концентрации ЛС к концентрации его метаболита. Следствием этого является недостаточная для достижения терапевтического эффекта концентрация ЛС в крови. Для сверхактивных метаболизаторов доза ЛС должна быть выше, чем для активных метаболизаторов. Методики детекции мультипликации функционально «нормальных» аллелей, пригодных для клинической практики, находятся в стадии разработки [13].

В анестезиологии интерес представляет полиморфизм цитохрома P-450 семейства 2 подсемейства D члена 6 (CYP2D6), рианодинового рецептора 1 (RYR1), кальциевых каналов скелетных мышц CACNA1S, µ-опиоидного рецептора OPRM1 и ряда других генов.

CYP2D6. Данный цитохром принимает участие в метаболизме более 30 % ЛС. К субстратам CYP2D6 относятся трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина, β-блокаторы, антигистаминные препараты, наркотические анальгетики. Применительно к анестезиологии следует учитывать тот факт, что CYP2D6 участвует в метаболизме трамадола, кодеина, ондансетрона [14].

Относительно трамадола установлено (уровень доказательности 1В), что у пациентов с генотипом CYP2D6*1/*1 (гомозиготных носителей наиболее часто встречаемого аллеля) (NC_000022.11:g.[=]) меньше вероятность развития побочных эффектов в сравнении с носителями других генотипов CYP2D6 [15]. Как известно, трамадол является пролекарством, которое под действием CYP2D6 превращается в О-дезметилтрамадол, у которого аффинность к µ-опиоидному рецептору выше более чем в 200 раз по сравнению с трамадолом. У ультрабыстрых метаболизаторов (носители генотипов CYP2D6*1/*1xN(NC_000022.11:g.dup[=]), CYP2D6*2/*2xN (NC_000022.11:g.dup [42126611C>G; 42127941G>A])) скорость данной реакции может резко возрастать, что приводит к существенному повышению риска развития таких побочных эффектов, как угнетение дыхательного центра, кардиотоксичность и тошнота. Последним рекомендовано либо снижать дозу трамадола, либо заменять его другими лекарствами (ацетаминофен,  нестероидные противовоспалительные средства, морфин, но не оксикодон и не кодеин). У медленных метаболизаторов (гетеро- или гомозиготных носителей *3(NC_000022.11:g.[42128242delT;42129042T>Y]), *4 (NC_000022.11:g[42126611C>S;42126623G>S;42126624C>Y;42126627A>M;42126633C>S;42126635T>K;42126636G>R;42126660T>Y;42126663G>S;42127941G>R;42128945C>T;42129809T>Y;42129819G>K;42130692G>R]), *5(NC_000022.11:g.[0]), *6(NC_000022.11:g.[42126611C>S;42129084delA]), *10(NC_000022.11:g.[42126611C>G;42130692G>A]) аллелей) отмечается недостаточная эффективность трамадола при назначении последнего в стандартных дозах. Таким пациентам требуется дополнительное назначение анальгетиков других групп [16].

Кодеин, как и трамадол, является пролекарством, которое под действием CYP2D6 превращается в морфин. В настоящее время установлено, что у ультрабыстрых метаболизаторов (носители генотипов CYP2D6*1/*1xN, CYP2D6*2/*2xN) скорость превращения кодеина в морфин значительно выше, чем у носителей CYP2D6*1/*1, в результате чего концентрация морфина в плазме у носителей генотипа CYP2D6*1/*1xN, CYP2D6*2/*2xN может резко повышаться и приводить к угнетению дыхательного центра, развитию тошноты и рвоты, нарастанию пареза кишечника и другим побочным эффектам [17]. Пациенты с нефункциональным аллелем *6 в сочетании с другим нефункциональным аллелем (*3, *4, *5, *6, *40(NC_000022.11:g.[42126611C>G;42127941G>A;42128936_42128937insGGGGCGAAAGGGGCGAAA;42129770G>A]), *10, *17, *41(NC_000022.11:g.[42126611C>G;42127803C>T;42127941G>A])) могут иметь: 1) снижение метаболизма/клиренса кодеина; 2) снижение вероятности ответа на кодеин по сравнению с пациентами с *1/*1 генотипом. Пациентам, которые являются медленными метаболизаторами CYP2D6, следует избегать назначения кодеина из-за отсутствия эффекта последнего. Таким пациентам нужно назначать альтернативные анальгетики, такие как морфин или нестероидные противовоспалительные средства (уровень доказательности 1А) [18].

Пациенты с генотипом CYP2D6*1/*1, промежуточные (например, *4/*10) или медленные (например, *4/*4) метаболизаторы, с большей вероятностью имеют повышенный ответ на ондансетрон по сравнению с генотипами ультрабыстрых метаболизаторов CYP2D6 (например, *1/*1XN). Этот повышенный ответ приводит к снижению риска рвоты после химиотерапии или анестезии. Никаких существенных ассоциаций с тошнотой не наблюдалось. Носители генотипа CYP2D6*1/*1xN имеют более высокую вероятность снижения ответа на ондансетрон по сравнению с любой другой группой метаболизаторов (например, *1/*1; промежуточный — например, *4/*10, или «медленные» — например, *4/*4). Это снижение реакции приводит к более высокому риску рвоты после химиотерапии или анестезии. Никаких существенных ассоциаций с тошнотой не наблюдалось [19].

На сегодняшний день разработаны клинические рекомендации по назначению амитриптилина, наркотических анальгетиков (кодеин, морфин, трамадол), противорвотных ЛС (ондансетрон) с учетом полиморфизма CYP2D6 [20–21]. Применительно к РФ частота встречаемости носителей «медленных» аллелей у европеоидов колеблется в пределах 17 %, а «быстрых» — в пределах 3–4 %[23].

Если речь идет о фармакодинамике, то интерес представляют полиморфизмы RyR1, CACNA1S и OPRM1.

Полиморфизм рианодинового рецептора RyR1 и кальциевых каналов скелетных мышц CACNA1S — основная причина предрасположенности к злокачественной гипертермии, которая развивается после применения суксаметония хлорида и/или галогенсодержащих ингаляционных анестетиков. В настоящее время известно 48 однонуклеотидных мутаций рианодинового рецептора RyR1 и 2 однонуклеотидные мутации кальциевых каналов скелетных мышц CACNA1S, которые могут приводить к развитию злокачественной гипертермии. Эти мутации, как правило, имеют аутосомно-доминантный тип наследования, таким образом, даже у гетерозиготных носителей есть риск возникновения злокачественной гипертермии. Данная мутация приводит к изменению структуры рецептора, в результате которой все триггерные агенты, связываясь с рецептором, переводят Са2+-канал в перманентно открытое состояние. При этом концентрация Са2+ в саркоплазме начинает стремительно нарастать, несмотря на сохранность механизма его обратного захвата, что сопровождается развитием генерализованного неразрешающегося сокращения скелетной мускулатуры по типу контрактуры и приводит к существенному увеличению потребления кислорода, гипертермии, массивному образованию СО2, развитию «механической» ишемии мышц и рабдомиолизу, ацидозу, декомпенсации кровообращения, развитию отека легких и отека мозга. Частота развития данного осложнения варьирует от 1 : 5000 до 1 : 50 000–100 000 анестезий. Наиболее тяжелая — фульминантная (молниеносная) форма, встречается с частотой 1 : 25 000, летальность при ней без использования специфической терапии колеблется от 65 до 80 % [24, 25].

На сегодняшний день разработаны рекомендации по использованию ингаляционных анестетиков и деполяризующих миорелаксантов (табл. 3) [26].

 

Таблица 3. Рекомендации по использованию ингаляционных анестетиков и деполяризующих миорелаксантов в зависимости от полиморфизма рианодинового рецептора RYR1 и кальциевых каналов скелетных мышц CACNA1S

Table 3. Recommendations for the use of ingestion of anesthetic anesthetics and depolarizing myorelaxant dependence on polymorphism of RYR1 receptors and calcareous channel skeletal muscle CACNA1S

RYR1 и CACNA1S фенотип

Вероятность возникновения осложнений

Рекомендации по применению ингаляционных анестетиков и деполяризующих миорелаксантов

Уровень доказательности

Предрасположенность к возникновению злокачественной гипертермии

Риск возникновения злокачественной гипертермии существенно выше, чем в основной популяции

Таким пациентам не следует применять ингаляционные анестетики и деполяризующие миорелаксанты, за исключением экстраординарных ситуаций, при которых польза от применения данных препаратов превышает риск возникновения осложнения

Высокий

Лабораторно не подтвержденная восприимчивость

Имеется вероятность развития злокачественной гипертермии

Сбор анамнеза, клинические данные, семейный анамнез, дальнейшие генетические исследования и другие лабораторные данные должны выполняться для решения вопроса о применении галогенированных летучих анестетиков или деполяризующих миорелаксантов

Высокий

 

Идентификация пациентов с генотипом, предрасполагающим к развитию злокачественной гипертермии, путем выполнения генетического анализа позволяет снизить частоту развития данного синдрома и осложнений, с ним связанных [26, 27]. В то же время отрицательный или неубедительный генетический тест не может рассматриваться как указание на нормальный фенотип, связанный с RYR1, и должен интерпретироваться в контексте клинических данных, семейного анамнеза и других лабораторных данных [26].

μ-Опиоидный рецептор OPRM1 — мишень для эндо- и экзогенных опиоидов. μ-Опиоидный рецептор относится к родопсиновому семейству рецепторов, связанных с G-белком. Он состоит из 7 трансмембранных доменов, 3 внеклеточных и 3 внутриклеточных петель, внеклеточного N-окончания и внутриклеточного С-окончания. Активация этого рецептора приводит к ингибированию аденилатциклазы, снижению тока через потенциалзависимые кальциевые каналы и гиперполяризации мембраны за счет открытия калиевых каналов, что, в свою очередь, приводит к замедлению высвобождения медиатора из пресинаптической щели, т. е. к замедлению передачи сигнала по ноцицептивному тракту. Ген μ-опиоидного рецептора находится в локусе 6q24–q25.3 шестой хромосомы. Установлено более 100 однонуклеотидных полиморфизмов OPRM1 (www.1000genomes.org). Наиболее изученной является замена аденина на гуанин в 118-й позиции ДНК-последовательности гена (NC_000006.12:g.154039662A>G), которая приводит к замене аспарагина на аспартат в 40-й позиции аминокислотной последовательности и, как следствие, к изменению экстрацеллюлярной части рецептора [28]. Распространенность данного полиморфизма составляет у лиц азиатской популяции 27–48 %, у афроамериканцев — 2,2 %, у европейцев —4–17 % (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ SNP). Ряд исследователей показали, что у носителей варианта гена OPRM1 A118G снижается ответ на введение фентанила и альфентанила, пациенты с таким генотипом нуждались в больших дозах наркотических анальгетиков во время операции и в раннем послеоперационном периоде [29–31]. В исследованиях, посвященных влиянию полиморфизма А118G на внутриклеточную передачу сигнала, показано, что наличие G-аллеля приводило к уменьшению образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) при воздействии на μ-опиоидный рецептор экзогенных опиоидов (морфин, метадон), однако при воздействии β-эндорфина образование цАМФ существенно не изменялось [32]. При изучении соматосенсорной зоны коры головного мозга, полученной при аутопсии, было установлено, что наличие 118G-аллеля приводило к замедлению образования цАМФ под действием экзогенных опиоидов [33]. Полученные результаты указывают на то, что у носителей генотипов 118A/G и 118G/G снижение эффективности наркотических анальгетиков может быть опосредовано внутриклеточными механизмами. Также было показано, что у носителей генотипа 118G/G плотность μ-опиоидных рецепторов меньше в миндалине, таламусе, передней центральной извилине в сравнении с носителями 118A/A-генотипа [34]. Таким образом, генотип OPRM1 следует определять в том случае, если эффективность наркотических анальгетиков недостаточна при длительной терапии болевого синдрома последними.

Определенный интерес для анестезиолога может представлять изучение влияния генотипа на возникновение аллергических реакций.

Согласно классификации Дейла и Кумбса выделяют четыре типа аллергических реакций (табл. 4) [35]:

 

Таблица 4. Типы аллергических реакций

Table 4. Types of allergic reactions

Тип реакции

Фактор патогенеза

Механизм патогенеза

Клинические проявления

I. Анафилактический (ГНТ)

IgE

IgG4

Образование рецепторного комплекса IgE (G4)-АсК тучных клеток и базофилов → Взаимодействие эпитопа аллергена с рецепторным комплексом → Активация тучных клеток и базофилов → Высвобождение медиаторов воспаления и других биологически активных веществ

Анафилаксия, анафилактический шок, поллинозы

II. Цитотоксический (ГНТ)

IgM

IgG

Выработка цитотоксических антител → Активация антителозависимого цитолиза

Лекарственная волчанка, аутоиммунная гемолитическая болезнь, аутоиммунная тромбоцитопения

III. Иммунокомплексный (ГНТ)

IgM

IgG

Образование избытка иммунных комплексов → Отложение иммунных комплексов на базальных мембранах, эндотелии и в соединительнотканной строме → Активация антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности → Запуск иммунного воспаления

Сывороточная болезнь, системные заболевания соединительной ткани, феномен Артюса, «легкое фермера»

IV. Клеточно-опосредованный (ГЗТ)

Т-лимфоциты

Сенсибилизация Т-лимфоцитов → Активация макрофагов → Запуск иммунного воспаления

 

ГЗТ — гиперчувствительная реакция замедленного типа; ГНТ — гиперчувствительная реакция немедленного типа.

 

Аллергические реакции в периоперационном периоде наиболее часто развиваются в ответ на введение миорелаксантов, гипнотиков (пропофол, этомидат, мидазолам и кетамин), бета-лактамных антибиотиков [36, 37] и, как правило, относятся к первому типу (IgE-опосредованному) аллергических реакций [38, 39].

На сегодняшний день накапливаются данные о влиянии полиморфизма гена LGALS3 (NC_000014.9:g.55145121A>T) на развитие аллергических реакций в ответ на введение пенициллинов (уровень доказательности 3) [40]. Данный ген ответствен за синтез белка галектина-3. Этот белок расположен на мембранах В-лимфоцитов и тучных клеток, обладает сродством к IgE и участвует в процессе дегрануляции тучной клетки. Было показано, что у европеоидов, гетеро- и гомозиготных носителей Т-аллеля частота развития аллергических реакций в ответ на введение пенициллинов была выше в сравнении с гомозиготными носителями А-аллеля [40]. Также активно изучается роль полиморфизмов генов интерлейкинов ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-10, ИЛ-18, фактора некроза опухолей (TNF), интерферонового рецептора IFNGR1, липоксигеназ LOX5, ALOX5AP, ALOX15, тромбоксансинтазы TBXAS1, простагландинового рецептора PTGDR и лейкотриенового рецептора CYSLTR1 в развитии аллергических реакций в ответ на введение ЛС, однако их клиническую значимость еще предстоит выяснить [41–46].

Кроме того, на сегодняшний день накапливаются данные о влиянии полиморфизма генов ангиотензиногена AGT Мet235Thr, ангиотензинпревращающего фермента ACE Ins-Del и гена химазы СМА1- A1903G, а также их комбинации на предрасположенность к развитию анафилаксии. Было показано, что гомозиготные носители М-аллеля ангиотензиногена более предрасположены к развитию анафилактического шока, чем гетеро- и гомозиготные носители Т-аллеля. У гомозиготных носителей М-аллеля уровень ангиотензина в плазме ниже на 20 %, чем у носителей Т-аллеля, в результате чего риск возникновения неуправляемой гипотензии при развитии анафилактической реакции у носителей ММ-генотипа выше, чем у носителей Т-аллеля. Относительно полиморфизма ангиотензинпревращающего фермента было показано, что у носителей генотипов II и ID (частота встречаемости у европеоидов колеблется от 50 до 80 %) активность ангиотензинпревращающего фермента и, как следствие, компенсаторные возможности стабилизации сосудистого тонуса при анафилаксии ниже в сравнении с носителями генотипа DD [47]. Химаза — фермент, располагающийся в везикулах тучных клеток и участвующий в превращении ангиотензина I в ангиотензин II. Она находится в секреторных гранулах, связана с ингибитором (гепарином), и считается, что она опосредует только местное образование антитромбина II. Было показано, что при анафилаксии уровень химазы в течение 1 ч повышается и остается повышенным в течение первых 8–24 ч. Исследования показывают, что химаза отвечает за 80 % циркулирующего ангиотензиногена II, который не изменяется под действием ингибиторов ангиотензиногенпревращающего фермента и блокаторов ангиотензиновых рецепторов. На сегодняшний день доказана связь между повышением уровня IgE и генотипами GG и AG СМА 1-A1903G в сравнении с носителями АА-генотипа при атопическом дерматите [48]. Причина этого феномена не ясна и требует дальнейшего изучения. Помимо этого, гомозиготные носители G-аллеля химазы чаще выявляются среди кавказоидов, страдающих бронхиальной астмой и хроническим дерматитом. Таким образом, в настоящее время выявлено влияние полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы на развитие аллергических реакций, в том числе и анафилактического шока. Вероятнее всего, это связано с изменением баланса ангиотензина-2 и оксида азота, который контролирует микроциркуляцию. В то же время авторы подчеркивают, что для окончательных выводов требуется исследование на большей выборке пациентов [47].

Обсуждение

Знания в области медицинской генетики существенно расширились за последнее время и все чаще находят применение в клинической практике. Установлено, что генетические полиморфизмы могут оказывать влияние на течение периоперационного периода. Использование генетических маркеров, вероятнее всего, в ближайшем будущем позволит выявлять предрасположенность конкретного пациента к развитию тех или иных осложнений на фоне применения фармакологического препарата. Доказано, что генетический анализ может существенно повысить эффективность и безопасность фармакотерапии и позволяет ее персонифицировать [15, 21, 22, 26]. На сегодняшний день есть примеры успешного внедрения фармакогенетического тестирования (выявления конкретных генотипов по однонуклеотидным полиморфизмам) в клиническую практику и доказана их фармакоэкономическая эффективность в России [49, 50]. В то же время для того, чтобы фармакогенетическое тестирование включить в повседневную практику, необходимы алгоритмы применения ЛС в зависимости от результата тестирования (выбор ЛС и его режима дозирования), необходимо знать частоту встречаемости того или иного полиморфизма в регионе, а также должны быть доказаны преимущества применения ЛС с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности и экономическая рентабельность подобного подхода. Также необходимо определить, какой метод генетического анализа стоит использовать в каждом конкретном случае, так как любой из методов генетического анализа имеет свои плюсы и минусы. На сегодняшний день для поиска и идентификации полиморфизмов генов разработаны и применяются около сотни различных методов, основу многих из них составляют разновидности полимеразной цепной реакции [51], преимуществами данных методов являются, как правило, относительная простота и стоимость. В то же время секвенирование (общее название методов, которые позволяют установить последовательность нуклеотидов в молекуле дезоксирибонуклеиновой и рибонуклеиновой кислот) позволяет выявлять точные молекулярные характеристики полиморфизма или мутации независимо от ее природы (замены нуклеотидов, делеции, дупликации, инсерции и др.) [52]. Решение этих вопросов позволит разработать тест-системы, выявляющие наиболее часто встречающиеся мутации в том или ином регионе страны, а также разработать алгоритм применения ЛС в зависимости от генотипа пациента.

На сегодняшний день данных, позволяющих рекомендовать генетические исследования для улучшения качества и безопасности периоперационного периода, недостаточно. Однако в том случае, если во время или после анестезии отмечались какие-либо побочные эффекты, вероятнее всего, имеет смысл провести в последующем дополнительное обследование с привлечением смежных специалистов (клинического фармаколога, медицинского генетика), а также дополнительные генетические анализы, которые позволят повысить качество и безопасность периоперационного периода не только у конкретного пациента, но и у его родственников. Вероятнее всего, применение подобных анализов будет оправданно у пациентов высокой группы риска.

Выводы

Резюмируя вышеизложенное, мы пришли к следующим выводам.

  1. Генетические исследования позволят повысить эффективность и безопасность фармакологических препаратов, в том числе применяемых в периоперационном периоде.
  2. Для успешного внедрения генетических анализов в повседневную клиническую практику необходимы алгоритмы применения ЛС в зависимости от полученного результата генетического анализа.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Махарин О.А., Женило В.М., Бычков А.А. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

ORCID авторов

Махарин О.А. — 0000-0002-1700-0993

Женило В.М. — 0000-0001-6114-8963

Бычков А.А. — 0000-0002-0587-6429


References

  1. Pirmohamed M., James S., Meakin S., et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients. British Medical Journal. 2004; 329: 15–19. DOI: 10.1136/bmj.329.7456.15
  2. World Health Organisation. International drug monitoring: role of national centres. Technical Report Series No. 498. Geneva: World Health Organisation. 1972: 1–25.
  3. Holdcroft A. UK drug analysis prints and anaesthetic adverse drug reactions. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2007; 16: 316–328. DOI: 10.1002/pds.1261
  4. Petrovic M., Cammen T., Onder G. Adverse drug reactions in older people. Drugs and Aging. 2012; 29: 453–462. DOI: 10.2165/11631760-000000000-00000
  5. Scott S., Thompson J. Adverse drug reactions. Anaesthesia and Intensive Care Medicine. 2011; 12: 319–323.
  6. Mertes P., Laxenaire M., Alla F. Anaphylactic and anaphylactoid reactions occurring during anesthesia in France in 1999–2000. Anesthesiology. 2003; 99: 536–545. DOI: 10.1097/00000542-200309000-00007
  7. Harper N.J., Dixon T., Dugué P., et al. Suspected anaphylactic reactions associated with anaesthesia. Association of Anaesthetists of Great Britain and Ireland. Anaesthesia. 2009; 64: 199–211. DOI: 10.1111/j.1365-2044.2008.05733.x
  8. Kahn S.L., Podjasek J.O., Dimitropoulos V.A., Brown C.W. Natural rubber latex allergy. Dis. Mon. 2016; 62: 5–17. DOI: 10.1016/j.disamonth.2015.11.002
  9. Behrooz A. Pharmacogenetics and anaesthetic drugs: Implications for perioperative practice. Ann Med Surg (Lond). 2015; 4(4): 470–474. DOI: 10.1016/j.amsu.2015.11.001
  10. Сычев Д., Раменская Г., Игнатьев И., Кукес В. Клиническая фармакогенетика. М.: ГЭОТАР-медиа, 2007. [Sychev D.A., Ramenskaia G.V., Ignatʼev I.V., Kukes V.G. Klinicheskaia farmakogenetika. Clinical Pharmacogenetics M.: GEOTAR-Media, 2007. (In Russ)]
  11. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Аль-Ахмед Фейсал, Дмитриев В.А. Влияние индивидуальных особенностей пациентов на риск развития нежелательных лекарственных реакций. Вестн. Росздравнадзора. 2011; 6: 59–63. [Kukes V.G., Sychev D.A., Alʼ-Akhmed Feisal, Dmitriev V.A. The influence of individual characteristics of patients on the risk of adverse drug reactions. Vestn. Roszdravnadzora. 2011; 6: 59–63. (In Russ)]
  12. Кантемирова Б., Сычев Д., Стародубцев А. и др. Предварительные результаты популяционного исследования полиморфизма гена CYP2D6 у детей разных этнических групп, проживающих в Астраханском регионе. Кубанский научный медицинский вестн. 2012; 1: 63–67. [Kantemirova B.I., Sychev D.A., Starodubtsev A.K., et al. Preliminary results of a population study of CYP2D6 gene polymorphism in children of different ethnic groups living in the Astrakhan region. Kuban scientific medical bulletin. 2012; 1: 63–67. (In Russ)]
  13. Сычев Д.А., Шуев Г.Н., Торбенков Е.С., Адриянова М.А. Персонализированная медицина: взгляд клинического фармаколога. Consilium Medicum. 2017; 19(1): 61–68. [Sychev D.A., Shuev G.N., Torbenkov E.S., Adrijanova M.А. Personalized medicine: clinical pharmacologist’s opinion. Consilium Medicum. 2017; 19(1): 61–68. (In Russ)]
  14. Leppert W. CYP2D6 in the metabolism of opioids for mild to moderate pain. Pharmacology. 2011; 87(5–6): 274–285. DOI: 10.1159/000326085
  15. Swen J.J., Nijenhuis M., de Boer A., et al. Pharmacogenetics: From Bench to Byte — An Update of Guidelines. Clin. Pharmacol. Ther. 2011; 89(5): 662–673. DOI: 10.1038/clpt.2011.34
  16. Kirchheiner J., Keulen J.T., Bauer S., et al. Effects of the CYP2D6 gene duplication on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of tramadol. Journal of clinical psychopharmacology. 2008; 28(1): 78–83. DOI: 10.1097/JCP.0b013e318160f827
  17. Kelly L.E., Rieder M., van den Anker J., et al. More codeine fatalities after tonsillectomy in North American children. Pediatrics. 2012; 129(5): 1343–1347. DOI: 10.1542/peds.2011-2538
  18. Wu X., Yuan L., Zuo J., et al. The impact of CYP2D6 polymorphisms on the pharmacokinetics of codeine and its metabolites in Mongolian Chinese subjects. European journal of clinical pharmacology. 2014; 70(1): 57–63. DOI: 10.1007/s00228-013-1573-x
  19. Stamer U.M., Lee E.H., Rauers N.I., et al. CYP2D6- and CYP3A-dependent enantioselective plasma concentrations of ondansetron in postanesthesia care. Anesthesia and analgesia. 2011; 113(1): 48–54. DOI: 10.1213/ANE.0b013e31821d01bc
  20. Hicks J.K., Sangkuhl K., Swen J.J., et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline (CPIC) for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants: 2016 update. Clinical pharmacology and therapeutics. 2017; 102(1): 37–44. DOI: 10.1002/cpt.597
  21. Crews K.R., Gaedigk A., Dunnenberger H.M., et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450 2D6 genotype and codeine therapy: 2014 update. Clin Pharmacol Ther. 2014; 95(4): 376–382. DOI: 10.1038/clpt.2013.254
  22. Bell G.C., Caudle K.E., Whirl-Carrillo M., et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6 genotype and use of ondansetron and tropisetron. Clin Pharmacol Ther. 2017; 102(2): 213–218. DOI: 10.1002/cpt.598
  23. Табиханова Л., Осипова Л., Чуркина Т. и др. Полиморфизм генов CYP1A1 и CYP2D6 в популяциях бурят, телеутов и у русских Восточной Сибири. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2018; 22(2): 205–211. DOI: 10.18699/VJ18.348. [Tabikhanova L.E., Osipova L.P., Churkina T.V., et al. Genetic polymorphism of CYP1A1 and CYP2D6 in populations of Buryats, Teleuts and Russians of Eastern Siberia. Vavilovskii Zhurnal Genetiki i Selektsii = Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2018; 22(2): 205–211. (In Russ)]
  24. Rosenberg H., Pollock N., Schiemann A., et al. Malignant hyperthermia: a review Orphanet J Rare Dis. 2015; 10: 93. DOI: 10.1186/s13023-015-0310-1
  25. Ким Е.С., Горбачев В.И., Унжаков В.В. Злокачественная гипертермия: современные подходы к профилактике и лечению. Acta biomedica scientifica. 2017; Vol. 2, 5, Part 2. DOI: 10.12737/article_5a3a0ef02e9901.72007754. [Kim E.S., Gorbachev V.I., Unzhakov V.V. Malignant hyperthermia: current approaches to prevention and treatment. Acta biomedica scientifica, 2017; Vol. 2, 5, Part 2. (In Russ)]
  26. Gonsalves S.G., Dirksen R.T., Sangkuhl K., et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for the use of potent volatile anesthetic agents and succinylcholine in the context of RYR1 or CACNA1S genotypes. Clin Pharmacol Ther. 2019 ; 105(6): 1338–1344. DOI: 10.1002/cpt.1319
  27. Заболотских И., Лебединский К., Белкин А. и др. Периоперационное ведение пациентов с нервно-мышечными заболеваниями (клинические рекомендации ФАР России). Регионарная анестезия и лечение острой боли. 2014; 8(2): 58–75. [Zabolotskikh I.B., Lebedinskiy K.M., Belkin A.A., et al. Perioperative management of patients with neuromuscular disease (project of FAR clinical guidelines). Regionarnaya anesteziya i lechenie ostroy boli. 2014; 8(2): 58–75. (In Russ)]
  28. Huang P., Chen C., Mague S.D., et al. A common single nucleotide polymorphism A118G of the μ-opiod receptor alters its N-glycosylation and protein stability. Biochem. J. 2012; 441(1): 379–386. DOI: 10.1042/BJ20111050
  29. Ren Z.Y., Xu X.Q., Bao Y.P., et al. The impact of genetic variation on sensitivity to opioid analgesics in patients with postoperative pain: a systematic review and meta-analysis. Pain Physician. 2015; 18(2): 131–152.
  30. Liao Q., Chen D.J., Zhang F., et al. Effect of CYP3A4*18B polymorphisms and interactions with OPRM1 A118G on postoperative fentanyl requirements in patients undergoing radical gastrectomy. Mol. Med. Rep. 2013; 7(3): 901–908. DOI: 10.3892/mmr.2013.1270
  31. Женило В.М., Махарин О.А. Влияние полиморфизма µ-опиоидного рецептора OPRM1 А118G на течение тотальной внутривенной анестезии у пациенток гинекологического профиля// Общая реаниматология. 2015; 1: 53–64. [Zhenilo V.M., Makharin О. The influence of the A118G polymorphism of the μ-opioid receptor gene (OPRM1) on the course of total intravenous anesthesia in gynecological patients. General reanimatology. 2015; 1: 53–64 (In Russ)].
  32. Kroslak T., Laforge K.S., Gianotti R.J., et al. The single nucleotide polymorphism A118G alters functional properties of the human mu opioid receptor. J. Neurochem. 2007; 103(1): 77–87. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2007.04738.x
  33. Oertel B.G., Doehring A., Roskam B., et al. Genetic-epigenetic interaction modulates m-opioid receptor regulation. Hum. Mol. Genet. 2012; 21(21): 4751–4760. DOI: 10.1093/hmg/dds314
  34. Ray R., Ruparel K., Newberg A., et al. Human Mu Opioid Receptor (OPRM1 A118G) polymorphism is associated with brain mu-opioid receptor binding potential in smokers. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108 (22): 9268–9273. DOI: 10.1073/pnas.1018699108
  35. Garvey L.H. Old, new and hidden causes of perioperative hypersensitivity. Curr Pharm Des. 2016; 22(45): 6814–6824. DOI: 10.2174/1381612822666161004125143
  36. Iammatteo M., Keskin T., Jerschow E. Evaluation of periprocedural hypersensitivity reactions. Annals of Allergy Asthma & Immunology. 2017; 119(4): 349–355. DOI: 10.1016/j.anai.2017.07.013
  37. Munoz-Cano R., Picado C., Valero A., Bartra J. Mechanisms of anaphylaxis beyond IgE. Journal of Investigational Allergology and Clinical Immunology. 2016; 26(2): 73–82. DOI: 10.18176/jiaci.0046
  38. Schnyder B., Pichler W.J. Mechanisms of drug-induced allergy. Mayo Clinic Proceedings. 2009; 84(3): 268–272. DOI: 10.4065/84.3.268
  39. Cornejo-García J.A., Romano A., Guéant-Rodríguez R.M., et al. A non-synonymous polymorphism in galectin-3 lectin domain is associated with allergic reactions to beta-lactam antibiotics. Pharmacogenomics J. 2016; 16(1): 79–82. DOI: 10.1038/tpj.2015.24
  40. Gueant-Rodriguez R.M., Romano A., Beri-Dexheimer M., et al. Gene–gene interactions of IL13 and IL4RA variants in immediate allergic reactions to betalactam antibiotics. Pharmacogenetics and Genomics. 2006; 16(10): 713–719. DOI: 10.1097/01.fpc.0000230409.00276.44
  41. Qiao H.L., Yang J., Zhang Y.W. Relationships between specific serum IgE, cytokines and polymorphisms in the IL-4, IL-4Rα in patients with penicillins allergy. Allergy. 2005; 60(8): 1053–1059. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2005.00816.x
  42. Yang J., Qiao H.L., Dong Z.M. Polymorphisms of IL-13 and IL-4–IL-13-SNPs in patients with penicillin allergies. European Journal of Clinical Pharmacology. 2005; 61(11): 803–809. DOI: 10.1007/s00228-005-0047-1
  43. Ming L., Wen Q., Qiao H.L., et al. Interleukin-18 and IL18–607A/C and –137G/C gene polymorphisms in patients with penicillin allergy. Journal of International Medical Research. 2011; 39(2): 388–398. DOI: 10.1177/147323001103900206
  44. Oussalah A., Mayorga C., Blanca M., et al. Genetic variants associated with drugs-induced immediate hypersensitivity reactions: a PRISMA-compliant systematic review. Allergy. 2016; 71(4): 443–462. DOI: 10.1111/all.12821
  45. Bursztejn A.C., Romano A., Gueant-Rodriguez R.M., et al. Allergy to betalactams and nucleotide-binding oligomerization domain (NOD) gene polymorphisms. Allergy. 2013; 68(8): 1076–1080. DOI: 10.1111/all.12196
  46. Varney V.A., Nicholas A., Warner A. IgE-Mediated Systemic Anaphylaxis And Its Association With Gene Polymorphisms Of ACE, Angiotensinogen And Chymase. J Asthma Allergy. 2019; 12: 343–361. DOI: 10.2147/JAA.S213016
  47. Iwanaga T., McEuen I.A., Walls A.F., et al. Polymorphism of the Mast Cell Chymase Gene (CMA1) Promoter Region: Lack of Association With Asthma but Association With Serum Total Immunoglobulin E Levels in Adult Atopic Dermatitis Clin Exp Allergy. 2004; 34(7): 1037–1042.  DOI: 10.1111/j.1365-2222.2004.02000.x
  48. Гаврисюк Е.В., Сычев Д.А., Казаков Р.Е. и др. Опыт использования фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина в поликлинических условиях. Тихоокеанский мед. журн. 2015; 1: 60–62. [Gavrisiuk E.V., Sychev D.A., Kazakov R.E., et al. Experience in the use of pharmacogenetic testing for personalization of warfarin dosing in polyclinic conditions. Pacific medical journal. 2015; 1: 60–62. (In Russ)]
  49. Герасимова К., Авксентьева М., Сычев Д. и др. Клинико-экономический анализ применения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования непрямого антикоагулянта варфарина в клинической практике. Медицинская генетика. 2013; 1: 36–39. DOI: 10.1234/XXXX–XXXX-2013-1-36-39. [Gerasimova K.V., Avksentʼeva M.V., Sychev D.A., et al. Clinical and economic analysis of the use of pharmacogenetic testing for personalized dosing of indirect anticoagulant warfarin in clinical practice. Medical genetics. 2013; 1: 36–39. (In Russ)].
  50. Костюк С.А., Коломиец Н.Д., Руденкова Т.В., Полуян О.С. Теоретические и прикладные вопросы применения методов анализа нуклеиновых кислот. Минск: БелМАПО, 2014. [Kostyuk S.A., Kolomiets N.D., Rudenkova T.V., Poluyan O.S. Theoretical and applied issues of application of nucleic acid analysis methods. Minsk: BelMAPO, 2014. (In Russ)]
  51. Шкурат Т., Шестопалов А., Машкина Е. и др. Геномные технологии в медицине: учеб. пособие. Ростов-на-Дону, 2011. [Shkurat T.P., Shestopalov A.A., Mashkina E.V., et al. Genomic technologies in medicine: studies. benefit. Rostov-on-don, 2011. (In Russ)]

Predictive role of baroreflex sensitivity in the assessment of perioperative risk. Article

I.B. Zabolotskikh, N.V. Trembach

Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia

For correspondence: Igor B. Zabolotskikh — Dr. Med. Sci., professor, head of Department of Anesthesiology, Intensive Care and Transfusiology, Kuban State Medical University; Krasnodar; e-mail: pobeda_zib@mail.ru

For citation: Zabolotskikh I.B., Trembach N.V. Predictive role of baroreflex sensitivity in the assessment of perioperative risk. Article. Annals of Critical Care. 2020;2:49–62. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-2-49-62


Abstract

Violation of baroreflex sensitivity often accompanies the progression of chronic diseases. Given the fact that baroreflex dysfunction has long been known as a long-term prognostic marker of adverse cardiovascular disease outcomes, interest in the role of baroreflex sensitivity assessment in determining perioperative risk has increased significantly over the past decades. An analysis of the literature showed that for the query “baroreflex” + “anesthesia”, an automatic search in the PubMed database allows you to select 592 research papers, of which only 28 are randomized controlled trials. A significant amount of experimental and clinical data has been accumulated, indicating an important role of baroreflex during the perioperative period. The conducted research allows us to state with confidence the fact that the sensitivity of the baroreflex, equal to 3 ms/mm Hg regardless of the method of its assessment, it is a critical value below which the baroreflex function is associated with an increase in the probability of an adverse outcome, including the development of perioperative complications. The pathophysiological mechanisms underlying the increase in risk with a decrease in baroreflex sensitivity include an increase in the frequency of hemodynamic critical incidents, a greater susceptibility to the negative effects of mechanical ventilation, an increase in the need for infusion-transfusion therapy, a more pronounced pain syndrome and a violation of the immune system. The negative effect of general anesthetics and neuroaxial anesthesia on baroreflex leads to a further increase in risk. Given the role of baroreflex in the pathogenesis of perioperative disorders, the assessment of baroreflex can be a key point of an individual approach to the management of the perioperative period.

Keywords: baroreflex sensitivity, hemodynamic, anesthesia, perioperative period, postoperative complications, perioperative risk

Received: 12.05.2020

Accepted: 02.06.2020

Read in PDF


Барорефлекс обеспечивает регуляцию кардиовагального контроля и взаимодействие сердечно-сосудистого симпатико-парасимпатического баланса. Снижение чувствительности барорефлекса (ЧБР) при прогрессировании хронических заболеваний кардиореспираторной системы [1, 2], как правило, сопровождается симпатической гиперактивностью, что приводит к повышенному риску развития сердечной аритмии, гипертонического криза и связанных с ними сердечных событий. Кроме того, нарушение ЧБР приводит к нестабильности артериального давления, что, вероятно, оказывает негативное влияние на прогноз хронических заболеваний и является потенциальным фактором риска гемодинамической нестабильности в течение анестезии. Понимание этого привело к возрастающему интересу изучения ЧБР в анестезиологии. Автоматизированный поиск по текстовой базе данных медицинских и биологических публикаций PubMed позволил выделить 592 публикации по запросу «барорефлекс» + «анестезия» (рис. 1).

 

Рис. 1. Количество публикаций в базе PubMed по поисковому запросу «барорефлекс» + «анестезия»

Fig. 1. The number of publications in the PubMed database for the search query “baroreflex” + “anesthesia”

На рис. 1 хорошо видно, что интерес к указанной теме возник еще в середине прошлого века, однако активная работа в этом направлении началась в 80-х гг., и с тех пор стабильно выходят в свет в среднем по 15–20 исследований в год. Из найденных по запросу 592 публикаций 219 — исследования, проведенные на людях. Среди них можно выделить 23 обзорные статьи, 7 описаний клинических случаев, 4 комментария, остальные работы представлены различными по структуре клиническими исследованиями, включая 28 рандомизированных клинических исследований (РКИ), из которых наибольшее количество посвящено оценке влияния препаратов для анестезии на барорефлекс (11 РКИ), 6 работ оценивали влияние регионарных блокад (из них 4 — нейроаксиальных) на ЧБР, 5 РКИ — эффект применяемых в предоперационный период препаратов (клонидин — 3 исследования, пропранолол — 1 исследование, α-адреномиметики — 1 исследование), в двух РКИ изучалось влияние препаратов для декураризации на ЧБР, в одном — влияние боли и еще в одном РКИ — влияние гипотермии. Следует отметить, что изучение влияния ЧБР на послеоперационный исход началось сравнительно недавно, и анализ литературы показал, что имеется только одно РКИ по данной теме, несмотря на то, что накопленные знания в этой области свидетельствуют об очевидной взаимосвязи барорефлекса и результатов лечения.

Целью настоящего описательного обзора является обобщение полученных за последние несколько десятилетий данных о прогностической ценности определения ЧБР, а также о патофизиологических механизмах, лежащих в основе развития периоперационного неблагоприятного исхода у пациентов с барорефлекторной дисфункцией. В этой связи авторы посчитали необходимым осветить следующие аспекты:

1. Значение барорефлекса в патогенезе заболеваний кардиореспираторной системы. Прогностическая ценность ЧБР в оценке долгосрочного риска при различных заболеваниях.

2. Барорефлекторная дисфункция: какое значение считается пороговым для барорефлекса, влияние метода оценки ЧБР на эту величину.

3. Значение барорефлекса для анестезиолога: роль барорефлекторной дисфункции в периоперационном риске неблагоприятного исхода. Влияние анестезии на ЧБР и особенности течения периоперационного периода у пациентов с нарушением рефлекторной регуляции гемодинамики.

Значение барорефлекса в патогенезе заболеваний кардиореспираторной системы и прогностическая ценность ЧБР в оценке долгосрочного риска

Патологическое изменение ЧБР не только представляет собой один из механизмов, лежащих в основе патофизиологии хронических заболеваний кардиореспираторной системы [3], но и связано с неблагоприятным сердечно-сосудистым прогнозом (рис. 2).

Рис. 2. Роль барорефлекса в долгосрочном неблагоприятном прогнозе при хронических заболеваниях

ИБС — ишемическая болезнь сердца; ОСА — обструктивное сонное апноэ; ХБП — хроническая болезнь почек; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ХСН — хроническая сердечная недостаточность.

Fig. 2. The role of baroreflex in a long-term poor prognosis for chronic diseases

 

Прогностическая значимость ЧБР неоднократно продемонстрирована у пациентов с установленной тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и сниженной фракцией выброса III–IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) [4–6]. В нескольких более ранних исследованиях было продемонстрировано, что снижение ЧБР имеет прогностическое значение, независимое от эффектов β-блокаторов и блокаторов ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС) [6–8]. Тем не менее существуют лишь ограниченные данные о прогностической ценности ЧБР при оптимально управляемой ХСН, т. е. у пациентов, лечение которых контролируется с помощью современных чувствительных маркеров и которые получают оптимизированное рекомендуемое современными руководствами лечение β-блокаторами и блокаторами РААС [9, 10]. Примечательно, что меньше всего данных о влиянии ЧБР на прогноз у пациентов с легкой и умеренной ХСН (I–II класс по NYHA), так как большинство исследований было сконцентрировано на прогностической роли сниженного уровня ЧБР у пациентов с более тяжелой ХСН (III–IV класс по NYHA).

  1. Palezhy в своей работе не выявил различий в исходе заболевания у пациентов I–II класса по NYHA в зависимости от сохранности ЧБР [11]. В исследовании принимала участие небольшая группа относительно молодых людей (средний возраст 58 ± 9 лет), преимущественно мужского пола, страдающих легкой и средней степенью ХСН, в основном I–II класса по NYHA. В связи с этим исследуемая группа является не слишком репрезентативной относительно общей популяции больных ХСН, кроме того, они по своим характеристикам отличаются от более тяжелых пациентов (III–IV класс по NYHA) [4–6], у которых была продемонстрирована прогностическая ценность нарушения ЧБР и проводилась эффективная терапия, направленная на модуляцию ЧБР, в том числе барорефлекс-активационная терапия [12–14]. B. Palezny и соавт. [11] отнесли отсутствие различий в выживаемости между пациентами с уменьшенной и сохраненной ЧБР на счет оптимизированного ведения пациентов, включая лечение β-блокаторами и блокаторами РААС, а также частым добавлением статинов в рекомендуемых дозах. Тем не менее отсутствие прогностической значимости ЧБР также, вероятно, было обусловлено клиническими характеристиками исследуемой популяции, о чем свидетельствует вывод о том, что даже VO2 (т. е. хорошо зарекомендовавший себя прогностический маркер при ХСН) не обладал прогностической ценностью в этом исследовании [11]. Кроме прочего, в исследовании имелись и некоторые другие потенциальные методологические ограничения [15].

Изучение ЧБР как прогностического маркера проводилось и у пациентов с другими хроническими заболеваниями, такими как хроническая болезнь почек (ХБП) и инсульт. M. Johansson и соавт. [16] изучали ЧБР у пациентов с ХБП, а затем проспективно наблюдали за ними в течение нескольких лет и обнаружили, что 69 пациентов умерли во время последующего наблюдения. Сердечно-сосудистые заболевания и уремия привели к большинству летальных исходов (60 и 20 % соответственно), внезапная сердечная смерть наступила у 15 пациентов. Авторы выявили, что снижение ЧБР является независимым предиктором внезапной сердечной смерти (относительный риск — 0,29 [95%-й доверительный интервал 0,09–0,86] при увеличении ЧБР на одно стандартное отклонение; p = 0,022). Авторы пришли к выводу, что ЧБР может представлять важную прогностическую информацию, которая будет иметь клинические последствия для пациентов с ХБП. Снижение ЧБР происходит и у пациентов на программном гемодиализе, что приводит к значительной смертности, поскольку они нетолерантны к вызванным диализом водно-электролитным нарушениям [17, 18]. L.J. Chesterton и соавт. [19] изучили важность оценки ЧБР у больных ХБП, особенно ее актуальность в прогнозировании вазомоторной нестабильности во время диализа. Авторы пришли к выводу, что существуют очевидные патологические изменения при ХБП, способствующие структурным и функциональным изменениям в сердечно-сосудистой системе, которые могут привести как к гемодинамической нестабильности, так и к сердечно-сосудистой смертности. Понимание связи между общепринятыми маркерами гемодинамической нестабильности и ЧБР (как мерой вегетативной функции) позволит, возможно, на ранних стадиях и в большей степени обеспечить стратификацию риска, профилактику и ведение пациентов с ХБП.

В недавнем исследовании [20] авторы изучали взаимосвязь ЧБР с летальностью и осложнениями в течение 12 месяцев после ишемического инсульта. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ЧБР является независимым предиктором краткосрочного функционального исхода (модифицированная шкала Rankin [msR] через 1 месяц после инсульта) и осложнений во время госпитализации.

Постинсультная вегетативная дисфункция увеличивает риск вариабельности артериального давления, аритмии, повреждения миокарда, повышенной агрегации тромбоцитов, коронарной вазоконстрикции и летальности [21, 22]. Барорефлекс является ключевым механизмом, участвующим в кратковременной регуляции сердечно-сосудистой системы. ЧБР неоднократно исследовалась как предиктор артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, ХСН и исходов инсульта [21–24]. T.G. Robinson и соавт. [21] обнаружили, что нарушение ЧБР ассоциировалось с увеличением летальности (28 vs 8 %) в течение более чем четырех лет наблюдения после инсульта, независимо от других переменных, включая возраст, артериальное давление, подтип и тяжесть инсульта, хотя авторы другого исследования не смогли получить аналогичные данные [25]. Тем не менее имеются свидетельства того, что ЧБР является независимым предиктором неблагоприятного исхода, измеренного по шкале NIHSS, mRS и шкале комы Глазго на 10-й день после острого внутримозгового кровоизлияния (но не после ишемического инсульта) [23].

Полученные в описанных исследованиях результаты стали основой для более прикладного применения оценки ЧБР в прогнозировании риска, появились предпосылки для определения роли барорефлекса в развитии неблагоприятного исхода в периоперационный период.

Барорефлекторная дисфункция: какое значение считается пороговым для чувствительности барорефлекса

Изучение значимости барорефлекса в клинической практике было начато сравнительно недавно. Тем не менее за последние два десятилетия накопилось значительное количество данных, свидетельствующих о важности данного рефлекса [26]. Как уже было сказано выше, более низкие значения ЧБР ассоциируются с увеличением сердечно-сосудистой смертности в течение нескольких лет после возникновения неблагоприятного сердечно-сосудистого события или постановки диагноза [27–29]. Однако объективного критерия для разграничения различных уровней функционирования ЧБР долгое время не существовало, поэтому определение барорефлекторной дисфункции обычно заимствовали из исследования ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction — «Вегетативный тонус и рефлексы после инфаркта миокарда») [27], в котором была предпринята первая серьезная попытка определить предельные значения ЧБР для выделения группы риска. ATRAMI — это самое крупномасштабное проспективное исследование, включающее 1284 участника с ранним периодом инфаркта миокарда, направленное на выявление предикторов летальности, включая ЧБР (фармакологический тест с фенилэфрином) и традиционный параметр — фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Результаты показали, что сниженные значения ЧБР повышают риск летального исхода, независимо от ФВЛЖ. Также исследование позволило определить классы риска согласно величине ЧБР: высокий риск (ЧБР < 3,0 мс/мм рт. ст.), средний риск (3–6,1 мс/мм рт. ст.) и низкий риск (ЧБР > 6,1 мс/мм рт. ст.). Было также показано, что точка отсечения в 3,0 мс/мм рт. ст. обладает прогностической значимостью в оценке риска 5-летней летальности у пациентов с инфарктом миокарда и сохраненной ФВЛЖ или возрастом > 65 лет [27].

Несмотря на то что критерии дисфункции барорефлекса в исследовании ATRAMI были определены у пациентов с инфарктом миокарда, такие же величины ЧБР (в частности, 3,0 мс/мм рт. ст.) применялись в дальнейшем и у пациентов с другими заболеваниями: дилатационной кардиомиопатией [30] и ХСН [6]. Интересен тот факт, что в другом исследовании по оценке прогностической значимости ЧБР в риске 2-годичной летальности, где ЧБР оценивалась с помощью спектрального метода [31], точка отсечения была определена как 3,1 мс/мм рт. ст. Это значение, полученное иным методом оценки ЧБР, оказалось практически идентичным тому, что было получено с помощью фармакологического теста с применением фенилэфрина в ATRAMI. Таким образом, оба метода позволяют прогнозировать неблагоприятный исход у пациентов с ХСН с точкой отсечения 3,0 мс/мм рт. ст. [32].

Значительное количество исследований доказало, что пациенты с ЧБР < 3,0 мс/мм рт. ст. демонстрируют более высокие показатели летальности [4, 6, 27, 29, 30]. Таким образом, данный порог, по-видимому, является постоянным для всех методов оценки барорефлекса (табл. 1).

 

Таблица 1. Характеристика основных исследований, изучавших прогностическую роль барорефлекса в оценке долгосрочного риска

Table 1. Characteristics of the main studies that explore the prognostic role of baroreflex in assessing long-term risk

Характеристика исследуемых пациентов

n

Исследуемый исход

Критерий дисфункции барорефлекса, мс/мм рт. ст.

Частота исхода по сравнению с контрольной группой*

Метод оценки ЧБР

Автор

Пациенты с ХСН (78 % из них — I–II класс по NYHA)

103

5-летняя летальность

< 3,0

53 vs 14 % (ОР 3,0; 95% ДИ 1,54–5,58)

ФЭ

6

Пациенты, перенесшие инфаркт миокарда

1284

2-годичная летальность

< 3,0

vs 2,4 % (ОР 2,8; 95% ДИ 1,24–6,16)

ФЭ

27

Пациенты с дилатационной кардиомиопатией

114

5-летний риск развития жизнеугрожающих аритмий

< 3,0

45 vs 13 %

ФЭ

30

Пациенты с ХСН (61 % из них — I–II класс по NYHA)

228

3-летняя летальность

< 3,1

35 vs 13 % (ОР 3,2; (95% ДИ 1,7–6,0)

СА

31

Пациенты после инфаркта миокарда с ФВЛЖ < 35 %

137

2-летний риск развития жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти

< 3,3

82 vs 34 % (ОР 3,3; (95% ДИ, 1,5–7,3)

СА

33

* Величина отношения рисков получена в соответствующих исследованиях методом регрессионного анализа.

ОР — отношение рисков; СА — метод оценки, основанный на спектральном анализе мощности электрокардиограммы и артериального давления; ФВЛЖ — фракция выброса левого желудочка; ФЭ — фармакологический метод с применением фенилэфрина; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ЧБР — чувствительность барорефлекса; 95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; NYHA — Нью-Йоркская ассоциация сердца.

 

Результаты исследования S. Gouveia [34] подтверждают концепцию о том, что ЧБР 3 мс/мм рт. ст. можно рассматривать как биологический порог функционирования барорефлекса. Авторы показали, что у пациентов с ХСН значение ЧБР 3,0 мс/мм рт. ст. является критическим, ниже этого уровня эффективное функционирование рефлекса больше не происходит, и изменение интервала R–R больше не связано линейно с колебаниями артериального давления. Это также подтверждается тем наблюдением, что когерентность > 0,5, свидетельствующая о линейности, часто не встречается при более низких значениях ЧБР.

Значение барорефлекса для анестезиолога: роль барорефлекторной дисфункции в периоперационном риске неблагоприятного исхода

Большинство применяемых в анестезиологии препаратов и методик (например, искусственная вентиляция легких [ИВЛ], эпидуральная анестезия, интубация трахеи и пр.) могут быть причиной сдвигов гемодинамики. Сохранение стабильности показателей во многом зависит от сохранности естественных механизмов их поддержания, в том числе барорефлекса. Роль этого механизма в течение анестезии многообразна, само по себе снижение ЧБР является фактором риска критических инцидентов. С другой стороны, препараты для анестезии, нейроаксиальные блокады, средства для премедикации могут также влиять на барорефлекторный контроль и увеличивать риск неблагоприятного исхода (рис. 3).

Рис. 3. Роль барорефлекторной дисфункции в развитии неблагоприятного периоперационного исхода

Fig 3. The role of baroreflex dysfunction in the development of an adverse perioperative outcome

 

Чувствительность барорефлекса в прогнозировании периоперационных исходов

В литературе имеется не так много данных о роли ЧБР в течение анестезии и влиянии дисфункции барорефлекса на периоперационный исход (табл. 2).

 

Таблица 2. Характеристика исследований, оценивающих влияние дисфункции барорефлекса на периоперационный исход

Table 2. Characteristics of studies evaluating the effect of baroreflex dysfunction on perioperative outcome

Характеристика исследуемых пациентов

n

Исследуемый исход

Критерий дисфункции барорефлекса, мс/мм рт. ст.

Относительный риск (95% ДИ)*

Метод оценки ЧБР

Автор

Пациенты, подвергшиеся обширным абдоминальным операциям

122

2-дневные послеоперационные осложнения ≥ 2 по Clavien-Dindo

< 6,0

1,6 (1,19–2,44)

Метод последовательностей

[35]

Кардиальные осложнения

2,39 (1,22–4,71)

Инфекционные осложнения

1,75 (1,07–2,85)

Пациенты, подвергшиеся кардиохирургическим операциям с искусственным кровообращением

150

Послеоперационная дисфункция почек

< 3,0

3,0 (1,02–8,8)

Метод спектрального анализа ЭКГ и артериального давления

[44]

Синдром малого сердечного выброса

17 (2,9–99)

* Величина относительного риска получена в соответствующих исследованиях.

ЧБР — чувствительность барорефлекса; ЭКГ — электрокардиограмма; 95% ДИ — 95%-й доверительный интервал.

 

Одним из наиболее значимых в этом плане является исследование вклада ЧБР в исходы обширных оперативных вмешательств, проведенное в Великобритании [35]. Полученные авторами данные свидетельствуют о том, что пациенты с барорефлекторной дисфункцией, перенесшие плановую операцию, находятся в группе риска периоперационных критических инцидентов и осложнений (в первую очередь — сердечно-сосудистых и инфекционных) и характеризуются более длительным временем пребывания в стационаре. Эти данные позволяют предположить, что барорефлекторная дисфункция может способствовать развитию послеоперационных осложнений. Частота встречаемости дисфункции барорефлекса оказалась достаточно высока в предоперационный период (44 %), что, пожалуй, неудивительно, учитывая описанную выше связь между вегетативной дисфункцией и целым рядом заболеваний [36], а также тот факт, что сердечно-сосудистые и вегетативные функции часто нарушаются у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями [37].

Известно, что нарушение функции сердечно-сосудистой системы тесно связано с увеличением частоты послеоперационных осложнений и летальности [38]. Так, в экспериментальном исследовании у крыс с барорефлекторной дисфункцией воздействие острой эндотоксемии приводило к увеличенной летальности именно за счет сердечно-сосудистых нарушений [39]. В исследовании N. Toner [35] у пациентов с барорефлекторной дисфункцией наблюдали более высокую концентрацию венозного лактата в конце анестезии, что позволяет предположить, что тканевая дизоксия могла развиться частично вследствие более низкой доставки кислорода. Инфекционные осложнения после хирургической травматизации тканей, вероятно, усугубляются снижением доставки кислорода и тесно связаны с последующей летальностью [40]. Послеоперационная доставка кислорода была ниже у пациентов с барорефлекторной дисфункцией, неспособность достичь предоперационного уровня доставки кислорода была связана с более низким уровнем ЧБР в течение анестезии. Несмотря на применение целевой терапии, направленной на увеличение доставки кислорода у пациентов с барорефлекторной дисфункцией, более высокие концентрации венозного лактата сохранялись; у этих пациентов с большей вероятностью развивались ранние послеоперационные осложнения, что требовало проведения вмешательств, отличающихся от стандартного послеоперационного ведения. Анализ гемодинамических показателей свидетельствует о том, что устойчивая барорефлекторная дисфункция (т. е. сохраняющаяся в течение всего периоперационного периода) наблюдается независимо от интраоперационной стратегии.

Эти данные отражают результаты недавних исследований пациентов с сепсисом, в которых целенаправленное воздействие на многие аспекты доставки кислорода не улучшило исход. Таким образом, описанные работы дают новую пищу для размышлений о том, почему целенаправленное управление гемодинамикой при критических состояниях не приносит пользы пациентам с сепсисом или системным воспалением [41].

Данные литературы свидетельствуют также о том, что барорефлекторная дисфункция связана с более высокой частотой интраоперационной гемотрансфузии. При экспериментальном повреждении мягких тканей кровопотеря уменьшается после стимуляции блуждающего нерва [42]. Сниженная эфферентная (парасимпатическая) активность, способствующая барорефлекторной дисфункции, стимулируется медиаторами воспаления, наркотическими анальгетиками и анестетиками. В связи с этим дальнейшее снижение парасимпатической нервной активности, вызванной кровотечением, реперфузией и последующим системным воспалением, может быть особенно выраженным [43].

Еще одно недавнее исследование [44] продемонстрировало влияние снижения ЧБР на развитие послеоперационной дисфункции почек и синдрома малого сердечного выброса (площадь под ROC-кривой 0,66 и 0,70 соответственно) в кардиохирургии. Исключительная чувствительность барорецепторов к изменениям артериального давления предполагает, что барорефлекторные механизмы вступают в действие всякий раз, когда патологическое событие приводит к преходящему снижению артериального давления. Последовательность событий, инициированных гипотензией, приводит к снижению вагусного тонуса и генерализованному повышению симпатической активности, что способствует возвращению артериального давления к норме. На этом фоне неадекватное барорефлекс-опосредованное симпатическое возбуждение при тахикардии [45] или инфекционном заболевании [39] может быть ведущей причиной неблагоприятного гемодинамического профиля. Так, среди исследуемых с постинфарктной устойчивой желудочковой тахикардией (ЖТ), пациенты, у которых во время ЖТ наблюдались коллапс или признаки шока, имели значительно более низкую ЧБР, чем пациенты, толерантные к аритмии. Именно сохранность ЧБР, независимо от возраста или функции левого желудочка, была связана с гемодинамической переносимостью ЖТ [46]. Кроме того, депрессия барорефлекса была также обнаружена в качестве независимого предиктора смертности у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда с сохранной функцией левого желудочка [28]. Указанные механизмы, вероятно, лежат в основе снижения сердечного выброса в периоперационный период у пациентов с низкой ЧБР. Связь между ЧБР и невыраженной почечной дисфункцией, выявленной в исследовании, не лишена клинической значимости. Даже минимальное повышение уровня креатинина в сыворотке крови после кардиохирургических операций является определяющим фактором увеличения риска ранней и долгосрочной летальности. [47] Острое почечное повреждение у пациентов с низкой ЧБР может быть следствием низкого сердечного выброса и/или вазоконстрикции сосудистой системы почек и снижения почечного кровотока. Все больше доказательств роли блуждающего нерва в регуляции иммунной системы и воспаления с помощью «холинергической противовоспалительной системы» [48]. Среди нескольких факторов, вовлеченных в патогенез послеоперационной почечной дисфункции, значительную роль играет высвобождение медиаторов воспаления. Недавнее исследование продемонстрировало протективный эффект стимуляции блуждающего нерва с активацией холинергического противовоспалительного механизма в модели острого повреждения почек [49].

Еще одним ценным наблюдением является тот факт, что дисфункция барорефлекса наблюдалась также при изолированной бессимптомной ишемической болезни сердца [50, 51]. Данный аспект также открывает диагностические и прогностические перспективы оценки барорефлекса в предоперационный период.

Болевой синдром и чувствительность барорефлекса

Немаловажным аспектом в периоперационный период является влияние ЧБР на выраженность болевого синдрома. Предполагаемая причинно-следственная связь между барорефлекторной дисфункцией и воспалением у людей имеет существенное значение для периоперационных исходов. В проспективном исследовании [52], в котором были обследованы 30 пациентов, перенесших операцию на запястном канале, проведилось определение ЧБР в предоперационный период с оценкой послеоперационной боли в течение 6 недель (острая боль) и в течение 1 года (стойкая боль). В результате была обнаружена значимая отрицательная корреляция между ЧБР и острой послеоперационной болью. Также авторы сообщили, что предоперационное артериальное давление в покое и, предположительно, ЧБР связаны с интенсивностью послеоперационной боли через 24 и 48 ч после операции у мужчин, перенесших простатэктомию, даже после учета кумулятивной дозы опиоидов [53]. Также авторы сообщили об отрицательной корреляционной связи между предоперационным артериальным давлением в покое и послеоперационной болью после кесарева сечения [54]. Барорецепторная дисфункция, связанная с нарушением вегетативного гомеостаза, повышает уязвимость организма к гипотензивному воздействию общей анестезии [55, 56]. Пациенты с хронической артериальной гипертензией имеют более низкие исходные значения ЧБР и демонстрируют более выраженное снижение как систолического, так и диастолического давления после применения пропофола [57]. Кроме того, эндотрахеальная интубация, которая является симпатическим стимулом и должна повышать артериальное давление, напротив, снижает его у больных хронической артериальной гипертензией и с низким уровнем ЧБР [58]. Интраоперационная гипотензия, вызванная дисфункцией барорецепторов, вероятно, способствует усилению воспалительного ответа на операционную травму и, как следствие, приводит к увеличению выраженности послеоперационной боли. Необходима дальнейшая работа для установления вклада снижения ЧБР в послеоперационный болевой синдром и вероятность развития стойкой боли.

Искусственная вентиляция легких и чувствительность барорефлекса

Одним из основных элементов анестезии является ИВЛ. Влияние вентиляции с положительным давлением на гемодинамические параметры неоднозначно. Наиболее значимые сдвиги параметров сердечно-сосудистой системы возникают при применении больших значений положительного давления, например, во время маневра открытия легких (МОЛ). Некоторые исследователи наблюдали стабильность центральной гемодинамики после МОЛ даже у пожилых людей [59] и пациентов с ожирением, несмотря на увеличение давления до 50 см вод. ст. [60]. Другая часть авторов, напротив, сообщала об увеличении частоты применения вазопрессоров после МОЛ [61]. F.X. Whalen и соавт. отметили более высокую частоту применения вазоактивных препаратов (50 %) в группе МОЛ по сравнению с контрольной группой, однако сердечный выброс и среднее артериальное давление достоверно не различались между этими двумя группами на протяжении всей операции [61]. S. Hemmes и соавт. в своей работе также обнаружили большую частоту развития гипотензии (46 %) и большую потребность в вазопрессорах (62 %) в группе МОЛ по сравнению с группой без МОЛ (36 и 51 % соответственно) [62].

Поддержание стабильности сердечно-сосудистой системы при применении значительного уровня положительного давления в дыхательных путях зависит не только от его уровня, но и от функционального состояния кардиореспираторной системы. Фундаментальные исследования показали, что применение конечно-экспираторного давления в 20 см вод. ст. вызывает значительное снижение сердечного индекса, но в то же время не оказывает существенного влияния на артериальное давление вследствие компенсаторного повышения периферического сосудистого сопротивления [63]. Однако эта схема, как показала экспериментальная модель, действует только при нормальной рефлекторной регуляции кардиореспираторной системы, нормальной чувствительности артериального барорефлекса. При нарушении этой регуляции может произойти критическое снижение гемодинамического ответа на вентиляцию с положительным давлением [64]. Возможно, данный факт может объяснить противоречивые данные о влиянии PEEP и маневра открытия альвеол на стабильность гемодинамических параметров.

Влияние анестезии на чувствительность барорефлекса

Как уже говорилось выше, ЧБР в течение анестезии и после нее не является константной величиной и находится под воздействием различных факторов. Прогрессирование хронических заболеваний нередко приводит к снижению барорефлекторного контроля. Однако влияние анестетиков и гипнотиков на динамику ЧБР может также иметь важное значение, и умеренно нарушенная в предоперационный период ЧБР способна трансформироваться в выраженную дисфункцию под их воздействием.

Относительно влияния пропофола на ЧБР в литературе имеются противоречивые сведения, однако, по-видимому, воздействие данного препарата на рефлекторную регуляцию сердечно-сосудистой системы имеет дозозависимый характер [65–67]. P.M. Cullen и соавт. [65] исследовали скорость инфузии пропофола 54 и 108 мкг/кг/мин при дыхании смесью из 66% закиси азота и кислорода у спонтанно дышащих здоровых добровольцев и обнаружили, что ЧБР по данным фармакологических тестов с применением фенилэфрина и нитропруссида не изменялась. Аналогичным образом E. Samain и соавт. [66] показали, что у пациентов на спонтанном дыхании инфузия пропофола в дозе 100 и 200 мкг/кг/мин (с достижением концентрации пропофола в крови 3 мкг/мл и 4,5 мкг/мл соответственно) не влияла на ЧБР по данным теста с фенилэфрином. С другой стороны, T.J. Ebert и соавт. [67] показали, что индукция пропофолом в дозе 2,5 мг/кг с последующей инфузией 200 мкг/кг/мин у пациентов на ИВЛ приводила к значительной барорефлекторной дисфункции. Исследование M. Sato [68] продемонстрировало, что у людей ослабленная барорефлекторная реакция сохраняется и после прекращения введения пропофола. В экспериментальной модели ЧБР снижалась через 30 минут после прекращения введения пропофола со скоростью 500 мкг/кг/мин, но восстанавливалась сразу при скорости введения 200 мкг/кг/мин [69]. Эти данные позволяют предположить, что степень и продолжительность депрессии барорефлекса после инфузии пропофола зависят от дозы препарата. Поэтому восстановление барорефлекса может происходить быстрее, если анестезия поддерживается более низкой концентрацией пропофола.

Еще в 1969 г. J.D. Bristow и соавт. доказали, что ингаляционная анестезия подавляет барорефлекс [70]. K.J. Kortly и др. [71] продемонстрировали, что ЧБР была снижена в течение анестезии изофлураном (до 70 и 47 % от исходной величины на фоне 1 и 1,5 минимальной альвеолярной концентрации соответственно). Другое исследование показало, что кардио-вагальная компенсаторная реакция на изменение артериального давления была подавлена и во время анестезии севофлураном, при этом изменения ЧБР в ответ на применение ингаляционных анестетиков также носили дозозависимый характер [72]. Как показывают данные литературы, восстановление ЧБР после ингаляционной анестезии происходит не сразу. Имеются данные, что после анестезии у здоровых добровольцев требуется 60–120 минут до полного восстановления барорефлекса после анестезии с применением 1 минимальной альвеолярной концентрации изофлурана или севофлурана [73, 74]. Тем не менее эти данные требуют уточнения, учитывая разнообразие факторов, влияющих на ЧБР в периоперационный период. Принимая во внимание дозозависимый эффект анестетиков на ЧБР, возникает вопрос о возможности мониторинга уровня анестезии как способа избежать относительной передозировки препаратов для анестезии и, соответственно, побочных гемодинамических эффектов. В литературе имеются сведения об исследованиях, оценивающих связь между глубиной анестезии по данным биспектрального индекса (BIS) и неблагоприятными периоперационными исходами. Метаанализ [75] этих исследований показал увеличение летальности на 21 %, что было связано с чрезмерно глубокой анестезией. При этом некоторые авторы продемонстрировали, что чрезмерно глубокая анестезия связана с эпизодами гипотензии, что, вероятно, и стало причиной периоперационных осложнений и летальности [76, 77]. С другой стороны, несколько небольших рандомизированных исследований не выявили связи между глубиной анестезии и периоперационной летальностью [78–82]. Одно из недавних РКИ [83] показало, что глубина анестезии (BIS 35 vs BIS 50) не была связана с увеличением годичной летальности. Однако протокол исследования включал мониторинг гемодинамики и ее контроль, так что в результате гемодинамические профили между группами не различались. Таким образом, вероятно, мониторинг глубины анестезии может быть полезен в тех случаях, когда риск гемодинамических критических инцидентов наиболее высок и пациент с нарушением рефлекторной регуляции кардиореспираторной системы входит в эту категорию.

Барорецепторный контроль гемодинамики во многом зависит от интегративной роли парасимпатической и симпатической нервной системы. Этот баланс нарушается, когда симпатическая иннервация сердца блокируется высокой грудной эпидуральной анестезией. Множество исследований показали, что ЧБР меняется при развитии кардиальной десимпатизации при применении шейно-грудной эпидуральной анестезии [84–89]. Однако в некоторых исследованиях грудная эпидуральная анестезия ослабляла снижение частоты сердечных сокращений после повышения артериального давления (прессорный тест) и не влияла на ее реакцию в ответ на снижение артериального давления (депрессорный тест) [84–86], в то время как другие работы продемонстрировали совершенно противоположные результаты [87, 89]. Еще одно исследование показало, что эпидуральная анестезия на шейном уровне, в отличие от поясничной, значительно угнетает барорефлекторную чувствительность [89], однако методология данной работы была подвергнута критике [90]. Таким образом, влияние блокад, как регионарных, так и нейроаксиальных на ЧБР, а также выбор метода анестезии у пациентов с барорефлекторной дисфункцией требует дальнейшего изучения.

Заключение

Барорефлекторный контроль артериального давления является одним из наиболее важных механизмов поддержания постоянства гемодинамических параметров, снижение ЧБР (менее 3 мс/мм рт. ст.) является предиктором неблагоприятного исхода у пациентов с заболеваниями кардиореспираторной системы.

Увеличение риска неблагоприятного исхода у пациентов с дисфункцией барорефлекса происходит вследствие увеличения частоты интраоперационных критических инцидентов, увеличения потребности в инфузионно-трансфузионной терапии, усиления негативных эффектов ИВЛ, а также выраженности болевого синдрома и более высокой вероятности гнойно-септических осложнений из-за нарушения функции иммунной системы.

Общая анестезия, применяемые анестезиологом препараты и методики (такие, как грудная эпидуральная анестезия) могут также угнетать барорефлекс, при нерациональном применении увеличивая риск неблагоприятного исхода.

Таким образом, включение определения ЧБР в структуру предоперационной оценки может стать основой для индивидуализации периоперационного ведения пациентов: выбора метода анестезии, подхода к назначению или отмене препаратов для лечения сопутствующих заболеваний перед операцией, стратегии ИВЛ, контроля болевого синдрома.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Заболотских И.Б. — разработка плана статьи, литературный поиск, анализ литературных источников, редакция статьи, подготовка окончательного варианта работы, проверка и утверждение текста статьи; Трембач Н.В. — литературный поиск, анализ литературных источников, написание и редактирование текста статьи, оформление окончательного варианта статьи, проверка и утверждение текста статьи.

ORCID авторов

Заболотских И.Б. — 0000-0002-3623-2546 

Трембач Н.В. — 0000-0002-0061-0496


References

  1. Coats A.J., Clark A.L., Piepoli M., et al. Symptoms and quality of life in heart failure: the muscle hypothesis. Br Heart J. 1994; 72(2 Suppl): S36–39. DOI: 10.1136/hrt.72.2_suppl.s36
  2. Piepoli M.F., Coats A.J. The ‘skeletal muscle hypothesis in heart failure’ revised. Eur Heart J. 2013; 34(7): 486–488. DOI: 10.1093/eurheartj/ehs463
  3. Eckberg D.L., Drabinsky M., Braunwald E. Defective cardiac parasympathetic control in patients with heart disease. N Engl J Med. 1971; 285: 877–883. DOI: 10.1056/NEJM197110142851602
  4. La Rovere M.T., Pinna G.D., Raczak G. Baroreflex sensitivity: measurement and clinical implications. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2008; 13: 191–207. DOI: 10.1111/j.1542–474X.2008.00219.x
  5. Mortara A., La Rovere M.T., Pinna G.D., et al. Arterial baroreflex modulation of heart rate in chronic heart failure: clinical and hemodynamic correlates and prognostic implications. Circulation. 1997; 96: 3450–3458. DOI: 10.1161/01.cir.96.10.3450
  6. La Rovere M.T., Pinna G.D., Maestri R., et al. Prognostic implications of baroreflex sensitivity in heart failure patients in the beta-blocking era. J Am Coll Cardiol. 2009; 53: 193–199. DOI: 10.1016/j.jacc.2008.09.034
  7. Floras J.S., Jones J.V., Hassan M.O., Sleight P. Effects of acute and chronic beta-adrenoceptor blockade on baroreflex sensitivity in humans. J Auton Nerv Syst. 1988; 25: 87–94. DOI: 10.1016/0165-1838(88)90013-6
  8. Fletcher J., Buch A.N., Routledge H.C., et al. Acute aldosterone antagonism improves cardiac vagal control in humans. J Am Coll Cardiol. 2004; 43: 1270–1275. DOI: 10.1016/j.jacc.2003.10.058
  9. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016; 18: 891–975. DOI: 10.1002/ejhf.592
  10. Gademan M.G., van Bommel R.J., Borleffs C.J., et al. Biventricular pacing-induced acute response in baroreflex sensitivity has predictive value for midterm response to cardiac resynchronization therapy. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009; 297: H233–237. DOI: 10.1152/ajpheart.00113.2009
  11. Paleczny B., Olesinska-Mader M., Siennicka A., et al. Assessment of baroreflex sensitivity has no prognostic value in contemporary, optimally managed patients with mild-to-moderate heart failure with reduced ejection fraction: a retrospective analysis of 5-year survival. Eur J Heart Fail. 2018; Sep 6. DOI: 10.1002/ejhf.1306
  12. Borisenko O., Muller-Ehmsen J., Lindenfeld J., et al. An early analysis of cost-utility of baroreflex activation therapy in advanced chronic heart failure in Germany. BMC Cardiovasc Disord. 2018; 18: 163. DOI: 10.1186/s12872-018-0898-x
  13. Zile M.R., Abraham W.T., Weaver F.A., et al. Baroreflex activation therapy for the treatment of heart failure with a reduced ejection fraction: safety and efficacy in patients with and without cardiac resynchronization therapy. Eur J Heart Fail. 2015; 17: 1066–1074. DOI: 10.1002/ejhf.299
  14. Abraham W.T., Zile M.R., Weaver F.A., et al. Baroreflex activation therapy for the treatment of heart failure with a reduced ejection fraction. JACC Heart Fail. 2015; 3: 487–496. DOI: 10.1016/j.jchf.2015.02.006
  15. Parati G., Ochoa J.E. Prognostic value of baroreflex sensitivity in heart failure. A 2018 reappraisal. Eur J Heart Fail. 2019; 21(1): 59–62. DOI: 10.1002/ejhf.1334
  16. Johansson M., Gao S.A., Friberg P., et al. Baroreflex effectiveness index and baroreflex sensitivity predict all-cause mortality and sudden death in hypertensive patients with chronic renal failure. J Hypertens. 2007; 25: 163–168. DOI: 10.1097/01.hjh.0000254377.18983.eb
  17. Heber M.E., Lahiri A., Thompson D., Raftery E.B. Baroreceptor, not left ventricular, dysfunction is the cause of hemodialysis hypotension. Clin Nephrol. 1989; 32: 79–86.
  18. Chesterton L.J., Selby N.M., Burton J.O., et al. Categorization of the hemodynamic response to hemodialysis: the importance of baroreflex sensitivity. Hemodial Int. 2010; 14: 18–28. DOI: 10.1111/j.1542-4758.2009.00403.x
  19. Chesterton L.J., Sigrist M.K., Bennett T., et al. Reduced baroreflex sensitivity is associated with increased vascular calcification and arterial stiffness. Nephrol Dial Transplant. 2005; 20: 1140–1147. DOI: 10.1093/ndt/gfh808
  20. Lin C.H., Yen C.C., Hsu Y.T., et al. Baroreceptor Sensitivity Predicts Functional Outcome and Complications after Acute Ischemic Stroke. J Clin Med. 2019; 8(3): pii: E300. DOI: 10.3390/jcm8030300
  21. Robinson T.G., James M., Youde J., et al. Cardiac baroreceptor sensitivity is impaired after acute stroke. Stroke. 1997; 28(9): 1671–1676. DOI: 10.1161/01.str.28.9.1671
  22. Huang C.C., Wu Y.S., Chen T., et al. Long-term effects of baroreflex function after stenting in patients with carotid artery stenosis. Autonomic Neuroscience: Basic and Clinical. 2010; 158(1–2): 100–104. DOI: 10.1016/j.autneu.2010.06.009
  23. Cersosimo M.G., Benarroch E.E. Central control of autonomic function and involvement in neurodegenerative disorders. Handbook of Clinical Neurology. 2013; 117: 45–57. DOI: 10.1016/B978-0-444-53491-0.00005-5
  24. Parati G., DiRienzo M., Mancia G. How to measure baroreflex sensitivity: from the cardiovascular laboratory to daily life. Journal of Hypertension. 2000; 18(1): 7–19. DOI: 10.1097/00004872-200018010-00003
  25. Malberg H., Wessel N., Hasart A., et al. Advanced analysis of spontaneous baroreflex sensitivity, blood pressure and heart rate variability in patients with dilated cardiomyopathy. Clinical Science. 2002; 102(4): 465–473. DOI: 10.1042/cs1020465
  26. Pinna G.D., Maestri M., La Rovere, M.T. Assessment of baroreflex sensitivity from spontaneous oscillations of blood pressure and heart rate: proven clinical value? Physiol. Meas. 2015; 36: 741–753. DOI: 10.1088/0967-3334/36/4/741
  27. La Rovere M.T., Bigger J.T. Jr., Marcus F.I., et al. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. Lancet. 1998; 351 (9101): 478–84. DOI: 10.1016/s0140-6736(97)11144-8
  28. De Ferrari, GM, Sanzo A., Bertoletti A., et al. Baroreflex sensitivity predicts long-term cardiovascular mortality after myocardial infarction even in patients with preserved left ventricular function. J Am Coll Cardiol. 2007; 50(24): 2285–2290. DOI: 10.1016/j.jacc.2007.08.043
  29. Hartikainen J., Mantysaari M., Mussalo H., et al. Baroreflex sensitivity in ¨men with recent myocardial infarction: impact of age. Eur Heart J. 1994; 15(11): 1512–1529. DOI: 10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a060423
  30. Klingenheben T., Ptaszynski P., Hohnloser S.H. Heart rate turbulence and other autonomic risk markers for arrhythmia risk stratification in dilated cardiomyopathy. J Electrocardiol. 2008; 41(4): 306–311. DOI: 10.1016/j.jelectrocard.2007.10.004
  31. Pinna G.D., Maestri R., Capomolla S., et al. Applicability and clinical relevance of the transfer function method in the assessment of baroreflex sensitivity in heart failure patients. J Am Coll Cardiol. 2005 4; 46(7): 1314–1321. DOI: 10.1016/j.jacc.2005.06.062
  32. La Rovere M.T., Maestri R., Robbi E., et al. Comparison of the prognostic values of invasive and noninvasive assessments of baroreflex sensitivity in heart failure. J Hypertens. 2011; 29(8): 1546–1552. DOI: 10.1097/HJH.0b013e3283487827
  33. Raczak G., Pinna G.D., Maestri R., Daniłowicz-Szymanowicz L. Different predictive values of electrophysiological testing and autonomic assessment in patients surviving a sustained arrhythmic episode. Circ J. 2004; 68(7): 634–638. DOI: 10.1253/circj.68.634
  34. Gouveia S., Scotto M.G., Pinna G.D., Maestri R. Spontaneous baroreceptor reflex sensitivity for risk stratification of heart failure patients: optimal cut-off and age effects Clinical Science. 2015; 129: 1163–1172. DOI: 10.1042/CS20150341
  35. Toner N., Jenkins G.L., Ackland G.L., et al. Baroreflex impairment and morbidity after major surgery. Br J Anaesth. 2016; 117(3): 324–331. DOI: 10.1093/bja/aew257
  36. Wulsin L.R., Horn P.S., Perry J.L., et al. Autonomic imbalance as a predictor of metabolic risks, cardiovascular disease, diabetes, and mortality. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100: 2443–2448. DOI: 10.1210/jc.2015-1748
  37. Cramer L., Hildebrandt B., Kung T., et al. Cardiovascular function and predictors of exercise capacity in patients with colorectal cancer. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: 1310–1319. DOI: 10.1016/j.jacc.2014.07.948
  38. Hammill B.G., Curtis L.H., Bennett-Guerrero E., et al. Impact of heart failure on patients undergoing major noncardiac surgery. Anesthesiology. 2008; 108: 559–567. DOI: 10.1097/ALN.0b013e31816725ef
  39. Shen F.M., Guan Y.F., Xie H.H., Su D.F. Arterial baroreflex function determines the survival time in lipopolysaccharide-induced shock in rats. Shock. 2004; 21: 556–560. DOI: 10.1097/01.shk.0000126647.51109.5c
  40. Longo W.E., Virgo K.S., Johnson F.E. et al. Risk factors for morbidity and mortality after colectomy for colon cancer. Dis Colon Rectum. 2000; 43: 83–91. DOI: 10.1007/BF02237249
  41. Angus D.C., Barnato A.E., Bell D., et al. A systematic review and meta-analysis of early goal-directed therapy for septic shock: the ARISE, ProCESS and ProMISe Investigators. Intensive Care Med. 2015; 41: 1549–1560. DOI: 10.1007/s00134-015-3822-1
  42. Czura C.J., Schultz A., Kaipel M., et al. Vagus nerve stimulation regulates hemostasis in swine. Shock. 2010; 33: 608–613. DOI: 10.1097/SHK.0b013e3181cc0183
  43. Amar D., Fleisher M., Pantuck C.B., et al. Persistent alterations of the autonomic nervous system after noncardiac surgery. Anesthesiology. 1998; 89: 30–42. DOI: 10.1097/00000542-199807000-00008
  44. Ranucci M., Porta A., Bari V., et al. Baroreflex sensitivity and outcomes following coronary surgery. PLoS One. 2017; 12(4): e0175008. DOI: 10.1371/journal.pone.0175008
  45. Smith M.L., Carlson M.D., Thames M.D. Reflex control of the heart and circulation: implications for cardiovascular electrophysiology. J Cardiovasc Electrophysiol. 1991; 2: 441–449.
  46. Landolina M., Mantica M., Pessano P., et al. Impaired baroreflex sensitivity is correlated with hemodynamic deterioration of sustained ventricular tachycardia. J Am Coll Cardiol. 1997; 29: 568–575. DOI: 10.1016/s0735-1097(96)00533-5 
  47. Liotta M., Olsson D., Sartipy U., Holzmann M.J. Minimal changes in postoperative creatinine values and early and late mortality and cardiovascular events after coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol. 2014; 113: 70–75. DOI: 10.1016/j.amjcard.2013.09.012 
  48. Pavlov V.A., Tracey K.J. The vagus nerve and the inflammatory reflex — linking immunity and metabolism. Nat Rev Endocrinol. 2012; 8: 743–754. DOI: 10.1038/nrendo.2012.189 
  49. Inoue T., Rosin D.L., Okusa M.D. CAPing inflammation and acute kidney injury. Kidney Int. 2016; 90: 462–465. DOI: 10.1016/j.kint.2016.07.009 
  50. Katsube Y., Saro H., Naka M., et al. Decreased baroreflex sensitivity in patients with stable coronary artery disease is correlated with the severity of coronary narrowing. Am J Cardiol. 1996; 78: 1007–1010. DOI: 10.1016/s0002-9149(96)00525-5 
  51. Simula S., Laitinen T., Vanninen E., et al. Baroreflex sensitivity in asymptomatic coronary atherosclerosis. Clin Physiol Funct Imaging. 2013; 33: 70–74. DOI: 10.1111/j.1475-097X.2012.01165.x
  52. Nielsen R., Nikolajsen L., Kroner K., et al. Pre-operative baroreflex sensitivity and efferent cardiac parasympathetic activity are correlated with post-operative pain. Acta Anaesthesiol Scand. 2015; 59: 475–485. DOI: 10.1111/aas.12457
  53. France C.R., Katz J. Postsurgical pain is attenuated in men with elevated systolic blood pressure. Pain Res Manage. 1999; 4: 100–103. DOI: 10.1155/1999/460391
  54. Pan P.H., Coghill R., Houle T.T., et al. Multifactorial preoperative predictors for postcesarean section pain and analgesic requirement. Anesthesiology. 2006; 104: 417–425. DOI: 10.1097/00000542-200603000-00007
  55. Stirt J.A., Frantz R.A., Gunz E.F., Conolly M.E. Anesthesia, catecholamines, and hemodynamics in autonomic dysfunction. Anesth Analg. 1982; 61: 701–704. DOI: 10.1213/00000539-198208000-00016
  56. Bijker J.B., van Klei W.A., Kappen T.H., et al. Incidence of intraoperative hypotension as a function of the chosen definition: literature definitions applied to a retrospective cohort using automated data collection. Anesthesiology. 2007; 107: 213–220. DOI: 10.1097/01.anes.0000270724.40897.8e
  57. Dorantes Mendez G., Aletti F., Toschi N., et al. Baroreflex sensitivity variations in response to propofol anesthesia: comparison between normotensive and hypertensive patients. J Clin Monit Comput. 2013; 27: 417–426. DOI: 10.1007/s10877-012-9426-1
  58. Huang D., Zhou J., Su D., et al. Variations of perioperative baroreflex sensitivity in hypertensive and normotensive patients. Clin Exp Hypertens. 2017; 39(1): 74–79. DOI: 10.1080/10641963.2016.1210624
  59. Weingarten T.N., Whalen F.X., Warner D.O., et al. Comparison of two ventilatory strategies in elderly patients undergoing major abdominal surgery. Br J Anaesth. 2010; 104(1): 16–22. DOI: 10.1093/bja/aep319
  60. Bohm S.H., Thamm O.C., von Sandersleben A., et al. Alveolar recruitment strategy and high positive end-expiratory pressure levels do not affect hemodynamics in morbidly obese intravascular volume-loaded patients. Anesthesia & Analgesia. 2009; 109(1): 160–163. DOI: 10.1213/ane.0b013e3181a801a3
  61. Whalen F.X., Gajic O., Thompson G.B., et al. The effects of the alveolar recruitment maneuver and positive end-expiratory pressure on arterial oxygenation during laparoscopic bariatric surgery. Anesthesia and Analgesia. 2006; 102(1): 298–305. DOI: 10.1213/01.ane.0000183655.57275.7a
  62. Hemmes S., Gama de Abreu M., Severgnini P., et al. High versus low positive end expiratory pressure during general anaesthesia for open abdominal surgery (PROVHILO trial): a multicentre randomized controlled trial. The Lancet. 2014; 384 (9942): 495–503. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60416-5.
  63. Valipour A., Schneider F., Kössler W., et al. Heart rate variability and spontaneous baroreflex sequences in supine healthy volunteers subjected to nasal positive airway pressure. Journal of Applied Physiology. 2005; 99(6): 2137–2143. DOI: 10.1152/japplphysiol.00003.2005
  64. Blevins S.S., Connolly M.J., Carlson D.E. Baroreceptor-mediated compensation for hemodynamic effects of positive end-expiratory pressure. Journal of Applied Physiology. 1999; 86(1): 285–293. DOI: 10.1152/jappl.1999.86.1.285
  65. Cullen P.M., Turtle M., Prys-Roberts C., et al. Effect of propofol anesthesia on baroreflex activity in humans. Anesth Analg. 1987; 66: 1115–1120.
  66. Samain E., Marty J., Gauzit R., et al. Effects of propofol on baroreflex control of heart rate and on plasma noradrenaline levels. Eur J Anaesthesiol. 1989; 6: 321–326.
  67. Ebert T.J., Muzi M., Berens R., et al. Sympathetic responses to induction of anesthesia in humans with propofol or etomidate. Anesthesiology. 1992; 76: 725–733. DOI: 10.1097/00000542-199205000-00010
  68. Sato M., Tanaka M., Umehara S., Nishikawa T. Baroreflex control of heart rate during and after propofol infusion in humans. Br. J. Anaesth. 2005; 94: 577–581. DOI: 10.1093/bja/aei092
  69. Kamijo Y., Goto H., Nakazawa K., et al. Arterial baroreflex attenuation during and after continuous propofol infusion. Can J Anaesth. 1992; 39: 987–991. DOI: 10.1007/BF03008351
  70. Bristow J.D., Prys-Roberts C., Fisher A., et al. Effects of anesthesia on baroreflex control of heart rate in man. Anesthesiology. 1969; 31(5): 422–428.
  71. Kotrly K.J., Ebert T.J., Vucins E., et al. Baroreceptor reflex control of heart rate during isoflurane anesthesia in Human. Anesthesiology. 1984; 60(3): 173–179. DOI: 10.1097/00000542-198403000-00001
  72. Umehara S., Tanaka M., Nishikawa T. Effects of sevoflurane anesthesia on carotid-cardiac baroreflex responses in Humans. Anesth Analg. 2006; 102(1): 38–44. DOI: 10.1213/01.ane.0000183651.10514.9a
  73. Tanaka M., Nagasaki G., Nishikawa T. Moderate hypothermia depresses arterial baroreflex control of heart rate during, and delays its recovery after, general anesthesia in humans. Anesthesiology. 2001; 95: 51–55. DOI: 10.1097/00000542-200107000-00013
  74. Nagasaki G., Tanaka M., Nishikawa T. The recovery profile of baroreflex control of heart rate after isoflurane or sevoflurane anesthesia in humans. Anesth Analg. 2001; 93: 1127–1131. DOI: 10.1097/00000539-200111000-00012
  75. Zorrilla-Vaca A., Healy R.J., Wu C.L., Grant M.C. Relation between bispectral index measurements of anesthetic depth and postoperative mortality: a meta-analysis of observational studies. Can J Anesth. 2017; 64: 597–607. DOI: 10.1007/s12630-017-0872-6
  76. Sessler D.I., Sigl J.C., Kelley S.D., et al. Hospital stay and mortality are increased in patients having a “triple low” of low blood pressure, low bispectral index and low minimum alveolar concentration of volatile anesthesia. Anesthesiology. 2012; 116: 1195–1203 DOI: 10.1097/ALN.0b013e31825683dc
  77. Kertai M., White W., Gan T. Cumulative duration of “triple low” state of low blood pressure, low bispectral index, and low minimum alveolar concentration of volatile anesthetic is not associated with increased mortality. Anesthesiology. 2014; 121: 18–28. DOI: 10.1097/ALN.0000000000000281
  78. Chan M., Cheng B., Lee T., et al. BIS-guided anesthesia decreases postoperative delirium and cognitive decline. J Neurosurg Anesthesiol. 2013; 25: 33–42. DOI: 10.1097/ANA.0b013e3182712fba
  79. Abdelmalak B., Bonilla A., Mascha E., et al. Dexamethasone, light anaesthesia, and tight glucose control (DeLiT) randomized controlled trial. Br J Anaesth. 2013; 111: 209–221. DOI: 10.1093/bja/aet050
  80. Brown C.H. 4th, Azman A., Gottschalk A., et al. Sedation depth during spinal anesthesia and survival in elderly patients undergoing hip fracture repair. Anesth Analg. 2013; 118: 977–980. DOI: 10.1213/ANE.0000000000000157
  81. Short T., Leslie K., Campbell D., et al. A pilot study for a prospective, randomized, double-blind trial of the influence of anesthetic depth on long term outcome. Anesth Analg. 2014; 118: 981–986. DOI: 10.1213/ANE.0000000000000209
  82. Sieber F., Zakriya K., Gottschalk A., et al. Sedation depth during spinal anesthesia and the development of postoperative delirium in elderly patients undergoing hip fracture repair. Mayo Clin Proc. 2010; 85: 18–26. DOI: 10.4065/mcp.2009.0469
  83. Short T.G., Campbell D., Frampton C., et al. Anaesthetic depth and complications after major surgery: an international, randomised controlled trial. Lancet. 2019; 394(10212): 1907–1914. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32315-3
  84. Bonnet F., Szekely B., Abhay K., et al. Baroreceptor control after cervical epidural anesthesia in patients undergoing carotid artery surgery. J Cardiothorac Anesth. 1989; 3: 418–424. DOI: 10.1016/s0888-6296(89)97411-5
  85. Takeshima R., Dohi S. Circulatory responses to baroreflexes, Valsalva maneuver, coughing, swallowing, and nasal stimulation during acute cardiac sympathectomy by epidural blockade in awake humans. Anesthesiology. 1985; 63: 500–508. DOI: 10.1097/00000542-198511000-00005
  86. Dohi S., Tsuchida H., Mayumi T. Baroreflex control of heart rate during cardiac sympathectomy by epiduralanesthesia in lightly anesthetized humans. Anesth Analg. 1983; 62: 815–820.
  87. Goertz A., Heinrich H., Seeling W. Baroreflex control of heart rate during high thoracic epidural anaesthesia: A randomised clinical trial on anaesthetised humans. Anaesthesia 1992; 47: 984–987. DOI: 10.1111/j.1365-2044.1992.tb03206.x
  88. Licker M., Spiliopoulos A., Tschopp J.M. Influence of thoracic epidural analgesia on cardiovascular autonomic control after thoracic surgery. Br J Anaesth. 2003; 91: 525–531. DOI: 10.1093/bja/aeg212
  89. Tanaka M., Goyagi T., Kimura T., Nishikawa T. The effects of cervical and lumbar epidural anesthesia onheart rate variability and spontaneous sequence baroreflex sensitivity. Anesth Analg. 2004; 99: 924–929. DOI: 10.1213/01.ANE.0000131966.61686.66
  90. Lipman R.D., Salisbury J.K., Taylor J.A. Spontaneous indices are inconsistent with arterial baroreflex gain. Hypertension. 2003; 42: 481–487.