Delirium tremens: early diagnosis and intensive care guidelines. Review

A.Ye. Muronov

Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia

For correspondence: Alexey Ye. Muronov — PhD, associate professor, Department of Anesthesiology, Intensive Care and Transfusiology of Kuban State Medical University,  Krasnodar; e-mail: aemuronov@mail.ru

For citation: Muronov AYe. Delirium tremens: early diagnosis and intensive care guidelines. Review. Annals of Critical Care. 2020;1:53–65. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-1-53-65


Abstract

Alcoholic delirium is a formidable complication of severe alcohol withdrawal syndrome. It is often formed in patients of hospitals and departments of anesthesiology and intensive care, as a result of the forced cessation of alcohol consumption. Its formation is associated with an increase in the length of hospital stay and mortality. The review discusses modern approaches to the diagnosis, especially early, of this condition, its intensive care and methods of non-drug correction.

Keywords: severe alcohol withdrawal syndrome, delirium tremens, intensive care, benzodiazepines, propofol, phenobarbital, haloperidol, dexmedetomidine

Received: 24.01.2020

Accepted: 02.03.2020

Read in PDF


Введение

Алкоголь — наиболее широко используемое психоактивное вещество, к употреблению которого в современном обществе сохраняется относительно толерантная позиция [1]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, 76,3 млн человек страдают расстройствами, связанными с пагубным употреблением алкоголя [2], что составляет приблизительно 14 % населения планеты [3]. Каждый год умирает около 1,8 млн человек, относящихся к этой популяции [2]. По оценкам специалистов, до 42 % пациентов, поступивших в больницы общего профиля, и одна треть пациентов, поступивших в отделения интенсивной терапии, страдают расстройствами, связанными с пагубным употреблением алкоголя [4]. Примерно у половины пациентов с пагубным употреблением алкоголя развивается алкогольный абстинентный синдром (ААС), и части из них обычно требуется медицинская помощь [5]. Среди госпитализированных лиц с пагубным употреблением алкоголя ААС встречается примерно в 8 % случаев [6]. По другим данным, тяжелый ААС, проявляющийся судорогами, развитием белой горячки, отмечается у 15 % таких пациентов и требует проведения лечения в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии, в два раза увеличивая продолжительность пребывания в стационаре [7, 8]. Встречаемость тяжелых форм алкогольной зависимости, по данным ряда статистических исследований, наиболее высока в лечебно-профилактических учреждениях и отделениях реанимации и интенсивной терапии [9–14].

Установлено, что продолжительность пребывания в стационаре, длительность нахождения в отделении реанимации и летальность у пациентов с белой горячкой выше, чем у больных, не имеющих алкогольной зависимости и алкогольного делирия [15]. Смертность при алкогольном делирии, по мнению некоторых специалистов, сопоставима со смертностью пациентов, страдающих тяжелыми злокачественными заболеваниями. Этому в значительной степени способствует также высокий уровень сопутствующих заболеваний в этой группе населения [16]. Так, среди пациентов с алкогольным делирием, поступивших в хирургические отделения, летальность составляет 13 % [17], а при черепно-мозговой травме — 11 % [15]. Пациенты с алкогольным делирием в анамнезе имеют более высокую смертность, чем те, у кого отмечается только алкогольная зависимость и не было зафиксировано проявлений делирия [9]. В среднем летальность колеблется от 1 до 5 % и может быть дополнительно уменьшена путем эффективной и своевременной терапии [18, 19]. Так, при раннем выявлении и своевременном лечении она снижается до 1 % и менее [20]. Наиболее частыми причинами смерти при алкогольном делирии являются гипертермия, витальные нарушения сердечного ритма, осложнения, развивающиеся в результате судорог или сопутствующих органных расстройств [9].

Методы исследования

Проведен поиск литературы в PubMed по ключевым словам: alcohol withdrawal syndrome, delirium tremens — с 1945 по 2019 г. Из обнаруженных 2117 источников для обзора литературы были отобраны 151, опубликованные преимущественно за последние 20 лет. В обзор были включены те статьи, в которых рассматривались методики диагностики, интенсивной терапии тяжелой алкогольной зависимости и белой горячки, а также профилактика их развития при ААС.

Диагностические критерии алкогольного делирия

Алкогольный делирий, или белая горячка (в настоящее время эти термины используются как синонимы), — тяжелая форма синдрома отмены алкоголя [18]. Для последнего характерно появление тремора, постепенное развитие и утяжеление состояния без адекватной терапии до судорог и белой горячки [7, 21]. При диагностике необходимо учитывать, что делирий формируется на фоне тяжелой алкогольной абстиненции (табл. 1). В верификации последней определяющую роль играет наличие двух условий:

  • факт прекращения или сокращения длительного и обильного употребления алкоголя;
  • наличие симптомов абстиненции, которые не связанны с прекращением приема какого-либо другого психоактивного вещества [22].

 

Таблица 1. Диагностические критерии Всемирной организации здравоохранения и Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам, используемые для верификации алкогольной абстиненции и делирия [9]

Диагностическая система

ICD-10

DSM-5

Прекращение или уменьшение употребления алкоголя после многократного и, как правило, длительного потребления его в высоких дозах

Должно присутствовать

Симптомы алкогольной абстиненции

Должны присутствовать для установления диагноза из ниже представленных симптомов

3 из 10

2 из 8

Тремор языка, век, вытянутых рук

+

Тремор рук

Потливость

+

Тошнота, позывы на рвоту или рвота

+

+

Тахикардия и/или гипертензия

+

+

Психомоторное возбуждение

+

+

Головная боль

+

Бессонница (инсомния)

+

+

Недомогание или слабость

+

Транзиторные зрительные, слуховые или тактильные галлюцинации или иллюзии

+

+

Судороги (генерализованные или тонико-клонические)

+

+

Беспокойство (страх)

+

Симптомы делирия

Качественное изменение сознания, снижение способности концентрировать, поддерживать или переключать внимание

+

+

Нарушение познания

+

+

Психомоторные нарушения (возбуждение, беспокойство)

+

Нарушение сна или цикла сон–бодрствование

+

Быстрое начало и колебания симптомов в течение дня

+

+

«+» — симптомы, подтвержденные одной из диагностических систем; «–» — симптомы, не подтвержденные одной из диагностических систем; DSM-5 — Пятое диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам (5th Editionof Diagnostic and Statistical Manual); ICD-10 — Международная классификация болезней (МКБ-10) (International Classification of Diseases, 10th Revision).

 

Делирий как клинический синдром характеризуется совокупностью остро развивающихся нарушений, среди которых выделяют:

  • качественное нарушение сознания (спутанность сознания, психоз, нарушение процессов активации, удерживания и переключения внимания);
  • нарушение познавательной деятельности (нарушения памяти, дезориентация);
  • нарушения восприятия (иллюзии, галлюцинации);
  • неустойчивость симптоматики в течение суток (нарушение нормального ритма сна и бодрствования). Обычно к клинической картине делирия относят также соматические симптомы, расстройства вегетативной и центральной нервной системы [20].

Алкогольный абстинентный синдром

Белая горячка развивается обычно при тяжелом ААС [23]. Количественная оценка выраженности отдельных симптомов положена в основу формирования оценочных шкал тяжести этого состояния и клинических подходов к ведению пациентов. Их использование позволяет снизить высокую заболеваемость и летальность при ААС. Эти оценочные инструменты помогают медицинскому персоналу распознавать ААС на ранних стадиях и предотвращать его прогрессирование. Наиболее изученная и используемая оценочная шкала тяжести ААС — шкала оценки состояния отмены алкоголя Клинического института фонда исследований зависимостей (Clinical Institute Withdrawal Assessment Scale — Revised (CIWA-Ar)) (табл. 2) [24, 25]. Установлено, что риск формирования тяжелого ААС с развитием судорог и делирия особенно высок при сумме баллов, набранных при использовании шкалы CIWA-Ar, более 15. Риск осложнений имеет прямую корреляционную связь с количеством баллов шкалы CIWA-Ar [26]. Для определения степени тяжести ААС могут быть использованы и другие оценочные шкалы, не уступающие CIWA-Ar, например Alcohol withdrawal syndrome (AWS), которую считают более эффективной в состояниях, при которых пациент не может сотрудничать с медицинским персоналом (табл. 3) [27].

 

Таблица 2. Шкала оценки состояния отмены алкоголя Клинического института фонда исследований зависимостей (Clinical Institute Withdrawal Assessment Scale — Revised CIWA-Ar)

Симптом

Степень выраженности симптомов

Балл

Тошнота, рвота

Минимальная

Отсутствие

0

Максимальная

Постоянная тошнота, частые позывы на рвоту, наличие рвоты

7

Тремор

Минимальная

Отсутствие

0

Максимальная

Сильный тремор (даже если руки пациента не вытянуты)

7

Потливость

Минимальная

Пот не заметен

0

Максимальная

Профузная потливость

7

Тревожность

Минимальная

Пациент чувствует себя непринужденно (отсутствие тревожности)

0

Максимальная

Эквивалент острого панического состояния, как при тяжелом делирии или острых шизофренических реакциях

7

Возбуждение

Минимальная

Нормальная активность

0

Максимальная

Пациент постоянно ходит вперед-назад при опросе или мечется

7

Расстройство тактильного ощущения

Минимальная

Отсутствует

0

Максимальная

Постоянные выраженные тактильные галлюцинации

7

Слуховые галлюцинации

Минимальная

Отсутствуют

0

Максимальная

Постоянные тяжелые, пугающие галлюцинации

7

Зрительные расстройства, ощущение света

Минимальная

Отсутствуют

0

Максимальная

Постоянные экстремально тяжелые галлюцинации

7

Цефалгия

Минимальная

Отсутствует

0

Максимальная

Чрезвычайно тяжелая

7

Нарушения ориентации и восприятия

Минимальная

Пациент ориентирован, может выполнить несколько сложений

0

Максимальная

Пациент ошибается в указании места и/или лица, ведущего опрос

4

Интерпретация результата. < 8 — легкий ААС; 8–15 — ААС средней тяжести; > 15 — тяжелый ААС (возможно формирование судорог и алкогольного делирия).

 

Таблица 3. Шкала тяжести алкогольного абстинентного синдрома (Alcohol withdrawal syndrome — AWS scale)

Соматические симптомы (С)

Баллы

0

1

2

3

Частота пульса (мин–1)

< 100

101–110

111–120

> 120

Диастолическое артериальное давление

(мм рт. ст.)

< 95

95–100

101–105

> 105

Температура (о С)

< 37,0

37,0–37,5

37,6–38,0

> 38,0

Частота циклов дыхания (мин–1)

< 20

20–24

> 24

Потоотделение

Обычная влажность кожных покровов

Легкая потливость (потные ладони)

Умеренная потливость (потный лоб)

Обильная (профузная) потливость

Тремор

Отсутствует

Легкий (определяется при протянутых перед собой руках с раздвинутыми пальцами)

Умеренный (только пальцы рук)

Тяжелый (спонтанный)

 

Мышление (М)

Баллы

0

1

2

3

4

Ажитация

Отсутствует

Замкнутость

Беспокойство (в пределах койки)

Беспокойство (стремление уйти)

Выраженная ярость

Контактность

Возможна короткая беседа

Легко отвлекается (на посторонние стимулы)

Неустойчивое внимание и контакт

Диалог невозможен

Ориентация (время, место, ситуация, личность)

Ориентирован

Не ориентируется в одной позиции (чаще времени)

Нарушение ориентации по двум позициям

Полностью дезориентирован

Галлюцинации (зрительные, слуховые, тактильные)

Отсутствуют

Начальные проявления

Наличие галлюцинаций одного вида (чаще зрительные)

Два вида галлюцинаций (зрительные, тактильные)

Все виды. Яркие картины и сцены

Тревога, беспокойство, страх

Отсутствует

Легкая (только если спросить)

Тяжелая (предъявляет жалобы)

 

 

Интерпретация результата. Сумма баллов «соматические симптомы (С)» и «мышление (М)»: > 5 — легкий ААС; 6–9 — ААС средней тяжести; > 9 — тяжелый ААС.

                   

 

Предикторами развития белой горячки, наряду с высокими балами, определяющими тяжелый ААС, могут быть анамнестические, лабораторные и клинические данные, полученные в ходе обследования пациента (табл. 4). Факторами, не имеющими прогностического значения, в отношении развития алкогольного делирия у пациентов с ААС являются пол, наличие заболеваний печени и характер употребления алкоголя [28].

Для тяжелого ААС характерны тремор, галлюцинации, судороги, повышенная психомоторная активность [7, 21]. Первые симптомы ААС часто начинают появляться через 1–3 дня после прекращения длительного и обильного употребления алкоголя [6], но при тяжелых формах начальные проявления синдрома могут быть отмечены уже через 6 ч [20, 32]. Абстинентный синдром характеризуется определенной стадийностью появления симптоматики, что может помочь клиницисту остановить прогрессирование на ранних сроках его развития [9].

 

Таблица 4. Предикторы развития белой горячки у лиц с алкогольным абстинентным синдромом

Группы признаков

Признак

Авторы

Демографические

Пожилой возраст

[18]

Анамнестические

Наличие в анамнезе алкогольного делирия

[28]

Лабораторные

Тромбоцитопения

[28, 29]

Гипокалиемия

[28–30]

Гипомагниемия

[18]

Высокий уровень гомоцистеина в крови

[18]

Низкий уровень пиридоксина

[18]

Повышение в 1,5 раза сывороточных уровней аланинаминотрансаминазы и гамма-глутамилтранспептидазы

[7, 28]

Клинические

Наличие в клинической картине абстинентного синдрома судорог

[31]

Сопутствующие соматические заболевания (особенно респираторные инфекции и кардиальная патология)

[31]

Наличие структурных повреждений центральной нервной системы

[29]

Ранние проявление симптомов абстиненции

[31]

Тяжесть раннего алкогольного абстинентного синдрома (с систолическим артериальным давлением > 150 мм рт. ст. и частотой пульса > 100 уд./мин)

[18]

 

Тремор. Одним из наиболее ранних симптомов ААС является тремор, появление которого может быть зафиксировано в первые 6 ч после прекращения употребления алкоголя [11].

Галлюцинации. Иллюзии. В период между 12 и 24 ч отмечается появление иллюзии или галлюцинаций [11]. Они могут начаться как после прекращения, так и на фоне продолжающегося употребления алкоголя [16], быть зрительными (отмечаются наиболее часто), слуховыми или тактильными, яркими, анималистическими, иногда они носят характер «лилипутских» [9, 33–35]. Наличие в клинической картине галлюцинаций и иллюзий считают характерным для умеренной степени тяжести ААС. Обычно они длятся до 6 дней [36] и наблюдаются у незначительного числа лиц с алкогольным делирием [9].

Судороги. Возникают в основном на ранних сроках прекращения употребления алкоголя и связаны со снижением судорожного порога. Обычно в 90 % случаев они появляются через 6–48 ч после последнего приема алкоголя [36–38]. Для тяжелых вариантов ААС характерно их появление в первые 24 ч [39, 40]. Приступы могут возникать при отсутствии других признаков пагубного употребления алкоголя. У более чем 50 % людей возникают повторные судорожные приступы. В 5 % случаев отмечается прогрессирование патологии с формированием эпилептического статуса [41]. Более 50 % абстинентных судорог связаны с сопутствующими факторами риска (эпилепсия, структурные поражения центральной нервной системы, прием лекарств) [37, 41]. Появление судорог в клинической картине ААС характеризуется четырехкратным повышением риска летального исхода, что в большей степени связано с сопутствующими заболеваниями и осложнениями тяжелой формы АС [41–43]. Судороги при ААС — сильный прогностический фактор перехода в состояние тяжелой абстиненции с последующим развитием алкогольного делирия, который отмечается при таком развитии событий в 30 % случаев [38]. Внезапные судороги, возникающие спустя 48 ч после последнего употребления алкоголя, указывают на наличие других причин, которыми могут быть черепно-мозговая травма, синдром отмены других психоактивных препаратов, эпилепсия и др. [36, 42, 43].

Алкогольный делирий — тяжелая форма ААС, возникает через 48–72 ч после прекращения употребления алкоголя [16, 39, 40]. Обычная его продолжительность составляет 3–4 дня, но может длиться до 2 недель [16–18, 20, 33]. Классически алкогольный делирий заканчивается длительным сном [17, 18, 20, 33]. Для него характерно психомоторное возбуждение (гиперактивный делирий) [18, 44], но может формироваться и гипоактивный вариант со сниженной психомоторной активностью, доля которого может достигать 20 % [45]. Обычно этот вариант делирия связан с худшим прогнозом из-за задержки диагностики и начала адекватного лечения [20]. В случаях диагностики гипоактивного делирия коморбидные или другие медицинские проблемы должны быть обязательно исключены (табл. 5). Особенно это важно в случаях, когда ранее у пациента алкогольный делирий не отмечался [16, 18, 46–48].

 

Таблица 5. Дифференциальная диагностика тяжелого алкогольного абстинентного синдрома и белой горячки [16]

Заболевания / патологические состояния

Симптомы, позволяющие исключить наличие белой горячки и алкогольного абстинентного синдрома

Гипонатриемия

Клинически выглядит как гипоактивный делирий. Характерная лабораторная картина

Печеночная энцефалопатия

Желтуха, рвота с кровью, мелена, крупный тремор, асцит, нарушение ритмов сна и бодрствования. Лабораторные данные: цитолиз, холестаз

Пневмония

Лихорадка, физикальные симптомы патологического процесса в легких (кашель, хрипы) гипоксемия, формирование делирия до прекращения употребления алкоголя

Энцефалит / менингит

Лихорадка, менингеальные признаки и очаговые неврологические нарушения; верификации патологии мозга и оболочек на основании данных компьютерной и магнитно-резонансной томографии

Черепно-мозговая травма

Количественное нарушение сознания (оглушение — кома), кровотечение из уха или носа, неврологические нарушения

Тиреотоксикоз

Анамнез с указанием на заболевания щитовидной железы; тиреомегалия, экзофтальм, лагофтальм. Исследование гормонов

Отравление солями лития

Анамнез с указанием на наличие психиатрического заболевания или злоупотребление лекарственными препаратами, диарея, лихорадка, использование нестероидных противовоспалительных препаратов или диуретиков

Отравление атропином / трициклическими антидепрессантами

Лихорадка, сухость кожи, мидриаз

Психоз

Галлюцинации / длительно существующий бред, отсутствие нарушения сознания

Отравление антидепрессантами

Анамнестические данные об употреблении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, диарея, миоклонусы, нервозность, судороги, измененное сознание

 

Для скрининга делирия специалистам, не занятым в сфере психиатрии, рекомендуют использовать метод оценки спутанности сознания (Confusion Assessment Methods), а для пациентов, находящихся в отделениях реанимации, предложен ее вариант САМ-ICU (Confusion Assessment Methods — Intensive Care Unit) [9, 49, 50]. С помощью CAM-ICU наличие делирия можно установить в случае, если будут выявлены следующие события:

  • резкое или волнообразное изменения психического статуса;
  • нарушения внимания (устанавливают при проведении вербального или визуального теста);
  • нарушение сознания (его качественной составляющей, оцениваемой посредством Ричмондской шкалы ажитации-седации (Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS));
  • нарушения мышления.

Привлекательной стороной CAM-ICU является ее краткость; считается, что обученному персоналу требуется около 2 минут для проведения скрининга [51, 52]. Для диагностики и мониторинга тяжести делирия может быть использована шкала оценки тяжести делирия (Delirium Rating Scale — R-98 (DRS-R-98)). Последняя состоит из трех диагностических пунктов и 13 пунктов, на основании которых решается вопрос о тяжести делирия. DRS-R-98 — это диагностический инструмент, который должен использовать только обученный врач, так как интерпретация диагностических тестов преимущественно основана на субъективной профессиональной оценке [53].

Детальное исследование клиники алкогольного делирия позволило установить, что структура его симптомов, в зависимости от наличия или отсутствия других вероятных факторов развития, различается. Для белой горячки характерны расстройства внимания, дезориентация, двигательное возбуждение, нарушения циклов сна и бодрствования и краткосрочной памяти [54].

Интенсивная терапия алкогольного делирия должна проводиться в условиях отделения интенсивной терапии. Ее необходимо начинать незамедлительно, как только диагностирована белая горячка [45]. Основными задачами являются: снижение/устранение возбуждения и других симптомов делирия, диагностика и лечение сопутствующих заболеваний, адекватное, протокольное лечение ААС [18, 55]. Учитывая высокую вероятность присутствия сопутствующей патологии, необходимо тщательное клиническое и лабораторное исследование, обязательно включающее оценку электролитного состава крови и нутриционного статуса, а также мониторинг жизненно важных функций. Инфузионная терапия должна проводиться осторожно, из-за риска перегрузки объемом в связи с высокой вероятностью присутствия сопутствующей кардиальной патологии [56–59]. Расширенную инфузионную терапию рационально использовать при гипертермии, обильном потоотделении, рвоте [9, 61]. При алкогольном делирии, несмотря на отсутствие признаков сопутствующих заболеваний и энцефалопатии Вернике, рекомендуют введение 500 мг тиамина в течение 30 мин 1–2 раза/сут на протяжении трех дней [62, 63]. Рациональным является также введение мультивитаминых препаратов [63], так как у пациентов с алкогольной зависимостью отмечается дефицит ряда витаминов [64]. При наличии признаков энцефалопатии Вернике, риск которой достаточно велик при алкогольном делирии в анамнезе [62], вводят 500 мг тиамина 3 раза/сут в течение 5 дней в сочетании с поливитаминными препаратами. В качестве базового раствора для введения тиамина и других витаминов рекомендуют использовать изотонический солевой раствор [65]. Не следует вводить декстрозу/глюкозу до использования тиамина, так как это может провоцировать ускорение развития энцефалопатии Вернике и тиаминзависимой кардиомиопатии [66].

Устранение ажитации является важным компонентом терапии белой горячки, так как способствует снижению риска развития судорог, травм и летальности [20, 67, 68]. При проведении седации желательно добиться такого ее уровня, при котором достигается хороший клинический эффект, а пациент остается «разбудимым» [9].

Препараты первой линии при лечении алкогольного делирия — бензодиазепины (табл. 6). Наиболее предпочтительным вариантом считают использование препаратов длительного действия из-за их способности при постепенном снижении дозы сохранять ее относительно постоянный уровень в плазме крови, что уменьшает риск возобновления симптомов отмены [9]. Наиболее предпочтительный вариант — диазепам, за исключением тех случаев, когда у пациента присутствует выраженная дисфункции печени или отсутствует возможность использования внутривенного доступа, так как эффект от внутримышечного введения является чрезвычайно неустойчивым [6]. При наличии у пациента тяжелой печеночной недостаточности может быть использован лоразепам, так как он не метаболизируется в печени [55]. Параллельно необходимо устранить гипомагниемию, так как на ее фоне может отмечаться сохранение судорог и алкогольного делирия, несмотря на использование бензодиазепинов [69]. Гипомагниемия снижает также эффекты введения тиамина и может затруднить проведение эффективной терапии энцефалопатии Вернике [18].

 

Таблица 6. Медикаментозная терапия алкогольного делирия [9]

Препарат

Доза

Комментарии

Препараты первой линии

Режим нагрузочных доз

Диазепам

Внутривенный болюс

Оценка эффекта через 10 мин

Цель: достичь легкого седативного эффекта (пациент спокоен и реагирует на вербальные стимулы) или CIWA-Ar < 8

5 мг

Не достигнут

5 мг

Не достигнут

10 мг

Не достигнут

10 мг

Не достигнут

20 мг

Не достигнут

Затем 5–20 мг/ч до достижения эффекта

Режим, основанный на клинических симптомах

Диазепам

10–20 мг в/в каждые 1–4 ч

Цель: CIWA-Ar < 8

Лоразепам

4 мг в/в, повторять каждые 10 мин

Цель: достичь легкого седативного эффекта или

CIWA-Ar < 8

Болюс в/в 8 мг

При стойком алкогольном делирии после введения 16 мг

Препараты второй линии

Устойчивый балл CIWA-Ar > 25, сохранение алкогольного делирия при использовании диазепама ≥ 200 мг в первые 3 ч или ≥ 400 мг в первые 8 ч или лоразепама ≥ 30 мг в первые 3 ч или ≥ 60 мг в первые 8 ч

Фенобарбитал

60 мг в/в болюсно каждые 15 мин

Дозу бензодиазепинов необходимо снизить вдвое, если не обеспечен надежный контроль проходимости дыхательных путей. Интубация трахеи при угнетении дыхания и необходимости продолжать терапию бензодиазепинами

Пропофол

5–110 мкг/кг/мин.

Максимальная продолжительность применения 48 ч

Цель: RASS — (3) — (4)

(при резистентности к фенобарбиталу)

Дексмедетомидин

До 0,7 мкг/кг/ч

Используется как альтернатива пропофолу, если нет возможности обеспечить респираторную поддержку

Альтернативные препараты

Кетамин

Инфузионно 0,2 мг/кг/ч

 

Галоперидол

0,5–5,0 мг в/в или в/м каждые 30–60 мин; не более 20 мг.

0,5–5,0 мг перорально каждые 4 ч до 30 мг

При трудно купируемых возбуждении или галлюцинациях

 

Из трех режимов введения бензодиазепинов для лечения алкогольного делирия могут быть использованы два: режимы нагрузочных доз и введения препаратов на основании оценки выраженности симптомов ААС. Режим введения фиксированных доз при лечении алкогольного делирия не используется [9]. Режим нагрузочных доз считают наиболее оптимальным в сравнении с двумя другими, так как при его использовании достаточно быстро может быть получен адекватный клинический эффект [18, 40, 70]. Для его реализации используют начальные высокие дозы бензодиазепинов длительного действия с быстрым наступлением эффекта (наиболее часто — диазепам) [55, 71]. Необходимо помнить о возможности возникновения осложнений данного вида терапии, таких как формирование центрогенной, обструктивной дыхательной недостаточности, риск возникновения которых достаточно велик при использовании высоких доз бензодиазепинов. В связи с этим необходимо быть готовым к обеспечению проходимости верхних дыхательных путей и механической вентиляции легких [55]. Учитывая это, использование данного вида терапии не рекомендуют у пациентов с подозрением на черепно-мозговую травму, а также при наличии дисфункции печени, являющейся частым спутником алкогольной зависимости [72, 73]. В этой ситуации рационально использовать режим введения бензодиазепинов, ориентированный на выраженность симптомов ААС — тяжести клинического состояния, оцененной посредством использования шкал CIWA-Ar или AWS [9]. Доза и сроки приема бензодиазепинов зависят от тяжести ААС, оцененной по шкалам [6], а в качестве препаратов могут быть использованы как диазепам, так и лоразепам [9, 70].

У части пациентов с алкогольным делирием могут потребоваться необычно высокие дозы бензодиазепинов для купирования симптомов ААС и возбуждения [74, 75]. Это наиболее часто отмечается при повторных случаях развития ААС и связано, как считают, со снижением чувствительности гамкергических рецепторов класса А к бензодиазепинам [76]. В клинико-фармакологическом аспекте такое состояние рассматривается как рефрактерный алкогольный делирий. Лечение этого состояния необходимо проводить в отделении реанимации. Клинико-фармакологическими критериями рефрактерного алкогольного делирия считают:

  • сочетание стойкого сохранения баллов шкалы CIWA-Ar >25, клиники делирия, симптомов ААС, несмотря на прием бензодиазепинов;
  • необходимость применения 200 мг диазепама / 30 мг лоразепама в течение первых 3 ч или 400 мг диазепама / 60 мг лоразепама в течение первых 8 ч терапии.

Использование больших доз бензодиазепинов может сопровождаться формированием респираторных осложнений: обструктивные нарушения проходимости верхних дыхательных путей, центрогенная дыхательная недостаточность. Для предотвращения этих осложнений необходимо осуществлять мониторинг вентиляционной и оксигенационной функций системы внешнего дыхания [1, 9].

При отсутствии эффекта от бензодиазепинов необходимо рассмотреть использование фенобарбитала [68, 70, 78]. Он является препаратом первого выбора после использования бензодиазепинов. Его применение позволяет снизить продолжительность пребывания в отделении реанимации, потребность в проведении механической вентиляции и уменьшить риски формирования внутрибольничных инфекционных осложнений [79].

Если выраженность ажитации не уменьшается на фоне применения фенобарбитала, следующим шагом интенсивной терапии рационально рассмотреть использование пропофола [77]. Пропофол, имея отличный от бензодиазепинового сайт связывания с гамкергическими рецепторами класса А, является эффективным препаратом при формировании толерантности к бензодиазепинам [80, 81]. Использование препарата сопровождается увеличением продолжительности респираторной поддержки и сроков госпитализации, что, впрочем, отчасти считают результатом более тяжелого уровня абстиненции и алкогольного делирия у пациентов, которым его назначают [80]. Показаниями для использования пропофола считают также наличие в клинической картине судорог и необходимости проведения аппаратной вентиляционной поддержки [9]. Необходимо помнить, что использование пропофола может приводить к формированию гипотензии, что требует проведения мониторинга гемодинамики [80]. Имеются сообщения об эффективном применении для купирования рефрактерного алкогольного делирия сочетания кетамина и бензодиазепинов (мидазолам) [82, 83].

При выраженной активности симпатического отдела вегетативной нервной системы к терапии алкогольного делирия могут быть подключены центральные α2-адреноагонисты — дексмедетомидин, клофелин. Применение дексмедетомидина снижает выраженность вегетативных симптомов и эффективную дозу бензодиазепинов [80, 84]. Дексмедетомидин не предотвращает развитие судорог, в связи с чем не используется в качестве препарата для монотерапии как ААС, так и алкогольного делирия. [85] Несмотря на снижение эффективной дозы бензодиазепинов применение дексмедетомидина не влияет на необходимость использования аппаратной механической поддержки дыхания и продолжительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии. На фоне введения дексмедетомидина часто возникает брадикардия [80], поэтому использование препарата требует осуществления мониторинга ритма сердца, а у пациентов с блокадами проводящей системы сердца его применение опасно [86, 87].

При необходимости использования в схеме терапии алкогольного делирия галоперидола следует помнить, что препарат может снижать судорожный порог [88], приводить к удлинению интервала QT на электрокардиограмме; его использование опасно при низких концентрациях калия и магния в крови и требует проведения анализа ее электролитного состава и мониторинга электрической активности сердца [89].

Наряду с медикаментозными средствами лечения алкогольного делирия значительный вклад в успех терапии вносит рациональный уход за пациентами. К мерам такой немедикаментозной седации относят: уважение к личной неприкосновенности [89, 90], мероприятия по оптимизации лечебной обстановки (удобное место, спокойная обстановка, достаточное освещение без излишне яркого света, наличие настольных часов, календаря), лечебно-охранительный режим (беруши, маска для глаз, борьба с шумом, обсуждение фармакологической тактики, обеспечение надлежащего ухода за пациентом, присутствие семьи и уход с привлечением родственников (желательно, чтобы родственники не менялись часто)), обеспечение обычного суточного ритма (максимально поддерживать дневной и ночной ритмы (без мытья ночью и в утренние часы, без «рутинных» рентгеновских снимков ночью), предоставлять периоды отдыха между осмотрами и физиотерапией), мягкий дизайн помещений (избегать холодных красок, кафельной плитки) [9, 91, 92].

Заключение

Проблема патологического употребления алкоголя и связанных с ним осложнений остается актуальной в современной медицине. Длительное и обильное употребление спиртных напитков приводит к увеличению заболеваемости и смертности, риск которых значительно возрастает на фоне алкогольного абстинентного синдрома. Наиболее тяжелой его формой является алкогольный делирий, своевременное выявление и лечение которого способно значительно снизить летальность и экономические затраты на лечение. Мониторинг клинического состояния пациента посредством использования специально разработанных шкал оценки тяжести алкогольного абстинентного синдрома (CIWA-Ar, AWS), знание предикторов, использование простых современных методов диагностики делирия (CAM-ICU, RASS) позволяют на ранних стадиях выявлять это грозное осложнение. Препаратами первой линии для профилактики и лечения алкогольного делирия на протяжении многих лет остаются бензодиазепины, использование которых в нагрузочных дозах позволяет достаточно успешно контролировать симптомы. В случаях неэффективности бензодиазепинов препаратами выбора являются фенобарбитал и пропофол. С целью контроля гиперактивности симпатических отделов вегетативной нервной системы и на фоне выраженного психоза используют α2-адреномиметики и галоперидол соответственно. Тяжесть состояния пациентов и арсенал медикаментозных средств, используемых для лечения, предполагают госпитализацию пациентов в реанимационное отделение и проведение тщательного мониторинга витальных функций. Дополнительным положительным фактором лечения пациентов с алкогольным делирием являются немедикаментозные меры уменьшения возбуждения. Использование всего комплекса диагностических и лечебных мер позволяет достичь хороших результатов в лечении пациентов с белой горячкой.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Вклад автора. Муронов А.Е. — литературный поиск, подготовка обзора литературы, оформление в соответствии с правилами журнала.

ORCID автора

Муронов А.Е. — 0000-0002-5156-4469


References

  1. Bryson E.O., Frost E.A.M. Perioperative Addiction. Clinical Management of the Addicted Patient. Springer Science+Business Media, LLC; 2012.

  2. World Health Organization. Management of substance abuse: alcohol. http://wwwwhoint/substance_abuse/facts/alcohol/en/indexhtml. Accessed February 5, 2020.

  3. Poznyak V., Fleischmann A., Rekve D., et al. The world health organizationʼs global monitoring system on alcohol and health. Alcohol Res. 2014; 35(2): 244.

  4. de Wit M., Jones D.G., Sessler C.N., et al. Alcohol-use disorders in the critically ill patient. Chest. 2010; 138: 994–1003. DOI: 10.1378/chest.09-1425

  5. Saitz R. Clinical practice. Unhealthy alcohol use. N Engl J Med. 2005; 352(6): 596–607. DOI: 10.1056/NEJMcp042262

  6. Perry E.C. Inpatient management of acute alcohol withdrawal syndrome. CNS Drugs. 2014; 28: 401–410. DOI: 10.1007/s40263-014-0163-5

  7. Mennecier D., Thomas M., Arvers P., et al. Factors predictive of complicated or severe alcohol withdrawal in alcohol dependent inpatients. Gastroenterol Clin Biol. 2008; 32(8–9): 792–977. DOI: 10.1016/j.gcb.2008.06.004

  8. 8. Chan G.M., Hoffman R.S., Gold J.A., et al. Racial variations in the incidence of severe alcohol withdrawal. J Med Toxicol. 2009; 5: 8–14. DOI: 10.1007/bf03160974

  9. Grover S., Ghosh A. Delirium Tremens: Assessment and Management. J Clin Exp Hepatol. 2018; 8(4): 460–470. DOI: 10.1007/bf03160974

  10. Soyka M. Prevalence of delirium tremens. Am J Addict. 2008; 17(5): 452. DOI: 10.1080/10550490802268868

  11. Perälä J., Kuoppasalmi K., Pirkola S., et al. Alcohol-induced psychotic disorder and delirium in the general population. Br J Psychiatry. 2010; 197(3): 200–206. DOI: 10.1192/bjp.bp.109.070797

  12. Moore D.T., Fuehrlein B.S., Rosenheck R.A. Delirium tremens and alcohol withdrawal nationally in the Veterans Health Administration. Am J Addict. 2017; 26(7): 722–730. DOI: 10.1111/ajad.12603

  13. Freyer-Adam J., Coder B., Baumeister S.E., et al. Brief alcohol intervention for general hospital inpatients: a randomized controlled trial. Drug Alcohol Depend. 2008; 93: 233–243. DOI: 10.1016/j.drugalcdep.2007.09.016

  14. Saitz R., Freedner N., Palfai T.P., et al. The severity of unhealthy alcohol use in hospitalized medical patients. The spectrum is narrow. JGIM. 2006; 21: 381–385. DOI: 10.1111/j.1525-1497.2006.00405.x

  15. Salottolo K., McGuire E., Mains C.W., et al. Occurrence, predictors, and prognosis of alcohol withdrawal syndrome and delirium tremens following traumatic injury. Crit Care Med. 2017; 45(5): 867–874. DOI: 10.1097/CCM.0000000000002371

  16. Jesse S., Bråthen G., Ferrara M., et al. Alcohol withdrawal syndrome: mechanisms, manifestations, and management. Acta Neurol Scand. 2017; 135(1): 4–16. DOI: 10.1111/ane.12671

  17. Grover S., Sharma A., Kate N., et al. Symptom profile and outcome of delirium associated with alcohol withdrawal syndrome: a study from India. Am J Addict. 2013; 22(5): 503–509. DOI: 10.1111/j.1521-0391.2013.12063.x

  18. Schuckit M.A. Recognition and management of withdrawal delirium (delirium tremens). N Engl J Med. 2014; 371(22): 2109–2113. DOI: 10.1056/NEJMra1407298

  19. Calvo M.E., Gunnarsson T., Smith L., Hao M. Delirium tremens in an AUD patient after an intrathecal baclofen pump induced total alcohol abstinence. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018; 22(16): 5371–5376. DOI: 10.26355/eurrev_201808_15738

  20. Mainerova B., Prasko J., Latalova K., et al. Alcohol withdrawal delirium — diagnosis, course and treatment. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2015; 159: 44–52. DOI: 10.5507/bp.2013.089

  21. Martin C.S., Vergés A., Langenbucher J.W., et al. Algorithm Analysis of the DSM-5 Alcohol Withdrawal Symptom. Alcohol Clin Exp Res. 2018; 42(6): 1073–1083. DOI: 10.1111/acer.13633

  22. American Psychiatric Association (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-5®). Washington, DC: American Psychiatric Association.

  23. Schmidt K.J., Doshi M.R., Holzhausen J.M., et al. Treatment of Severe Alcohol Withdrawal. Ann Pharmacother. 2016; 50(5): 389–401. DOI: 10.1177/1060028016629161

  24. Sullivan J.T., Sykora K., Schneiderman J., et al. Assessment of alcohol withdrawal: the revised clinical institute withdrawal assessment for alcohol scale (CIWA-Ar). Br J Addict. 1989; 84: 1353–1357. DOI: 10.1111/j.1360-0443.1989.tb00737.x

  25. Littlefield A.J., Heavner M.S., Eng C.C., et al. Correlation Between mMINDS and CIWA-Ar Scoring Tools in Patients With Alcohol Withdrawal Syndrome. Am J Crit Care.2018; 27(4): 280–286. DOI: 10.4037/ajcc2018547

  26. Foy A., March S., Drinkwater V. Use of an objective clinical scale in the assessment and management of alcohol withdrawal in a large general hospital. Alcohol Clin Exp Res.1988; 12(3): 360–364. DOI: 10.1111/j.1530-0277.1988.tb00208.x

  27. Wetterling T., Kanitz R.D., Besters B., et al. A new rating scale for the assessment of the alcohol-withdrawal syndrome (AWS scale). Alcohol Alcohol. 1997; 32: 753–760. DOI: 10.1093/oxfordjournals.alcalc.a008326

  28. Goodson C.M., Clark B.J., Douglas I.S. Predictors of severe alcohol withdrawal syndrome: a systematic review and meta-analysis. Alcohol Clin Exp Res. 2014; 38(10): 2664–2677. DOI: 10.1111/acer.12529

  29. Eyer F., Schuster T., Felgenhauer N., et al. Risk assessment of moderate to severe alcohol withdrawal-predictors for seizures and delirium tremens in the course of withdrawal. Alcohol Alcohol. 2011; 46(4): 427–433. DOI: 10.1093/alcalc/agr053

  30. Kim D.W., Kim H.K., Bae E.K., et al. Clinical predictors for delirium tremens in patients with alcohol withdrawal seizures. Am J Emerg Med. 2015; 33(5): 701–704. DOI: 10.1016/j.ajem.2015.02.030

  31. Thiercelin N., Rabiah Lechevallier Z., Rusch E., Plat A. Risk factors for delirium tremens: a literature review. Rev Med Interne. 2012; 33(1): 18–22. DOI: 10.1016/j.revmed.2011.08.002

  32. Kattimani S., Bharadwaj B. Clinical management of alcohol withdrawal: A systematic review. Ind Psychiatry J. 2013; 22: 100–108. DOI: 10.4103/0972–6748.132914

  33. Stephane M., Arnaout B., Yoon G. Alcohol withdrawal hallucinations in the general population, an epidemiological study. Psychiatry Res. 2018; 262: 129–134. DOI: 10.1016/j.psychres.2018.02.021

  34. Ikeda H., Yamamoto M., Hashimoto E., Saito T. Alcohol hallucinosis. Ryoikibetsu Shokogun Shirizu. 2003; (40): 441–444.

  35. Platz W.E., Oberlaender F.A., Seidel M.L. The phenomenology of perceptual hallucinations in alcohol-induced delirium tremens. Psychopathology. 1995; 28(5): 247–255. DOI: 10.1159/000284935

  36. Beghi E., Carpio A. Forsgren L., et al. Recommendation for a definition of acute symptomatic seizure. Epilepsia. 2010; 51: 671–675. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2009.02285.x

  37. McMicken D., Liss J.L. Alcohol-related seizures. Emerg Med Clin North Am. 2011; 29(1): 117–124. DOI: 10.1016/j.emc.2010.08.010

  38. Lutz U.C., Batra A. Diagnostics and therapy of alcohol withdrawal syndrome: focus on delirium tremens and withdrawal seizure. Psychiatr Prax. 2010; 37(6): 271–278. DOI: 10.1055/s-0030-1248443

  39. Muncie JrHL, Yasinian Y., Oge’ L. Outpatient management of alcohol withdrawal syndrome. Am Fam Physician. 2013; 88(9): 589–595.

  40. Mayo-Smith M.F. Pharmacological management of alcohol withdrawal. A meta-analysis and evidence-based practice guideline. American Society of Addiction Medicine Working Group on Pharmacological Management of Alcohol Withdrawal. JAMA. 1997; 278(2): 144–151. DOI: 10.1001/jama.278.2.144

  41. Rathlev N.K., Ulrich A.S., Delanty N., D’Onofrio G. Alcohol-related seizures. J Emerg Med. 2006; 31: 157–163. DOI: 10.1016/j.jemermed.2005.09.012

  42. Kim D.W., Kim H.K., Bae E.K., et al. Clinical predictors for delirium tremens in patients with alcohol withdrawal seizures. Am J Emerg Med. 2015; 33(5): 701–704. DOI: 10.1016/j.ajem.2015.02.030

  43. Jackson A., Teo L., Seneviratne U. Challenges in the first seizure clinic for adult patients with epilepsy. Epileptic Disord. 2016; 18(3): 305–314. DOI: 10.1684/epd.2016.0853

  44. Driessen M., Lange W., Junghanns K., Wetterling T. Proposal of a comprehensive clinical typology of alcohol withdrawal–a cluster analysis approach. Alcohol Alcohol. 2005; 40: 308–313. DOI: 10.1093/alcalc/agh167

  45. Sarkar S., Choudhury S., Ezhumalai G., Konthoujam J. Risk factors for the development of delirium in alcohol dependence syndrome: Clinical and neurobiological implications. Indian J Psychiatry. 2017; 59(3): 300–305. DOI: 10.4103/psychiatry.IndianJPsychiatry_67_17

  46. Inouye S.K., Westendorp R.G., Saczynski J.S. Delirium in elderly people. Lancet. 2014; 383(9920): 911–922. DOI: 10.1016/S0140–6736(13)60688-1

  47. Lawlor P.G., Bush S.H. Delirium diagnosis, screening and management. Curr Opin Support Palliat Care. 2014; 8(3): 286–295. DOI: 10.1097/SPC.0000000000000062

  48. Grover S., Ghormode D., Ghosh A., et al. Risk factors for delirium and inpatient mortality with delirium. J Postgrad Med. 2013; 59(4): 263–270. DOI: 10.4103/0022–3859.123147

  49. Inouye S.K., vanDyck C.H., Alessi C.A., et al. Clarifying confusion: The Confusion Assessment Method. A new method for detection of delirium. Ann Intern Med. 1990; 113: 941–948. DOI: 10.7326/0003-4819-113-12-941

  50. Grover S., Kate N. Assessment scales for delirium: a review. World J Psychiatry. 2012; 2(4): 58–70. DOI: 10.5498/wjp.v2.i4.58

  51. Ely E.W., Inouye S.K., Bernard G.R., et al. Delirium in mechanically ventilated patients: validity and reliability of the confusion assessment method for the intensive care unit (CAM–ICU). JAMA. 2001; 286: 2703–2710; 51. DOI: 10.1001/jama.286.21.2703

  52. Ely E.W., Margolin R., Francis J., et al. Evaluation of delirium in critically ill patients: validation of the Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit (CAM-ICU). Crit Care Med. 2001; 29: 1370–1379. DOI: 10.1097/00003246-200107000-00012

  53. Trzepacz P.T., Mittal D., Torres R., et al. Validation of the Delirium Rating Scale-revised-98: comparison with the delirium rating scale and the cognitive test for delirium. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2001; 13: 229–242. DOI: 10.1176/jnp.13.2.229

  54. Grover S., Kate N., Sharma A., et al. Symptom profile of alcohol withdrawal delirium: factor analysis of Delirium Rating Scale-Revised-98 version. Am J Drug Alcohol Abuse. 2016; 42(2): 196–202. DOI: 10.3109/00952990.2015.1130711

  55. Schmidt K.J., Doshi M.R., Holzhausen J.M., et al. A review of the treatment of severe alcohol withdrawal. Ann Pharmacother. 2016; 50(5): 389–401. DOI: 10.3109/00952990.2015.1130711

  56. Roerecke M., Rehm J. Chronic heavy drinking and ischaemic heart disease: a systematic review and meta-analysis. Open Heart. 2014; 1(1): e000135. DOI: 10.1136/openhrt-2014-000135

  57. Mukamal K.J., Tolstrup J.S., Friberg J., et al. Alcohol consumption and risk of atrial fibrillation in men and women: the Copenhagen City Heart Study. Circulation. 2005; 112(12): 1736–1742. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.547844

  58. Piano M.R. Alcoholʼs effects on the cardiovascular system. Alcohol Res. 2017; 38(2): 219–241.

  59. Shield K.D., Gmel G., Mäkelä P., et al. Risk, individual perception of risk and population health. Addiction. 2017; 112(12): 2272– 2273. DOI: 10.1111/add.14011

  60. Rehm J., Gmel G.E. Sr., Gmel G., et al. The relationship between different dimensions of alcohol use and the burden of disease-an update. Addiction. 2017; 112(6): 968–1001. DOI: 10.1111/add.13757

  61. Russell M., Chu B.C., Banerjee A., et al. Drinking patterns and myocardial infarction: a linear dose-response model. Alcohol Clin Exp Res. 2009; 33(2): 324–331. DOI: 10.1111/j.1530-0277.2008.00836.x

  62. Thomson A.D., Cook C.C.H., Touquet R., Henry J.A. The Royal College of Physicians report on alcohol: guidelines for managing Wernickeʼs encephalopathy in the accident and emergency department. Alcohol Alcohol. 2002; 37: 513–521. DOI: 10.1093/alcalc/37.6.513

  63. Cook C.C.H., Hallwood P.M., Thomson A.D. B vitamin deficiency and neuropsychiatric syndromes in alcohol misuse. Alcohol Alcohol. 1998; 33: 317–336. DOI: 10.1093/oxfordjournals.alcalc.a008400

  64. Marik P.E., Liggett A. Adding an orange to the banana bag: vitamin C deficiency is common in alcohol use disorders. Crit Care. 2019; 23(1): 165. DOI: 10.1186/s13054-019-2435-4

  65. Sechi G., Serra A. Wernickeʼs encephalopathy: new clinical settings and recent advances in diagnosis and management. Lancet Neurol. 2007; 6(5): 442–455. DOI: 10.1016/S1474-4422(07)70104-7

  66. Marinella M.A. Pharmacologic treatment of alcohol withdrawal. JAMA. 1997; 278(16): 1317. DOI: 10.1001/jama.278.16.1317b

  67. DeCarolis D.D., Rice K.L., Ho L., et al. Symptom-driven lorazepam protocol for treatment of severe alcohol withdrawal delirium in the intensive care unit. Pharmacotherapy. 2007; 27(4): 510–518. DOI: 10.1592/phco.27.4.510

  68. DeBellis R., Smith B.S., Choi S., Malloy M. Management of delirium tremens. J Intensive Care Med. 2005; 20(3): 164–173. DOI: 10.1177/0885066605275353

  69. Sarai M., Tejani A.M., Chan A.H., et al. Magnesium for alcohol withdrawal. Cochrane Database Syst Rev. 2013; (6): CD008358. DOI: 10.1002/14651858.CD008358.pub2

  70. Mayo-Smith M.F., Beecher L.H., Fischer T.L., et al. Working Group on the Management of Alcohol Withdrawal Delirium, Practice Guidelines Committee, American Society of Addiction Medicine. Management of alcohol withdrawal delirium. An evidence-based practice guideline. Arch Intern Med. 2004; 164(13): 1405–1412. DOI: 10.1001/archinte.164.13.1405

  71. Muzyk A.J., Leung J.G., Nelson S., et al. The role of diazepam loading for the treatment of alcohol withdrawal syndrome in hospitalized patients. Am J Addict. 2013; 22(2): 113–118. DOI: 10.1111/j.1521-0391.2013.00307.x

  72. Guirguis J., Chhatwal J., Dasarathy J., et al. Clinical impact of alcohol-related cirrhosis in the next decade: estimates based on current epidemiological trends in the United States. Alcohol Clin Exp Res. 2015; 39(11): 2085–2094. DOI: 10.1111/acer.12887

  73. Osna N.A., Donohue T.M. Jr., Kharbanda K.K. Alcoholic liver disease: pathogenesis and current management. Alcohol Res. 2017; 38(2): 147–161.

  74. Gold J.A., Rimal B., Nolan A., Nelson L.S. A strategy of escalating doses of benzodiazepines and phenobarbital administration reduces the need for mechanical ventilation in delirium tremens. Crit Care Med. 2007; 35(3): 724–730. DOI: 10.1097/01.CCM.0000256841.28351.80

  75. Hack J.B., Hoffmann R.S., Nelson L.S. Resistant alcohol withdrawal: does an unexpectedly large sedative requirement identify these patients early? J Med Toxicol. 2006; 2(2): 55–60. DOI: 10.1007/bf03161171

  76. Cagetti E., Liang J., Spigelman I., Olsen R.W. Withdrawal from chronic intermittent ethanol treatment changes subunit composition, reduces synaptic function, and decreases behavioral responses to positive allosteric modulators of GABAA receptors. Mol Pharmacol. 2003; 63(1): 53. DOI: 10.1124/mol.63

  77. Lorentzen K., Lauritsen A.Ø., Bendtsen A.O. Use of propofol infusion in alcohol withdrawal-induced refractory delirium tremens. Dan Med J. 2014; 61: A4807.

  78. Hjermø I., Anderson J.E., Fink-Jensen A., et al. Phenobarbital versus diazepam for delirium tremens — a retrospective study. Dan Med Bull. 2010; 57: A4169.

  79. Gold J.A., Rimal B., Nolan A., Nelson L.S. A strategy of escalating doses of benzodiazepines and phenobarbital administration reduces the need for mechanical ventilation in delirium tremens. Crit Care Med. 2007; 35(3): 724–730. DOI: 10.1097/01.CCM.0000256841.28351.80

  80. Brotherton A.L., Hamilton E.P., Kloss H.G., Hammond D.A. Propofol for treatment of refractory alcohol withdrawal syndrome: a review of the literature. Pharmacotherapy. 2016; 36(4): 433–442. DOI: 10.1002/phar.1726

  81. Dixit D., Endicott J., Burry L., Ramos L., et al. Management of acute alcohol withdrawal syndrome in critically ill patients. Pharmacotherapy. 2016; 36(7): 797–822. DOI: 10.1002/phar.1770

  82. Wong A., Benedict N.J., Armahizer M.J., Kane-Gill S.L. Evaluation of adjunctive ketamine to benzodiazepines for management of alcohol withdrawal syndrome. Ann Pharmacother. 2015; 49(1): 14–19. DOI: 10.1177/1060028014555859

  83. Stewart R., Perez R., Musial B., et al. Outcomes of patients with alcohol withdrawal syndrome treated with high-dose sedatives and deferred intubation. Ann Am Thorac Soc. 2016; 13(2): 248–252. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201507-448BC

  84. Linn D.D., Loeser K.C. Dexmedetomidine for alcohol withdrawal syndrome. Ann Pharmacother. 2015; 49(12): 1336–1342. DOI: 10.1177/1060028015607038

  85. Wong A., Benedict N.J., Armahizer M.J., Kane-Gill S.L. Evaluation of adjunctive ketamine to benzodiazepines for management of alcohol withdrawal syndrome. Ann Pharmacother. 2015; 49(1): 14–19. DOI: 10.1177/1060028014555859

  86. Rayner S.G., Weinert C.R., Peng H., et al. Study Institution. Dexmedetomidine as adjunct treatment for severe alcohol withdrawal in the ICU. Ann Intensive Care. 2012; 2(1): 12. DOI: 10.1186/2110-5820-2-12

  87. Muzyk A.J., Fowler J.A., Norwood D.K., Chilipko A. Role of a2-agonists in the treatment of acute alcohol withdrawal. Ann Pharmacother. 2011; 45: 649–657. DOI: 10.1345/aph.1P575

  88. Hedges D., Jeppson K., Whitehead P. Antipsychotic medication and seizures: a review. Drugs Today (Barc). 2003; 39(7): 551–557. DOI: 10.1358/dot.2003.39.7.799445

  89. Kuchly B., Tiksrail A., Baglioni P. Electrolyte disturbances in chronic alcohol-use disorder. N Engl J Med. 2018; 378(2): 203. DOI: 10.1056/NEJMc1714331

  90. Bannon L., McGaughey J., Clarke M., et al. Impact of non-pharmacological interventions on prevention and treatment of delirium in critically ill patients: protocol for a systematic review of quantitative and qualitative research. Syst Rev. 2016; 5: 75. DOI: 10.1186/s13643-016-0254-0

  91. Vagts D.A., Iber T., Nöldge-Schomburg G.F. Alcohol-a perioperative problem of anaesthesia and intensive care medicine. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2003; 38(12): 747–761. DOI:10.1055/s-2003-45400

  92. Острые психотические расстройства в интенсивной терапии: практическое руководство для анестезиологов-реаниматологов, хирургов, неврологов, психиатров. Под ред. акад. РАН проф. Б.Р. Гельфанда и проф. В.Н. Краснова. М.: ООО «Издательство “Медицинское информационное агентство”», 2014. [Ostrye psihoticheskie rasstrojstva v intensivnoj terapii: Prakticheskoe rukovodstvo dlya anesteziologov-reanimatologov, hirurgov, nevrologov i psihiatrov. Pod red. akad. RAN prof. B.R. Gelʼfanda I prof. V.N. Krasnova. M.: OOO “Izdatelʼstvo ‘Medicinskoe informacionnoe agentstvo»’, 2014. (In Russ)]

The influence of anesthesia components on systemic inflammatory response during cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. Article

R.R. Adzhigaliev1, А.E. Вautin2, V.V. Рasyuga1

1 FSBI “Federal Center for Cardiovascular Surgery” of the Ministry of Health of the Russian Federatio., Astrakhan, Russia

2 FSBI “Almazov National Medical Research Centre” of the Ministry of Health of the Russian Federation, St. Petersburg, Russia

For correspondence: Ruslan R. Adzhigaliev — anesthesiologist and emergency physician of anesthesiology and intensive care department, Astrakhan; e-mail: adgigaliev@gmail.com

For citation: Adzhigaliev RR, Вautin АE, Рasyuga VV. The influence of anesthesia components on systemic inflammatory response during cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. Article. Annals of Critical Care. 2019;4:73–80. DOI: 10.21320/1818-474X-2019-4-73-80


Abstract

Background. There are some experimental and clinical data indicating that propofol and morphine may to reduce systemic inflammatory response (SIR) after cardiopulmonary bypass (CPB).

Objectives. To study the impact of anesthetics and opioids on the SIR associated with cardiopulmonary bypass.

Materials and methods. The studies examined the dynamic concentration of tumor necrosis factor (TNF), interleukin-6 (IL-6) and interleukin-8 (IL-8) before CPB, 1, 3 and 24 hours after the end of CPB in 119 patients randomized in four groups. Patients of the first group received sevoflurane and fentanyl, patients of the second group received sevoflurane and morphine, patients of the third group received propofol and fentanyl, patients of the fourth group received propofol and morphine.

Results. There was found increase in cytokine level in 1 hour after CPB. In the fourth group concentration of markers was lower versus the other groups. Significant differences were found with group 1 (sevoflurane and fentanyl) in the concentration of IL-6 after 3 hours (p = 0.004) and after 24 hours (p = 0.018); IL-8 after 1 hour (p = 0.003); TNF after 1 hour (p = 0.001) and after 3 hours (p = 0.001). In the fourth group (propofol and morphine) compared with group 1 (sevoflurane and fentanyl) there was lower body temperature in 4 hours after surgery (p = 0.005) and a lower leukocyte count on the 3rd day – 8,2 (7–11,4) ×109/l versus 11,1 (9–12,6) ×109/l (p = 0,005), there was less length of the ICU stay — 24 (21–29) hours versus 44 (23–71) hours (p = 0.013) and the frequency of use of vasoactive medications is 13.3 % versus 46.7 % (p = 0.02).

Conclusion. Our results showed the ability of propofol and morphine to reduce the manifestations of a systemic inflammatory response throughout cardiac surgery with cardiopulmonary bypass.

Keywords: cardiac surgery, cardiopulmonary bypass, propofol, sevoflurane, morphine, fentanyl, systemic inflammatory response

Received: 30.08.2019

Accepted: 05.11.2019

Read in PDF


Введение

Ежегодно во всем мире выполняется более одного миллиона кардиохирургических операций с искусственным кровообращением (ИК). Одним из наиболее неблагоприятных эффектов ИК является системная воспалительная реакция, лежащая в основе патогенеза таких осложнений, как сердечно-сосудистая, дыхательная, почечная, церебральная, полиорганная недостаточность и пр. [1–3]. Известно, что ряд компонентов анестезии обладает противовоспалительными свойствами [4–8]. Так, экспериментальные и клинические данные свидетельствуют, что опиоидный анальгетик морфин способен значимо угнетать активацию гранулоцитов и макрофагов с последующим нарушением фагоцитоза и падением цитокинов — интерлейкинов 6 и 8 (ИЛ-6, ИЛ-8) [9], фактора некроза опухоли (ФНО) [10]. Сегодня полагают, что данные качества морфина реализуются через влияние на морфин-селективные μ3-рецепторы моноцитов и гранулоцитов [6]. В 2007 году G.S. Murphy et al. показали снижение уровней интерлейкинов, подавление синтеза адгезивных молекул и снижение частоты послеоперационной гипертермической реакции после кардиохирургических вмешательств с ИК при использовании в общей многокомпонентной анестезии морфина [4]. В одном из исследований выявлена более пролонгированная послеоперационная анальгезия при применении морфина [11], что предполагает иммунорегуляторное влияние этого препарата [12].

В свою очередь, другой компонент анестезии — внутривенный гипнотик пропофол в экспериментальных работах также продемонстрировал ряд противовоспалительных свойств [13–18]. На клеточном уровне пропофол ингибирует перекисное окисление липидов, увеличивает высвобождение эндотелием оксида азота, защищает эндотелий от повреждающего действия свободных радикалов, снижая реперфузионные повреждения [14, 19, 20]. К. Mikawa et al. показали, что пропофол в клинических дозировках может подавлять хемотаксис нейтрофилов, фагоцитоз и образование свободных радикалов [21].

Мы не нашли в доступных источниках литературы сведений об исследованиях, посвященных использованию комбинации пропофола и морфина в кардиохирургии, что подчеркивает актуальность научного поиска в данном направлении.

Указанные выше обстоятельства позволили нам сформулировать гипотезу о возможности снижения проявлений СВО в периоперационном периоде кардиохирургических вмешательств при использовании анестезии на основе пропофола и морфина. Для изучения этой гипотезы было проведено клиническое исследование, имевшее следующую цель: оценить влияние различных компонентов анестезии на проявления системного воспалительного ответа в периоперационном периоде кардиохирургических вмешательств, выполненных в условиях искусственного кровообращения.

Материалы и методы

Одноцентровое проспективное рандомизированное клиническое исследование влияния наркотических анальгетиков и анестетиков на проявления системного воспалительного ответа во время кардиохирургических вмешательств в условиях искусственного кровообращения было выполнено в ФГБУ «Астраханский федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Министерства здравоохранения РФ в период с сентября 2013 г. по июнь 2016 г. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ФГБУ ФЦССХ.

Мы определили следующие критерии включения в исследование: наличие подписанного пациентом информированного согласия, возраст от 18 до 70 лет, планируемое аортокоронарное шунтирование в условиях ИК. Критериями невключения были: повторные кардиохирургические операции, фракция изгнания левых камер сердца (ФИ) < 30 %, хроническая болезнь почек (креатинин крови > 130 мкмоль/л), легочная гипертензия > I ст. по результату исходной трансторакальной эхокардиоскопии (ЭхоКГ), аллергия на препараты, используемые для анестезии (фентанил, морфин, пропофол, севофлуран), инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 1 мес. до вмешательства, инфекционные и аутоиммунные заболевания в стадии обострения, прием глюкокортикостероидов в предоперационном периоде.

Больные, соответствующие указанным выше критериям, были рандомизированы в два этапа. Первым этапом рандомизации определялся наркотический анальгетик фентанил или морфин, вторым этапом — используемый анестетик пропофол или севофлуран. Таким образом, после выполнения двух этапов рандомизации были сформированы четыре группы. Пациентам 1-й группы проводили анестезию с  использованием севофлурана и фентанила, пациентам 2-й группы — севофлурана и морфина, пациентам 3-й группы — пропофола и фентанила, пациентам 4-й группы — анестезию с применением пропофола и морфина.

Анестезиологическое обеспечение

Премедикация включала прием 0,02 мг/кг феназепама за 12 ч и 1 ч до операции. Интраоперационный мониторинг включал электрокардиографию (ЭКГ), пульсоксиметрию, измерение центрального венозного давления (ЦВД), инвазивного артериального давления (АД), термометрию. Индукция анестезии во всех группах проводилась с применением пропофола (1–2 мг/кг), ардуана (0,07−0,1 мг/кг), морфина в дозе 0,1−0,2 мг/ кг (2-я и 4-я группы) либо фентанила в дозе 5 мкг/ кг (1-я и 3-я группы). В состоянии седации выполняли катетеризацию правой внутренней яремной вены и устанавливали датчик для чреспищеводной ЭхоКГ. Далее по результату рандомизации осуществляли анестезию с использованием севофлурана в дозе 1,5–2 об. % (1-я и 2-я группы) либо инфузии пропофола в дозе 4 мг/кг/ч (3-я и 4-я группы), а также инфузию морфина (0,1 мг/кг/ч во 2-й и 4-й группах) либо фентанила (2 мкг/кг/ч в 1-й и 3-й группах) до окончания операции.

Протокол  искусственного кровообращения

Всем пациентам после стерно- и перикардиотомии выполняли подключение аппарата ИК посредством центральной канюляции восходящей аорты и правого предсердия. До начала ИК после введения 300 ЕД/кг гепарина достигался безопасный уровень антикоагуляции с активированным временем свертывания крови более 450 с. ИК проводили в непульсирующем режиме. Во время ИК продолжали ингаляцию севофлурана в оксигенатор в дозе 0,7–1,5 МАК (1-я и 2-я группы) либо инфузией пропофола в дозировке 4 мг/кг/ч (3-я и 4-я группы) и введением пипекурония (0,05 мг/кг). Целевое артериальное давление в течение ИК было принято в пределах 60−75 мм рт. ст., перфузионный индекс поддерживался в диапазоне 2,4–2,6 л/мин/м². Процедуры ИК проводились в условиях нормотермии. Перфузат для заполнения экстракорпорального контура аппарата ИК содержал: кристаллоидный раствор, коллоидный раствор на основе модифицированного желатина, маннит 15 %, натрия гидрокарбонат, калия хлорид и гепарин. При снижении уровня гемоглобина проводили трансфузию донорских эритроцитов. Аортокоронарное шунтирование выполнялось без кардиоплегии, на работающем сердце, во время параллельной процедуры ИК.

Конечные точки исследования

Во всех группах оценивали первичные конечные точки: содержание цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО) до ИК, через 1, 3 и 24 ч после прекращения ИК, уровень лейкоцитов на 1-е и 3-и сутки, температуру тела через каждые 2 ч первых суток нахождения в отделении реанимации (ОРИТ).

Для определения системных и иммунологических маркеров воспаления (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) использовались наборы фирмы BIOSOURCE (США), Bender MS (Швей- цария). Исследования проводились методом иммуноферментного анализа в соответствии с рекомендациями производителя на электрохемилюминесцентном анализаторе Elecsys-2010 (Roche, Швейцария) в ФЦ г. Астрахани.

К вторичным конечным точкам отнесли: продолжительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ), срок лечения в ОРИТ и стационаре, характеристики инотропной и вазопрессорной терапии, осложнения послеоперационного периода и летальность.

Статистический анализ

Статистического анализ полученного  материала в исследованных группах проводился с помощью про- граммы IBM SPSS Statistics (version 2.0). Размер выборки определен с помощью гипотезы о том, что в группе пропофола и морфина уровень интерлейкинов окажется на 20 % ниже, чем в контрольной группе, и предварительного анализа (2 группы по 10 случаев), показавшего, что для определения статистически значимой разницы при мощности 80 %, α = 0,05 и стандартном отклонении 97 размер выборки должен быть равен 27. В связи с этим для данного исследования достаточным количеством для проведения анализа является 30 случаев.

Описательная статистика количественных признаков представлена в виде медианы Ме (25-й; 75-й процентиль) при ненормальном распределении и как среднее и стандартное отклонение (М ± SD) при нормальном распределении.

При нормальном распределении данных применялся дисперсионный анализ. В случае выявления ненормального распределения данных использовали непараметрический критерий Н Краскела—Уоллиса, а для апостериорных сравнений применяли тест U Манна—Уитни. Качественные признаки сравнивали c использованием теста χ2. При множественных сравнениях использовалась поправка Бонферони. Критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы об отсутствии различий между группами был принят равным 0,05.

Результаты исследования

Критериям включения соответствовали 120 пациентов, учитывая отсутствие у этих больных критериев невключения, они были рандомизированы в четыре указанные выше группы по 30 человек в каждой. Один пациент группы 2 (севофлуран–морфин) был выведен из исследования ввиду изменения плана операции — потребовалась пластика митрального клапана.

Клинико-демографические показатели и данные о перенесенных оперативных вмешательствах представлены в табл. 1. Статистически значимых различий по указанным характеристикам между группами обнаружено не было.

Таблица 1. Клинико-демографические данные пациентов, характеристика выполненных оперативных вмешательств в исследуемых группах (n = 119)

Показатель

Группа 1: севофлуран–фентанил, n = 30

Группа 2: севофлуран–морфин, n = 29

Группа 3: пропофол– фентанил, n = 30

Группа 4: пропофол–морфин, n = 30

Пол, муж., %

65 %

70 %

67 %

72 %

Возраст*

62 ± 10

56 ± 8

59 ± 7

59 ± 6

ИМТ, кг/м2*

30,9 ± 6,2

29,8 ± 5,1

28,4 ± 4

29 ± 3,9

ФИ ЛЖ, %**

51 (45–58)

51 (46–59)

54,5 (50–60)

54 (49–60)

Euro Score II**

1,67 (1,19–2,09)

1,45 (0,98–2,01)

1,34 (0,96–1,87)

1,68 (1,11–2,49)

Продолжительность операции, мин

177 (165–190)

160 (150–175)

157 (145–185)

170 (145–200)

Длительность ИК, мин

94,5 (81–128)

89,5 (75–122)

91 (75–133)

101 (79–130)

Количество шунтов

3 (2–3)

3 (2–3)

3 (3–4)

3 (3–4)

*Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение.

**Данные представлены как медиана (интерквартильный размах).

ИМТ — индекс массы тела; ФИ ЛЖ — фракция изгнания левого желудочка.

У пациентов всех групп выявлено повышение значений интерлейкинов, что свидетельствует о развитии системной воспалительной реакции после перенесенного ИК. Уровень цитокинов максимально повышался к 1-му или 3-му часу после прекращения ИК и постепенно снижался к концу 1-х сут. Концентрации ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО, определенные после окончания ИК во всех группах, статистически значимо превышали исходные показатели (р < 0,001).

В ходе исследования было выявлено, что в группе 4 (применение морфина и пропофола) рост активности цитокинов был выражен в наименьшей степени, чем в других группах.

Данные, представленные на рис. 1–3, демонстрируют отчетливую тенденцию к определению наименьших концентраций цитокинов в группе 4 (пропофол–морфин). Статистическое подтверждение этот факт получил при сравнении группы 4 (пропофол–морфин) с группой 1 (севофлуран–фентанил) по концентрации ИЛ-6 в точках 3 и 24 ч, ИЛ-8 в точке 1 ч и ФНО в точках 1 и 3 ч. Кроме того, мы обнаружили значимое различие в концентрации ИЛ-6 между группами 4 (пропофол–морфин) и 3 (пропофол-фентанил) в точке 3 ч. Других статистически значимых различий в концентрации цитокинов между изучаемыми группами обнаружено не было.

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 1. Динамика концентрации интерлейкина-6 (ИЛ-6) в плазме крови у пациентов исследуемых групп *p < 0,05 в сравнении с исходными значениями.

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 2. Динамика концентрации интерлейкина-8 (ИЛ-8) в плазме крови у пациентов исследуемых групп *p < 0,05 в сравнении с исходными значениями.

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 3. Динамика концентрации фактора некроза опухоли (ФНО) в плазме крови у пациентов исследуемых групп *p < 0,05 в сравнении с исходными значениями.

Меньшая выраженность системного воспалительного ответа при использовании анестезии на основе пропофола и морфина была подтверждена сниженными показателями кожной температуры через 4 ч после операции: 36,4 (36,1–37) °С в группе 4 (пропофол–морфин) vs 37 (36,7–37,4) °С в группе 1 (севофлуран–фентанил), p = 0,005. Дополнительно сниженный системный воспалительный ответ проявлялся меньшей выраженностью лейкоцитоза. Так, на третьи послеоперационные сутки в группе 4 (пропофол–морфин) этот показатель составил 8,2 (7– 11,4) × 109/л vs 11,1 (9–12,6) × 109/л в группе 1 (севофлуран–фентанил), р = 0,005 (табл. 2).

Таблица 2. Показатели клинического течения послеоперационного периода в исследуемых группах, медиана (интерквартильный размах)

 

Показатель

Группа 1: севофлуран–фентанил, n = 30

Группа 2: севофлуран–морфин, n = 29

Группа 3: пропофол–фентанил, n = 30

Группа 4: пропофол–морфин, n = 30

Продолжительность ИВЛ, мин

403 (240–600)

383 (285–570)

420 (300–657)

523 (360–675)

Продолжительность пребывания в ОАРИТ, ч

44 (23–71)

25,5 (20–73)

25,2 (19–81)

24 (21–29)*

Продолжительность пребывания в стационаре, ч

273 (212–322)

254 (215–309)

275 (216–321)

240 (214–288)

Частота использования симпатомиметиков, %

46,7

36,7

36,7

13,3*

Частота использования инотропных препаратов, %

20

10

10

3,3

Частота использования вазоактивных препаратов, %

43,3

33,3

33,3

10*

Температура тела через 4 ч, °С

37 (36,7–37,4)

36,9 (36,5–37,4)

36,7 (36,3–37,3)

36,4 (36,1–37)**

Количество лейкоцитов на 3-и сутки, × 109/л

11,1 (9–12,6)

9,5 (7,9–10,5)

11,2 (8,3–12,3)

8,2 (7–11,4)**

*p < 0,05.

**p < 0,01 при сравнении с группой 1 (севофлуран–фентанил).

ИВЛ — искусственная вентиляция легких; ИК — искусственное кровообращение; ОАР — отделение анестезиологии и реанимации.

Значимые различия между исследуемыми группами были обнаружены и в показателях клинического течения послеоперационного периода (табл. 3). Так, время пребывания в ОРИТ было наименьшим в группе 4 (пропофол–морфин) —  24  (21–29) ч,  и наибольшим в группе 1 (севофлуран–фентанил) — 44 (23–71) ч, при этом различия между этими группами достигли критического уровня значимости (р = 0,013). Общая частота использования симпатомиметиков была существенно ниже в группе 4 (пропофол–морфин), инфузия этих препаратов по- требовалась лишь в 13,3 %, тогда как в группе 1 (севофлуран–фентанил) потребность в симпатомиметиках составила 46,7 %, различия между группами также достигли критического уровня значимости (р = 0,022).

Обсуждение

Наше исследование показало значимое повышение концентрации интерлейкинов, наблюдаемое во всех исследуемых группах после завершения искусственного кровообращения, свидетельствующее о развитии системного воспалительного ответа [3, 22, 23]. В соответствии с современными представлениями причинами развития СВО являются такие факторы, как массивная хирургическая травма, активация лейкоцитов и тромбоцитов контуром аппарата ИК, ишемически-реперфузионные повреждения, эндотоксинемия и др. [24].

Нами было выявлено, что, несмотря на одинаковые факторы, способствующие проявлению СВО (объем операции, длительность ИК и операции и пр.), в группе комбинации пропофола и морфина концентрации ФНО, ИЛ-6 и ИЛ-8 были достоверно ниже, чем в группах использования севофлурана и фентанила либо пропофола и фентанила. Кроме того, при комбинации пропофола и морфина были менее выражены температурная реакция и лейкоцитоз, реже использовались симпатомиметики и был короче срок пребывания в ОРИТ.

Одновременное наличие указанных клинических и биохимических различий между исследуемыми группами подтверждает противовоспалительные свойства комбинации пропофола и морфина. Подобные свойства пропофола связывают с его влиянием на функцию макрофагов, проявляющимся подавлением их миграции, фагоцитоза и окислительной способности [25].

H. Chang et al. показали, что пропофол может защищать макрофаги от повреждения, индуцированного оксидом азота [26]. Антиоксидантные свойства пропофола объясняются фенольной структурой, схожей со структурой витамина Е [27]. Эти свойства проявляются ограничением окислительного повреждения, что связывают с реакцией пропофола с токсичными нитроксильными радикалами с трансформацией последних в менее токсичные феноксильные соединения [28] либо со способностью к детоксикации гидроксильных радикалов и предотвращению перекисного окисления липидов [29]. Исследование A. Samir et al. подтверждает наличие у пропофола противовоспалительных свойств, проявляющихся в меньшей концентрации интерлейкинов (ИЛ-6, ИЛ-8), определяемой после ИК [8].

В свою очередь, ряд авторов указывает на противовоспалительные свойства морфина, которые проявляются в снижении выброса медиаторов воспаления  и подавлении функции иммунокомпетентных клеток. Экспериментальные данные показывают, что морфин способен угнетать такие функции иммунных клеток, как фагоцитоз, хемотаксис, окислительная активность, а также возможность реагировать на воздействие медиаторов воспаления моноцитами и гранулоцитами [6, 30]. Подобные свойства морфина связывают с его влиянием на морфин-селективные µ3-рецепторы, которые найдены на поверхности различных видов лейкоцитов и иммунокомпетентных клеток [6].

Наличие  одновременно  противовоспалительных свойств у двух компонентов анестезии — гипнотика пропофола и анальгетика морфина — делает их комбинацию потенциально эффективной. Наше исследование продемонстрировало безопасность подобной комбинации, что подтверждается отсутствием различий во времени ИВЛ, параметрах гемодинамики и частоте развития осложнений. Нам неизвестны другие подобные работы, посвященные использованию комбинации пропофола с морфином с целью снижения проявления СВО, что делает дальнейшие исследования в данном направлении актуальными.

Ограничения исследования

В данном исследовании не определялась концентрация в крови компонентов анестезии для более глубокого изучения иммуномодулирующих свойств данных агентов. Изучали экспрессию ограниченного числа интерлейкинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО), не оценивали концентрацию других медиаторов воспаления. В исследование были включены стабильные пациенты невысокого риска. Для дальнейшего подтверждения полученных результатов требуются исследования с большим числом включенных пациентов.

Выводы

  1. Кардиохирургические операции с ИК сопровождаются проявлением СВО в виде повышения ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО.
  2. Применение комбинации пропофола и морфина в составе общей анестезии при кардиохирургических операциях с ИК по сравнению с комбинацией севофлурана и фентанила со- провождается меньшим проявлением СВО в виде снижения содержания ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО, лейкоцитоза и температурной реакции, а также по сравнению с комбинацией пропофола и фентанила сопровождается меньшим проявлением СВО в виде снижения содержания ИЛ-6.
  3. Снижение проявления СВО комбинацией пропофола и морфина в составе общей анестезии при кардиохирургических операциях с ИК по сравнению с комбинацией севофлурана и фентанила сопровождается уменьшением времени пребывания в ОРИТ и частоты использования симпатомиметиков.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Аджигалиев Р.Р., Баутин А.Е. — разработка концепции исследования, получение и анализ фактических данных, статистическая обработка, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи; Пасюга В.В. — разработка концепции исследования, получение и анализ фактических данных, написание и  редактирование  текста  статьи,  проверка и утверждение текста статьи.

Источники финансирования. ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Минздрава Российской Федерации (г. Астрахань); частное лицо (Аджигалиев Р.Р.).

ORCID авторов

Аджигалиев Р.Р. — 0000-0001-5694-9328

Баутин А.Е. — 0000-0001-5031-7637

Пасюга В.В. — 0000-0003-2772-2516


References

  1. Balk R.A. Systemic inflammatory response syndrome (SIRS): Where did it come from and is it still relevant today? Virulence. 2014; 5(1): 20–26. DOI: 10.4161/viru.27135
  2. Day J.R., Taylor K.M. The systemic inflammatory response syndrome and cardiopulmonary bypass. Int. J. Surg. 2005; 3: 129–140. DOI: 10.1016/j.ijsu.2005.04.002
  3. Shinji H. Systemic inflammatory response syndrome after cardiac surgery under cardiopulmonary bypass. Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2003; 9(6): 365–370.
  4. Murphy G.S., Szokol J.W., Marymont J.H., et al. The effects of morphine and fentanyl on the inflammatory response to cardiopulmonary bypass in patients undergoing elective coronary artery bypass graft surgery. Anesth. Analg. 2007; 104(6): 1334–1342. DOI: 10.1213/01.ane.0000264108.47280.f5
  5. Schneemilch C.E., Schilling T., Bank U. Effects of general anaesthesia on inflammation. Best. Pract. Res. Clin. Anaesthesiol. 2004; 18(3): 493–507. DOI: 10.1016/j.bpa.2004.01.002
  6. Stefano G.B., Scharrer B., Smith E.M., et al. Opioid and opiate immunoregulatory processes. Crit. Rev. Immunol. 1996; 16(2): 109–144.
  7. Dabbagh A., Rajaei S., Ayad Bahadori Monfared A.B., Keramatinia A.A. Cardiopulmonary bypass, inflammation and how to defy it: focus on pharmacological interventions. Iran. J. Pharm. Res. 2012; 11(3): 705–714.
  8. Samir A., Gandreti N., Madhere M., et al. Anti inflammatory effects of propofol during cardiopulmonary bypass: A pilot study. Ann. Card. Anaesth. 2015; 18(4): 495–501. DOI: 10.4103/0971-9784.166451
  9. Sayed S., Maghraby H., Momen S., et al. Effect of morphine and fentanyl on inflammatory biomarkers in rheumatic heart patients undergoing valve replacement surgery. Anesth. Clin. Res. 2014, 5(6): 412–420. DOI: 10.4172/2155-6148.1000412
  10. Аджигалиев Р., Баутин А., Илов Н. и др. Различное влияние наркотических анальгетиков на динамику активности цитокинов во время кардиохирургических вмешательств в условиях искусственного кровообращения. Вестн. анестезиол. и реаниматол. 2017; 14(5): 34–40. DOI: 10.21292/2078-5658-2017-14-5-34-40. [Аdzhigаliev R.R., Bаutin А.E, Ilov N.N., et al. Various effects of narcotic analgesics on the changes in cytokine activities during cardiac surgery with cardiopulmonary bypass Vestnik Anasteziol. i Reanimatol. 2017; 14(5): 34–40. (In Russ)]
  11. Claxton A.R., McGuire G., Chung F., Cruise C. Evaluation of morphine versus fentanyl for postoperative analgesia after ambulatory surgical procedures. Anesth. Analg. 1997; 84 (3): 509–514.
  12. Murphy G.S., Szokol J.W., Marymont J.H., et al. Morphine-based cardiac anesthesia provides superior early recovery compared with fentanyl in elective cardiac surgery patients. Anesth. Analg. 2009; 109(2): 311−319. DOI: 10.1213/ane.0b013e3181a90adc
  13. Musacchio E., Rizzoli V., Bianchi M., et al. Antioxidant action of propofol on liver microsomes, mitochondria and brain synaptosomes in the rat. Pharmacol. Toxicol. 1991; 69: 75–77.
  14. Corcoran T.B., Engel A., Sakamoto H., et al. The effects of propofol on lipid peroxidation and inflammatory response in elective coronary artery bypass grafting. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2004; 18: 592–604.
  15. Lisowska B., Szymańska M., Nowacka E., Olszewska M. Anesthesiology and the cytokine network. Postepy. Hig. Med. Dosw. (Online). 2013; 67: 769–769.
  16. Mathy-Hartert M., Deby-Dupont G., Hans P., et al. Protective activity of propofol, diprivan and intralipid against active oxygen species. Mediators Inflamm. 1998; 7: 327–333.
  17. Heine J., Jaeger K., Osthaus A., et al. Anaesthesia with propofol decreases FMLP-induced neutrophil respiratory burst but not phagocytosis compared with isoflurane. Br. J. Anaesth. 2000; 85 (3): 424–430.
  18. Inada T., Yamanouchi Y., Jomura S., et al. Effect of propofol and isoflurane anaesthesia on the immune response to surgery. Anaesthesia. 2004; 59(10): 954–959. DOI: 10.1111/j.1365-2044.2004.03837.x
  19. Petros A.J., Bogle R.G., Pearson J.D. Propofol stimulates nitric oxide release from cultured porcine aortic endothelial cells. Br. J. Pharmacol. 1993; 109: 6–7.
  20. Mathy Hartert M., Mouithys Mickalad A., Kohnen S., et al. Effects of propofol on endothelial cells subjected to a peroxynitrite donor (SIN-1). Anaesthesia. 2000; 55: 1066–1071. DOI: 10.1046/j.1365-2044.2000.01606.x
  21. Mikawa K., Akamatsu H., Nishina K., et al. Propofol inhibits human neutrophil functions. Anesth. Analg. 1998; 87: 695–700.
  22. Day J.R., Taylor K.M. The systemic inflammatory response syndrome and cardiopulmonary bypass. Int. J. Surg. 2005; 3: 129–140. DOI: 10.1016/j.ijsu.2005.04.002.
  23. Punjabi P.P., Taylor K.M. The science and practice of cardiopulmonary bypass: From cross circulation to ECMO and SIRS. Glob. Cardiol. Sci. Pract. 2013; 3: 249–260. DOI: 10.5339/gcsp.2013.32
  24. Paparella D., Yau T.M., Young E. Cardiopulmonary bypass induced inflammation: pathophysiology and treatment. An update. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2002; 21(2): 232–244. DOI: 10.1016/s1010-7940(01)01099-5
  25. Chen R.M., Wu CH, Chang H.C., et al. Propofol suppresses macrophage functions and modulates mitochondrial membrane potential and cellular adenosine triphosphate synthesis. Anesthesiology. 2003; 98: 1178–1185. DOI: 10.1097/00000542-200305000-00021
  26. Chang H., Tsai S.Y., Chang Y., et al. Therapeutic concentrations of propofol protects mouse macrophages from nitric oxide-induced cell death and apoptosis. Can. J. Anaesth. 2002; 49: 477–80.
  27. De La Cruz J.P., Sedeño G., Carmona J.A., Sánchez de la Cuesta F. The in vitro effects of propofol on tissular oxidative stress in the rat. Anesth. Analg. 1998; 87: 1141–1146.
  28. Mouithys-Mickalad A., Hans P., Deby-Dupont G. Propofol reacts with peroxynitrite to form a phenoxyl radical: Demonstration by electron spin resonance. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998; 249 (3): 833–837. DOI: 10.1006/bbrc.1998.9235
  29. Hess M.L., Okabe E., Kontos H.A. Proton and free oxygen radical interaction with the calcium transport system of cardiac sarcoplasmic reticulum. J. Mol. Cell. Cardiol. 1981; 13: 767–772.
  30. Welters I.D., Menzebach A., Goumon Y., et al. Morphine suppresses complement receptor expression, phagocytosis, and respiratory burst in neutrophils by a nitric oxide and μ3 opiate receptor−dependant mechanism. J. Neuroimmunol. 2000; 111 (1–2): 139–145. DOI: 10.1016/s0165-5728(00)00401-x

Intraoperative prevention of cognitive impairment in total intravenous anesthesia in school-age children: randomized clinical trial

A.V. Lugovoy, M.V. Panteleeva, E.D. Nadkina, A.M. Ovezov

Vladimirsky Moscow Regional Clinical Research Institute, Moscow

For correspondence: Alexandr V. Lugovoy — research fellow of Department of anesthesiology of Vladimirsky Moscow Regional Clinical Research Institute; e-mail: alelugovoj@yandex.ru

For citation: Lugovoy A.V., Panteleeva M.V., Nadkina E.D., Ovezov A.M. Intraoperative prevention of cognitive impairment in total intravenous anesthesia in school-age children: randomized clinical trial. Alexander Saltanov Intensive Care Herald. 2018;4:57–64.

DOI: 10.21320/1818-474X-2018-4-57-64


Objective. To determine the possibility of prophylactic use of the domestic drug Cytoflavin to reduce the incidence of cognitive impairment after total intravenous anesthesia based on propofol and fentanyl in school-age children.

Material and methods. A prospective randomized clinical trial involving 90 school-age children (ASA I–II) was conducted. Children operated under total intravenous anesthesia on the basis of propofol and fentanyl were randomized into two groups: intraoperative cerebroprotection with cytoflavine 0.25 mg/kg per minute by succinate was performed in group 1 (n = 30), and no cerebroprotection was performed in group 2 (n = 30). For the Z-assessment of cognitive potential, neuropsychological testing of children of the same age who were not subjected to anesthesia was performed (group 3, n = 30).

Research results. There were no significant differences in hemodynamic and neurophysiological parameters in the groups using total intravenous anesthesia based on propofol and fentanyl. Analysis of these parameters showed the safety of the study drug. In the 1 group postoperative cognitive dysfunction (POCD) was detected on the first day of 6.67 % of children, and on the 7th day of postoperative period — at 3.33 %. In group 2, on the first day of the postoperative period, POCD was verified in 13.79 % of patients, on the 7th day — in 27.59 %.

Conclusion. The obtained data showed the effectiveness and safety of the domestic drug Cytoflavin as a prophylactic agent of POCD in school-age children with total intravenous anesthesia based on propofol and fentanyl.

Keywords: postoperative cognitive dysfunction, total intravenous anesthesia, propofol, cytoflavine, school-age children

Received: 05.10.2018


References

    1. Disma N., Hansen T.G. Pediatric anesthesia and neurotoxicity: can findings be translated from animals to humans? Minerva Anestesiol. 2016; 82: 791–796.
    2. DiMaggio C., Sun L., Li G. Early childhood exposure to anesthesia and risk of developmental and behavioral disorders in a sibling birth cohort. Anesth. Analg. 2011; 113: 1143–1145. DOI: 10.1213/ANE.0b013e3182147f42.
    3. ОвезовА.М., Князев А.В., Пантелеева М.В. и др. Послеоперационная энцефалопатия: патофизиологические и морфологические основы профилактики при общем обезболивании. Неврология. Нейропсихиатрия. Психосоматика. 2015; 2(7): 61–65. [Ovezov A.M., Knyazev A.V., Panteleeva M.V., et al. Postoperative encephalopathy: Pathophysiological and morphological bases of its prevention under general anesthesia. Nevrologiya. Neiropsikhiatriya. Psikhosomatika. 2015; 2(7): 61–65. (In Russ)]. DOI: 10.14412/2074-2711-2015-2-61-66.
    4. Jevtovic-Todorovic V. General Anesthetics and Neurotoxicity. How Much Do We Know? Anesthesiol. Clin. 2016; 34(3): 439–451. DOI: 10.1016/j.anclin.2016.04.001.
    5. Vutskitsa L., Davidson A. Update on developmental anesthesia neurotoxicity. Curr. Opin. Anesthesiol. 2017; 30: 337–342. DOI: 10.1097/ACO.0000000000000461.
    6. Montana M., Evers A.S. Anesthetic Neurotoxicity: New Findings and Future Directions. J. Pediatr. 2017; 181: 279–285. DOI: 10.1016/j.jpeds.2016.10.049.
    7. Rasmussen L.S., Larsen K., Houx P., et al. ISPOCD group. The International Study of Postoperative Cognitive Dysfunction. The assessment of postoperative cognitive function. Acta Anaesthesiol. Scand. 2001; 45(3): 275–289.
    8. Новицкая-УсенкоЛ.В. Послеоперационная когнитивная дисфункция в практике врача-анестезиолога. Медицина неотложных состояний. 2017; 4(83): 9–15. [Novitskaya-Usenko L.V. Post-operative cognitive dysfunction in an anesthesiologist’s practice. Emergency Medicine. 2017; 4(83): 9–15. (In Russ)]. DOI: 10.22141/2224–0586.4.83.2017.107418.
    9. ОвезовА.М., Лобов М.А., Машков А.Е и др. Частота развития и возможность коррекции послеоперационной когнитивной дисфункции у детей школьного возраста при современных вариантах анестезиологического обеспечения. Consilium Medicum. Педиатрия. (Приложение). 2013; 03: 16–20. [Ovezov A.M., Lobov M.A., Mashkov A.E., et al. Chastota razvitiya i vozmozhnost’ korrektsii posleoperatsionnoi kognitivnoi disfunktsii u detei shkol’nogo vozrasta pri sovremennykh variantakh anesteziologicheskogo obespecheniya. Consilium Medicum. Pediatriya. 2013; 03: 16–20. (In Russ)]
    10. Pearn M.L., Hu Y.B.S., Niesman I.R., et al. Propofol Neurotoxicity Is Mediated by p75 Neurotrophin Receptor Activation. Anesthesiology. 2012; 116: 1–10. DOI: 10.1097/ALN.0b013e318242a48c.
    11. ЛобовМ.А., Древаль А.А., Овезов А.М. и др. Влияние пропофола на гиппокамп развивающегося мозга. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2013; 7(3): 42–46. [Lobov M.A., Dreval A.A., Ovezov A.M., et al. Influence of propofol on hippocampus in developing brain: an experimental study. Annaly klinicheskoi i eksperimental’noi nevrologii. 2013; 7(3): 42–46. (In Russ)]
    12. ЕлькинИ.О., Егоров В.М., Блохина С.И. Операционный стресс, общая анестезия и высшие психические функции. Екатеринбург: Клен, 2007. [El’kin I.O., Egorov V.M., Blokhina S.I. Operatsionnyi stress, obshchaya anesteziya i vysshie psikhicheskie funktsii. Ekaterinburg: Klen, 2007. (In Russ)]
    13. Euliano Т. Effects of General Anesthesia During Pregnancy on the Child’s Ability to Learn. Anesthesiology Clin. 2013; 31(3): 595–607. DOI: 10.1016/j.anclin.2013.04.003.
    14. ЗаваденкоН.Н., Григоренко Е.Л., Баранов А.А. и др. Синдром дефицита внимания с гиперактивностью: этиология, патогенез, клиника, течение, прогноз, терапия, организация помощи. Экспертный доклад. М., 2007; 64. [Zavadenko N.N., Grigorenko E.L., Baranov A.A., et al. Sindrom defitsita vnimaniya s giperaktivnost’yu: etiologiya, patogenez, klinika, techenie, prognoz, terapiya, organizatsiya pomoshchi. Ekspertnyi doklad. M., 2007; 64. (In Russ)]
  1. Овезов А.М., Пантелеева М.В., Луговой А.В. Интраоперационная церебропротекция при тотальной внутривенной анестезии у детей школьного возраста. Журнал неврологии ипсихиатрии им. С.С. Корсакова. 2017; 10: 28–33. [Ovezov A.M., Panteleeva M.V., Lugovoy A.V. Intraoperative cerebroprotection in total intravenous anesthesia in children of school age. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2017; 10: 28–33. (In Russ)]. DOI: 10.17116/jnevro201711710128–33.

 

Change of the temperature balance of the brain in various types of general anesthesia

A.V. Butrov, K.A. Salimova, B.J. Torosyan, G.R. Makhmutova, P.P. Davydov

Peoplesʼ Friendship University of Russia, Moscow

For correspondence: Salimova Kamila Azatovna — resident Peoplesʼ Friendship University of Russia, Moscow, Moscow; e-mail: telluriya@mail.ru

For citation: Butrov AV, Salimova KA, Torosyan BJ, Makhmutova GR, Davydov PP. Change of the temperature balance of the brain in various types of general anesthesia. Alexander Saltanov Intensive Care Herald. 2018;3:72–6.

DOI: 10.21320/1818-474X-2018-3-72-76


Under the influence of general anesthesia various functions of the body can change depending on the main and concomitant diseases, the type and volume of the surgical intervention. General anesthesia is traditionally associated with the loss of normal thermoregulatory mechanisms. The intracranial temperature of 32 patients were measured in this study. These patients were divided into 3 groups depending on the type of general anesthesia. The brain temperature of all patients were measured by recording the strength of the electromagnetic radiation from deep brain tissues and also, the axillary and tympanic temperatures were measured. According to the thermometry results of the brain, it was evident that when using Propofol, the temperature of the brain during anesthesia decreased by 1.21 ± 0.19 °C. During the maintenance of inhalational anesthesia the temperature of the brain decreased by 0.69 ± 0.15 °C. There was a decrease of brain temperature in all patients from all 3 groups and the temperature gradient of the brain/axillary region increased. Therefore, we concluded that the decrease in brain temperature occurs not only because of thermoregulatory center temperature decrease, but also because of reduced brain metabolism and/or cerebral blood flow. Propofol in a greater degree causes brain temperature decrease which may be important for the prevention or treatment of conditions that are accompanied by an increase in brain temperature or perfusion-metabolic balance disturbances (for example in neuroanesthesiology and in operations on the main cerebral vessels).

Keywords: brain temperature, temperature balance, microwave thermometry, propofol, sevoflurane, general anesthesia

Received: 02.04.2018


References

  1. Choi J.W., Kim D.K., Kim J.K., et al. A retrospective analysis on the relationship between intraoperative hypothermia and postoperative ileus after laparoscopic colorectal surgery.PLoS One. 2018; 13(1): e0190711.
  2. Rogers A.D., Saggaf M., Ziolkowski N. A quality improvement project incorporating preoperative warming to prevent perioperative hypothermia in major burns. Burns. 2018; 44(5): 1279–1286.
  3. Cohen B., Meilik B., Weiss-Meilik A., et al. Intraoperative factors associated with postoperative complications in body contouring surgery. J. Surg. Res. 2018; 221: 24–29.
  4. Trescher K., Gleiss A., Boxleitner M., et al. Short-term clinical outcomes for intermittent cold versus intermittent warm blood cardioplegia in 2200 adult cardiac surgery patients. J. Cardiovasc. Surg (Torino). 2017; 58(1): 105–112.
  5. Young C.C., Sladen R.N. Temperature monitoring. Int. Anestesiol. Clin. 1996; 34(3): 149–174.
  6. Маршак М.Е. Термоэлектрические методы исследования регионарного кровообращения в острых и хронических опытах. Современные методы исследования функций сердечно-сосудистой системы. М., 1962: 179–188. [Marshak M.E. Termoelektricheskiye metodi issledovaniya regionarnogo krovoobrasheniya v ostrich I khronicheskikh opitakh. Sovremennie metodi issledovaniya funkciy cerdechno-sosudistoy sistemi. (Thermoelectric methods of investigation regional blood circulation in acute and chronic experiments. Modern methods of studying the functions of the cardiovascular system.) Moscow, 1962: 179–188. (In Russ)]
  7. Гречин В.Б. Применение терморезисторов в стереотаксической нейрохирургии. Вопросы нейрохирургии. 1972; 1: 57–60. [Grechin V.B. Primeneniye termorezistrov v stereotoksicheskoy neyrokhirurgii. Voprosi neyrokhirurgii. 1972; 1: 57–60. (In Russ)]
  8. Mayers P.O., Sadowski M.I., Barrett A.H. Microwave thermography. Principles, methods and clinical applications. J. of Microwave Power. 1979; 14(2): 105–115.
  9. В.А. Березовский. Измерение температуры различных участков коры больших полушарий головного мозга собаки как показатель функционального состояния нервной ткани. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Киев, 1962. [V.A. Berezovskiy. Izmereniye temperaturi razlichnikh uchastkov kori bolshikh polushariy golovnogo mozga sobaki kak pokazatel funkcionalnogo sostoyaniya nervnoy tkani. (Measurement of the temperature of various parts of cortex of cerebral hemispheres of the dogʼs brain as an indicator of the functional state of the nerve tissue.) [dissertation] Kiev, 1962. (In Russ)]
  10. Koutsoupidou M., Groumpas E., Karanasiou I.S., et al. The effect of using a dielectric matching medium in focused microwave radiometry: an anatomically detailed head model study. Med. Biol. Eng. Comput. 2018; 56(5): 809–816.
  11. Stauffer P.R., Snow B.W., Rodrigues D.B., et al. Non-Invasive Measurement of Brain Temperature with Microwave Radiometry: Demonstration in a Head Phantom and Clinical Case. Neuroradiol. J. 2014; 27(1): 3–12.
  12. Цейтлин А.М., Лубнин А.Ю. Применение пропофола в нейроанестезиологии [электронный документ]. URL: http://www.neuroanesth.narod.ru/j/199/4.htm. (Дата обращения: 18.08.2018.) [Ceytlin A.M., Lubnin A.U. Primeneniye propofola v neyroanesteziologii. (The use of propofol in neuroanesthesiology.) [Internet] URL: http://www.neuroanesth.narod.ru/j/199/4.htm. (In Russ)]

Propofol Infusion Syndrome

A.A. Birkun, A.A. Babanin, M.A. Glotov, A.L. Govdalyuk, P.V. Mel’nychenko, N.Yu. Pylaeva, S.A. Samarin, M.I. Fedosov

Medical Academy named after S.I. Georgievsky of V.I. Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol

For correspondence: Alexei A. Birkun — Cand. Sci. Med., assistant professor of the chair of anesthesiology-resuscitaion and emergency medicine in Medical Academy named after S.I. Georgievsky of V.I. Vernadsky Crimean Federal University; e-mail: birkunalexei@gmail.com

For citation: Birkun AA, Babanin AA, Glotov MA, Govdalyuk AL, Mel’nychenko PV, Pylaeva NYu, Samarin SA, Fedosov MI. Propofol Infusion Syndrome. Intensive Care Herald. 2016;3:38–42. 


Propofol infusion syndrome (PRIS) is rare but extremely dangerous complication of propofol administration that is characterized by increased mortality level. Pathogenesis of PRIS is represented by the conjunction of intensified lipolysis, disturbances of fatty acid oxidation and impaired mitochondrial respiratory chain function. PRIS typically develops in patients with critical conditions receiving continuous high-dose propofol infusion and presents as lactate acidosis, rhabdomyolysis and acute circulatory failure. For PRIS there is no specific treatment and the prognosis is largely determined by an ability of the clinician to recognize the syndrome early and stop propofol administration. This review provides a modern insight into pathogenesis, clinical presentations, preventive measures and intensive care of the syndrome and is generally intended to raise an alertness and improve understanding of the problem among practicing physicians.

Keywords: propofol infusion syndrome, PRIS, propofol, hyperlipidemia, rhabdomyolysis, acidosis, Brugada syndrome, ECMO

Received: 26.03.2016


References

  1. Krajcova A., Waldauf P., Andel M., Duska F. Propofol infusion syndrome: a structured review of experimental studies and 153 published case reports. Care. 2015; 19: 398. doi: 10.1186/s13054-015-1112-5.
  2. Справочник Видаль «Лекарственные препараты в России» — описание лекарственных средств. URL: http://www.vidal.ru (дата обращения: 18.02.2016). [Spravochnik Vidal’ Lekarstvennye preparaty v Rossii — opisanie lekarstvennykh sredstv. URL: http://www.vidal.ru. (accessed: 18.02.2016) (In Russ)]
  3. Kotani Y., Shimazawa M., Yoshimura S. et al. The experimental and clinical pharmacology of propofol, an anesthetic agent with neuroprotective properties. CNS Neurosci. Ther. 2008; 14: 95–106. doi: 10.1111/j.1527-3458.2008.00043.x.
  4. Mayette M., Gonda J., Hsu J.L., Mihm F.G. Propofol infusion syndrome resuscitation with extracorporeal life support: a case report and review of the literature. Ann. Intensive Care. 2013; 3(1): 32. doi: 10.1186/2110-5820-3-32.
  5. Mijzen E.J., Jacobs B., Aslan A., Rodgers M.G. Propofol infusion syndrome heralded by ECG changes. Neurocrit. Care. 2012; 17: 260–264. doi: 10.1007/s12028-012-9743-8.
  6. Vanlander A.V., Jorens P.G., Smet J. et al. Inborn oxidative phosphorylation defect as risk factor for propofol infusion syndrome. Acta Anaesthesiol. Scand. 2012; 56: 520–525. doi: 10.1111/j.1399-6576.2011.02628.x.
  7. Levin P.D., Levin V., Weissman C. et al. Therapeutic plasma exchange as treatment for propofol infusion syndrome. J. Clin. Apher. 2015; 30: 311–313. doi: 10.1002/jca.21376.
  8. Bray R.J. Propofol infusion syndrome in children. Paediatric Anaesthesia. 1998; 8: 491-499.
  9. Diaz J.H., Prabhakar A., Urman R.D., Kaye A.D. Propofol infusion syndrome: a retrospective analysis at a level 1 trauma center. Crit. Care Res. Pract. 2014; 2014: 346968. doi: 10.1155/2014/346968.
  10. Mirrakhimov A.E., Voore P., Halytskyy O. et al. Propofol infusion syndrome in adults: a clinical update. Crit. Care Res. Pract. 2015; 2015: 260385. doi: 10.1155/2015/260385.
  11. Roberts R.J., Barletta J.F., Fong J.J. et al. Incidence of propofol-related infusion syndrome in critically ill adults: a prospective, multicenter study. Crit. Care. 2009; 13: R169. doi: 10.1186/cc8145.
  12. Smith H., Sinson G., Varelas P. Vasopressors and propofol infusion syndrome in severe head trauma. Neurocrit Care. 2009; 10: 166–1 doi: 10.1007/s12028-008-9163-y.
  13. Corbett S.M., Montoya I.D., Moore F.A. Propofol-related infusion syndrome in intensive care patients. 2008; 28: 250–258. doi: 10.1592/phco.28.2.250.
  14. Лесной И.И., Черний В.И. Изменение показателей центральной гемодинамики при проведении эпидуральной аналгезии у больных с аналгоседацией и ИВЛ. Український журнал екстремальної медицини імені Г.О. Можаєва. 2012; 13: 49–53. [Lisnyy I.I., Chernyy V.I. The hemodynamic changes during administration of epidural analgesia in patients getting analgosedation and mechanical ventilation. Ukraїns’kii zhurnal ekstremal’noї meditsini іmenіO. Mozhaєva. 2012; 13: 49–53. (In Russ)]
  15. Бабак С.И., Крутой С.В., Злочевский А.Н. Опыт применения препарата Пропофол-Ново в нашей клинике. Медицина неотложных состояний. 2014; 6: 110–112. [Babak S.I., Krutoy S.V., Zlochevsky A.N. Experience of Propofol-Novo application in our clinic. Meditsina neotlozhnykh sostoyanii. 2014; 6: 110–11 (In Russ)]
  16. Черний Т.В., Стецик В.Ю., Черний В.И. Черепно-мозговая травма в аспекте доказательной медицины: обзор актуальных международных рекомендаций. Медицина неотложных состояний. 2014; 5: 16–19. [Cherniy T.V., Stetsik V.Yu., Cherniy V.I. Traumatic brain injury in terms of evidence-based medicine: an overview of current international guidelines Meditsina neotlozhnykh sostoyanii. 2014; 5: 16–19. (In Russ)]
  17. Фесенко У.А. Синдром пропофолової інфузії. Український журнал екстремальної медицини імені Г.О.Можаєва. 2013; 14(4): 129–132. [Fesenko A. Propofol infusion syndrome. Ukraїns’kii zhurnal ekstremal’noї meditsini іmenі G.O. Mozhaєva. 2013; 14(4): 129–132. (In Russ)]
  18. Vasile B., Rasulo F., Candiani A., Latronico N. The pathophysiology of propofol infusion syndrome: a simple name for a complex syndrome. Intensive Care Med. 2003; 29: 1417–1425.
  19. Wolf A., Weir P., Segar P. et al. Impaired fatty acid oxidation in propofol infusion syndrome. Lancet. 2001; 357: 606–607.
  20. Jouven X., Charles M.A., Desnos M., Ducimetiere P. Circulating nonesterified fatty acid level as a predictive risk factor for sudden death in the population. Circulation. 2001; 104: 756–761.
  21. Vanlander A.V., Okun J.G., de Jaeger A. et al. Possible pathogenic mechanism of propofol infusion syndrome involves coenzyme Q. Anesthesiology. 2015; 122: 343–3 doi: 10.1097/ALN.0000000000000484.
  22. Merz T.M., Regli B., Rothen H.-U., Felleiter P. Propofol infusion syndrome — a fatal case at a low infusion rate. Anesth. Analg. 2006; 103: 1050.
  23. Casserly B., O’Mahony E., Timm E.G. et al. Propofol infusion syndrome: an unusual cause of renal failure. Am. J. Kidney Dis. 2004; 44: e98–101.
  24. Myburgh J.A., Upton R.N., Grant C., Martinez A. Epinephrine, norepinephrine and dopamine infusions decrease propofol concentrations during continuous propofol infusion in an ovine model. Intensive Care Med. 2001; 27: 276–282.
  25. Kam P.C., Cardone D. Propofol infusion syndrome. Anaesthesia. 2007; 62: 690–701.
  26. Annen E., Girard T., Urwyler A. Rare, potentially fatal, poorly understood propofol infusion syndrome. Clin. Pract. 2012; 2: e79. doi: 10.4081/cp.2012.e79.
  27. Savard M., Dupre N., Turgeon A.F. et al. Propofol-related infusion syndrome heralding a mitochondrial disease: case report. Neurol 2013; 81: 770–771. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182a1aa78.
  28. Vernooy K., Delhaas T., Cremer O.L. Electrocardiographic changes predicting sudden death in propofol-related infusion syndrome. Heart Rhythm. 2006; 3: 131–137.
  29. Timpe E.M., Eichner S.F., Phelps S.J. Propofol-related infusion syndrome in critically ill pediatric patients: coincidence, association, or causation? J. Pediatr. Pharmacol. Ther. 2006; 11: 17–42. doi: 10.5863/1551-6776-11.1.17.
  30. Walsh R.J., Amato A.A. Toxic myopathies. Neurologic Clinics. 2005; 23: 397–428.
  31. Ahlen K., Buckley C.J., Goodale D.B., Pulsford A.H. The ‘propofol infusion syndrome’: the facts, their interpretation and implications for patient care. Eur. J. Anaesthesiol. 2006; 23: 990–998.
  32. Cannon M.L., Glazier S.S., Bauman L.A. Metabolic acidosis, rhabdomyolysis and cardiovascular collapse after prolonged propofol infusion. J. Neurosurg. 2001; 95: 1053–1056.
  33. Parke T.J., Stevens J.E., Rice A.S. et al. Metabolic acidosis and fatal myocardial failure after propofol infusion in children: five case reports. 1992; 305: 613–616.
  34. Blum J.M., Brunsvold M.E. Non-acidotic propofol infusion syndrome. Br. J. Anaesth. 2009; 103: 617–618. doi: 10.1093/bja/aep252.
  35. Culp K.E., Augoustides J.G., Ochroch A.E., Milas B.L. Clinical management of cardiogenic shock associated with prolonged propofol infusion. Anesth. Analg. 2004; 99: 221–226.
  36. Guitton C., Gabillet L., Latour P. et al. Propofol Infusion syndrome during refractory status epilepticus in a young adult: successful ECMO resuscitation. Neurocrit. Care. 2011; 15: 139–145. doi: 10.1007/s12028-010-9385-7.
  37. Vitali S., Cronly S. Six days of veno-arterial ECMO rescue therapy for propofol infusion syndrome occuring despite reassuring biochemical markers. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015; 191: A6222.
  38. Cray S.H., Robinson B.H., Cox P.N. Lactic acidemia and bradyarrhythmia in a child sedated with propofol. Crit. Care Med. 1998; 26: 2087–2092.
  39. Shimony A., Almog Y., Zahger D. Propofol infusion syndrome: a rare cause of multi-organ failure in a man with complicated myocardial infarction. Med. Assoc. J. 2008; 10: 316–317.