Метаболизм железа в условиях инфекции. Обзор литературы

Ю.П. Орлов, Н.В. Говорова, В.Н. Лукач, Г.А. Байтугаева, А.В. Клементьев, Е.Н. Какуля

ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Омск, Россия

Для корреспонденции: Орлов Юрий Петрович — д-р мед. наук, профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России, Омск; e-mail: orlov-up@mail.ru

Для цитирования: Орлов Ю.П., Говорова Н.В., Лукач В.Н., Байтугаева Г.А., Клементьев А.В., Какуля Е.Н. Метаболизм железа в условиях инфекции. Обзор литературы. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2020;1:90–99. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-1-90-99


Реферат

Цель написания обзора. Анализ публикаций о роли метаболизма железа в манифестации сепсиса и зависимости активности бактериальной флоры от условий их доступа к железу. Методы. Проанализировано более 200 публикаций в базах данных медицинской литературы Pubmed, Medline, EMBASE в период с 2000 по 2018 г. с использованием поисковых слов: «железо и инфекция», «железо и сепсис», «обмен железа», «железо и бактерии» — включительно и доступные работы в отечественной (e-library) литературе. Результаты. В обзоре использованы материалы из 68 публикаций, отвечающих задачам поиска и отражающих как связь обмена железа с развитием септического процесса, так и важность для врачебного сообщества понимания выявленных взаимосвязей для поиска будущих терапевтических подходов.

Заключение. В представленном обзоре приведены доказательства прямого участия железа в манифестации септического процесса, вызванного различной бактериальной (+/−) и грибковой флорой. Введение хелатирующих железо агентов и сидерофор — конъюгированных препаратов септическим пациентам представляется сегодня биологически приемлемым подходом в качестве вспомогательной терапии при лечении сепсиса, вызванного патогенами, зависящими от снабжения хозяина железом (многими бактериальными и грибковыми патогенами), но, безусловно, поднимаемая проблема требует продолжения экспериментальных и клинических исследований.

Ключевые слова: обмен железа, инфекция, сепсис, железо и сепсис, железо и бактерии, сидерофоры

Поступила: 14.12.2019

Принята к печати: 02.03.2020

Читать статью в PDF


Введение

Нарушение гомеостаза железа является основной стратегией взаимодействия хозяина и патогена. Области научного интереса колеблются от лучшего понимания молекулярных механизмов, лежащих в основе функции метаболизма железа, до потенциальной неблагоприятной роли железа, которая может быть сыграна при ряде критических состояний.

Поэтому современный обзор гомеостаза железа был бы неполным без рассмотрения влияния железа на микробиом и на сепсис, так как большинство бактерий требуют железа для роста и выживания, при этом для некоторых бактерий характерна абсолютная потребность в железе. В настоящем обзоре представлены доказательства автокаталитического участия железа, ведущего, в частности, к манифестации сепсиса. Этот факт ставит ряд вопросов, которые возникают перед клиницистом в период лечения пациентов с сепсисом, где для коррекции анемии часто используют препараты железа и переливание крови. Конечно, точные молекулярные механизмы, каскады и сети, задействованные в метаболизме железа, зависят и от многих других факторов, но тем не менее существуют обширные доказательства участия железа в развитии сепсиса, которые очень трудно игнорировать.

Природная суть железа и механизмы безопасности для организма

Ценность железа для организма можно объяснить тем, что его метаболизм до минимума исключает потери, а количество всасываемого микроэлемента, напротив, строго лимитировано [1, 2]. Организм человека содержит 3–5 г железа, большая часть которого внутриклеточная, и 65–75 % железа организма связано с порфириновым гемом (в виде гемоглобина) в эритроцитах. Каждый эритроцит может содержать до 280 млн молекул гемоглобина, в результате чего емкость железа составляет более 1 млрд атомов на клетку. Гемоглобин в стареющих эритроцитах тщательно перерабатывается макрофагами в ретикулоэндотелиальной системе, а гемоксигеназа (HO-1) высвобождает железо и монооксид углерода из протопорфиринового кольца, что приводит к образованию биливердина и перемещению железа обратно, в бассейны деятельности трансферрина или ферритина [3].

Сложная система транспортеров регулирует гомеостаз железа у человека, который поддерживается за счет тщательной координации дуоденальной абсорбции и утилизации запасов железа. Баланс железа жестко регулируется для предотвращения пагубных последствий не столько его дефицита, сколько перегрузки железом [4, 5].

На клеточном уровне регуляторные молекулы, такие как ферропортин и гепсидин, вносят вклад в регуляцию железа. Гепсидин — это «антибактериальный» пептидный гормон, вырабатываемый главным образом в печени, и его синтез жестко контролируется на транскрипционном уровне в ответ на уровень поступающего железа, потребности для эритропоэза, и особенно при воспалении или гипоксии [6]. Гепсидин регулирует доступность железа для использования в гемоглобине [7], но может подавлять экспорт железа на уровне тканей, и, наоборот, в ответ на дефицит железа организм может синтезировать дополнительные белковые субстанции для увеличения всасывания и транспортировки железа к местам его потребления [8]. Увеличение общего объема запасов железа в организме запускает выработку гепсидина, который впоследствии вызывает интернализацию и деградацию ферропортина. Поскольку ферропортин присутствует на поверхности макрофагов, гепсидин также уменьшает экспорт железа после рециркуляции ретикулоэндотелиальной системой [9].

Природа включает все механизмы безопасности, так как «знает» железо с «плохой стороны»: как активатора свободно-радикального окисления (СРО) [10], источник энергетического потенциала для бактерий и мембраноагрессора [11–13]. Например, инкубирование эритроцитов от здоровых доноров с плазмой крови больных с септическим шоком индуцировало гидролиз фосфатидилхолина мембраны эритроцитов до лизофосфатидилхолина, что повышало экспрессию фосфатидилсерина эритроцитов [13] и сокращало продолжительность жизни эритроцитов.

Взаимосвязь с миром бактерий только за счет потребления железа

Железо является важнейшим микроэлементом не только для людей, но и для бактерий, вирусов, грибков [14, 15]. Внеклеточное и несвязанное железо быстро извлекается трансферрином, ферритином, лактоферрином и другими железопротеинами только с целью безопасности — ограничить доступ железа для бактерий. При воспалении, и тем более при развитии генерализации процесса, у человека повышается синтез ферритина и лактоферрина, в результате возникает «железное голодание» для микробов, ограничивающее их рост, позволяя хозяину вовремя искоренить инфекцию с помощью иммунных механизмов, и конечно, антибиотиков [4, 14–16]. Условия «условной стерильности» тканей жестко привязаны к железу. Для роста бактериальных клеток требуется концентрации железа в среде от 0,4 до 4 мкмолей. Константа же связывания железа трансферрином составляет 1030, а количество свободного железа в равновесии с трансферрином составляет 6 × 10–9мкмолей, что в 108 раз меньше, чем требуется для роста бактерий [17].

Таким образом, во время сепсиса организм использует природную, эволюционно разработанную способность поглощать меньше железа, чтобы лишить вторгающиеся бактерии доступа к железу, которое им необходимо для роста и размножения [14, 17, 18]. Это врожденный иммунный механизм против вторжения патогенов, характерный не только для сепсиса, но и для различных критических состояний [19, 20].

Какие же стратегии используют патогены человека для преодоления всех многочисленных защитных барьеров, созданных природой, чтобы уберечь организм от развития инфекционного процесса и манифестации сепсиса?

Методы и стратегии бактериального «железного пиратства»

Патогены развили сложные стратегии, чтобы обойти «питательный иммунитет» хозяина. Существует несколько механизмов, с помощью которых бактерии реагируют на изменения концентраций Fe в окружающей среде. Самый общий механизм — через отрегулированное выражение системы поглощения железа, включает в себя регулятор поглощения железа (Fur), и небольшие РНК [21–23]. В связи с этим Fur служат в качестве датчиков, которые регулируют факторы вирулентности в дополнение к системам получения железа. Попав в организм хозяина и оценив Fe-окружающую среду, S. aureus реализует много факторов вирулентности, но наиболее активен альфа-токсин (Hla), который и приводит к гемолизу эритроцитов [24, 25].

Для того чтобы высвободить гемоглобин из эритроцитов, многие бактерии выделяют гемолизины. Эти протеины повреждают мембрану эритроцита, приводя к осмотическому лизису, позволяя патогену получить доступ к свободному гемоглобину, и транспортируют эту молекулу в цитоплазму — с целью повредить кольцо гема, для того чтобы получить свободное Fe2+ [26]. В ряде исследований было обнаружено, что S. pneumoniaе уклоняются от «убийства» антибиотиками, нейтрофилами и H2O2 в присутствии эритроцитов человека. Наше собственное исследование показало, что измеренная в первый день течения тяжелого сепсиса концентрация свободного гемоглобина, как следствие гемолиза эритроцитов, выше средней величины и прямо связана с увеличением 30-дневной летальности; уровень свободного гемоглобина в 1-е сутки заболевания характеризуется высокой чувствительностью, специфичностью и с точностью до 96,7 % может определить исход сепсиса [27].

Например, активность P. aeruginosa прямо зависит от приобретения железа у своего хозяина, и во время манифестации сепсиса бактерии могут активно использовать несколько различных систем для сбора железа: с помощью сидерофора пиовердина и путем утилизации гема [28]. Бактерии, используя свои рецепторы внешней мембраны, могут связывать и хелатировать железо непосредственно из трансферрина. Кроме того, бактерии могут синтезировать белки гемофоры, которые способны связывать гем и транспортировать белок хозяина в микробную среду через рецепторное поглощение [29]. Гемофоры, присущие как грамотрицательным (например, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae), так и грамположительным бактериям (например, золотистый стафилококк), применяют и второй способ получения железа — путем синтеза и секреции различных сидерофоров [30]. Это приводит к распространению бактерий в периферические органы, при этом активируется секреция провоспалительных цитокинов — интерлейкин-6 (ИЛ-6), нейтрофильные хемоаттрактанты (CXCL1 и CXCL2), которые рекрутируют нейтрофилы в место септического очага, что является демонстрацией неканонической роли сидерофоров в естественных условиях во время клебсиеллезного сепсиса. В дополнение к обеспечению железом возбудителя сидерофоры также способствуют распространению K. pneumoniae в селезенку путем индукции и стабилизации (гипоксия-индуцирующий фактор) HIF-1 в легочных эпителиальных клетках [31, 32].

Таким образом, микроорганизмы, в свою очередь, эволюционировали и приобрели множество стратегий, включая сложные системы транспортеров и регуляторов, для того чтобы получить важный металл, и приобретают железо для своих собственных нужд, как из окружающей среды, так и «похищая» металлы из ресурсов макроорганизма. Для многих типичных грамотрицательных и грамположительных бактерий и патогенных грибов именно гем — самый «богатый» источник железа [33].

Железо и сепсис

Сепсис представляет собой системный иммунный ответ на инфекцию. На сегодняшний день специфического лечения сепсиса пока нет. В настоящее время большое количество публикаций по тематике «обмен железа и сепсис» касается решения вопроса о целесообразности назначения таким пациентам препаратов железа или проведения гемотрансфузии, так как все пациенты с сепсисом имеют анемию воспаления. Как отмечено выше, рост бактерий, вирусов и грибков прямо зависит от наличия железа [34]. Как только насыщение трансферрина в организме человека превышает критический порог, свободное железо сразу становится доступным для использования бактериями [35].

В ряде исследований отмечено, что содержание гепсидина, эритропоэтина и ИЛ-6 в плазме крови больных сепсисом при поступлении в ОРИТ было достоверно выше (при р < 0,05), чем у здоровых добровольцев, и постепенно снижалось на протяжении всего исследования, но на 7-е сутки оставалось достоверно выше (при р < 0,05), чем у здоровых. Плазменный ферритин и (sTfR) трансферриновый рецептор, как и объем эритроцитов на 3-и и 7-е сутки поступления в ОРИТ, были достоверно повышены по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Кроме того, уровень ферритина плазмы был выше в 3-и и 7-е сутки, чем в 1-е сутки. При прогнозировании 28-дневной летальности плазменный гепсидин имел площадь под кривой 0,808 и специфичность 87,3 %, что было самым высоким показателем среди всех исследуемых параметров, ассоциированных с воспалительной анемией у пациентов с сепсисом [36].

У пациентов с сепсисом, поступающих в ОРИТ, по мнению ряда авторов, быстро развивается анемия, что подтвердили другие исследования [37–39]. Анемия воспаления часто встречается у пациентов с сепсисом в условиях ОРИТ, что подтверждается снижением уровня гемоглобина вместе с изменениями параметров, связанных с анемией воспаления. Однако диагностировать дефицит железа в контексте анемии воспаления очень трудно, главным образом потому, что не существует общепринятого «золотого стандарта» для диагностики дефицита железа в контексте воспаления [40]. Кроме того, традиционные переменные, такие как sTfR и ферритин плазмы, не являются точными для диагностики дефицита железа у пациентов с сепсисом и, по мнению некоторых авторов, даже могут иметь противоположные изменения при железодефицитной анемии без воспаления [41, 42].

В литературе отмечено, что эритропоэз сильно страдает от воспаления, и воспалительные ассоциированные аномалии в эритропоэзе способствуют ранней анемии, выявленной у пациентов с септическим шоком [43]. Эритропоэз строго регулируется эритропоэтином [44], который индуцирует выработку эритроферрона (гликопротеинового гормона, секретируемого эритробластами) и подавляет синтез гепсидина, а значит, облегчает доставку железа во время стрессового эритропоэза [45]. Но оказалось, что воспаление само по себе может ингибировать эритропоэтические эффекты эритропоэтина. Кроме того, эритропоэтин плазмы обычно увеличивается в ответ на анемию и гипоксемию. Однако плазменный эритропоэтин оказался не столь высоким, как ожидалось, и, по данным некоторых авторов, быстро снижался. Это может быть связано с сочетанием нарушения функции почек (что снижает продукцию эритропоэтина) и ингибированием продукции эритропоэтина провоспалительными цитокинами у пациентов с сепсисом [46, 47].

По данным F. Tacke (2016), дисбаланс в метаболизме железа быстро возникает после поступления в ОРИТ наряду с воспалительным процессом, о чем свидетельствует снижение содержания железа и повышение ферритина, уровня sTfR гепсидина и ИЛ-6 в плазме в первую неделю после поступления в ОРИТ [38]. Однако влияние низкого содержания железа в плазме крови на пациентов с сепсисом представляется противоречивым.

С одной стороны, низкий уровень железа может оказывать защитное действие [38], так как железо является незаменимым микронутриентом практически для всех микроорганизмов и, следовательно, низкий уровень железа ограничивает «вредность» микроорганизмов для пациента. Свободное железо токсично, поскольку оно приводит к образованию активных форм кислорода, перекисному окислению липидов и повреждению эндотелия. Кроме того, содержание железа в макрофагах регулирует продукцию ими цитокинов [48, 49].

С другой стороны, слишком низкий уровень железа может привести к низкой доступности железа и железодефицитной анемии и, таким образом, ассоциироваться с неблагоприятными исходами у пациентов с сепсисом [41]. Таким образом, противоречивое влияние низкого уровня железа может объяснить противоречивые результаты (вредные, эффективные или неэффективные), полученные во многих исследованиях по добавкам железа (пероральным или внутривенным) у тяжелобольных пациентов [50, 51]. Кроме того, мы должны учитывать сложность механизмов сепсиса, связанных с анемией [52, 53]. Следовательно, некоторые терапевтические стратегии, такие как гемотрансфузии, добавление железа или антагонизм, использование гепсидина, могут не улучшить эту анемию, а наоборот, вызвать серьезные побочные эффекты.

В исследовании F. Tacke et al. (2016) параметры железа в сыворотке крови при поступлении коррелировали с кратковременной и долгосрочной летальностью у пациентов в ОРИТ. Концентрации гепсидина и ферритина были значительно повышены у пациентов по сравнению с донорами крови и самыми высокими — у пациентов с сепсисом. Напротив, уровни сывороточного железа и трансферрина с самыми низкими значениями отмечались у пациентов ОРИТ с сепсисом. Значения гепсидина коррелировали с уровнями ферритина, а сывороточное железо сильно коррелировало с насыщением трансферрина. Была отмечена умеренная корреляция гепсидина, ферритина и трансферрина с показателями воспаления. Все выжившие пациенты демонстрировали более высокие уровни ферритина и более низкое насыщение трансферрина. В анализах выживших имели место низкие уровни железа (отсечка 10,5 мкмоль/мл), низкое насыщение трансферрина (отсечка 55 %), высокие концентрации трансферрина в сыворотке крови (отсечка 1,6 г/л), которые были связаны с кратковременной и долгосрочной выживаемостью [38]. В подгруппе пациентов с сепсисом, имевших низкие уровни железа и насыщение трансферрина, вообще не отмечалось летальных исходов. Авторы делают выводы, что параметры метаболизма железа, в частности насыщение трансферрина, которые отражают доступность железа в сыворотке крови, являются сильными предикторами исхода у пациентов ОРИТ [38]. Эти данные свидетельствуют о том, что сбой в гомеостазе железа с повышенной доступностью железа в сыворотке происходит у пациентов с сепсисом, что требует проведения проспективных клинических испытаний, оценивающих полезность применения хелатообразующей железа при критических заболеваниях и сепсисе [38].

В контексте сепсиса метаболизм железа является важной терапевтической целью по нескольким причинам. Во-первых, железо необходимо патогену. Во-вторых, дисрегуляция обмена железа может привести (и наверно всегда приводит) к анемии. И, в-третьих, железо само по себе за счет своей токсичности может способствовать развитию патологии. Таким образом, для планирования эффективных терапевтических мероприятий необходимо более глубокое понимание метаболизма железа в организме пациента, тем более в критическом состоянии.

Сегодня перспективный подход к лечению сепсиса чаще рассматривается с осознанием того факта, что железо необходимо как для человека, так и для микробов и это имеет большое значение во многих физиологических и биохимических процессах [54]. Поскольку железо активно участвует в бактериальной пролиферации и иммунной дисрегуляции, можно предположить, что ограничение уровня железа хозяина путем применения хелаторов железа будет способствовать ослаблению бактериального роста и улучшению дисрегуляции внутриклеточной иммунной реакции в ответ на сепсис [55].

Хелатирование железа было предложено в качестве потенциальной терапии полибактериального абдоминального сепсиса [56]. Известно, что лечение хелатированием железа способно ослаблять рост бактерий [57]. Предполагается, что различные типы бактерий будут проявлять различия в их чувствительности к хелатированию железа на основе различий в их метаболизме железа [58]. Грамположительные и грамотрицательные бактерии, как известно, обладают различными системами приобретения железа, могущими повлиять на их реакцию к хелатированию. Новые хелаторы железа, которые не действуют как ксеносидерофоры, могут быть эффективными в лишении этих бактерий железа. Это имеет значение для лечения полибактериального сепсиса, эффективность которого может быть усилена, если известна чувствительность к хелатированию железа первичных возбудителей [59].

Поскольку патогены глубоко нуждаются в железе, чтобы выжить, введение хелаторов выглядит правдоподобной стратегией для лечения сепсиса и преодоления растущей устойчивости, развитой патогенами, к доступным лекарственным средствам. В ряде исследований показано, что хелаторы железа повышают эффективность химиотерапевтических средств против Candida albicans, золотистого стафилококка и полимикробного сепсиса [60, 61, 62].

Учитывая потребность хозяина в железе для его собственных метаболических потребностей, одной из важных проблем, связанных с терапией хелатирования железа, является разработка адекватных стратегий, которые могут гарантировать истощение железа для патогена без сопутствующего дефицита железа у хозяина.

С учетом вышесказанного проясняется другая проблема, которая имеет место в условиях сепсиса — развитие анемии. Эта анемия — результат борьбы микро- и макроорганизмов за выживание. Взаимосвязь между запасами железа у пациента с сепсисом (измеряемыми рутинно по уровню сывороточного железа) и инфекцией является сложной и в настоящее время широко обсуждается под эгидой главного вопроса: приводит ли назначение железа к бактериальному росту и есть ли риск прогрессирования инфекции? При этом нельзя забывать о том, что анемия, вызванная дефицитом железа, встречается у тяжелобольных пациентов только в 9 % [63, 64]. Очень часто эта анемия может носить ятрогенный характер, так как количество суточного забора крови у тяжелобольных пациентов колеблется от 23 до 40 мл в сутки [65] и более.

Существующая сегодня практически повсеместная, а у пациентов с сепсисом — в обязательном порядке, железодефицитная анемия является, по всей видимости, следствием эволюционных механизмов адаптации к постоянной инфекционной угрозе на фоне еще «слабых» побед антибактериальной терапии при сепсисе.

Решит ли трансфузия крови проблему анемии и метаболизма железа у пациентов с сепсисом?

Железо является необходимым питательным веществом почти для всех живых организмов, но его нелегко сделать доступным. Хозяева и патогены вступают в борьбу за металл во время инфекции, что приводит к серьезным изменениям в метаболизме железа хозяина. Указанное взаимодействие может приводить к важным патологическим последствиям, в том числе сепсису, анемии. В свою очередь, анемия, как частое осложнение сепсиса, может быть связана с неблагоприятными исходами.

В противовес сказанному другие исследования показали, наоборот, рост заболеваемости и смертности у пациентов, получающих переливание крови [56]. В исследование Р. Lan (2018) был включен 1891 больной с диагнозом «сепсис» по критериям сепсис-3, из которых у 324 был септический шок. После корректировки для смешанных переменных более высокий квартиль железа был связан с увеличением 90-дневной смертности в регрессионном анализе. Более того, при повышении уровня железа в сыворотке крови у больных с сепсисом наблюдалось поэтапное повышение риска 90-дневной смертности. Авторы сделали заключение, что более высокие уровни железа в сыворотке крови независимо связаны с увеличением 90-дневной смертности в этой большой когорте пациентов с сепсисом [56].

В недавнем исследовании К. Kristof et al. (2018) также отмечено, что у пациентов, получавших трансфузию эритроцитов между 28 днями до развития сепсиса и 28 днями после него (= 302), отмечалась достоверно более высокая 90-дневная летальность (34,1 % vs 19,6 %; p = 0,004, анализ Каплана—Мейера). Эта ассоциация оставалась значимой после корректировки в многофакторном регрессионном анализе (отношение рисков 1,68; 95 %-й доверительный интервал 1,03–2,73; p = 0,035). У пациентов, получавших трансфузии, также наблюдались достоверно более высокие показатели заболеваемости, такие как баллы по шкале SOFA и длительность пребывания в ОРИТ, по сравнению с пациентами без переливаний (= 133). Авторы делают вывод о том, что анемия и трансфузия ассоциированы с неблагоприятными исходами у пациентов с сепсисом [66].

В метаанализе N. Nielsen et al. (2017), куда были включены 17 исследований, отмечено, что в целом большинство исследований (11 из 17) пришли к следующему выводу: трансфузия в целом не улучшает оксигенацию тканей или микроциркуляцию. Однако межиндивидуальные эффекты были весьма вариабельны, и более тщательный обзор подгрупп, доступных в 9 исследованиях, показал, что пациенты с аномальной оксигенацией тканей или микроциркуляторными показателями до переливания имели улучшение этих показателей с переливанием, независимо от метода оценки [67]. То есть кому-то стало лучше, а кому-то нет. Этот вывод предлагает новую стратегию для будущих исследований в ОРИТ: использование параметров оксигенации тканей/микроциркуляции для определения потребности в трансфузии, а не произвольной оценки концентрации гемоглобина без учета состояния метаболизм железа.

Авторы обзора С. Dupuis et al. (2017) также констатируют, что на сегодняшний день «…данные о переливаниях эритроцитов у пациентов с сепсисом скудны, а высокая гетерогенность пациентов не позволяет сделать окончательные выводы» [68].

Заключение

Таким образом, данные, представленные в обзоре, позволяют резюмировать, что метаболизм железа должен контролироваться в ОРИТ, и особенно пристально — у пациентов с сепсисом.

Патофизиология расстройств метаболизма железа у пациентов с сепсисом многофакторна. Она включает:

  • индуцирование гидролиза фосфатидилхолина мембраны эритроцитов до лизофосфатидилхолина, что повышает экспрессию фосфатидилсерина эритроцитов и сокращает продолжительность жизни эритроцитов;
  • укорочение продолжительности жизни эритроцитов, вызванную эритрофагоцитозом, а также сниженным за счет гипоксии эритропоэзом;
  • эритропоэз, в свою очередь, нарушен из-за активации воспалительных цитокинов, которые уменьшают пролиферацию предшественника эритроида и уровня эритропоэтина;
  • уровни железа сыворотки, низкие за счет увеличения уровня гепсидина в ответ на воспалительные цитокины;
  • гепсидин вызывает деградацию ферропортина — экспортера железа, что приводит к секвестрации железа внутри клеток и последующему низкому содержанию железа в плазме;
  • в отличие от железодефицитной анемии, пациенты с сепсисом и сопутствующей анемией воспаления имеют не недостаток железа, а скорее сниженную доступность железа.

Так что же несет самый большой риск, когда мы должны переливать и когда мы должны воздержаться? Когда мы должны использовать препараты железа? Должны ли мы иметь фиксированные триггеры для переливания, и если да, то одинаковые у всех пациентов или дифференцированные для разных групп пациентов? Действительно, это более сложные решения, чем первоначально представлялось. Пациенты с сепсисом в ОРИТ очень неоднородны и по-разному реагируют на одно и то же вмешательство.

Для решения этого вопроса разумно будет использовать нижеприведенный алгоритм, построенный с учетом данных, представленных в обзоре.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 1. Алгоритм оценки метаболизма железа у пациента с сепсисом

 

Как таковые, решения о переливании должны быть строго индивидуализированы с учетом указанных факторов, приведенных в алгоритме, и факторов пациента, таких как возраст и сопутствующие патологии, физиологические переменные, а также значение гемоглобина. Этот подход обеспечит лечение анемии не как симптома, а как гипоксического синдрома (имеющего свои симптомы: снижение Sv, тахипноэ, тахикардию, высокий уровень лактата), когда это необходимо, избегая ненужного использования аллогенных эритроцитов.

Приведенные в обзоре факты являются подтверждением возрастающего интереса к проблеме сепсиса и его связей с железом. Поэтому крайне важно, чтобы фундаментальные исследования продолжали развиваться, с целью более глубокого понимания специфических изменений, происходящих в гомеостазе железа хозяина в ответ на септическую агрессию.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Орлов Ю.П. — научное руководство, редактирование статьи; Говорова Н.В., Лукач В.Н., — редактирование статьи; Байтугаева Г.А., Клементьев А.В., Какуля Е.Н. — набор и обработка материала, написание обзора.

ORCID авторов

Орлов Ю.П. — 0000-0002-6747-998X

Говорова Н.В. — 0000-0002-0495-902X

Лукач В.Н. — 0000-0002-9440-3235

Байтугаева Г.А. — 0000-0002-6479-7915

Клементьев А.В. — 0000-0002-7545-4782

Какуля Е.Н. — 0000-0002-2811-6051


Литература

  1. Słomka A., Zekanowska E., Piotrowska K., Kwapisz J. Iron metabolism and maternal-fetal iron circulation. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2012; 66: 876–887. DOI: 10.5604/17322693.1019651

  2. Tandara L., Salamunic I. Iron metabolism: current facts and future directions. Biochem. Med. (Zagreb). 2012; 22 (3): 311–328.

  3. Anderson G.J., Fraser D.M. Current understanding of iron homeostasis. Am J ClinNutr. 2017; 106(6): 1559S–1566S. DOI: 10.3945/ajcn.117.155804

  4. Zhang D.L., Ghosh M.C., Rouault T.A. The physiological functions of iron regulatory proteins in iron homeostasis — an update. Front. Pharmacol. 2014; 5: 124. DOI: 10.3389/fphar.2014.00124

  5. Kohgo Y., Ikuta K., Ohtake T., et al. Body iron metabolism and pathophysiology of iron overload. Int J Hematol. 2008; 88(1): 7–15. DOI: 10.1007/s12185-008-0120-5

  6. Schmidt P.J. Regulation of Iron Metabolism by Hepcidin under Conditions of Inflammation. J Biol Chem. 2015; 290(31):18975–18983. DOI: 10.1074/jbc.R115.650150

  7. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood. 2003; 102(3): 783–788.

  8. Nemeth E., Ganz T. Regulation of iron metabolism by hepcidin. Annu Rev Nutr. 2006; 26: 323–342.

  9. Nemeth E., Tuttle M.S., Powelson J., et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science. 2004; 306(5704): 2090–2093.

  10. Imam M.U., Zhang S., Ma J., et al. Antioxidants Mediate Both Iron Homeostasis and Oxidative Stress. Nutrients. 2017; 9(7): pii: E671. DOI: 10.3390/nu9070671

  11. Olsson M.G., Allhorn M., Bülow L., et al. Pathological conditions involving extracellular hemoglobin: molecular mechanisms, clinical significance, and novel therapeutic opportunities for α(1)-microglobulin. Redox Signal. 2012; 17(5): 813–846. DOI: 10.1089/ars.2011.4282

  12. Runyen-Janecky L.J. Role and regulation of heme iron acquisition in gram-negative pathogens. Front. CellInfect. Microbiol. 2013; 3: 55. DOI: 10.3389/fcimb.2013.00055

  13. Dinkla S., van Eijk L.T., Fuchs B., et al. Inflammation-associated changes in lipid composition and the organization of the erythrocyte membrane. BBA Clin. 2016; 5: 186–192.

  14. Dutra F.F., Bozza M.T. Heme on innate immunity and inflammation. Front Pharmacol. 2014; 5: 115. DOI: 10.3389/fphar.2014.00115

  15. Gozzelino R., Arosio P. Iron Homeostasis in Health and Disease. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17(1): 130. DOI: 10.3390/ijms17010130

  16. Spitalnik S.L. Stored red blood cell transfusions: iron, inflammation, immunity, and infection. Transfusion. 2014; 54(10): 2365–2371. DOI: 10.1111/trf.12848

  17. Bullen J.J. The significance of iron in infection. Rev Infect Dis. 1981; 3(6): 1127–1138.

  18. Cassat J.E., Skaar E.P. Iron in infection and immunity. Cell Host Microbe. 2013; 13: 509–519. DOI: 10.1016/j.chom.2013.04.010

  19. Орлов Ю.П., Лукач В.Н., Долгих В.Т. и др. Критические состояния как логическая и закономерная цепь событий в нарушении метаболизма железа (обобщение экспериментальных исследований). Биомедицинская химия. 2013; 59(6): 700–709.[Orlov Yu.P., Lukach V.N., Dolgih V.T., et al. Kriticheskie sostoyaniya kak logicheskaya i zakonomernaya tsep sobyitiy v narushenii metabolizma zheleza (obobschenie eksperimentalnyih issledovaniy). Biomeditsinskaya himiya. 2013; 59(6): 700–709. (InRuss)]

  1. Saito H. Storage Iron Turnover from a New Perspective. Acta Haematol. 2019; 141(4): 201–208. DOI: 10.1159/000496324

  2. Becker K.W., Skaar E.P. Metal limitation and toxicity at the interface between host and pathogen. FEMS Microbiol Rev. 2014; 38(6): 1235–1249. DOI: 10.1111/1574-6976.12087

  3. Weiss G., Carver P.L. Role of divalent metals in infectious disease susceptibility and outcome. Clin Microbiol Infect. 2018; 24(1): 16–23. DOI: 10.1016/j.cmi.2017.01.018

  4. Agranoff D., Krishna S. Metal ion transport and regulation in Mycobacterium tuberculosis. Front Biosci. 2004; 9: 2996–3006.

  5. Schmitt M.P., Holmes R.K. Iron-dependent regulation of diphtheria toxin and siderophore expression by the cloned Corynebacterium diphtheriae repressor gene dtxR in C. diphtheriae C7 strains. Infect Immun. 1991; 59(6): 1899–1904.

  6. Torres V.J., Attia A.S., Mason W.J, et al. Staphylococcus aureus fur regulates the expression of virulence factors that contribute to the pathogenesis of pneumonia. Infect Immun. 2010; 78(4): 1618–1628. DOI: 10.1128/IAI.01423-09

  7. Mazmanian S.K., Skaar E.P., Gaspar A.H., et al. Passage of heme-iron across the envelope of Staphylococcus aureus. Science. 2003; 299(5608): 906–909.

  8. Орлов Ю.П., Долгих В.Т., Глущенко А.В. Может ли свободный гемоглобин быть маркером тяжести общего состояния при сепсисе? Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2018; 1: 48–54. [Orlov Yu.P., Dolgih V.T., Gluschenko A.V. Mozhet li svobodnyiy gemoglobin byit markerom tyazhesti obschego sostoyaniya pri sepsise? Vestnik intensivnoy terapii imeni A.I. Saltanova. 2018; 1; 48–54. (In Russ)]

  1. Bonneau A., Roche B., Schalk I.J. Iron acquisition in Pseudomonas aeruginosa by the siderophorepyoverdine: an intricate interacting network including periplasmic and membrane proteins. Sci Rep. 2020; 10(1): 120. DOI: 10.1038/s41598-019-56913-x

  2. Wilson B.R., Bogdan A.R., Miyazawa M., et al. Siderophores in Iron Metabolism: From Mechanism to Therapy Potential. Trends Mol Med. 2016; 22(12): 1077–1090. DOI: 10.1016/j

  3. Li N., Zhang C., Li B., et al. Unique iron coordination in iron-chelating molecule vibriobactin helps Vibrio cholerae evade mammalian siderocalin-mediated immune response. J Biol Chem. 2012; 287(12): 8912–8919. DOI: 10.1074/jbc.M111. 316034

  4. Behnsena J., Raffatellu M. Siderophores: More than Stealing Iron. mBio. 2016; 7(6): e01906– e01916. DOI: 10.1128/mBio.01906-16

  5. Hartmann H., Eltzschig H.K., Wurz H., et al. Hypoxia-independent activation of HIF-1 by enterobacteriaceae and their siderophores. Gastroenterology. 2008; 134: 756–767. DOI: 10.1053/j.gastro.2007.12.008/

  6. Holden V.I., Bachman M.A. Diverging roles of bacterial siderophores during infection. Metallomics. 2015; 7: 986–995. DOI: 10.1039/c4mt00333k

  7. Butt A.T., Thomas M.S. Iron Acquisition Mechanisms and Their Role in the Virulence of Burkholderia Species. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2017; 7: 460. DOI: 10.3389/fcimb.2017.00460

  8. Ali M.K., Kim R.Y., Karim R., et al. Role of iron in the pathogenesis of respiratory disease. Int J Biochem Cell Biol. 2017; 88: 181–195. DOI: 10.1016/j.biocel.2017.05.003

  9. Jiang Y., Jiang F., Kong F., et al. Inflammatory anemia-associated parameters are related to 28-day mortality in patients with sepsis admitted to the ICU: a preliminary observational study. Ann. Intensive Care. 2019; 9: 67. DOI: 10.1186/s13613-019-0542-7

  10. Darveau M., Denault A.Y., Blais N., NotebaertE. Bench-to-bedside review: iron metabolism in critically ill patients. Crit Care. 2004; 8(5): 356–362. DOI: 10.1186/cc2862

  11. Tacke F., Nuraldeen R., Koch A., et al. Iron parameters determine the prognosis of critically Ill patients. Crit Care Med. 2016; 44(6): 1049–1058. DOI: 10.1097/CCM.0000000000001607

  12. Boshuizen M., Binnekade J.M., Nota B., et al. Iron metabolism in critically ill patients developing anemia of inflammation: a case control study. Ann Intensive Care. 2018; 8(1): 56. DOI: 10.1186/s13613-018-0407-5

  13. Weiss G., Ganz T., Goodnough L.T. Anemia of inflammation. Blood. 2019; 133(1): 40–50. DOI: 10.1182/blood-2018-06-856500

  14. Lasocki S., Lefebvre T., Mayeur C., et al. Iron deficiency diagnosed using hepcidin on critical care discharge is an independent risk factor for death and poor quality of life at one year: an observational prospective study on 1161 patients. Crit Care. 2018; 22(1): 314. DOI: 10.1186/s13054-018-2253-0

  15. Lasocki S., Baron G., Driss F., et al. Diagnostic accuracy of serum hepcidin for iron deficiency in critically ill patients with anemia. Intensive Care Med. 2010; 36(6): 1044–1048. DOI: 10.1007/s00134-010-1794-8

  16. Claessens Y.E., Fontenay M., Pene F., et al. Erythropoiesis abnormalities contribute to early-onset anemia in patients with septic shock. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174(1): 51–57. DOI: 10.1164/rccm.200504–561OC

  17. Van Iperen C.E., Gaillard C.A., Kraaijenhagen R.J., et al. Response of erythropoiesis and iron metabolism to recombinant human erythropoietin in intensive care unit patients. Crit Care Med. 2000; 28(8): 2773–2778. DOI: 10.1097/00003246-200008000-00015

  18. Ganz T. Erythropoietic regulators of iron metabolism. Free Radic Biol Med. 2019; 133: 69–74. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.07.003

  19. Rogiers P., Zhang H., Leeman M., et al. Erythropoietin response is blunted in critically ill patients. Intensive Care Med. 1997; 23(2): 159–162. DOI: 10.1007/s001340050310

  20. Elliot J.M., Virankabutra T., Jones S., et al. Erythropoietin mimics the acute phase response in critical illness. Crit Care. 2003; 7(3): R35–R40. DOI: 10.1186/cc2185

  21. Ganz T., Nemeth E. Iron homeostasis in host defence and inflammation. Nat Rev Immunol. 2015; 15(8): 500–510. DOI: 10.1038/nri3863

  22. Rodriguez R.M., Corwin H.L., Gettinger A., et al. Nutritional deficiencies and blunted erythropoietin response as causes of the anemia of critical illness. J Crit Care 2001; 16(1): 36–41.

  23. Shah A., Roy N.B., McKechnie S., et al. Iron supplementation to treat anaemia in adult critical care patients: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2016; 20(1): 306. DOI: 10.1186/s13054-016-1486-z

  24. Weiss G., Ganz T., Goodnough L.T. Anemia of inflammation. Blood. 2019; 133(1): 40–50. DOI: 10.1182/blood-2018-06-856500

  25. Shah A., Roy N.B., McKechnie S., et al. Iron supplementation to treat anaemia in adult critical care patients: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2016; 20(1): 306. DOI: 10.1186/s13054-016-1486-z

  26. Vincent J.L., Baron J.F., Reinhart K., et al. Anemia and blood transfusion in critically ill patients. JAMA. 2002; 288(12): 1499–1507. DOI: 10.1001/jama.288.12.1499

  27. Islam S., Jarosch S., Zhou J., et al. Anti-inflammatory and anti-bacterial effects of iron chelation in experimental sepsis. J SurgRes. 2016; 200(1): 266–273. DOI: 10.1016/j.jss.2015.07.001

  28. Xia Y., Farah N., Maxan A., et al. Therapeutic iron restriction in sepsis. Med Hypotheses. 2016; 89: 37–39. DOI: 10.1016/j.mehy.2016.01.018

  29. Lan P., Pan K.H., Wang S.J., et al. High Serum Iron level is Associated with Increased Mortality in Patients with Sepsis. Sci Rep. 2018; 8(1): 11072. DOI: 10.1038/s41598-018-29353-2

  30. Gomes A.C., Moreira A.C., Mesquita G., Gomes M.S. Modulation of Iron Metabolism in Response to Infection: Twists for All TastesPharmaceuticals (Basel). 2018; 11(3). DOI: 10.3390/ph11030084

  31. Ang M.T.C., Gumbau-Brisa R., Allan D.S., et al. DIBI, a 3-hydroxypyridin-4-one chelator iron-binding polymer with enhanced antimicrobial activity. Medchemcomm. 2018; 9(7): 1206–1212. DOI: 10.1039/c8md00192h

  32. Thorburn T., Aali M., Kostek L., et al. Anti-inflammatory effects of a novel iron chelator, DIBI, in experimental sepsis. Clin Hemorheol Microcirc. 2017; 67(3–4): 241–250. DOI: 10.3233/CH-179205

  33. Savage K.A., del Carmen Parquet M., Allan D.S., et al. Iron Restriction to Clinical Isolates of Candida albicans by the Novel Chelator DIBI Inhibits Growth and Increases Sensitivity to Azoles In Vitro and In Vivo in a Murine Model of Experimental Vaginitis. Antimicrob Agents Chemother. 2018; 62. DOI: 10.1128/AAC.02576-17

  34. Richter K., Thomas N., Zhang G., et al. Deferiprone and Gallium-Protoporphyrin Have the Capacity to Potentiate the Activity of Antibiotics in Staphylococcus aureus Small Colony Variants. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2017; 7: 280. DOI: 10.3389/fcimb.2017.00280

  35. Islam S., Jarosch S., Zhou J., et al. Anti-inflammatory and anti-bacterial effects of iron chelation in experimental sepsis. J. Surg. Res. 2016; 200: 266–273. DOI: 10.1016/j.jss.2015.07.001.j.jinorgbio.2013 .01.002

  36. Dupuis C., Sonneville R., Adrie C., et al. Impact of transfusion on 2017. Ann Intensive Care. 2017; 7(1): 5. DOI: 10.1186/s13613-016-0226-5

  37. Rodriguez R.M., Corwin H.L., Gettinger A., et al. Nutritional deficiencies and blunted erythropoietin response as causes of the anemia of critical illness. J CritCare 2001; 16(1): 36–41.

  38. Salisbury A.C., Reid K.J., Alexander K.P., et al. Diagnostic blood loss from phlebotomy and hospital-acquired anemia during acute myocardial infarction. Archivesofinternal medicine. 2011; 171(18): 1646–1653. DOI: 10.1001/archinternmed.2011.361

  39. Kristof K., Büttner B., Grimm A., et al. Anaemia requiring red blood cell transfusion is associated with unfavourable 90-day survival in surgical patients with sepsis. BMC Res Notes. 2018; 11(1): 879. DOI: 10.1186/s13104-018-3988-z

  40. Nielsen N.D., Martin-Loeches I., Wentowski C. The Effects of red Blood Cell Transfusion on Tissue Oxygenation and the Microcirculation in the Intensive Care Unit: A Systematic Review. Transfus Med Rev. 2017; 31(4): 205–222. DOI: 10.1016/j.tmrv.2017.07.003

  41. Dupuis C., Sonneville R., Adrie C., et al. Review Impact of transfusion on patients with sepsis admitted in intensive care unit: a systematic review and meta-analysis. Ann Intensive Care. 2017; 7(1):5.

Возрастные особенности центральной гемодинамики при сепсисе

С.А. Раутбарт1,2, И.Н. Тюрин1,3, С.Н. Шурыгин1,4, И.А. Козлов1,2

1 Городская клиническая больница им. В.М. Буянова Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия

2 Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва, Россия

3 Национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия

4 ФГБУ «Федеральный научный центр физической культуры и спорта», Москва, Россия

Для корреспонденции: Раутбарт Сергей Алекандрович — врач анестезиолог-реаниматолог ГБУЗ «Городская клиническая больница им. В. М. Буянова» Департамента здравоохранения Москвы, Москва; e-mail: raut2s@mail.ru

Для цитирования: Раутбарт С.А., Тюрин И.Н., Шурыгин С.Н., Козлов И.А. Возрастные особенности центральной гемодинамики при сепсисе. Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2019;4:88–97. DOI: 10.21320/1818-474X-2019-4-88-97


Реферат

Цель исследования. Изучить влияние возраста больных с сепсисом на уровень параметров центральной гемодинамики (ЦГД), регистрируемых у них при поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

Материалы и методы. Ретроспективно проанализировали данные обследования 54 больных с сепсисом, диагностированным в соответствии с критериями «Сепсис-3». Возраст больных составил 22–83 (49,6 ± 2,17) года; тяжесть состояния при поступлении в ОРИТ по шкале APACHE II 6–19 (12,3 ± 0,47) баллов, по шкале SOFA — 4–14 (8 [6, 10]) баллов. У больных с сепсисом ряд показателей, характеризующих насосную функцию сердца (индекс функции сердца (ИФС), глобальная фракция изгнания сердца (ГФИС), индекс мощности сердца (ИМС), сердечный индекс (СИ)), находятся в обратных корреляционных связях с возрастом, а индекс глобального конечно-диастолического объема (ИГКДО) — в прямой связи.

Результаты. У больных с сепсисом ряд показателей ЦГД имел корреляционные связи с возрастом:

ИФС — rho = −0,681 (р < 0,0001), ГФИС — rho = −0,488 (р = 0,0002), ИМС — rho = −0,438 (р = 0,0009), СИ – rho = −0,395 (р = 0,0031) и ИГКДО — rho = 0,427 (р = 0,0013). Возраст > 62 лет являлся предиктором ИФС < 4,5 мин-1 (отношение шансов [ОШ] 1,1817, 95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 1,0642–1,3121; p < 0,0001) и ГФИС < 20 % (ОШ 1,0741, 95% ДИ 1,0251–1,1255; p < 0,0006). Возраст > 64 лет являлся предиктором уровня СИ < 2,5 л/мин/м2 (ОШ 1,0834, 95% ДИ 1,0200–1,1508; p < 0,0024). В возрасте около 60 лет также возрастала вероятность урежения частоты сердечных сокращений и повышения общего периферического сосудистого сопротивления. У больных старше 62 лет чаще диагностировали сопутствующую гипертоническую болезнь (78 и 12,5 %; р < 0,001), ишемическую болезнь сердца (64 и 7,5 %; р < 0,01) и постинфарктный кардиосклероз (7 и 0 %; р = 0,02).

Заключение. Высокую вероятность снижения эффективности насосной функции сердца, а также коморбидность по сердечно-сосудистым заболеваниям следует учитывать при выборе оптимальных мер интенсивного лечения и мониторинга у гериатрических больных с сепсисом.

Ключевые слова: сепсис, пожилой и старческий возраст, ЦГД, возрастные особенности ЦГД

Поступила: 26.09.2019

Принята к печати: 05.11.2019

Читать статью в PDF


Введение

Пожилой и старческий возраст является общепризнанным фактором, отягощающим течение различных заболеваний [1–3]. В полной мере это относится к сепсису. В течение последних лет появились фундаментальные публикации, посвященные гериатрическим аспектам эпидемиологии, иммунологии и патофизиологии сепсиса [4, 5]. Не вызывает сомнений, что возраст старше 60–65 лет является фактором риска неблагоприятного исхода сепсиса [6–8]. Ряд исследователей подчеркивает возможную роль возрастных изменений и сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы в усилении гемодинамических нарушений при сепсисе [2, 9], однако эти работы чаще всего ограничиваются констатацией фактов, известных из гериатрии. В последней обсуждают возможную роль возрастных изменений сосудистой стенки [10], нарушения вегетативной регуляции сердечной деятельности, возможные морфологические и функциональные изменения миокарда [11]. Вместе с тем в протоколах коррекции гемодинамических нарушений при сепсисе и септическом шоке отсутствуют какие-либо специальные рекомендации для больных пожилого и старческого возраста, в том числе при наличии сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний [12–14]. Не установлены параметры центральной гемодинамики, изменение которых отражает возрастные изменения системы кровообращения, в частности, не изучена диагностическая ценность в этом аспекте данных, получаемых с помощью транспульмональной термодилюции (ТПТД).

Изложенное определило цель исследования: изучить влияние возраста больных с сепсисом на уровень параметров ЦГД, регистрируемых у них при поступлении в ОРИТ.

Материалы и методы

В соответствии с разрешением этического комитета выполнили простое обсервационное исследование. Ретроспективно проанализировали данные обследования 54 больных с сепсисом, диагностированным в соответствии с критериями «Сепсис-3» [12] и осложнившим: острый деструктивный панкреатит (n = 26), разрыв постнекротической кисты поджелудочной железы (n = 2), острый гангренозный аппендицит (n = 5), перфоративную язву желудка или двенадцатиперстной кишки (n = 4), перфорацию кишечника (n = 7), кишечную непроходимость (n = 2), острый деструктивный холецистит (n = 1), острый холангит (n = 2), пионефроз (n = 1), пиелонефрит (n = 1), язвенный колит (n = 1), политравму с переломом костей таза и разрывом мочевого пузыря или уретры (n = 2). Возраст больных (35 мужчин и 19 женщин) составил 22–83 (49,6 ± 2,17) года; по возрастным группам пациенты распределились следующим образом: младше 40 лет — 16 пациентов, 41–50 лет — 14 пациентов, 51–60 лет — 8 пациентов, 61–70 лет — 11 пациентов, старше 70 лет — 5 пациентов. Тяжесть состояния при поступлении в ОРИТ по шкале APACHE II 6–19 (12,3  ±  0,47)  баллов,  по шкале SOFA — 4–14 (8 [6,9]) баллов.

Критерии включения в исследование: возраст 18–85 лет, наличие письменного информированного согласия больных на использование инвазивных мер наблюдения и лечения, включая ТПТД, начало инвазивного мониторинга ЦГД с помощью ТПТД в течение первых 24 часов нахождения в ОРИТ, отсутствие гемодинамически и клинически значимых пороков клапанного аппарата сердца, постинфарктного кардиосклероза (ПИКС) со снижением фракции изгнания левого желудочка (ЛЖ) до уровня < 50 %. Ни у кого из больных при поступлении в ОРИТ не было клинико-диагностических признаков септического шока: на фоне инфузионной и в отдельных наблюдениях умеренной симпатомиметической терапии уровень среднего артериального давления (АДср) был выше 65 мм рт. ст., а лактатемия — менее 2 ммоль/л.

Всем больным выполняли катетеризацию магистральной вены (подключичная и/ или внутренняя яремная) и бедренной артерии катетером Pulsiocath PV2015L204F (Pulsion Medical Systems), который соединяли с модулем PiCCO-plus (Pulsion Medical Systems) мониторной системы фирмы Drager. ТПТД осуществляли по общепринятой методике [15]. Все больные получали стандартное лечение, включавшее инфузию сбалансированных кристаллоидных растворов, стартовую деэскалационную антибиотикотерапию с дальнейшей сменой препаратов согласно результатам бактериологических посевов биологических сред. Инфузии и назначение симпатомиметических препаратов выполняли в соответствии с протоколом коррекции нарушений в системе кровообращения по рекомендациям «Сепсис-3» [12].

В первые 24 часа интенсивного лечения регистрировали: АДср, систолическое и диастолическое АД (АДс, АДд), частоту сердечных сокращений (ЧСС), сердечный индекс (СИ), индексы общего периферического сосудистого сопротивления (ИОПСС), ударного объема (ИУО) и глобального конечно-диастолического объема (ИГКДО), глобальную ФИ сердца (ГФИС), индексы функции сердца (ИФС) и мощности сердца (ИМС). Последний рассчитывали по формуле: ИМС = СИ × АДср/451 [15]. Проанализировали указанные параметры ЦГД, пол, возраст, оценку тяжести состояния больных при поступлении в ОРИТ по шкалам APACHE II и SOFA, а также наличие сопутствующих гипертонической болезни, ишемической болезни сердца (ИБС), ПИКС, фибрилляции предсердий и диабета I типа.

Для хранения и обработки данных использовали базу данных, сформированную в программе Microsoft Office Excel. Развернутый статистический анализ вы- полнили с помощью программных пакетов Microsoft Office Excel и MedCalc 15.

Характер распределения данных  анализировали с помощью критериев Шапиро—Уилка и Колмогорова—Смирнова. При нормальном распределении данные представили в виде среднеарифметических величин и ошибок средних, при ненормальном — в виде медианы и квартилей (25 и 75 %). Поскольку все гемодинамические параметры, а также данные о величине SOFA при поступлении в ОРИТ имели ненормальное распределение для оценки корреляционных связей между изучаемыми показателями, рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rho). При значениях rho 0,3–0,5 связь считали слабой, при значениях 0,5–0,7 — умеренной, более 0,7 — сильной. Достоверность rho оценивали по t-критерию Стьюдента. Достоверность считали установленной при расчетной вероятности ошибки менее 5 % (р < 0,05).

Влияние возраста больных (независимая переменная) на риск патологического снижения показателей ЦГД (зависимые переменные) оценивали с помощью логистической регрессии. Зависимые переменные кодировались в бинарном виде.

Для оценки разделительной способности (разграничение больных с патологическим снижением показателей ЦГД и без него) независимых переменных выполнили ROC-анализ. При проведении логистической регрессии и ROC-анализа использовали нижние границы нормального диапазона гемодинамических показателей: АДс < 120 мм рт. ст., АДср < 75 мм рт. ст., АДд < 60 мм рт. ст., ЧСС < 80 мин-1; СИ < 2,5 л/мин/ м2, ГФИС < 20 %, ИФС < 4,5 мин-1, ИМС < 0,6  Вт/м2, ИОПСС < 1800 дин·с·см-5·м2, а также верхние границы нормы ИГКДО (>860 мл/м2), ИОПСС (>2400 дин·с·см- 5·м2) и ЧСС > 120 мин-1. В ROC-анализ включали показатели, которые продемонстрировали предикторную способность по данным логистической регрессии.

При логистической регрессии рассчитывали отношение шансов (ОШ), 95%-й доверительный интервал (95% ДИ) и значимость влияния (р). Анализировали характеристики ROC-кривых с расчетом площади под кривой (ППК) и статистической достоверности (p) выявленной зависимости. Качество модели считали при ППК > 0,9 — отличным, 0,8–0,9 — очень хорошим, 0,7–0,8 — хорошим, 0,6–0,7 — средним, 0,5–0,6 — неудовлетворительным. Пороговое значение (ПЗ) переменной (порог отсечения, точка cut-off ), т. е. значение переменной, указывающее на риск патологического снижения показателей ЦГД, определяли по индексу Юдена (требование максимальной суммы чувствительности и специфичности), требованию чувствительности теста, приближающейся к 80 %, и требованию баланса между чувствительностью и специфичностью (минимальная разность между этими значениями). За ПЗ принимали значение, в наибольшей степени соответствующее всем трем требованиям. 

При анализе встречаемости сопутствующих  заболеваний рассчитывали среднюю частоту признака (Р). Отличия частотных признаков в выборках определяли с помощью критерия Фишера (χ2) с поправкой Йетса.

Результаты и обсуждение

Значения проанализированных показателей представлены в табл. 1. Наиболее тесной была обратная корреляционная связь (табл. 2) между возрастом и ИФС (рис. 1, А). При этом корреляции с СИ (обратная связь — рис. 1, Д) и ИГКДО (прямая связь — рис. 1, Г), на основании которых рассчитывали ИФС, были отчетливо слабее. Корреляции возраста с ГФИС и ИМС (рис. 1, Б, В) были достоверными, но слабыми. Еще в меньшей степени были выражены связи возраста с АДд и АДср. Возраст не коррелировал с АДс, ЧСС, ИОПСС и оценкой тяжести состояния больных по SOFA (рис. 1, Е) при поступлении в ОРИТ.

Таблица 1. Показатели центральной гемодинамики обследованных больных (медиана, квартили)

Показатели

Значения

АДс, мм рт. ст.

130 (114,3–142,8)

АДср, мм рт. ст.

90 (79,13–107,8)

АДд, мм рт. ст.

71,25 (60–85,54)

СИ, л/мин/м2

3,548 (2,773–4,029)

ИОПСС, дин·с·см-5·м2

1843 (1593–2561)

ИУО, мл/м2

38 (27–44,6)

ИГКДО, мл/м2

610 (499,6–733,6)

ГФИС, %

25,73 (19,4–29,17)

ИФС, мин-1

5,991 (5,166–6,81)

ИМС, Вт/м2

0,645 (0,539–0,884)

ЧСС, мин-1

101,8 (86,88–111,9)

 

Таблица 2. Корреляционные связи между возрастом больных и показателями центральной гемодинамики

Показатели

Коэффициенты корреляции (rho)

95% ДИ

p

ИФС

−0,681

−0,803… −0,506

< 0,0001

ГФИС

−0,488

−0,668… −0,253

0,0002

ИМС

−0,438

−0,632… −0,193

0,0009

ИГКДО

0,427

0,180–0,623

0,0013

СИ

−0,395

−0,599… −0,142

0,0031

АДд

−0,313

−0,536…

−0,0495

0,0212

АДср

−0,287

−0,515…

−0,0206

0,0355

АДс

−0,2

−0,444–0,072

0,148

ИОПСС

0,192

−0,794–0,438

0,163

ЧСС

−0,141

−0,394–0,132

0,308

Возраст был предиктором (табл. 3)  патологического снижения ИФС, ГФИС, ИМС, СИ, ЧСС, а также повышения ИГКДО и ИОПСС. Разделительная способность возраста (табл. 4) в отношении ИФС < 4,5 мин-1 соответствовала модели отличного качества (рис. 2, А); ПЗ > 62 лет предсказывало снижение ИФС с чувствительностью и специфичностью, превышавшими 90 %. Очень хорошим было качество модели, описывающей риск уровня СИ < 2,5 л/мин/м2 (рис. 2, Б); ПЗ > 64 лет предсказывало уменьшение СИ с достаточно высокими и сбалансированными чувствительностью и специфичностью. Разделительная способность возраста в отношении сниженной ГФИС соответствовала модели хорошего качества (рис. 2, В); ПЗ > 62 лет предсказывало уровень ГФИС < 20 % с вполне удовлетворительными чувствительностью и специфичностью. Риск патологического повышения ИГКДО возрастал у больных старше 62 лет с удовлетворительными чувствительностью и специфичностью, качество модели было хорошим (рис. 2, Г). Практически таким же было качество модели, описывающей риск урежения ЧСС до уровня менее 80 мин-1 (рис. 2, Д). Возраст старше 57 лет указывал на риск такой ЧСС с удовлетворительными чувствительностью и специфичностью. Разделительная способность возраста в отношении риска патологического повышения ИОПСС была средней (рис. 2, Е).

   

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 1. Распределение значений ИФС (А), ГФИС (Б), ИМС (В), ИГКДО (Г), СИ (Д) и оценки по SOFA (Е) у больных с сепсисом при поступлении в ОРИТ

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 2. Кривые чувствительность–специфичность для разделительной способности возраста в отношении риска патологического снижения ИФС (А), СИ (Б), ГФИС (В), патологического повышения ИГКДО (Г), урежения ЧСС (Д)    и повышения ИОПСС (Е)

Таблица 3. Влияние возраста больных на риск патологического снижения показателей центральной гемодинамики

Показатели

ОШ

95% ДИ

p

ИФС < 4,5 мин-1

1,1817

1,0642–1,3121

< 0,0001

ГФИС < 20 %

1,0741

1,0251–1,1255

0,0006

ИМС < 0,6

1,0375

1,0000–1,0765

0,0416

ИГКДО > 860 мл/м2

1,0747

1,0124–1,1409

0,0074

СИ < 2,5 л/мин/м2

1,0834

1,0200–1,1508

0,0024

АДд < 60 мм рт.ст

1,0344

0,9975–1,0725

0,0586

АДср < 75 мм рт. ст.

1,0300

0,9848–1,0771

0,1880

АДс < 120 мм рт. ст.

1,0084

0,9729–1,0452

0,648

ЧСС < 80 мин-1

1,0545

1,0018–1,1100

0,0424

ИОПСС < 1800 дин·с·см-5·м2

0,9841

0,9509–1,0185

0,357

ИОПСС > 2400 дин·с·см-5·м2

1,0443

1,0027–1,0875

0,028

 

Таблица 4. Разделительная способность возраста в отношении риска патологического снижения показателей центральной гемодинамики

Показатели

ППК

p

ПЗ, лет

Чувствительность, %

Специфичность, %

ИФС < 4,5 мин-1

0,932

< 0,0001

>62

90,91

90,70

ГФИС < 20 %

0,785

0,0002

>62

64,71

91,89

ИМС < 0,6

0,647

0,0623

>57

52,17

77,42

ИГКДО > 860 мл/м2

0,783

0,0072

>62

75,00

82,62

СИ < 2,5 л/мин/м2

0,804

0,0002

>64

66,67

86,67

ЧСС < 80 мин-1

0,726

0,0217

>57

66,67

71,11

ИОПСС > 2400 дин·с·см-5·м2

0,684

0,0326

>57

62,50

76,32

Наихудшей оказалась разделительная способность возраста в отношении риска патологически низкого уровня ИМС. Модель не имела статистической достоверности, вероятно, вследствие включения в формулу расчета ИМС АДср, в отношении которого возраст предиктором не был.

Учитывая результаты ROC-анализа, наиболее часто выявлявшего возраст > 62 лет в качестве ПЗ, выполнили сравнительное изучение коморбидности у больных старше и младше 62 лет (табл. 5). Установили, что гипертоническую болезнь, ИБС и ПИКС в старшей возрастной группе диагностировали значительно чаще. Отличий в частоте фибрилляции предсердий не было.

Можно констатировать, что риск патологического изменения большинства параметров ЦГД, зарегистрированных с помощью ТПТД, при поступлении в ОРИТ у больных с сепсисом был при возрасте старше 62 лет. С наибольшей чувствительностью и специфичностью такой возраст предсказывает риск снижения ИФС (< 4,5 мин-1), представляющего собой отношение СИ к ИГКДО. Риск значимого снижения СИ (< 2,5 л/мин/м2) менее вероятен и возникает у более пожилых больных (старше 64 лет).

Таблица 5. Сопутствующие заболевания у больных разных возрастных групп

Сопутствующие заболевания

≤ 62 лет (n = 40)

>62 лет (n = 14)

χ2

р

Гипертоническая болезнь

5 (12,5 %)

11 (78 %)

18,659

< 0,001

ИБС

3 (7,5 %)

9 (64 %)

16,2

< 0,001

ПИКС

0

3 (21 %)

5,45

0,02

Фибрилляция предсердий

0

1 (7 %)

0,307

0,58

Диабет I типа

0

0

Таким образом, наши результаты продемонстрировали, что у больных с сепсисом, поступивших в ОРИТ, показатели насосной функции сердца ухудшаются по мере увеличения возраста. Известно, что в процессе старения прогрессируют функциональные и морфологические изменения в миокарде и сосудистой стенке, которые развиваются параллельно и нередко детерминируют друг друга [3]. Для стареющего миокарда характерны снижение растяжимости в результате повышенной жесткости, снижение скорости и увеличение продолжительности сокращения. С возрастом увеличиваются размеры кардиомиоцитов и связанного с ними матрикса фибробластов, что приводит к увеличению массы и утолщению стенки ЛЖ. Вместе с тем в результате апоптоза, а в ряде случаев некроза, общее количество кардиомиоцитов уменьшается [11, 16]. Значимый вклад в развитие гипертрофии миокарда вносит прирост постнагрузки ЛЖ, обусловленный прогрессирующими изменениями сосудистой стенки [10,11]. Повышенная постнагрузка требует удлинения систолы ЛЖ, что обеспечивается удлинением потенциала действия и возрастающим внутриклеточным транспортом Са2+. Накопление внутриклеточного Са2+ также является фактором повышения жесткости миокарда. Вместе с тем снижается АТФазная активность миозина и изменяется структура сократительного комплекса кардиомиоцитов, что уменьшает скорость сокращения [3, 11, 17]. При удлинении систолы укорачивается диастола, снижается скорость раннего диастолического наполнения, что в сочетании с повышенной жесткостью миокарда требует увеличения позднего (предсердное) диастолического наполнения, направленного на поддержание нормального конечно-диастолического объема [11]. Возрастные функциональные изменения кардиогемодинамики могут не проявляться в покое и манифестировать при нагрузке и в других стрессовых ситуациях.

Гипертрофия и повышенная жесткость миокарда у пожилых предрасполагают к диастолической дисфункции сердца [17, 18], когда поддержание ударного выброса происходит за счет неадекватно повышенных давлений наполнения желудочков, т. е. нарушена реализация преднагрузки [19, 20]. Можно полагать, что именно такой вариант дисфункции сердца был характерен для обследованных больных старшего возраста. Это подтверждается тем, что в наибольшей степени от возраста зависели ИФС и ГФИС, отражающие соотношение насосной функции сердца и преднагрузки, характеристикой которой является ИГКДО [15]. ИФС отражает интегральную эффективность функционирования сердца по механизму Франка—Старлинга, т. е. эффективность реализации преднагрузки [21, 22]. У гериатрических больных ИБС зарегистрированы значительно более высокие, чем у молодых пациентов, давление в правом предсердии и заклинивающее давление в легочной артерии при одном и том же уровне СИ [23].

С возрастом происходит утолщение артериальной стенки и увеличение ее жесткости в результате фрагментации эластина, уменьшения его содержания, увеличения количества коллагена с образованием прочных перемычек между его волокнами, а также постепенной кальцификации; важную роль играет и нарастающая эндотелиальная дисфункция [10, 11]. При уплотнении стенок артерий эластического типа увеличивается скорость распространения пульсовой волны и, соответственно, происходит более раннее (в конце систолы) возвращение отраженной волны обратно к восходящей аорте. В результате не только возрастает постнагрузка ЛЖ, но и снижается коронарная перфузия, что приводит к закономерным изменениям в миокарде [10]. У обследованных больных АДс от возраста не зависело, т. е. мы не отметили возрастного нарастания систолической артериальной гипертензии [10, 11]. Вместе с тем АДд и АДср находились в слабой обратной корреляционной связи с возрастом. Ранее было показано, что у кардиохирургических больных старшего возраста (> 69 лет) с ИБС при одинаковом уровне АДс, измеренного инвазивно, АДд и АДср ниже, чем у более молодых [23]. Такое соотношение отдельных характеристик АД и тенденцию к увеличению пульсового давления можно объяснить возрастным изменением жесткости сосудистой стенки и изменением формы пульсовой волны на различных участках сосудистого русла, что отчетливо проявляется при инвазивной регистрации АД [11]. Кроме того, у больных старшей возрастной группы возрастал риск патологического повышения ИОПСС, что считают нетипичным для сепсиса [12]. Вместе с тем при тяжелой внебольничной пневмонии у пожилых описано нередкое повышение ИОПСС, в то время как для молодых характерно снижение показателя [24]. Представляется вероятным, что при сепсисе, как и при пневмонии, у больных старшего возраста супранормальное ИОПСС на фоне инфекционного процесса является следствием повышенной жесткости сосудов. Полагаем, что вопрос о возрастных особенностях регуляции сосудистого тонуса при сепсисе является крайне важным и нуждается в дальнейших исследованиях.

Для гериатрических больных характерно повышение базальной активности симпатической нервной системы и уменьшение ответа на стимуляцию β1 – адренорецепторов, а также снижение чувствительности барорецепторов и рецепторов ангиотензина II [3, 25]. В результате изменяются рефлекторные реакции кровообращения при гиповолемии, могут снижаться эффекты симпатомиметических лекарственных средств [11, 23].

Инволюционные процессы в проводящей системе сердца, снижение чувствительности и количества адренорецепторов в миокарде сопровождаются урежением ЧСС [3, 11]. По нашим данным, возраст > 57 лет явился предиктором тенденции к более редкому сердечному ритму у больных с сепсисом. У кардиохирургических больных старшей возрастной группы также описана меньшая, чем у более молодых, ЧСС [23]. На фоне диастолической дисфункции гипертрофированного миокарда отсутствие тахикардии является важнейшим механизмом поддержания ударного выброса. В связи с этим, вероятно, у гериатрических больных с сепсисом следует обращать особое внимание на профилактику и коррекцию тахикардии, возможно, с помощью блока- торов β1-адренергических рецепторов [26].

Наряду с возрастными функциональными и морфологическими изменениями в миокарде и артериальной стенке с возрастом увеличивается частота сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний [11, 27]. У обследованных больных старше 62 лет значительно чаще диагностировали гипертоническую болезнь, ИБС и ПИКС, которые, несомненно, могли играть роль в нарушении сердечной функции.

Можно с уверенностью полагать, что септическая кардиопатия, привлекающая все более пристальное внимание клиницистов [2, 9, 28], у гериатрических больных протекает особенно тяжело. При сепсисе характерным признаком депрессии миокарда являются снижение диастолической податливости и нарушение расслабления желудочков [29], которые исходно характерны для гериатрических больных. Показано, что по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) признаки диастолической дисфункции при сепсисе с возрастом нарастают [30]. Согласно нашим данным, снижение ИФС, характеризующего эффективность реализации преднагрузки [8], при сепсисе происходит в отчетливой зависимости от возраста, что, очевидно, следует учитывать при интенсивной терапии и выборе мер мониторинга ЦГД. Наряду с ТПТД, информативность которой при сепсисе подчеркивает ряд исследователей [15, 21], все большее внимание привлекает ЭхоКГ, позволяющая быстро и точно верифицировать вариант нарушения ЦГД [31].

Резюмируя изложенное, можно выделить наиболее важные в практическом аспекте особенности гемодинамики при сепсисе у больных пожилого и старческого возраста, т. е. лиц старше 60 лет:

  • возрастные изменения миокарда (гипертрофия, повышенная жесткость, склеротические процессы) предрасполагают к диастолической дисфункции, усугубляющейся в результате септической кардиопатии; при этом снижается способность сердца адекватно реагировать на активную инфузионную «реанимацию», возрастает вероятность декомпенсации сердечной деятельности;
  • для стареющего сердца характерна тенденция к брадикардии, имеющая при гипертрофии и повышенной жесткости миокарда адаптационное значение; поэтому следует предупреждать и корригировать тахикардию, характерную для сепсиса и применения симпатомиметических лекарственных средств;
  • инволюционные процессы в проводящей системе сердца, снижение количества и чувствительности β1-адренорецепторов обусловливают сниженную чувствительность к инотропным симпатомиметическим препаратам, что может потребовать увеличения их дозировок;
  • возрастные изменения артериальных стенок, прогрессирующая эндотелиальная дисфункция, нарушения вегетативной регуляции и сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания утяжеляют течение сепсиса и ухудшают прогноз;
  • особая тяжесть расстройств ЦГД при сепсисе у гериатрических больных требует расширения мониторинга; высокой информативностью в рассматриваемой клинической ситуации обладают ТПТД и ЭхоКГ.

Полагаем, что у настоящего исследования имеются следующие ограничения: ограниченная выборка клинических наблюдений, невозможность выполнить анализ особенностей ЦГД при различной локализации инфекционного очага, а также отсутствие возможности сопоставить данные инвазивного мониторинга ЦГД с результатами эхокардиографического мониторинга, который мог предоставить углубленную информацию о состоянии систолической и диастолической функции миокарда.

Заключение

У больных с сепсисом ряд показателей, характеризующих насосную функцию сердца (ИФС, ГФИС, ИМС, СИ), находится в обратной корреляционной связи с возрастом, а ИГКДО — в прямой связи. Возраст около 60 лет являлся предиктором патологического уровня ряда параметров ЦГД (ИФС, ГФИС, ИГКДО, СИ, ИОПСС).

С наибольшей чувствительностью и специфичностью, превышающими 90 %, возраст старше 62 лет предсказывал снижение ИФС до уровня < 4,5 мин-1. Высокую вероятность снижения эффективности насосной функции сердца при сепсисе у гериатрических больных следует учитывать при выборе оптимальных мер интенсивного лечения и мониторинга.

Конфликт интересов. Авторы  заявляют  об  отсутствии у них конфликта интересов.

Вклад авторов. Раутбарт С.А., Тюрин И.Н., Шурыгин С.Н., Козлов И.А. — разработка концепции исследования, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

ORCID авторов

Раутбарт С.А. — 0000-0001-8833-3886

Тюрин И.Н. — 0000-0002-5696-7586

Шурыгин С.Н. — 0000-0001-5867-5519

Козлов И.А. — 0000-0003-1910-0207


Литература

  1. Заболотских И.Б., Горобец Е.С., Григорьев Е.В. и др. Периоперационное ведение гериатрический пациентов [проект клинических рекомендаций ФАР]. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2018; 1: 60–74. DOI: 10.21320/1818-474X-2018-1-60-74 [Zabolotskikh I., Gorobets E., Grigoriev E., Kozlov I., et al. Perioperative management of geriatric patients. Project of clinical recommendations. Vestnik intensivnoy terapii im. A.I. Saltanova. 2018; 1: 60–74. (In Russ)]
  2. Rich M.W., Chyun D.A., Skolnick A.H., et al. Knowledge Gaps in Cardiovascular Care of the Older Adult Population. Circulation. 2016; 133: 2103–2122. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000380
  3. Клыпа Т.В., Козлов И.А. Обеспечение операций на открытом сердце у больных старшей возрастной группы — актуальная проблема кардиоанестезиологии. Клиническая геронтология. 2003; 2: 48–59.[Klypa T.V., Kozlov I.A. Ensuring open heart surgery in patients of an older age group is an urgent problem of cardioanesthesiology. Klinicheskaya gerontologiya. 2003; 2: 48–59. (In Russ)]
  4. Rowe T.A., McKoy J.M. Sepsis in older adults. Infect Dis Clin North Am. 2017; 31(4): 731–742. DOI: 10.1016/j.idc.2017.07.010
  5. Englert N.C., Ross С. The older adult experiencing sepsis. Crit Care Nurs Q. 2015; 38(2): 175–181. DOI: 10.1097/CNQ.0000000000000059
  6. Pisani М. Considerations in caring for the critically ill older patient. J Intensive Care Med. 2009; 24(2): 83–95. DOI: 10.1177/0885066608329942
  7. Martin G.S., Mannino D.M., Moss M. The effect of age on the development and outcome of adult sepsis. Crit Care Med. 2006; 34(1): 15–21. DOI: 10.1097/01.CCM.0000194535.82812.BA
  8. Козлов И.А., Тюрин И.Н., Раутбарт С.А. Ранние гемодинамические предикторы летального исхода абдоминального сепсиса. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2018; 15(2): 6–15. DOI: 10.21292/2078-5658-2018-15-2-6-15 [Kozlov I.A., Tyurin I.N., Rаutbаrt S.А. Early hemodynamic predictors of lethal outcomes of abdominal sepsis. Vestnik anesteziologii i reanimatologii. 2018; 15(2): 6–15. (In Russ)]
  9. De Gaudio A.R., Rinaldi S., Chelazzi C., Borracci T. Pathophysiology of Sepsis in the Elderly: Clinical Impact and Therapeutic Considerations. Current Drug Targets, 2009; 10(1): 60–70. DOI: 10.2174/138945009787122879
  10. Стражеско И.Д., Акашева Д.У., Дудинская Е.Н., Ткачева О.Н. Старение сосудов: основные признаки и механизмы. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012; 11(4): 93–100. [Strazhesko I.D., Akasheva D.U., Dudinskaya E.N., Tkacheva O.N. Vascular ageing: main symptoms and mechanisms. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2012; 11(4): 93–100. (In Russ)] DOI: 10.15829/1728-8800-2012-4-93-100
  11. Corcoran T.B., Hillyard S. Cardiopulmonary aspects of anaesthesia for the elderly. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2011; 25(3): 329–354. DOI: 10.1016/j.bpa.2011.07.002
  12. Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W., et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016; 315(8): 801–810. DOI: 10.1001/jama.2016.0287
  13. Руднов В.А., Астафьева М.Н. Информационная значимость шкалы qSOFA для современной клинической медицины (обзор литературы). Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2018; 4: 30–37.[Rudnov V.A., Astafyeva M.N. Information significance of the qSOFA scale for current clinical medicine. Literature review. Vestnik intensivnoy terapii im. A.I. Saltanova. 2018; 4: 30–37. (In Russ)] DOI: 10.21320/1818-474X-2018-4-30-37
  14. Витик А.А., Шень Н.П., Суханова Н.В., Пыленко Л.Н. Предикторы развития сепсиса и септического шока. Вестник интенсивной терапии. 2017; 3: 63–68. [Vitik A.A., Shen N.P., Sukhanova N.V., Pylenko L.N. Predictors of sepsis and septic shock. Vestnik intensivnoy terapii im. A.I. Saltanova. 2017; 3: 63–68. (In Russ)]
  15. Кузьков В.В., Киров М.Ю. Инвазивный мониторинг гемодинамики в интенсивной терапии и анестезиологи. 2-е изд. Архангельск: Северный гос. мед. университет, 2015. [Kuzkov V.V., Kirov M.Yu. Invasive hemodynamic monitoring in intensive care and anesthesiologists. 2-e izd. Arkhangelsk: Severnyy gosudarstvennyy meditsinskiy universitet, 2015. (In Russ)]
  16. Lakatta E.G. Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: Part II: the aging heart in health: links to heart disease. Circulation 2003; 107: 346–354. DOI: 10.1161/01.cir.0000048893.62841.f7
  17. Shinmura K., Tamaki K., Sano M., et al. Impact of long-term caloric restriction on cardiac senescence: caloric restriction ameliorates cardiac diastolic dysfunction associated with aging. J Mol Cell Cardiol. 2011; 50: 117–127. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2010.10.018
  18. Chang W.-T., Chen J.-S., Hung Y.-K., et al. Characterization of Aging-Associated Cardiac Diastolic Dysfunction. 2014; 9(5): e97455. DOI: 10.1371/journal.pone.0097455
  19. Лищук В.А. Система закономерностей кровообращения. Клиническая физиология кровообращения. 2005; 4: 14–24. [Lischouk V.A. System of laws of blood circulation. Klinicheskaya fiziologiya krovoobrashcheniya. 2005; 4: 14–24. (In Russ)]
  20. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016; 18(8): 891–975. DOI: 10.1002/ejhf.592
  21. Ritter S., Rudiger A., Maggiorini M. Transpulmonary thermodilution-derived cardiac function index identifies cardiac dysfunction in acute heart failure and septic patients: an observational study. Crit Care. 2009; 13(4): R133–R143. DOI: 10.1186/cc7994
  22. Aguilar G., Belda F.J., Ferrando C., Jover J.L. Assessing the left ventricular systolic function at the bedside: the role of transpulmonary thermodilution-derived indices. Anesthesiol Res Pract. 2011; 2011. Article ID 927421. DOI: 10.1155/2011/927421
  23. Клыпа Т.В., Ермоленко А.Е., Ильницкий В.В., Козлов И.А. Общая анестезия, гемодинамика и гормональные показатели у больных старшего возраста, оперируемых с применением искусственного кровообращения. Клиническая геронтология. 2003; 9(2): 27–35.[Klypa T.V., Ermolenko A.E., Ilnitskiy V.V., Kozlov I.A. General anesthesia, hemodynamic and hormonal parameters in patients of older age, operated with the use of artificial blood circulation Klinicheskaya gerontologiya. 2003; 9(2): 27–35. (In Russ)]
  24. Corrales-Medina V.F., Musher D.M., Shachkina S., Chirinos J.A. Acute pneumonia and the cardiovascular system. Lancet. 2013; 381(9865): 496–505. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61266-5
  25. Monahan K.D. Effect of aging on baroreflex function in humans. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007; 293(1): R3–R12. DOI: 10.1152/ajpregu.00031.2007
  26. Boerma E.C., Singer M. Beta-blockers in sepsis: time to reconsider current constraints? Br J Anaesth. 2017; 119(4): 560–561. DOI: 10.1093/bja/aex266
  27. Козлов И., Клыпа Т., Соколов В. и др. Предоперационное состояние гериатрических больных, оперируемых с искусственным кровообращением, и некоторые аспекты их анестезиолого-реанимационного обеспечения. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2002; 2: 9–16. [Kozlov I.A., Klypa T.V., Sokolov V.V., et al. Preoperative condition of geriatric patients operated with artificial blood circulation and some aspects of their anesthesiology and resuscitation support. Vestnik transplantologii i iskusstvennykh organov. 2002; 2: 9–16. (In Russ)]
  28. Beesley S.J., Weber G., Sarge T., et al. Septic Cardiomyopathy. Crit Care Med. 2018; 46(4): 625–634. DOI: 10.1097/CCM.0000000000002851
  29. Rolando G., Espinoza E.D., Avid E., et al. Prognostic value of ventricular diastolic dysfunction in patients with severe sepsis and septic shock. Rev Bras Ter Intensiva. 2015; 27(4):333–339. DOI: 10.5935/0103-507X.20150057
  30. Landesberg G., Gilon D., Meroz Y., et al. Diastolic dysfunction and mortality in severe sepsis and septic shock. Eur Heart J. 2012; 33(7): 895–903. DOI: 10.1093/eurheartj/ehr351
  31. De Backer D., Giglioli S. Echocardiographic approach to shock. J Emerg Crit Care Med. 2019; 3: 35–40. DOI: 10.21037/jeccm.2019.07.060

Новые критерии сепсис-индуцированной коагулопатии

С.В. Синьков1,2, Е.В. Ройтман3, И.Б. Заболотских1,2

1ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2» МЗ КК, Краснодар, Россия

2ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Краснодар, Россия

3ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, Москва, Россия

Для корреспонденции: Синьков Сергей Васильевич — д-р мед. наук, доцент кафедры анестезиологии, реаниматологии и трансфузиологии ФПК и ППК Кубанского государственного медицинского университета; заведующий отделением анестезиологии-реанимации № 3 Краевой клинической больницы № 2, Краснодар; e-mail: ssinkov@yandex.ru

Для цитирования: Синьков С.В., Ройтман Е.В., Заболотских И.Б. Новые критерии сепсис-индуцированной коагулопатии. Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2019;3:52–57. DOI: 10.21320/1818-474X-2019-3-52-57


Реферат

В 2017 г. были опубликованы критерии сепсис-индуцированной коагулопатии (СИК), разработанные в соответствии с новым определением сепсиса (2016). Целью их создания явилась необходимость наиболее раннего выявления тромботического фенотипа диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), специфичного для сепсиса, при котором раннее назначение антикоагулянтов позволяет улучшить результаты лечения. Проведенный в последующем анализ предложенной шкалы СИК продемонстрировал ее большую прогностическую ценность и показал более сильную корреляцию с летальностью по сравнению с ранее опубликованными шкалами диагностики ДВС-синдрома.

В перспективе Международное общество по тромбозам и гемостазу планирует предложить упрощенную двухэтапную систему подсчета баллов для раннего обнаружения ДВС-синдрома, состоящую из скрининга по шкале СИК в качестве первого шага; вторым этапом будет выявление явного ДВС-синдрома у пациентов, которые соответствуют критериям СИК. Следствием этого должна стать возможность своевременного терапевтического воздействия на систему гемостаза с целью повышения эффективности лечения сепсиса.

Ключевые слова: сепсис-индуцированная коагулопатия, сепсис, диссеминированное внутрисосудистое свертывание

Поступила: 12.08.2019

Принята к печати: 03.09.2019

Читать статью в PDF


Считается, что первым описание клинической картины диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) как типичного синдрома после укуса змей в виде одновременного развития тромбозов и кровотечений дал в своих трудах Авиценна. Однако фактический приоритет в изучении этиологии и патогенеза ДВС, а также в разработке методов диагностики и терапии ДВС-синдрома принадлежит советским и российским ученым. Так, в 1962 г. Мачабели М.С. первой в мире подробно описала тромбогеморрагический синдром, в основе которого как раз и лежит ДВС крови. Несколько позднее большой вклад в изучение данной проблемы внесли Балуда В.П., Бышев- ский А.Ш., Воробьев А.И., Зубаиров Д.М., Кузник Б.И. Но, несомненно, особняком стоит фигура выдающегося специалиста в области клинической физиологии и патологии системы гемостаза, члена-корреспондента РАМН Баркагана З.С. (1925–2006), чьи фундаментальные исследования этиологии и патогенеза, а также поиск и разработки методов диагностики и терапии ДВС-синдрома получили международное признание.

ДВС-синдром был и остается грозным осложнением критических состояний, поэтому его изучение закономерно продолжается и в XXI веке как в России [1–6], так и за ее пределами. Следует специально отметить работы японских исследователей, доказавших, что если выраженная активация гемокоагуляции наблюдается при ДВС во всех случаях, то в отношении активации фибринолиза наблюдаются значительные различия (в зависимости от причинного заболевания) [7, 8].

Кратко суммируя, можно сказать, что патогенез ДВС-синдрома включает в себя гиперактивацию гемокоагуляции, чрезмерную агрегацию тромбоцитов и повреждение эндотелия. Тканевой фактор, экспрессируемый эндотелием и лейкоцитами, сам по себе и в составе микрочастиц, а также фосфатидилсерины поврежденной клеточной мембраны избыточно активируют процесс свертывания крови, что приводит к закономерному потреблению физиологических антикоагулянтов. В свою очередь, сам поврежденный эндотелий также утрачивает свой антитромботический потенциал.

Шок и ДВС — две основные причины развития дисфункции органов и сильные предикторы летальности у пациентов с тяжелым сепсисом [8, 9]. Важной особенностью патогенеза ДВС-синдрома при сепсисе является дисфункция эндотелия [10]. Усиленное образование ингибитора тканевого активатора плазминогена (PAI-1) снижает общую фибринолитическую активность, что приводит к диссеминированному микрососудистому тромбозу [11]. Уровень PAI-1 в плазме, судя по опубликованным исследованиям, является прогностическим фактором тяжести состояния и летальности у больных с сепсисом [12].

Тромбоцитопения также является важным критерием диагностики ДВС, т. к. снижение количества тромбоцитов отмечается практически у всех пациентов с ДВС-синдромом. Избыточная активация тромбоцитов тромбином и медиаторами воспаления, включая комплемент, приводит к их потреблению [13]. Тромбин индуцирует активацию тромбоцитов путем расщепления экспрессируемых на тромбоцитах рецепторов, активированных протеазой (PAR), что сопровождается высвобождением содержимого гранул тромбоцитов, таких как АДФ и серотонин [14]. Активация тромбоцитов через рецепторы PAR также связана с генерацией тромбоксана А2 и разнообразных провоспалительных цитокинов [15].

Основным ингибитором тромбина (ключевого медиатора патогенеза ДВС-синдрома) является антитромбин III [16, 17]. Помимо связывания тромбина и ряда других факторов свертывания, антитромбин III оказывает местное противовоспалительное действие на поверхности эндотелиальных клеток путем взаимодействия с гликозаминогликанами [18]. Если повреждение гликокаликса при сепсисе увеличивает капиллярную проницаемость и клеточную адгезию поврежденного эндотелия, то антитромбин III, проникая в гликокаликс и связываясь с его гликозаминогликанами, тем самым сохраняет его при сепсисе [19, 20]. Другой важной антикоагулянтной системой является тромбомодулин/ протеин С. Протеин С выполняет множество биологических функций, включая антитромботическую, цитопротективную и противовоспалительную, поддерживает целостность сосудов [21]. Активируется протеин С на поверхности эндотелия тромбомодулином. Уровень протеина С и тромбомодулина коррелирует с тяжестью эндотелиального повреждения и летальностью при сепсисе [22, 23].

Диагностические критерии ДВС были  предложены довольно давно [24–26]. Международное общество по тромбозам и гемостазу (ISTH) в 2001 г. разработало шкалу явного и неявного ДВС-синдрома, включающую количество тромбоцитов, уровень фибриногена, продуктов деградации фибрина и протромбиновое время [8]. Японская ассоциация неотложной медицины (JAAM) дополнила шкалу ISTH критериями системной воспалительной реакции (SIRS) (шкала JAAM-DIC), а Министерство здравоохранения, труда и социального развития Японии (JMHLW) включило в шкалу клинические проявления — кровотечения и органную дисфункцию (шкала JMHLW-DIC) [8]. Скрининг пациентов на наличие явного ДВС в день поступления в клинику способствовал снижению летальности, эта закономерность усиливалась при повторении скрининга через двое суток [27]. Тем не менее выявление ДВС на стадии клинических проявлений — констатация декомпенсации системы гемостаза, при которой патогенетическая терапия антикоагулянтами уже невозможна [28].

Несмотря на разнообразие шкал диагностики ДВС-синдрома, до 2017 г. не было представлено ни одной шкалы диагностики ДВС при сепсисе, который характеризуется активацией коагуляции с избыточной супрессией фибринолиза и высокой частотой развития дисфункции органов [29]. Полиорганная недостаточность при сепсис-индуцированном ДВС развивается вследствие гипоперфузии тканей, диссеминированные кровотечения для этих пациентов нетипичны [7]. Гипофибриногенемия и повышение уровня продуктов деградации фибрина (критерии диагностики ДВС по шкале ISTH) не связаны с тяжестью сепсиса [30]. Разработка новых диагностических критериев была обусловлена необходимостью более раннего выявления специфичного для сепсиса тромботического фенотипа ДВС [7], при котором раннее назначение антикоагулянтов позволяет улучшить результаты лечения [31]. Проведенные ранее клинические исследования применения антикоагулянтов (антитромбин, тромбомодулин, активированный протеин С) при сепсисе не выявили их статистически значимого влияния на выживаемость [32, 33]. Главная причина этого — в том, что данные препараты чаще применялись у пациентов с сепсисом без выраженных нарушений гемокоагуляции, чем у пациентов с сепсис-индуцированной коагулопатией (СИК). В дальнейшем Vincent J.L. et al. показали, что рекомбинантный тромбомодулин проявлял эффективность у пациентов с дисфункцией органов, имевших удлинение МНО > 1,4 до начала лечения [34]. Кроме того, Yamakawa K. et al. сообщили о взаимосвязи между применением антикоагулянтной терапии и снижением смертности среди пациентов с высоким баллом по шкале SOFA [35].

В 2017 г. были опубликованы критерии СИК [36].

Авторы постарались соблюсти следующие условия:

1) легкодоступность критериев и простота использования; 2) точность диагностики; 3) высокая прогностическая ценность. Данные критерии были разработаны в соответствии с новым определением сепсиса, которое появилось в 2016 г. [37].

Многофакторный анализ, проведенный Iba T. et al. [36], показал, что с 28-дневной летальностью у пациентов с сепсисом были достоверно связаны: снижение количества тромбоцитов (р = 0,005), повышение МНО (р = 0,024) и высокий балл по шкале SOFA (р < 0,001). На основании полученных данных были предложены диагностические критерии СИК (табл. 1).

Таблица. 1. Диагностические критерии сепсис- индуцированной коагулопатии

Параметр

Баллы

Диапазон значений

 

Тромбоциты (×109/л)

2

< 100

1

≥ 100 < 150

 

МНО

2

> 1,4

1

>  1,2 ≤ 1,4

 

Шкала SOFA

2

≥ 2

1

1

Общее количество баллов для СИК

≥ 4

МНО — международное нормализованное отношение; СИК — сепсис-индуцированная коагулопатия.

По сравнению с ранее представленными критериями ДВС [25] из шкалы СИК был исключен уровень продуктов деградации фибрина, раннее повышение которого прежде всего характерно для пациентов  с ДВС-синдромом по фибринолитическому фенотипу, который не характерен для больных с сепсисом. Шкала SIRS, используемая в системе JAAM-DIC, была заменена на шкалу SOFA, которая используется в любом отделении интенсивной терапии и является основополагающим компонентом современной концепции диагностики сепсиса. Сравнив прогноз выживаемости пациентов с сепсисом по шкалам СИК и JAAM-DIC, авторы обнаружили более значимую прогностическую ценность шкалы СИК [36]. У этой шкалы была более сильная корреляция с летальностью, чем у шкалы JAAM-DIC. Авторы также сделали предположение, что применение критериев СИК позволит лучше идентифицировать пациентов, нуждающихся в ранней антикоагулянтной терапии [36].

В дальнейших публикациях шкала СИК была валидизирована [38–40]. Показано, что почти у всех пациентов с явным ДВС-синдромом по критериям Международного общества по тромбозам и гемостазу была выявлена СИК, которая предшествовала развитию явного ДВС. Летальность при наличии явного ДВС была значительно выше, чем при СИК (32,5 vs 23,1 %) [38]. Ding et al. [39] сообщили о сильной корреляции между категориями СИК и явного ДВС согласно критериям ISTH. В последнем валидационном исследовании значимости критериев СИК показано, что число пациентов с диагностированным явным ДВС согласно критериям ISTH составляет примерно половину от количества больных с подтвержденной СИК, тогда как показатели летальности на основе применения обеих шкал были сопоставимы [40]. Кроме того, положительные эффекты антикоагулянтной терапии наблюдались у пациентов с коагулопатией, определенной с использованием обеих шкал [40].

Практическое применение критериев СИК позволило определить эффективность и безопасность использования антикоагулянтов при сепсисе и коагулопатии. Метаанализ, опубликованный в 2018 г., показал, что высокие дозы антитромбина статистически значимо повышают выживаемость у пациентов с сепсисом, имеющих признаки коагулопатии [41]. Недавно были опубликованы результаты III фазы мультицентрового исследования применения рекомбинантного тромбомодулина у пациентов с СИК [42]. В целом 28-дневная летальность на фоне применения тромбомодулина снизилась всего на 2,6 %, что не достигло статистической значимости. Тем не менее у пациентов, которые соответствовали критериям СИК на момент включения в исследование, удалось уменьшить летальность на 5 % без повышения риска кровотечения. Yamakawa et al. (2019) провели метаанализ публикаций, включая исследование SCARLET, и сообщили о снижении летальности почти на 13 % при использовании тромбомодулина у пациентов с СИК; частота серьезных геморрагических осложнений при этом не увеличилась [43]. Помимо коррекции нарушений системы гемостаза, тромбомодулин также оказывал положительное влияние на функциональные характеристики респираторной, почечной и сердечно-сосудистой систем, что обусловлено его противовоспалительными свойствами [44].

Дальнейшая перспектива применения шкалы СИК заключается в том, что Международное общество по тромбозам и гемостазу планирует в ближайшее время предложить упрощенную двухэтапную систему подсчета баллов для раннего обнаружения ДВС, состоящую из скрининга по шкале СИК в качестве первого шага; вторым этапом будет выявление явного ДВС у пациентов, которые соответствуют критериям СИК [45].

В заключение необходимо сказать, что разработка новых критериев СИК — перспективное направление для ранней диагностики расстройств системы гемостаза, предшествующих развитию явного ДВС-синдрома. Как следствие этого — возможность своевременного терапевтического воздействия на систему гемостаза, позволяющая улучшить эффективность лечения сепсиса.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Синьков С.В., Ройтман Е.В., Заболотских И.Б. —  разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

ORCID авторов

Синьков С.В. — 0000-0003-4483-4077

Ройтман Е.В. — 0000-0002-3015-9317

Заболотских И.Б. — 0000-0002-3623-2546


Литература

  1. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. 3-е изд. М.: ООО «Медико-технологическое предприятие “Ньюдиамед”», 2008. [Barkagan Z.S., Momot A.P. Diagnostika i kontroliruyemaya terapiya narusheniy gemostaza. 3-e izd. Moscow: OOO “Mediko-tekhnologicheskoye predpriyatiye ‘Nyudiamed’”, 2008. (In Russ)]
  2. Баркаган З., Буторина Е., Гольдберг Е. и др. Дизрегуляционная патология системы крови. М.: Медицинское информационное агентство, 2009. [Barkagan Z.S. Butorina E.V. Goldberg E.D., et al. Dizregulyatsionnaya patologiya sistemy krovi. Moscow: Meditsinskoye informatsionnoye agentstvo, 2009. (In Russ)]
  3. Баркаган З., Момот А. Современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии ДВС-синдрома. Медицина неотложных состояний. 2013; 5: 146. [Barkagan Z.S., Momot A.P. Sovremennyye aspekty patogeneza. diagnostiki i terapii DVS-sindroma. Meditsina neotlozhnykh sostoyaniy. 2013; 5: 146. (In Russ)]
  4. Давыдкин И., Момот А., Зозуля Н., Ройтман Е. Основы клинической гемостазиологии и гемореологии. Самара: ООО ИПК «Самарская Губерния», 2017. [Davydkin I.L., Momot A.P., Zozulya N.I., Roytman E.V. Osnovy klinicheskoy gemostaziologii i gemoreologii. Samara, OOO IPK «Samarskaya Guberniya», 2017. (In Russ)]
  5. Кузник Б., Стуров В., Левшин Н. и др. Геморрагические и тромботические заболевания и синдромы у детей и подростков. Патогенез, клиника, диагностика, терапия и профилактика. Новосибирск: ФГУП Издательство «Наука», 2018. [Kuznik B.I., Sturov V.G., Levshin N.Yu., et al. Gemorragicheskiye i tromboticheskiye zabolevaniya i sindromy u detey i podrostkov. Patogenez. klinika. diagnostika. terapiya i profilaktika. Novosibirsk. FGUP Izdatelstvo “Nauka”, 2018. (In Russ)]
  6. Продеус А.П., Устинова М.В., Лекманов А.У. и др. Ингибитор С1-эстеразы: подходы к рациональной фармакотерапии неонатального сепсиса. Педиатрия. 2019; 98 (3): 188–194. [Prodeus A.P., Ustinova M.V., Lekmanov A.U. et al. C1-esterase inhibitor: approaches to rational pharmacotherapy of neonatal sepsis. Pediatria. 2019; 98(3): 188–194. (In Russ)] DOI: 10.24110/0031-403X-2019-98-3-188-194
  7. Asakura H. Classifying types of disseminated intravascular coagulation: clinical and animal models. J. Intensive Care. 2014; 2: 20. DOI: 10.1186/2052-0492-2-20
  8. Gando S., Levi M., Toh C.H. Disseminated intravascular coagulation. Nat. Rev. Dis. Primers. 2016; 2: 16037. DOI: 10.1038/nrdp.2016.37
  9. Dhainaut J.F., Yan S.B., Joyce D.E., et al. Treatment effects of drotrecogin alfa (activated) in patients with severe sepsis with or without overt disseminated intravascular coagulation. J. Thromb. Haemost. 2004; 2: 1924–1933.
  10. Madoiwa S. Recent advances in disseminated intravascular coagulation: Endothelial cells and fibrinolysis in sepsis-induced DIC. J. Intensive Care. 2015; 3: 8. DOI: 10.1186/s40560-015-0075-6
  11. Semeraro N., Ammollo C.T., Semeraro F., Colucci  M. Sepsis, thrombosis and organ dysfunction. Thromb. Res. 2012; 129: 290–295. DOI: 10.1016/j.thromres.2011.10.013
  12. Lorente L., Martín M.M., Borreguero-León J.M., et al. Sustained high plasma plasminogen activator inhibitor-1 levels are associated with severity and mortality in septic patients. Thromb. Res. 2014; 134: 182–186. DOI: 10.1016/j.thromres.2014.04.013
  13. Kitchens C.S. Thrombocytopenia and thrombosis in disseminated intravascular coagulation (DIC). Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2009; 2009: 240–246.
  14. Lopez E., Bermejo N., Berna-Erro A., et al. Relationship between calcium mobilization and platelet α- and δ-granule secretion. A role for TRPC6 in thrombin-evoked δ-granule exocytosis. Arch. Biochem. Biophys. 2015; 585: 75–81. DOI: 10.1016/j.abb.2015.09.012
  15. Coppinger J.A.; Cagney G.; Toomey S., et al. Characterization of the proteins released from activated platelets leads to localization of novel platelet proteins in human atherosclerotic lesions. Blood. 2004; 103: 2096–2104.
  16. Iba T., Gando S., Thachil J. Anticoagulant therapy for sepsis-associated disseminated intravascular coagulation: The view from Japan. J. Thromb. Haemost. 2014; 12(7): 1010–1009. DOI: 10.1111/jth.12596
  17. Levy J.H., Sniecinski R.M., Welsby I.J., Levi M. Antithrombin: Anti-inflammatory properties and clinical applications. Thromb. Haemost. 2016; 115: 712–728.
  18. Chappell D., Brettner F., Doerfler N., et al. Protection of glycocalyx decreases platelet adhesion after ischaemia/reperfusion: An animal study. Eur. J. Anaesthesiol. 2014; 31: 474–481.
  19. Mehta D., Ravindran K., Kuebler W.M. Novel regulators of endothelial barrier function. Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2014; 307: L924–L935.
  20. Chappell D.; Jacob M.; Hofmann-Kiefer K., et al. Antithrombin reduces shedding of the endothelial glycocalyx following ischaemia/reperfusion. Antithrombin reduces shedding of the endothelial glycocalyx following ischaemia/reperfusion. Cardiovasc. Res. 2009, 83, 388–396.
  21. Griffin J.H., Zlokovic B.V., Mosnier L.O. Activated protein C: Biased for translation. Blood. 2015; 125: 2898–2907.
  22. Choi Q., Hong K.H., Kim J.E., Kim H.K. Changes in plasma levels of natural anticoagulants in disseminated intravascular coagulation: High prognostic value of antithrombin and protein C in patients with underlying sepsis or severe infection. Ann. Lab. Med. 2014; 34: 85–91. DOI: 10.3343/alm.2014.34.2.85
  23. Reinhart K., Bayer O., Brunkhorst F., Meisner M. Markers of endothelial damage in organ dysfunction and sepsis. Crit. Care Med. 2002; 30: S302–S312.
  24. Kobayashi N., Maekawa T., Takada M., et al. Criteria for diagnosis of DIC based on the analysis of clinical and laboratory findings in 345 DIC patients collected by the Research Committee on DIC in Japan. Bibl. Haematol. 1983; 49: 265–275.
  25. Taylor F.B., Toh C.H., Hoots W.K., et al. Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb. Haemost. 2001; 86: 1327–1330.
  26. Gando S., Iba T., Eguchi Y., et al. A multicenter, prospective validation of disseminated intravascular coagulation diagnostic criteria for critically ill patients: comparing current criteria. Crit. Care Med., 2006; 34: 625–631.
  27. Umemura Y., Yamakawa K., Hayakawa M., et al. Screening itself for disseminated intravascular coagulation may reduce mortality in sepsis: A nationwide multicenter registry in Japan. Thromb. Res. 2018; 161: 60–66. DOI: 10.1016/j.thromres.2017.11.023
  28. Iba T., Levy J.H., Warkentin T.E., et al. Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. SSC recommendations. DOI: 10.1111/jth.14578
  29. Levi M., Ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation. N. Engl J. Med. 1999; 341: 586–592.
  30. Iba T., Di Nisio M., Thachil J., et al. A Proposal of the Modification of Japanese Society on Thrombosis and Hemostasis (JSTH) Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) Diagnostic Criteria for Sepsis-Associated DIC. Clin Appl Thromb Hemost. 2018; 24: 439–445. DOI: 10.1177/1076029617720069
  31. Iba T., Umemura Y., Watanabe E., et al. Diagnosis of sepsis-induced disseminated intravascular coagulation and coagulopathy. Acute Medicine & Surgery. 2019; 6: 223–232. DOI: 10.1002/ams2.411
  32. Warren B.L., Eid A., Singer P., et al. Caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA. 2001; 286: 1869–1878.
  33. Ranieri V.M., Thompson B.T., Barie P.S., et al. Drotrecogin alfa (activated) in adults with septic shock. N. Engl. J. Med. 2012; 366(22): 2055–2064. DOI: 10.1056/NEJMoa1202290
  34. Vincent J.L., Ramesh M.K., Ernest D., et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled, Phase 2b study to evaluate the safety and efficacy of recombinant human soluble thrombomodulin, ART-123, in patients with sepsis and suspected disseminated intravascular coagulation. Crit. Care Med. 2013; 41: 2069–2079. DOI: 10.1097/CCM.0b013e31828e9b03
  35. Yamakawa K., Umemura Y., Hayakawa M., et al. Benefit profile of anticoagulant therapy in sepsis: a nationwide multicentre registry in Japan. Crit. Care. 2016; 20: 229. DOI: 10.1186/s13054-016-1415-1
  36. Iba T., Nisio M.D., Levy J.H., et al. New criteria for sepsis-induced coagulopathy (SIC) following the revised sepsis definition: a retrospective analysis of a nationwide survey. BMJ Open. 2017; 7: e017046. DOI: 10.1136/bmjopen-2017-017046
  37. Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W., et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016; 315(8): 801–810. DOI: 10.1001/jama.2016.0287
  38. Iba T, Arakawa M., Di Nisio M., et al. Newly proposed sepsis-induced coagulopathy precedes international society on thrombosis and haemostasis overt-disseminated intravascular coagulation and predicts high mortality. J. Intensive Care Med. 2018; 885066618773679. DOI: 10.1177/0885066618773679
  39. Ding R., Wang Z., Lin Y., et al. Comparison of a new criteria for sepsis-induced coagulopathy and International Society on Thrombosis and Haemostasis disseminated intravascular coagulation score in critically ill patients with sepsis 3.0: a retrospective study. Blood Coagul Fibrinolysis. 2018; 29(6): 551–558. DOI: 10.1097/MBC.0000000000000755
  40. Yamakawa K., Yoshimura J., Ito T., et al. External validation of the two newly proposed criteria for assessing coagulopathy in sepsis. Thromb. Haemost. 2018; 119: 203–212. DOI: 10.1055/s-0038-1676610
  41. Wiedermann C.J. Antithrombin concentrate use in disseminated intravascular coagulation of sepsis: meta-analyses revisited. J. Thromb. Haemost. 2018; 16:455–457. DOI: 10.1111/jth.13950
  42. Vincent J.L., Francois B., Zabolotskikh I., et al. Effect of a Recombinant Human Soluble Thrombomodulin on Mortality in Patients With Sepsis-Associated Coagulopathy: The SCARLET Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019; 321(20): 1993–2002. DOI: 10.1001/jama.2019.5358
  43. Yamakawa K., Murao S., Aihara M. Recombinant Human Soluble Thrombomodulin in Sepsis-Induced Coagulopathy: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Thromb Haemost. 2019; 119: 56–65. DOI: 10.1055/s-0038-1676345
  44. Ito T., Thachil J., Asakura H., et al. Thrombomodulin in disseminated intravascular coagulation and other critical conditions —a multi-faceted anticoagulant protein with therapeutic potential. Crit Care. 2019; 23(1): 280. DOI: 10.1186/s13054-019-2552-0
  45. Iba T., Levy J.H., Raj A., Warkentin T.E. Advance in the Management of Sepsis-Induced Coagulopathy and Disseminated Intravascular Coagulation. J. Clin. Med. 2019; 8, 728. DOI: 10.3390/jcm8050728

Сепсис-индуцированное повреждение эндотелиального гликокаликса (обзор литературы)

Я.Ю. Ильина, Е.В. Фот, В.В. Кузьков, М.Ю. Киров

ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет», Архангельск

ГБУЗ АО «Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Волосевич», Архангельск

Для корреспонденции: Ильина Яна Юрьевна — аспирант кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет»,

Архангельск; e-mail: yana.ilyina@mail.ru

Для цитирования: Ильина Я.Ю., Фот Е.В., Кузьков В.В., Киров М.Ю. Сепсис-индуцированное повреждение эндотелиального гликокаликса (обзор литературы). Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2019;2:32-39 DOI: 10.21320/1818-474X-2019-2-32-39


Реферат

Гликокаликс представляет собой гелеобразный слой, покрывающий поверхность сосудистых эндотелиальных клеток. Он состоит из прикрепленных к мембране протеогликанов, гликозаминогликановых цепей, гликопротеинов и адгезивных белков плазмы. Гликокаликс играет ключевую роль в поддержании гомеостаза сосудов, контролирует проницаемость сосудов и тонус микроциркуляторного русла, предотвращает микрососудистый тромбоз и регулирует адгезию лейкоцитов. При сепсисе и септическом шоке происходит повреждение и сброс гликокаликса. Деградация гликокаликса активируется активными формами кислорода и провоспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухоли (TNF) и интерлейкин-1β (ИЛ-1β). Опосредованная воспалением деградация гликокаликса приводит к гиперпроницаемости сосудов, нерегулируемой вазодилатации, тромбозу микрососудов и усиленной адгезии лейкоцитов. Клинические исследования продемонстрировали корреляцию между уровнями гликокаликсных компонентов в крови и дисфункцией органов и смертностью при сепсисе и септическом шоке. Индуцированное воспалением повреждение гликокаликса может быть причиной ряда специфических клинических эффектов сепсиса, включая острое повреждение почек, дыхательную недостаточность и дисфункцию печени. Инфузионная терапия является неотъемлемой частью лечения сепсиса, но сверхагрессивные методы инфузионной нагрузки (приводящие к гиперволемии) могут усиливать деградацию гликокаликса. Более того, некоторые маркеры деградации гликокаликса, такие как циркулирующие уровни синдекана-1 или гепарансульфат, могут использоваться в качестве маркеров эндотелиальной дисфункции и тяжести сепсиса.

Ключевые слова: эндотелиальный гликокаликс, эндотелий, сепсис, септический шок, сброс гликокаликса, сосудистая проницаемость

Поступила: 08.02.2019

Принята к печати: 26.03.2019

Читать статью в PDF


Эндотелиальный гликокаликс (ЭГ) представляет собой важную часть сосудистого барьера. Гликокаликс — это гелеобразная структура, расположенная между потоком крови и эндотелиальными клетками сосудистой стенки. Сепсис и септический шок сопровождаются тяжелым повреждением эндотелиальной системы и деградацией ЭГ, что приводит к нарушениям регуляции гомеостаза и проницаемости сосудистой стенки, вызывая повреждение микроциркуляторного русла [1, 2]. ЭГ играет ключевую роль в физиологии системы микроциркуляции и эндотелия и участвует в регуляции тонуса микроциркуляторного русла и сосудистой проницаемости, поддержании онкотического градиента через эндотелиальный барьер, а также адгезии/ миграции лейкоцитов и профилактике тромбообразования [3–6]. Конформационные изменения в структуре ЭГ приводят к высвобождению оксида азота, что способствует регуляции вазомоторного тонуса и тканевой перфузии [6]. Локальное и системное воспаление ведет к изменениям в структуре и физиологии гликокаликса и в результате — к дисфункции эндотелия. Разрушение гликокаликса при воспалении связано с усилением капиллярной проницаемости и выходом альбумина и жидкости в межклеточное пространство [5]. Деградация гепарансульфата ведет к возникновению прокоагулянтного состояния с последующим микротромбозом и потере антиоксидантных свойств с прогрессирующим окислительным повреждением эндотелия [7–12].

Строение эндотелия и эндотелиального гликокаликса

Эндотелий является одной из крупнейших клеточных систем человеческого организма. Его общий вес и площадь составляют приблизительно 1 кг и 5000 м2 соответственно, а его толщина варьирует от 0,1 до 1 мкм [13]. Гликокаликс — важная часть сосудистого барьера и представляет собой гелеобразную структуру, расположенную между потоком крови и эндотелиальными клетками сосудистой стенки. ЭГ взаимодействует с плазмой и липидами [14] и представляет собой поверхностный слой, состоящий из гликопротеинов, протеогликанов и боковых цепей гликозаминогликанов. Протеогликаны имеют в своей структуре протеиновое ядро, к которому прикрепляются отрицательно заряженные гликозаминогликаны. К протеиновым ядрам относят, в частности, синдеканы, глипиканы, мимеканы, перлаканы и бигликаны. Их основными задачами являются передача сигнала из внеклеточного окружения в клетку и везикулярный транспорт. Выделяют пять типов боковых цепей гликозаминогликанов, которые на 50–90 % состоят из гепарансульфата, а также включают дерматансульфат, кератансульфат и гиалуронан [3, 4, 15]. Известно, что гликозаминогликаны участвуют в процессах передачи клеточного сигнала, эмбрио- и ангиогенеза, регуляции коагуляции крови, а также в развитии и метастазировании опухоли [16]. Такие растворимые компоненты, как альбумин, несвязанные молекулы гиалуроновой кислоты, тромбомодулин и различные сывороточные протеины (например, супероксиддисмутаза и антитромбин III), могут быть связаны с поверхностью гликокаликса [17]. Структура ЭГ схематически представлена на рис. 1.

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 1. Структура эндотелиального гликокаликса [18] Ec-SOD — супероксиддисмутаза 3; АТ III — антитромбин III; ГАГ — гликозаминогликаны

Повреждение ЭГ приводит к росту в плазме компонентов его деградации, таких как синдекан-1 (S1), гепарансульфат-протеогликан (HSPG) и гиалуронан, которые могут быть определены методом иммуноферментного анализа [19].

Шок-индуцированная гиперактивация симпатоадреналовой системы приводит к повреждению эндотелиальных клеток и ЭГ [15]. К наиболее частым причинам эндотелиопатии относят сепсис и септический шок [20], геморрагический шок [21], атеросклероз [22], острый коронарный синдром [23], заболевания почек [24], сахарный диабет [25], гиперволемию [26], обширные хирургические вмешательства, ишемию/ реперфузию [27–29], искусственное кровообращение (ИК) [19, 30]. Структура интактного и поврежденного ЭГ представлена на рис. 2.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 2. Структура неповрежденного (А) и поврежденного (Б) эндотелиального гликокаликса [Josef Pflug. Vascular Laboratory, 2016]

Функции эндотелиального гликокаликса

ЭГ регулирует сосудистую проницаемость и взаимодействие между клетками крови и сосудистой стенкой, реологические свойства крови и микросреду [13]. Adamson et al. в своих работах доказали, что ЭГ (ранее не рассматриваемый в концепции Старлинга) непосредственно определяет процессы фильтрации в сосудистом русле через создание градиентов гидростатического и онкотического давления, что играет важную роль в регуляции проницаемости сосудистой стенки [13, 31, 32].

ЭГ отталкивает эритроциты от люминальной поверхности эндотелия, способствуя их дальнейшему продвижению по сосудистому руслу. Таким же образом ЭГ препятствует адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке [18]. Кроме того, ЭГ ослабляет взаимодействие между тромбоцитами и лейкоцитами. Во-первых, его отрицательный заряд отталкивает клетки, во-вторых, в структуру ЭГ входят молекулы адгезии, такие как PECAM-1 (platelet/endothelial cell adhesion molecule-1, молекула адгезии тромбоцитов с эндотелием-1), VCAMs (vascular cell adhesion molecule, сосудистая молекула клеточной адгезии) и ICAMs (intercellular adhesion molecule, молекула клеточной адгезии) [13, 18]. Эти молекулы становятся активными во время воспаления и облегчают скольжение и адгезию клеток во время диапедеза [33].

Гликокаликс защищает эндотелиальные клетки от напряжения сдвига, индуцированного потоком крови, путем генерации адаптивного клеточного ответа на воздействие кровотока, необходимого для поддержания гемостаза. Напряжение сдвига — это сила, прикладываемая к верхнему слою ламинарно текущей жидкости, вызывающая смещение нижележащих слоев относительно друг друга в направлении прикладываемой силы [34]. Таким образом, увеличение напряжения сдвига, опосредованное через ЭГ, увеличивает выработку оксида азота (NO), что, в свою очередь, расширяет сосуды и снижает напряжение сдвига [35]. Кроме того, эндотелиальные клетки, подверженные напряжению сдвига, усиливают в 2 раза выработку гиалуроновой кислоты в гликокаликсе, что также уменьшает напряжение сдвига [14]. Повреждение гликокаликса нарушает эти механизмы и реакцию эндотелия на напряжение сдвига, что может приводить к развитию тромбоза и атеросклероза [36].

С системой ЭГ взаимодействует несколько компонентов системы антикоагуляции, в том числе антитромбин III, который является ингибитором тромбина и активированных факторов IX и X. Антикоагулянтная активность антитромбина III усиливается за счет связывания с гепарансульфатом, который является структурным звеном ЭГ. Еще один антикоагулянт, тромбомодулин, вырабатывается эндотелиальными клетками и содержит хондроитинсульфат, который взаимодействует с тромбином, что приводит к активации протеина С. И, наконец, ингибитор пути тканевого фактора связывается через гепарансульфат для ингибирования факторов VIIa и Xa [33].

Повреждение эндотелия и эндотелиального гликокаликса при септическом шоке

При сепсисе и септическом шоке отмечается тяжелое повреждение эндотелиальной системы с деградацией ЭГ, которое приводит к нарушениям регуляции гомеостаза и проницаемости сосудистой стенки, вызывая повреждение микроциркуляторного русла [1, 2]. При сепсисе поврежденный слой ЭГ истончается, что ведет к выходу белков (альбумина) и жидкости через сосудистую стенку в интерстициальное пространство, а в дальнейшем — к гиповолемии, гипоальбуминемии и отеку тканей [37]. Таким образом, недостаточность системы эндотелия и ЭГ на фоне сепсиса запускает механизм полиорганной недостаточности (ПОН). Основными триггерами ПОН являются провоспалительные медиаторы, включая интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-2, ИЛ-6, фактор некроза опухолей (TNF) и другие молекулы, высвобождающиеся при воспалении (брадикинин, тромбин, гистамин, фактор роста эндотелия сосудов), которые вызывают повреждение и активацию компонентов ЭГ при септическом шоке, а также стимулируют выброс межклеточных и сосудистых молекул клеточной адгезии. Эти медиаторы приводят к скоплению, адгезии и миграции лейкоцитов, что запускает воспалительные процессы в эндотелии и тканях и ведeт к дальнейшему повреждению ЭГ с прогрессированием капиллярной утечки в интерстициальное пространство [38].

Окислительный стресс при сепсисе также играет значимую роль в повреждении ЭГ. In vitro было показано, что выброс супероксидных радикалов и гидроксильных радикалов приводит к фрагментации гликозаминогликанов с последующей утратой части их компонентов [39, 40]. При деградации ЭГ клетки эндотелия подвергаются окислительному стрессу, который сопровождается увеличением пористости и проницаемости сосудов и интерстициальными потерями альбумина. Эти процессы наблюдаются не только у пациентов с септическим шоком, но и на фоне сахарного диабета, а также при артериальной гипертензии [6, 29]. Повреждение ЭГ приводит к высвобождению оксида азота (NO) и эндотелина, которые регулируют сокращение клеток гладкой мускулатуры и являются основными медиаторами, регулирующими сосудистый тонус [41], в том числе на фоне септического шока [42].

Системное воспаление и повреждение ЭГ при септическом шоке также вносят значимый вклад в развитие нарушений в коагуляционной системе и определяются как протромботическое и антифибринолитическое состояние, которое может привести к диссеминированному внутрисосудистому тромбозу с последующей ишемией органов и развитием ПОН. Клинически этот феномен может проявиться одним из следующих фенотипов: ДВС-синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром, тромбоцитопения, ассоциированная с ПОН. Деградация гепарансульфата ведет к возникновению прокоагулянтного состояния с последующим микротромбозом и потере антиоксидантных свойств эндотелия с его прогрессирующим окислительным повреждением [7–12].

В ходе ряда крупных многоцентровых исследований Johansson et al. продемонстрировали, что у пациентов с сепсисом отмечалась более высокая концентрация S1 в плазме в отличие от больных без воспалительного очага [15, 43, 44]. Steppan et al. в своей работе также показали более высокую концентрацию S1 в плазме у пациентов с септическим шоком по сравнению с группой пациентов, которым проводились обширные абдоминальные вмешательства [45]. В своей недавней работе Ostrowski et al. установили значимую положительную корреляцию между уровнем S1 и тяжестью ПОН, оцененной по шкале SOFA (Sequential Organ Failure Assessment), у пациентов на искусственной вентиляции легких с клиникой септического шока [46]. Также было установлено, что повышение концентрации в плазме крови S1 ассоциируется с дальнейшим повреждением эндотелия и коррелирует с активацией воспалительных цитокинов [47], коагулопатией и повышением частоты летальных исходов [44].

Необходимо отметить, что эндотелий представляет собой высокогетерогенную в морфологическом и функциональном плане систему, которая отличается не только в сосудах (т. е. в артериях, артериолах, капиллярах, венулах и венах), но и в тканях органов. Этими различиями будет определяться и гетерогенный ответ различных органов при септическом шоке [48]. В настоящее время обсуждается теория адекватного или нормального и патологического ответа организма на воспалительный процесс. Так, при появлении очага инфекции (например, пневмония или инфекция мягких тканей) вначале будут отмечаться адекватная или нормальная реакция организма в виде местной вазодилатации и увеличение проницаемости капилляров в пораженной области, что позволяет обеспечить адекватное скопление лейкоцитов в месте размножения микроорганизмов. Кроме того, активация системы свертывания и вазоконстрикция на границе очага помогают предупредить дальнейшее распространение инфекции. Однако на более поздних стадиях сепсиса изменения эндотелия и ЭГ будут способствовать снижению сосудистого тонуса, что приводит к нарушению микрососудистой перфузии, генерализации капиллярной утечки и ДВС-синдрому [49].

Следует отметить, что чрезмерная инфузионная терапия при сепсисе может приводить к деградации ЭГ.

В ходе ряда исследований было установлено, что гиперволемия приводит к растяжению стенок предсердия и высвобождению предсердными кардиомиоцитами предсердного натрийуретического пептида, который, в свою очередь, оказывает негативный эффект на ЭГ, вызывая его повреждение, что в последующем приводит к увеличению сосудистой проницаемости, воспалению и отеку тканей [60].

Потенциальные терапевтические подходы для подавления деградации гликокаликса при сепсисе

В настоящее время изучается ряд новых молекул, которые могут оказывать благоприятное протективное воздействие на ЭГ. Так, например, S1P (сфинголипид) может сохранять целостность ЭГ, предотвращая деградацию и сброс синдекана-1. S1P активирует рецептор S1P1, а активация рецептора S1P1 ослабляет активность матриксной металлопротеиназы (MMP), которая и вызывает повреждение и деградацию синдекана-1 [50]. В своем недавнем исследовании Coldewey et al. установили, что низкий уровень S1P в плазме у пациентов с сепсисом и септическим шоком ассоциирован с тяжестью течения воспалительного процесса и ПОН [51]. Известно, что гепарин защищает гликокаликс от деградации при сепсисе, выступая в качестве ингибитора гепараназы, которая выделяет гепарансульфат из ЭГ. Лабораторные исследования показали, что истончение ЭГ в микрососудах легких связано с деградацией гепарансульфата [52]. Поскольку активация гепараназы может повышать уровень экспрессии ММР, гепарин также может приводить к снижению уровня экспрессии ММР путем ингибирования активности гепараназы [53].

Сулодексид, высокоочищенный продукт экстракции из слизистой оболочки кишечника свиньи, как сообщалось, также ингибирует гепараназную активность [54]. В экспериментальном исследовании Song et al. [55] сообщили, что введение сулодексида мышам при сепсисе приводило к уменьшению сброса гепарансульфата и синдекана-4.

Фактор роста фибробластов (FGF) является медиатором физиологической репарации гликокаликса. Он быстро активируется циркулирующими фрагментами гепарансульфата, образующимися при деградации гликокаликса, и связывается с рецептором FGF, что служит сигналом для активации молекул, отвечающих за восстановление гликокаликса, таких как экзостозин-1, фермент, ответственный за синтез гепарансульфата. Однако при сепсисе этот процесс репарации значительно сокращается, поскольку передача сигналов от активированного рецептора FGF ингибируется [56]. Усиление этого сигнала, восстанавливающего структуру гликокаликса, ослабленного при сепсисе, является потенциальным терапевтическим подходом для восстановления слоя гликокаликса и улучшения его функции [57].

Важным аспектом терапии сепсиса служит контроль уровня гликемии, который может снижать степень повреждения и сброса гликокаликса при сепсисе и сохранять функцию эндотелия [58, 59]. В своей работе Nieuwdorp et al. показали, что гипергликемия, не корригированная в течение 6 ч, приводит к снижению системного объема гликокаликса примерно на 50 % от исходных значений. Кроме повреждения гликокаликса, гипергликемия ведет к увеличению в плазме фактора свертывания VIIa и тканевого тромбопластина. С системой гликокаликса связаны и ингибитор тромбина, и фактор Xa [33]. Таким образом, изменения системы ЭГ оказывают непосредственное влияние на коагуляцию и фибринолитический ответ [59]. Интересно, что повреждение гликокаликса, вызванное гипергликемией, можно уменьшить назначением N-ацетилцистеина [59].

Определенную роль в защите гликокаликса играет и альбумин. С помощью альбумина осуществляется перенос синдекана-1 от эритроцитов к эндотелию, где он способствует восстановлению гликокаликса, подавляя активность ММР [50, 61]. Jacob et al. в своих работах на животных показали, что альбумин предупреждает повреждение гликокаликса более эффективно, чем 6% гидроксиэтилкрахмал или 0,9% раствор натрия хлорида [62, 63]. Спорным остается вопрос о протективном воздействии свежезамороженной плазмы на ЭГ. Ряд авторов в ходе исследований на животных в модели геморрагического шока показал негативный эффект свежезамороженной плазмы на гликокаликс [64–66]. Тем не менее в клинической работе Straat et al. продемонстрировано, что после введения свежезамороженной плазмы пациентам с септическим шоком отмечалось значимое снижение концентрации синдекана-1 по сравнению с исходными значениями [67].

Кортикостероиды могут снижать воспалительное повреждение эндотелия и ЭГ [68]. Известно, что кортикостероиды ингибируют синтез цитокинов, в частности ТNF-α, который приводит к перестройке клеток эндотелия, и могут способствовать сохранению целостности эндотелия при сепсисе [69]. На функцию гликокаликса может влиять и целый ряд других препаратов — ингаляционные, местные и внутривенные анестетики, а также многочисленные лекарственные средства, применяемые для лечения сопутствующей патологии у больных с сепсисом, однако аспекты их применения находятся вне рамок данного обзора.

Таким образом, повреждение ЭГ является важным компонентом патогенеза сепсиса, требующим поиска новых терапевтических воздействий. Компоненты ЭГ могут служить маркерами повреждения эндотелия при сепсисе, отражая тяжесть системного воспаления.

Источники финансирования. Исследование выполнено при поддержке гранта Президента РФ для ведущих научных школ НШ-3927.2018.7.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Ильина Я.Ю. — работа с научной литературой, сбор информации, написание текста. Фот Е.В., Кузьков В.В. — редактирование статьи; Киров М.Ю. — редактирование, утверждение окончательного варианта статьи.

ORCID авторов

Ильина Я.Ю. — 0000-0002-5942-1243

Фот Е.В. — 0000-0003-0052-8086

Кузьков В.В. — 0000-0002-8191-1185

Киров М.Ю. — 0000-0002-4375-3374


Литература

  1. Uchimido R., Schmidt E.P., Shapiro N.I. The glycocalyx: a novel diagnostic and therapeutic target in sepsis. Crit. Care. 2019; 23: 16. DOI: 10.1186/s13054-018-2292-6
  2. Colbert J.F., Schmidt E.P. Endothelial and microcirculatory function and dysfunction in sepsis. Clin. Chest. Med. 2016; 37: 263–275. DOI: 10.1016/j.ccm.2016.01.009
  3. Максименко А.В. Эндотелиальный гликокаликс — значимая составная часть двойного защитного слоя сосудистой стенки: диагностический индикатор и терапевтическая мишень. Кардиологический вестник. 2016; 11(3): 94–100. [Maksimenko A.V. endothelial glygogalyx is significant constitutive part of double protective layer into vascular wall: diagnostic index and therapeutic target. Kardiologicheskij Vestnik. 2016; 11(3): 94–100. (In Russ)]
  4. Гончар И.В., Балашов С.А.,. Валиев И.А., Мелькумянц А.М. Роль эндотелиального гликокаликса в механогенной регуляции тонуса артериальных сосудов. Труды московского физико-химического института. 2017; 1: 101–108. [Gonchar I.V., Balashov S.A., Valiev I.A., Melkumyanz А.М. The role of endothelial glycocalyx in the mechanogenic regulation of arterial vascular tone. Proceedings of the Moscow Institute of Physics and Chemistry. 2017; 1: 101–108. (In Russ)]
  5. Woodcock T.E., Woodcock T.M. Revised Starling equation and the glycocalyx model of transvascular fluid exchange: an improved paradigm for prescribing intravenous fluid therapy. Br. J. Anaesth. 2012; 108: 384–394. DOI: 10.1093/bja/aer515
  6. Frati-Munari A.C. Medical significance of endothelial glycocalyx. Arch Cardiol Mex. 2013; 83: 303–312. DOI: 10.1016/j.acmx.2013.04.015
  7. Kolářová H., Ambrůzová B., Svihálková L., et al. Modulation of endothelial glycocalyx structure under inflammatory conditions. Mediators Inflamm. 2014: ID 694312. DOI: 10.1155/2014/694312
  8. Singh A., Ramnath R.D., Foster R.R., et al. Reactive oxygen species modulate the barrier function of the human glomerular endothelial glycocalyx. PLoS One. 2013; 8(1): e55852. DOI: 10.1371/journal.pone.0055852
  9. Stehouwer C.D., Smulders YM. Microalbuminuria and risk for cardiovascular disease: analysis of potential mechanisms. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17: 2106–2111. DOI: 10.1681/ASN.2005121288
  10. Forbes J.M., Coughlan M.T., Cooper ME. Oxidative stress as a major culprit in kidney disease in diabetes. Diabetes. 2008; 57: 1446–1454. DOI: 10.2337/db08–0057
  11. Adachi T., Fukushima T., Usami Y., et al. Binding of human xanthine oxidase to sulphated glycosaminoglycans on the endothelial-cell surface. Biochem J. 1993; 289: 523–527. DOI: 10.1042/bj2890523
  12. Becker M., Menger M.D., Lehr H.A. Heparin-released superoxide dismutase inhibits postischemic leukocyte adhesion to venular endothelium. Am. J. Physiol. 1994; 267: 925–930. DOI: 10.1152/ajpheart.1994.267.3.H925
  13. Becker B.F., Chappell D., Bruegger D., et al. Therapeutic strategies targeting the endothelial glycocalyx: acute deficits, but great potential. Cardiovasc. Res. 2010; 87: 300–310. DOI: 10.1093/cvr/cvq137
  14. Gouverneur M., Spaan J.A., Pannekoek H., et al. Fluid shear stress stimulates incorporation of hyaluronan into endothelial cell glycocalyx. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 2006; 290: 458–462. DOI: 10.1152/ajpheart.00592.2005
  15. Johansson P.I., Henriksen H.H., Stensballe J., et al. Traumatic endotheliopathy: a prospective observational study of 424 severely injured patients. Ann. Surg. 2017; 265(3): 597–603. DOI: 10.1097/SLA.0000000000001751
  16. Gandhi N.S., Mancera R.L. The structure of glycosaminoglycans and their interactions with proteins. Chem. Biol. Drug. Des. 2008; 72(6): 455–482. DOI: 10.1111/j.1747-0285.2008.00741.x
  17. Paulus P., Jennewein C., Zacharowski K. Biomarkers of endothelial dysfunction: can they help us deciphering systemic inflammation and sepsis? Biomarkers. 2011; 16: 11–21. DOI: 10.3109/1354750X.2011.587893
  18. Reitsma S., Slaaf D.W., Vink H., et al. The endothelial glycocalyx: composition, functions, and visualization. Pflugers Archiv: European Journal of Physiology. 2007; 454: 345–359. DOI: 10.1007/s00424-007-0212-8
  19. Rehm M., Bruegger D., Christ F., et al. Shedding of the endothelial glycocalyx in patients undergoing major vascular surgery with global and regional ischemia. Circulation. 2007; 116: 1896–1906. DOI: 10.1161/circulationaha.106.684852
  20. Burke-Gaffney A., Evans T.W. Lest we forget the endothelial glycocalyx in sepsis. Crit. Care. 2012; 16: 121. DOI: 10.1186/cc11239
  21. Kozar R.A., Peng Z., Zhang R., et al. Plasma restoration of endothelial glycocalyx in a rodent model of hemorrhagic shock. Anesth. Analg. 2011; 112: 1289–1295. DOI: 10.1213/ANE.0b013e318210385c
  22. Cancel L.M., Ebong E.E., Mensah S., et al. Endothelial glycocalyx, apoptosis and inflammation in an atherosclerotic mouse model. Atherosclerosis. 2016; 252: 136–146. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.07.930
  23. Miranda C.H., de Carvalho Borges M., Schmidt A., et al. Evaluation of the endothelial glycocalyx damage in patients with acute coronary syndrome Atherosclerosis. 2016; 247: 184–188. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.02.023
  24. Padberg J.S., Wiesinger A., di Marco G.S. Damage of the endothelial glycocalyx in chronic kidney disease. Atherosclerosis. 2014; 234: 335–343. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.03.016
  25. Nieuwdorp M., Mooij H.L., Kroon J., et al. Endothelial glycocalyx damage coincides with microalbuminuria in type 1 diabetes. Diabetes. 2006; 55: 1127–1132. DOI: 10.2337/diabetes.55.04.06.db05–1619
  26. Jacob M., Saller T., Chappell D., et al. Physiological levels of A-, B- and C-type natriuretic peptide shed the endothelial glycocalyx and enhance vascular permeability. Basic Res Cardiol. 2013; 108: 347. DOI: 10.1007/s00395-013-0347-z
  27. Salmon A.H., Satchell S.C. Endothelial glycocalyx dysfunction in disease: albuminuria and increased microvascular permeability. J. Pathol. 2012; 226: 562–574. DOI: 10.1002/path.3964
  28. Myburgh J.A., Mythen M.G. Resuscitation fluids. N. Engl. J. Med.. 2013; 369: 1243–1251.
  29. Henrich M., Gruss M., Weigand M.A. Sepsis-induced degradation of endothelial glycocalyx. Sci World J. 2010; 10: 917–923. DOI: 10.1100/tsw.2010.88
  30. Bruegger D., Jacob M., Rehm M. Atrial natriuretic peptide induces shedding of the endothelial glycocalyx in the coronary vascular bed of guinea pig. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005; 289: 1993–1999. DOI: 10.1152/ajpheart.00218.2005
  31. Adamson R.H., Lenz J.F., Zhang X., et al. Oncotic pressures opposing filtration across non-fenestrated rat microvessels. Journal of Physiology. 2004; 557: 889–907. DOI: 10.1113/jphysiol.2003.058255
  32. Levick J.R., Michel C.C. Microvascular fluid exchange and the revised Starling principle. Cardiovascular Research. 2010; 87: 198–210. DOI: 10.1093/cvr/cvq062
  33. Ait-Oufella H., Maury E., Lehoux S., et al. The endothelium: physiological functions and role in microcirculatory failure during severe sepsis. Intensive Care Medicine. 2010; 36: 1286–1298. DOI: 10.1007/s00134-010-1893-6
  34. Pries A.R., Secomb T.W., Gaehtgens P. The endothelial surface layer. Pflugers Arch. 2000; 440: 653–666. DOI: 10.1007/s004240000307
  35. Jacob M., Bruegger D., Rehm M., et al. The endothelial glycocalyx affords compatibility of Starlingʼs principle and high cardiac interstitial albumin levels. Cardiovascular Research. 2007; 73: 575–586. DOI: 10.1016/j.cardiores.2006.11.021
  36. Florian J.A., Kosky J.R., Ainslie K., et al. Heparan sulfate proteoglycan is a mechanosensor on endothelial cells. Circ. Res. 2003; 93: 136–142. DOI: 10.1161/01.RES.0000101744.47866.D5
  37. Chelazzi C., Villa G., Mancinelli P., et al. Glycocalyx and sepsis-induced alterations in vascular permeability. Crit. Care. 2015; 19: 26. DOI: 10.1186/s13054-015-0741-z
  38. Karamysheva A.F. Mechanisms of angiogenesis. Biochemistry. 2008; 73: 751–762.
  39. Becker B.F., Jacob M., Leipert S., et al. Degradation ot the endothelial glycocalyx in clinical settings: searching for the sheddases. Br. J. Clin Pharmacol. 2015; 80: 389–402. DOI: 10.1111/bcp.12629
  40. Moseley R., Waddington R.J., Embery G. Degradation of glycosaminoglycans by reactive oxygen species derived from stimulated polymorphonuclear leukocytes. Biochim. Biophys. Acta. 1997; 1362: 221. DOI: 10.1016/S0925–4439(97)00083–5
  41. Weinbaum S., Tarbell J.M., Damiano E.R. The structure and function of the endothelial glycocalyx layer. Annu Rev. Biomed. Eng. 2007; 9: 121–167. DOI: 10.1146/annurev.bioeng.9.060906.151959
  42. Forni M., Mazzola S., Ribeiro L.A., et al. Expression of endothelin-1 system in a pig model of endotoxic shock. Regul. Pept. 2005; 131: 89–96. DOI: 10.1016/j.regpep.2005.07.001
  43. Johansson P., Stensballe J., Ostrowski S. Shock induced endotheliopathy (SHINE) in acute critical illness — a unifying pathophysiologic mechanism. Crit. Care. 2017; 21: 25. DOI: 10.1186/s13054-017-1605-5
  44. Johansson P.I., Stensballe J., Rasmussen L.S., et al. A high admission syndecan-1 level, a marker of endothelial glycocalyx degradation, is associated with inflammation, protein C depletion, fibrinolysis, and increased mortality in trauma patients. Ann. Surg. 2011; 254: 194–200. DOI: 10.1097/SLA.0b013e318226113d
  45. Steppan J., Hofer S., Funke B. Sepsis and major abdominal surgery lead to flaking of the endothelial glycocalyx. J. Surg. Res. 2011; 165: 136–141. DOI: 10.1016/j.jss.2009.04.034
  46. Ostrowski S.R., Gaïni S., Pedersen C.J., et al. Sympathoadrenal activation and endothelial damage in patients with varying degrees of acute infectious disease: An observational study. Crit. Care. 2015; 30: 90–96. DOI: 10.1016/j.jcrc.2014.10.006
  47. Haywood-Watson R.J., Holcomb J.B., Gonzalez E.A., et al. Modulation of syndecan-1 shedding after hemorrhagic shock and resuscitation. PLoS One. 2011; 6 (8): e23530. DOI: 10.1371/journal.pone.0023530
  48. Aird W.C. Endothelial cell heterogeneity. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012; 2: a006429. DOI: 10.1101/cshperspect.a006429
  49. Ince C., Mayeux P.R., Nguyen T. The endothelium in sepsis shock. Shock. 2016; 45(3): 259–270. DOI: 10.1097/SHK.0000000000000473
  50. Zeng Y., Adamson R.H., Curry F.R.E., et al. Sphingosine-1-phosphate protects endothelial glycocalyx by inhibiting syndecan-1 shedding. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2014; 306: H363–H372. DOI: 10.1152/ajpheart.00687.2013
  51. Coldewey S. M, Benetti E., Collino M., et al. Elevation of serum sphingosine-1-phosphate attenuates impaired cardiac function in experimental sepsis. Sci Rep. 2016; 6: 27594. DOI: 10.1038/srep27594.
  52. Schmidt E.P, Yang Y., Janssen W.J., et al. The pulmonary endothelial glycocalyx regulates neutrophil adhesion and lung injury during experimental sepsis. Nat. Med. 2012; 18: 1217–1223. DOI: 10.1038/nm.2843
  53. Purushothaman A., Chen L., Yang Y., et al. Heparanase stimulation of protease expression implicates it as a master regulator of the aggressive tumor phenotype in myeloma. J. Biol. Chem. 2008; 283: 32628–32636. DOI: 10.1074/jbc.M806266200
  54. Masola V., Onisto M., Zaza G., et al. A new mechanism of action of sulodexide in diabetic nephropathy: inhibits heparanase-1 and prevents FGF-2-induced renal epithelial-mesenchymal transition. J. Transl. Med. 2012; 10: 213. DOI: 10.1186/1479-5876-10-213
  55. Song J.W., Zullo J.A., Liveris D., et al. Therapeutic restoration of endothelial glycocalyx in sepsis. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2017; 361: 115–121. DOI: 10.1124/jpet.116.239509
  56. Yang Y., Haeger S.M., Suflita M.A., et al. Fibroblast growth factor signaling mediates pulmonary endothelial glycocalyx reconstitution. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2017; 56: 727–737. DOI: 10.1165/rcmb.2016–0338OC
  57. Rizzo A. N, Dudek S.M. Endothelial glycocalyx repair: building a wall to protect the lung during sepsis. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2017; 56: 687–688. DOI: 10.1165/rcmb.2017–0065ED
  58. Frati-Munari A.C. Medical significance of endothelial glycocalyx. Arch. Cardiol. Mex. 2013; 83: 303–312. DOI: 10.1016/j.acmx.2013.04.015
  59. Nieuwdorp M., van Haeften T.W., Gouverneur M.C., et al. Loss of endothelial glycocalyx during acute hyperglycemia coincides with endothelial dysfunction and coagulation activation in vivo. Diabetes. 2006; 55: 480–486. DOI: 10.2337/diabetes.55.02.06.db05-1103
  60. Bruegger D., Schwartz L., Chappell D., et al. Release of atrial natriuretic peptide precedes shedding of the endothelial glycocalyx equally in patients undergoing on- and off-pump coronary artery bypass surgery. Basic Res. Cardiol. 2011; 106: 1111–1121.
  61. Adamson R.H., Clark J.F., Radeva M., et al. Albumin modulates S1P delivery from red blood cells in perfused microvessels: mechanism of the protein effect. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2014; 306: 1011–1017. DOI: 10.1152/ajpheart.00829.2013
  62. Jacob M., Bruegger D., Rehm M., et al.Contrasting effects of colloid and crystalloid resuscitation fluids on cardiac vascular permeability. Anesthesiology. 2006; 104: 1223–1231.
  63. Jacob M., Paul O., Mehringer L., et al. Albumin augmentation improves condition of guinea pig hearts after 4 hr of cold ischemia. Transplantation. 2009; 87: 956–965. DOI: 10.1097/TP.0b013e31819c83b5
  64. Torres L.N., Sondeen J.L., Ji L., et al. Evaluation of resuscitation fluids on endothelial glycocalyx, venular blood flow, and coagulation function after hemorrhagic shock in rats. J. Trauma Acute Care Surg. 2013; 75: 759–766. DOI: 10.1097/TA.0b013e3182a92514
  65. Peng Z., Pati S., Potter D., et al. Fresh frozen plasma lessens pulmonary endothelial inflammation and hyperpermeability after hemorrhagic shock and is associated with loss of syndecan 1. Shock. 2013; 40: 195–202. DOI: 10.1097/SHK.0b013e31829f91fc
  66. Haywood-Watson R.J., Holcomb J.B., Gonzalez E.A., et al. Modulation of syndecan-1 shedding after hemorrhagic shock and resuscitation. PLoS One. 2011; 6: e23530. DOI: 10.1371/journal.pone.0023530
  67. Straat M., Müller M.C., Meijers J.C., et al. Effect of transfusion of fresh frozen plasma on parameters of endothelial condition and inflammatory status in non-bleeding critically ill patients: a prospective substudy of a randomized trial. Crit. Care. 2015; 19: 62–67. DOI: 10.1186/s13054-015-0828-6
  68. Chappell D., Hofmann-Kiefer K., Jacob M., et al. TNF-alpha induced shedding of the endothelial glycocalyx is prevented by hydrocortisone and antithrombin. Basic Res. Cardiol. 2009; 104: 78–89.
  69. De Backer D., Creteur J., Preiser J.C. Microvascular blood flow is altered in patients with sepsis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166: 98–104. DOI: 10.1164/rccm.200109–016OC

Нозокомиальная пневмония — принципы ранней диагностики и профилактики

А.Н. Кузовлев, В.В. Мороз

Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии, Москва

Для корреспонденции: Кузовлев Артем Николаевич, д-р мед. наук, заместитель директора ФНКЦ РР по фундаментальным научным исследованиям; заведующий лабораторией клинической патофизиологии НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского ФНКЦ РР, Москва; e-mail: artem_kuzovlev@mail.ru

Для цитирования: Кузовлев А.Н., Мороз В.В. Нозокомиальная пневмония — принципы ранней диагностики и профилактики. Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2019;2:40-47. DOI: 10.21320/1818-474X-2019-2-40-47


Реферат

Нозокомиальная пневмония (НП) и нозокомиальный трахеобронхит (НТ) представляют актуальную проблему анестезиологии-реаниматологии. В обзоре литературы изложены результаты собственных исследований по информативности новых молекулярных биомаркеров в ранней диагностике НП, а также современные принципы ее профилактики. Перспективным направлением ранней диагностики НП и ее осложнений является изучение новых молекулярных биомаркеров, в частности белка клеток Клара (CCP) и сурфактантных протеинов. Эффективная профилактика НП должна быть основана на комплексе современных доказательных методов.

Ключевые слова: нозокомиальная пневмония, нозокомиальный трахеобронхит, биомаркеры, профилактика, сепсис, антибиотики, ингаляционные

Поступила: 23.02.2019

Принята к печати: 26.03.2019

Читать статью в PDF


Нозокомиальная пневмония (НП) — заболевание, характеризующееся появлением на рентгенограмме новых очагово-инфильтративных изменений в легких спустя 48 ч и более после госпитализации в сочетании с клиническими данными, подтверждающими их инфекционную природу (новая волна лихорадки, гнойная мокрота или гнойное отделяемое трахеобронхиального дерева, лейкоцитоз и др.), при исключении инфекций, которые имелись в инкубационном периоде на момент  поступления больного в стационар [1]. Нозокомиальный трахеобронхит (НТ), связанный с проведением искусственной вентиляции легких, — трахеобронхит, развившийся не ранее чем через 48 ч от момента интубации трахеи и начала проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ), при отсутствии признаков легочной инфекции на момент интубации [1].

По данным Яковлева С.В. и соавт. [2], распространенность нозокомиальных инфекций в стационарах Москвы составила 7,61 %, внебольничных инфекций — 28,53 %. Наибольшая распространенность нозокомиальных инфекций отмечена в отделениях реанимации — 26,28 % и неврологии — 13,73 %; распространенность нозокомиальных инфекций в терапии и хирургии была примерно одинаковой — 4,76 и 4,12 %, а в урологии — наименьшей, 2,92 %. Среди нозокомиальных инфекций наиболее частыми были инфекции нижних дыхательных путей — 42,4 %. Актуальные возбудители нозокомиальных инфекций у взрослых характеризовались множественной устойчивостью к антибиотикам. НП — наиболее распространенная нозокомиальная инфекция у больных на ИВЛ (9–27 %). В Российской Федерации в 2006 г. было зарегистрировано 25 852 случая НП (заболеваемость 0,8/1000 больных). НП развивается у 0,5–0,8 % госпитализированных больных, а в отделении реаниматологии — в 10–15 раз чаще (9–24 % при ИВЛ более 48 ч) [1–3].

В США для выявления осложнений, связанных с проведением ИВЛ, и эпидемиологического мониторинга за ними (не для клинической диагностики!) используют понятие ventilator-associated event — VAE (событие, связанное с ИВЛ), которое объединяет ventilator-associated condition — VAC (состояние, связанное с проведением ИВЛ), infection-related ventilator-associated complication — IVAC (связанное с инфекцией осложнение, развившееся на фоне проведения ИВЛ) и possible VAP (возможная пневмония на фоне проведения ИВЛ). Диагностические критерии VAE: ухудшение оксигенации после периода стабильности или улучшения клинического статуса больного; системные признаки инфекции; лабораторные признаки инфекции дыхательных путей. Рентгенологические признаки, как наиболее субъективные, исключены из алгоритма диагностики VAE. Данное событие может быть вызвано разнообразными причинами, такими как НП, НТ, острый респираторный дистресс-синдром, кардиогенный и некардиогенный отек легких, тромбоэмболия легочной артерии, ателектазирование и др. Использование данных эпидемиологических критериев позволяет выявить группы больных с наибольшим риском внутрибольничного инфицирования, сопоставить ситуацию в различных учреждениях, оценить эффективность эпидемиологических мероприятий, выявить проблемы и спланировать алгоритмы их решения [1, 4]. В Европе данные критерии не используются.

Ранняя диагностика НП и ее осложнений основывается на использовании чувствительных и специфичных молекулярных биомаркеров в комплексе с клиническими и инструментальными методами.

Биомаркеры — ключ к ранней диагностике нозокомиальной пневмонии

Опыт использования комплексных клинических, лабораторных и инструментальных методов диагностики НП показывает, что диагноз НП достоверен при наличии клинических, рентгенологических и микробиологических критериев. Критерии диагностики НП общеизвестны и изложены в национальных рекомендациях [1]. Полный комплекс критериев выполняется только у 31 % больных. У 47 % больных выявляется лишь сочетание клинических и лабораторных или клинических и рентгенологических, или лабораторных и рентгенологических критериев. У 22 % пациентов удается выявить только один из трех групп диагностических признаков, что делает диагноз НП сомнительным [5]. Биомаркеры обладают значительными перспективами в отношении диагностики и мониторинга эффективности лечения НП, т. к. они позволяют в минимальные сроки и наименее инвазивно получить информацию о состоянии больного. Любой биомаркер должен использоваться только в сочетании с клинической оценкой больного [6].

В наших исследованиях доказано, что белок клеток Клара (CCP) является чувствительным и специфичным диагностическим молекулярным биомаркером наличия Pseudomonas aeruginosa при НП: содержание белка клеток Клара ≤ 17,5 нг/мл, диагностический диапазон 4,5–15,2 нг/мл, чувствительность 92,7 %, специфичность 72,0 %, площадь под кривой 0,84; 95%-й доверительный интервал (95% ДИ) 0,713–0,926; p = 0,0001. Кроме того, по результатам нашего исследования был разработан способ оценки эффективности ингаляционной антибиотикотерапии НП, включающий контроль содержания CCP в сыворотке крови до начала антибактериальной терапии и после первой ингаляции, отличающийся тем, что определяют содержание CCP в сыворотке венозной крови за 1 ч до первой ингаляции антибиотика и через 1 ч после ингаляции с помощью иммуноферментного анализа; увеличение содержания CCP по крайней мере в 1,5 раза свидетельствует об эффективности ингаляционной антибактериальной терапии. Полученные результаты подтверждаются данными ряда экспериментальных работ, в которых показано, что Pseudomonas aeruginosa выраженно угнетает экспрессию проксимальной части промотора гена CCP в альвеолоцитах. Угнетение активности промотора данного гена вызвано главным образом фактором некроза опухоли-α, секретируемым Pseudomonas aeruginosa [7]. В исследовании Hayashida S. et al. на модели мышей, нокаутных по гену CCP, было показано, что интратрахеальное введение культуры Pseudomonas aeruginosa ингибирует синтез CCP [8].

Секреторные клетки в терминальных бронхиолах были описаны немецким анатомом Максом Клара (1899– 1966) в 1937 г. [9]. С 1955 г. в литературе появился термин «клетки Клара» (СС10, СС16, утероглобин) [10], CCP был обнаружен в 1984 г. [11]. Клетки Клара представляют собой безреснитчатые клетки, не продуцирующие слизь клетки, расположенные в терминальных бронхиолах. В легких человека они составляют 15 – 20 % эпителиоцитов, в то время как в легких мышей — 70–90 %. Клетки Клара секретируют ряд биологически активных веществ, которые участвуют в защите и репарации бронхиального эпителия, деградации слизи, регуляции воспаления, детоксикации ксенобиотиков [12]. Повышение содержания CCP в крови при ОРДС связано с повреждением структур аэрогематического барьера и терминальных бронхиол с последующим проникновением белка в кровь. Содержание CCP в бронхоальвеолярном лаваже может выступать в роли предиктора развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у больных в критических состояниях. По данным Determann R. et al. (2009), развитие ОРДС при НП сопровождается трехкратным приростом CCP в плазме [13]. В исследовании Negrin L. et al. (2017) [14] было показано, что CCP (содержание на 2-е сут после политравмы 30,51 нг/мл, чувствительность 71,4 %, специфичность 69,85 %) информативен для прогнозирования развития НП на фоне ОРДС у травмированных с политравмой. В исследовании Lin J. et al. (2018) доказано, что CCP является чувствительным (90,4 %) и специфичным (79,8 %) маркером повреждения структур аэрогематического барьера при ОРДС (диагностический уровень 33,3 нг/мл), коррелирует со степенью тяжести ОРДС (т. е. со степенью повреждения структур аэрогематического барьера), уровень CCP выше у умерших и ассоциирован с большей длительностью пребывания в отделении реаниматологии [15].

Сурфактантные протеины являются важной частью иммунной системы легких. Сурфактант легких человека представляет собой многомолекулярный комплекс, состоящий из фосфолипидов и холестерина (всего 90 %) и сурфактантных протеинов (10 %). Сурфактантные протеины состоят из гидрофильных белков с высокой молекулярной массой, SP-A и SP-D и низкомолекулярных SP-B и SP-C, которые необходимы для формирования биофизических свойств сурфактанта. Сурфактант является не только поверхностно-активным веществом в легких, но участвует в мукоцилиарном клиренсе и обмене жидкости в легких [16]. Сурфактантный протеин D (SP-D) представляет собой молекулу распознавания паттернов, принадлежащую к семейству коллектинов. Человеческие коллектины также включают в себя сурфактантный протеин A (SP-A), который имеет распределение в организме и функции, частично перекрывающиеся с SP-D. Основная функция SP-D — регуляция уровня липидов сурфактанта, а также участие в гомеостазе фосфолипидов вне легких. Кроме того, SP-D экспрессируется в мышечных клетках и эндотелии, где функционирует как противовоспалительное вещество [15].

В нашем исследовании установлено, что сурфактантный протеин D является чувствительным и специфичным диагностическим молекулярным биомаркером повреждения структур аэрогематического барьера при НП, осложненной ОРДС: содержание сурфактантного протеина D ≥ 111,2 нг/мл, чувствительность 68,2 %, специфичность 92,3 % (площадь под кривой 0,85; 95% ДИ 0,684–0,945; p < 0,0001). Комбинированный анализ содержания в крови сурфактантного протеина D, индекса оксигенации и индекса внесосудистой воды легких позволяет значительно повысить площадь под кривой: чувствительность 81,0 %, специфичность 100,0 %, диагностический уровень сурфактантного протеина D > 93,7 нг/мл (площадь под кривой 0,96; 95% ДИ 0,817–0,998; p < 0,0001), индекс оксигенации < 280, индекс внесосудистой воды легких > 8,3 мл/кг [17].

При ОРДС повышение SP-D в плазме обусловлено повреждением структур аэрогематического барьера с повышением его проницаемости для SP-D, а также пролиферацией альвеолоцитов II типа и увеличением синтеза SP-D. Содержание SP-D в плазме крови отражает степень повреждения клеток альвеолярного эпителия II типа и повышение проницаемости аэрогематического барьера при ОРДС. Исследований по диагностической значимости SP-D при НП в доступной литературе было найдено крайне мало. Работ по динамике SP-D при НП, осложненной ОРДС, а также по совместному анализу SP-D, индекса оксигенации и индекса внесосудистой воды легких найдено не было. У мышей, дефицитных по SP-D, значительно более выражена клеточная реакция на территории легких в ответ на инстилляцию липополисахаридов [18]. У детей с НП содержание SP-D в бронхоальвеолярном лаваже повышается, и данное повышение наиболее выражено у больных с Pseudomonas aeruginosa в бронхоальвеолярном лаваже [19]. Эти данные подтверждены в исследовании Tekerek N. et al. [20]. В работе Park J. et al. [21] показано, что содержание в крови SP-D выше при ОРДС, развивающемся на фоне НП (87 % больных в данном исследовании имели прямой ОРДС), причем чувствительность SP-D для диагностики ОРДС составила 74 %, специфичность — 63 %, площадь под ROC-кривой — 0,71 (содержание SP-D — 12,7 нг/мл). Известно, что содержание в крови SP-D выше при прямом ОРДС, чем при непрямом.

Современные принципы профилактики нозокомиальной пневмонии

Принципы профилактики НП основаны на знании факторов риска, этиологии и патогенеза данного инфекционного осложнения критических состояний [1–2]. К факторам риска НП, связанным с течением основного заболевания, относятся: пожилой возраст, мужской пол; алкоголизм и наркомания; наличие тяжелых сопутствующих заболеваний (хроническая обструктивная болезнь легких, заболевания центральной нервной системы, язвенная болезнь желудка); уровень сознания больного; степень выраженности полиорганной недостаточности, в особенности почечная недостаточность; ОРДС, проведение экстракорпоральной оксигенации; состояние после клинической смерти и оживления; ожоги; перенесенное экстренное оперативное вмешательство; реоперация; перенесенное оперативное вмешательство (нейрохирургия, торакальная хирургия, кардиохирургия); пониженное питание; иммуносупрессия различного генеза; постельный режим, необходимость проведения зондового питания, дисфагия, аспирация, выраженный болевой синдром [22–26]. К факторам риска НП, связанным с инвазивным характером лечебного процесса, относятся: гемотрансфузия в периоперационном периоде; интубация трахеи или трахеостомия длительностью более 48 ч, реинтубация, экстренная интубация; санация трахеобронхиального дерева, частая смена дыхательного контура; горизонтальное положение головного конца кровати; применение назогастрального зонда; необходимость инвазивного мониторинга, длительное применение инвазивных устройств; транспортировка больного [22–26].

Также НП может развиваться и вследствие наличия недостатков организации лечебного процесса: перегруженность отделений, нехватка персонала и площадей, дефицит расходного материала, отсутствие или недостаточность специальной подготовки персонала, несоблюдение правил профилактики и отсутствие системы мониторинга госпитальных инфекций с анализом резистентности штаммов к антибиотикам, дезинфектантам [23–28].

К общим мероприятиям по профилактике любой нозокомиальной инфекции относятся: эпидемиологический надзор и локальный микробиологический мониторинг; изоляция больных с инфекционными осложнениями и носителей полирезистентной нозокомиальной микрофлоры; достаточная комплектация отделения персоналом, обучение персонала доказательным приемам ухода за больными; использование одноразового расходного материала; соблюдение рекомендаций по стратегии и тактике антимикробной терапии; сокращение периоперационного периода; ранняя реабилитация в послеоперационном периоде; своевременная санация внелегочных очагов инфекции; своевременное удаление всех инвазивных устройств; обработка рук персонала [1–2; 22–25].

Профилактика НП должна включать в себя комплекс мероприятий, включающий в себя наиболее эффективные и исключающий вредные. Отдельные меры не будут эффективными [29–32].

1. Обработка полости рта водным раствором хлогексидина [33]. Обработка полости рта антисептиками была выбрана в качестве профилактики НП исходя из представлений о патогенезе НП — микроаспирация содержимого ротовой полости. Первое исследование хлоргексидина проводилось в 1996 г. — было продемонстрировано 69%-ное снижение частоты развития НП; летальность в группе хлоргексидина составила 1,2 % против 5,6 % в группе без его использования [34]. Данный антисептик был выбран в первую очередь с учетом его безопасности в стоматологии [35–36]. В крупном метаанализе 2007 г. [37] было показано 40%-ное снижение частоты развития НП; в последующем метаанализе 2011 г. [38] — 33 %, а в Кокрановском обзоре 2016 г. 26%-ное снижение частоты развития НП [39]. В международные и отечественные рекомендации по НП была включена обработка полости рта раствором хлоргексидина [2; 40–41]. Тем не менее ни в одном рандомизированном исследовании эффективность данной методики не была доказана, а в метаанализах объединяли исследования, выполненные на разных группах пациентов с разной продолжительностью ИВЛ, а также слепые и открытые исследования. Кроме того, диагностические критерии НП субъективны и низкоспецифичны [42].

Метаанализ [43], в котором отдельно были проанализированы пациенты кардиохирургического и некардиохирургического профиля, показал, что снижение частоты развития НП обусловлено в первую очередь результатами исследований в категории кардиохирургических пациентов. Не было выявлено влияния на продолжительность ИВЛ, время пребывания в отделении реаниматологии или в стационаре. Более того, было доказано, что летальность выше при использовании хлоргексидина, что особенно выражено в категории некардиохирургических пациентов. Риск летального исхода закономерно возрастает параллельно увеличению концентрации раствора хлоргексидина, который используется для обработки полости рта [44–45].

Повышение летальности при применении хлоргексидина может быть связано с микроаспирацией части антисептика с развитием ОРДС [46–49] или с системной токсичностью препарата [50]. Другой возможный риск, связанный с обработкой полости рта хлоргексидином, — повреждение слизистой полости рта при использовании 2% раствора [51]. К сожалению, нет достаточно убедительных доказательных данных в пользу того, что для профилактики НП достаточно гигиенической обработки полости рта без антисептиков [42].

По данным последнего метаанализа [33], эффективность данной методики была доказана исключительно в категории кардиохирургических пациентов, которые находятся на ИВЛ не более 24 ч. Также необходимо принимать во внимание методологические аспекты исследований по эффективности хлоргексидина в профилактике НП: обработка полости рта хлоргексидином (антисептик) неизбежно снижает частоту положительных культур мокроты [34]. В одноцентровом ретроспективном исследовании Deschepper M. [53] (2018) было показано увеличение риска летального исхода при использовании хлоргексидина.

2. Подъем головного конца кровати на 35– 40° [53, 54]: снижение частоты НП, но нет влияния на длительность ИВЛ, время пребывания в отделении реаниматологии, летальность. В испанском исследовании была предпринята попытка использовать положение пациента на боку с опущенным головным концом кровати (латеральный Тренделенбург) с целью профилактики НП [55]: частота развития НП в этой группе была ниже, но не было выявлено влияния на другие исходы (длительность ИВЛ, время пребывания в отделении реаниматологии, летальность). В группе с применением положения латеральный Тренделенбург чаще развивалась рвота.

3. Смена дыхательного контура только при наличии видимого загрязнения или поломки.

4. Профилактика тромбозов глубоких вен.

5. Минимизация медикаментозной седации, перерывы в седации [56–59].

6. Использование интубационных трубок с аспирацией секрета надманжеточного пространства — по данным последнего метаанализа, не было доказано влияния данной методики на длительность ИВЛ, время пребывания в отделении реаниматологии, летальность [60]. В настоящее время нет доказательств, что специализированный дизайн манжеты интубационной трубки каким-либо образом снижает частоту развития НП или влияет на исходы [61].

7. Пробиотики позволяют снизить частоту развития НП, но не влияют на другие исходы. Результаты данных исследований в значительной степени зависят от микробного состава используемых препаратов [61–63].

8. Селективная деконтаминация ротовой полости или желудочно-кишечного тракта. Данное профилактическое мероприятие эффективно работает в странах с низкой антибиотикорезистентностью (например, в Нидерландах, где и были получены основные положительные результаты по данной проблеме). Необходимо отметить, что профилактика стресс-язв желудочно-кишечного тракта ассоциирована с повышенным риском развития НП [65–66].

9. Предпочтительное использование неинвазивной вентиляции легких, если клиническая ситуация позволяет [1–2].

10. Протоколизированный перевод больного на самостоятельное дыхание [1–2].

11. Одним из альтернативных, требующих дальнейшего изучения, подходов является применение ингаляционных антибиотиков при НТ с целью профилактики развития НП. Данные крупного метаанализа 2016 г. показывают, что в настоящее время доказательных данных для рекомендации использования ингаляционных антибиотиков при НТ недостаточно [67]. С другой стороны, по данным наиболее актуального метаанализа 2018 г., применение ингаляционных антибиотиков при НТ позволяет снизить частоту развития НП (ОШ 0,53; 95% ДИ 0,34–0,84), но не влияет на летальность. Причем данный эффект максимально выражен именно при ингаляционном применении антибиотиков (ОШ 0,46; 95% ДИ 0,22–0,97), но не при инстилляции антибиотиков в трахею (ОШ 0,57; 95% ДИ 0,28–1,15) [68].

Таким образом, НП и НТ представляют актуальную проблему анестезиологии-реаниматологии. Перспективным направлением ранней диагностики НП и ее осложнений является изучение новых молекулярных биомаркеров, в частности CCP и сурфактантных протеинов. Эффективная профилактика НП быть основана на комплексе современных доказательных методов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта  интересов.

Вклад авторов. Кузовлев А.Н., Мороз В.В. — литературный поиск, подготовка обзора литературы, оформление в соответствии с правилами журнала.

ORCID авторов

Кузовлев А.Н. — 0000-0002-5930-0118

Мороз В.В. — 0000-0002-8880-7364


Литература

  1. Гельфанд Б.Р. Нозокомиальная пневмония у взрослых. Российские национальные рекомендации. М.: МИА, 2016.[Gelfand B.R. Nozokomialʼnaya pnevmoniya u vzroslyh. Rossijskie nacionalʼnye rekomendacii. M.: MIA, 2016. (In Russ)]
  2. Яковлев С.В., Суворова М.П., Белобородов В.Б., Басин Е.Е., Елисеева Е.В., Ковеленов С.В, и члены исследовательской группы ЭРГИНИ. Распространенность и клиническое значение нозокомиальных инфекций в лечебных учреждениях России: исследование ЭРГИНИ. Антибиотики и химиотерапия. 2016; 61(5–6): 32–42.[Yakovlev S.V., Suvorova M.P., Beloborodov V.B., Basin E.E., Eliseeva E.V., Kovelenov S.V, i chleny issledovatelʼskoj gruppy ERGINI. Rasprostranennostʼ i klinicheskoe znachenie nozokomialʼnyh infekcij v lechebnyh uchrezhdeniyah Rossii: issledovanie ERGINI. Antibiotiki i himioterapiya 2016; 61(5–6): 32–42. (In Russ)]
  3. Кузовлев А.Н., Шабанов А.К., Тюрин И.А. Динамика концентрации ингаляционного тобрамицина в крови и бронхоальвеолярной лаважной жидкости при нозокомиальной пневмонии (предварительное сообщение). Общая реаниматология. 2018; 14(5): 32–37. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-5-32-37[Kuzovlev A.N., Shabanov A.K., Tyurin I.A. Dinamika koncentracii ingalyacionnogo tobramicina v krovi i bronhoalʼveolyarnoj lavazhnoj zhidkosti pri nozokomialʼnoj pnevmonii (predvaritelʼnoe soobshchenie). Obshchaya reanimatologiya. 2018; 14(5): 32–37. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-5-32-37. (In Russ)]
  4. Klompas M., Kleinman K., Murphy M. Descriptive epidemiology and attributive morbidity of ventilator-associated events. Infect. Control.Hosp. Epidemiol. 2014; 35(5): 502–510. DOI: 10.1086/675834
  5. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н. Послеоперационные инфекционные осложнения. Практическое руководство. М.: Практическая медицина, 2013.[Dmitrieva N.V., Petuhova I.N. Posleoperacionnye infekcionnye oslozhneniya. Prakticheskoe rukovodstvo. Moscow: Prakticheskaya medicina, 2013. (In Russ)]
  6. Josefson P., Stralin K., Ohlin A., et al. Evaluation of a commercial multiplex PCR test (SeptiFast) in the etiological diagnosis of community-onset bloodstream infections. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2011; 30(9): 1127–1134. DOI: 10.1007/s10096-011-1201-6
  7. Мороз В.В., Голубев А.М., Кузовлев А.Н., Писарев В.М. Новые диагностические кандидатные молекулярные биомаркеры острого респираторного дистресс-синдрома. Общая реаниматология. 2014; 10(4): 6–10. DOI: 10.15360/1813-9779-2014-4-6-10[Moroz V.V., Golubev A.M., Kuzovlev A.N., Pisarev V.M. Novye diagnosticheskie kandidatnye molekulyarnye biomarkery ostrogo respiratornogo distress-sindroma. Obshchaya reanimatologiya. 2014; 10(4): 6–10. DOI: 10.15360/1813-9779-2014-4-6-10. (In Russ)]
  8. Hayashida S, Harrod K.S., Whitsett J.A. Regulation and function of CCSP during pulmonary Pseudomonas aeruginosa infection in vivo. Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2000. 279(3): 452–459.
  9. Clara M. Zur Histobiologie des Bronchalepithels. [On the histobiology of the bronchial epithelium.]. Z mikrosk. Anat. Forsch. 1937; 41: 321–334.
  10. Policard A., Collet A., Giltaire-Ralyte L. Observations microélectroniques sur lʼinfrastructure des cellules bronchiolaires. [Electron microscopic observations on the ultrastructure of bronchiolar cells.] Les Bronches. 1955; 5: 187–196.
  11. Singh G., Katyal S.L. An immunologic study of the secretory products of rat Clara cells. J. Histochem. Cytochem. 1984; 32: 49–54.
  12. Snyder J., Reynolds S., Hollingsworth J., et al. Clara cells attenuate the inflammatory response through regulation of macrophage behavior. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2010; 42(2): 161–171. DOI: 10.1165/rcmb.2008–0353OC
  13. Determann R., Wolthuis E., Choi G., Bresser P., et al. Lung epithelial injury markers are not influenced by Use of Lower Tidal Volumes during Elective Surgery in Patients without Pre-existing Lung Injury. Am. J. Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol. 2008; 294: 344–350.
  14. Negrin L.L., Halat G., Kettner S., et al. Club cell protein 16 and cytokeratin fragment 21–1 as early predictors of pulmonary complications in polytraumatized patients with severe chest trauma. PLoS One. 2017; 12(4): e0175303. DOI: 10.1371/journal.pone.0175303
  15. Lin J., Zhang W., Wang L., Tian F. Diagnostic and prognostic values of Club cell protein 16 (CC16) in critical care patients with acute respiratory distress syndrome. J. Clin. Lab. Anal. 2018; 32(2): DOI: 10.1002/jcla.22262
  16. Sorensen G.L. Surfactant Protein D in Respiratory and Non-Respiratory Diseases. Front. Med. (Lausanne). 2018; 5: 18. DOI: 10.3389/fmed.2018.00018
  17. Мороз В.В., Голубев А.М., Кузовлев А.Н. и др. Сурфактантный протеин D — биомаркер острого респираторного дистресс-синдрома. Общая реаниматология. 2013; 9(4): 11. DOI: 10.15360/1813-9779-2013-4-11.[Moroz V.V., Golubev A.M., Kuzovlev A.N., et al. Surfaktantnyj protein D — biomarker ostrogo respiratornogo distress-sindroma. Obshchaya reanimatologiya. 2013; 9(4): 11. DOI: 10.15360/1813-9779-2013-4-11. (In Russ)]
  18. King B., Kingma P. Surfactant Protein D Deficiency Increases Lung Injury during Endotoxemia. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011; 44(5): 709–715. DOI: 10.1165/rcmb.2009–0436OC
  19. Said A., Abd-Elaziz M., Farid M., et al. Evolution of surfactant protein-D levels in children with ventilator-associated pneumonia. Pediatr Pulmonol. 2012; 47(3); 292–299. DOI: 10.1002/ppul.21548
  20. Tekerek N.U., Akyildiz B.N., Ercal B.D., Muhtaroglu S. New Biomarkers to Diagnose Ventilator Associated Pneumonia: Pentraxin 3 and Surfactant Protein D. Indian J. Pediatr. 2018; 85(6): 426–432. DOI: 10.1007/s12098-018-2607-2
  21. Park J., Pabon M., Choi A.M.K., et al. Plasma surfactant protein-D as a diagnostic biomarker for acute respiratory distress syndrome: validation in US and Korean cohorts. BMC Pulm. Med. 2017; 17(1): 204. DOI: 10.1186/s12890-017-0532-1
  22. Timsit J.F., Esaied W., Neuville M., et al. Update on ventilator-associated pneumonia. F1000Res. 2017; 6: 2061. DOI: 10.12688/f1000research.12222.1
  23. Reignier J., Darmon M., Sonneville R., et al. Impact of early nutrition and feeding route on outcomes of mechanically ventilated patients with shock: a post hoc marginal structural model study. Intensive Care Med. 2015; 41(5): 875–886. DOI: 10.1007/s00134-015-3730-4
  24. Fitch Z.W., Whitman G.J. Incidence, risk, and prevention of ventilator-associated pneumonia in adult cardiac surgical patients: a systematic review. J. Card. Surg. 2014; 29(2): 196–203. DOI: 10.1111/jocs.12260
  25. Schwebel C., Clecʼh C., Magne S., et al. Safety of intrahospital transport in ventilated critically ill patients: a multicenter cohort study. Crit. Care Med. 2013; 41(8): 1919–1928. DOI: 10.1097/CCM.0b013e31828a3bbd
  26. Bornstain C., Azoulay E., De Lassence A., et al. Sedation, sucralfate, and antibiotic use are potential means for protection against early-onset ventilator-associated pneumonia. Clin. Infect. Dis. 5; 38(10): 1401–1408.
  27. Rello J., Lode H., Cornaglia G., et al. A European care bundle for prevention of ventilator-associated pneumonia. Intensive Care Med. 2010; 36(5): 773–780. DOI: 10.1007/s00134-010-1841-5
  28. Bouadma L., Deslandes E., Lolom I., et al. Long-term impact of a multifaceted prevention program on ventilator-associated pneumonia in a medical intensive care unit. Clin Infect Dis. 2010; 51(10): 1115–1122. DOI: 10.1086/656737
  29. Muscedere J., Sinuff T., Heyland D.K., et al. The clinical impact and preventability of ventilator-associated conditions in critically ill patients who are mechanically ventilated. Chest. 2013; 144(5): 1453–1460. DOI: 10.1378/chest.13-0853
  30. Morris A.C., Hay A.W., Swann D.G., et al. Reducing ventilator-associated pneumonia in intensive care: impact of implementing a care bundle. Crit. Care Med. 2011; 39(10): 2218–2224. DOI: 10.1097/CCM.0b013e3182227d52
  31. Speck K., Rawat N., Weiner N.C., et al. A systematic approach for developing a ventilator-associated pneumonia prevention bundle. Am. J. Infect. Control. 2016; 44(6): 652–656. DOI: 10.1016/j.ajic.2015.12.020
  32. Oostdijk E.A.N., Kesecioglu .J, Schultz M.J., et al. Effects of decontamination of the oropharynx and intestinal tract on antibiotic resistance in ICUs: a randomized clinical trial. JAMA. 2014; 312(14): 1429–1437. DOI: 10.1001/jama.2014.7247
  33. Rabello F., Araújo V.E., Magalhães S. Effectiveness of oral chlorhexidine for the prevention of nosocomial pneumonia and ventilator-associated pneumonia in intensive care units: Overview of systematic reviews. Int. J. Dent. Hyg. 2018; 6(4): 441–449. DOI: 10.1111/idh.12336
  34. DeRiso A.J. II, Ladowski J.S., Dillon T.A., et al. Chlorhexidine gluconate 0.12% oral rinse reduces the incidence of total nosocomial respiratory infection and nonprophylactic systemic antibiotic use in patients undergoing heart surgery. Chest. 1996; 109(06): 1556–1561.
  35. Gjermo P. Chlorhexidine in dental practice. J. Clin. Periodontol. 1974; 1(03): 143–152.
  36. Briner W.W., Grossman E., Buckner R.Y. Effect of chlorhexidine gluconate mouthrinse on plaque bacteria. J. Periodontal. Res. 1986; 21(Suppl. 16): 44–52.
  37. Chan E.Y., Ruest A., Meade M.O., Cook D.J. Oral decontamination for prevention of pneumonia in mechanically ventilated adults: systematic review and meta-analysis. BMJ 2007; 334(7599): 889.
  38. Labeau S.O., Van de Vyver K., Brusselaers N., et al. Prevention of ventilator-associated pneumonia with oral antiseptics: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect. Dis. 2011; 11(11): 845–854. DOI: 10.1016/S1473–3099(11)70127-X
  39. Hua F., Xie H., Worthington H.V., et al. Oral hygiene care for critically ill patients to prevent ventilator-associated pneumonia. Cochrane Database Syst Rev 2016; 10: CD008367.
  40. Coffin S.E., Klompas M., Classen D., et al. Strategies to prevent ventilator-associated pneumonia in acute care hospitals. Infect Control. Hosp. Epidemiol. 2008; 29(Suppl. 1): 31–40.
  41. Muscedere J., Dodek P., Keenan S., Fowler R., Cook D., Heyland D.; VAP Guidelines Committee and the Canadian Critical Care Trials Group. Comprehensive evidence-based clinical practice guidelines for ventilator-associated pneumonia: diagnosis and treatment. J. Crit. Care. 2008; 23(01): 138–147. DOI: 10.1016/j.jcrc.2007.12.008
  42. Klompas M. Oropharyngeal Decontamination with Antiseptics to Prevent Ventilator-Associated Pneumonia: Rethinking the Benefits of Chlorhexidine. Semin Respir Crit. Care Med. 2017; 38(3): 381–390. DOI: 10.1055/s-0037-1602584
  43. Klompas M., Speck K., Howell M.D., et al. Reappraisal of routine oral care with chlorhexidine gluconate for patients receiving mechanical ventilation: systematic review and meta-analysis. JAMA Intern. Med. 2014; 174(05): 751–761. DOI: 10.1001/jamainternmed.2014.359
  44. Price R., MacLennan G., Glen J.; SuDDICU Collaboration. Selective digestive or oropharyngeal decontamination and topical oropharyngeal chlorhexidine for prevention of death in general intensive care: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2014; 348: g2197. DOI: 10.1136/bmj.g2197
  45. Klompas M., Li L., Kleinman K., et al. Associations between ventilator bundle components and outcomes. JAMA Intern. Med. 2016; 176(09): 1277–1283. DOI: 10.1001/jamainternmed.2016.2427
  46. Hirata K., Kurokawa A. Chlorhexidine gluconate ingestion resulting in fatal respiratory distress syndrome. Vet. Hum. Toxicol. 2002; 44(02): 89–91.
  47. Kempen P.M. A tale of silent aspiration: are guidelines good for every patient? Anesth. Analg. 2015; 121(03): 829–831. DOI: 10.1213/ANE.0000000000000852
  48. Orito K., Hashida M., Hirata K., et al. Effects of single intratracheal exposure to chlorhexidine gluconate on the rat lung. Drug. Chem. Toxicol. 2006; 29(01): 1–9.
  49. Xue Y., Zhang S., Yang Y., et al. Acute pulmonary toxic effects of chlorhexidine (CHX) following an intratracheal instillation in rats. Hum. Exp. Oxicol. 2011; 30(11): 1795–1803. DOI: 10.1177/0960327111400104
  50. Massano G., Ciocatto E., Rosabianca C., et al. Striking aminotransferase rise after chlorhexidine self-poisoning. Lancet. 1982; 1(8266): 289.
  51. Plantinga N.L., Wittekamp B.H., Leleu K., et al. Oral mucosal adverse events with chlorhexidine 2 % mouthwash in ICU. Intensive Care Med. 2016; 42(04): 620–621. DOI: 10.1007/s00134-016-4217-7
  52. Deschepper M., Waegeman W., Eeckloo K., et al. Effects of chlorhexidine gluconate oral care on hospital mortality: a hospital-wide, observational cohort study. Intensive Care Med. 2018; 44(7): 1017–1026. DOI: 10.1007/s00134-018-5171-3
  53. Klompas M. What is new in the prevention of nosocomial pneumonia in the ICU? Curr. Opin. Crit. Care. 2017; 5: 378–384. DOI: 10.1097/MCC.0000000000000443
  54. Wang L., Li X., Yang Z., et al. Semi-recumbent position versus supine position for the prevention of ventilator-associated pneumonia in adults requiring mechanical ventilation. Cochrane Database Syst. Rev. 2016; 1: CD009946. DOI: 10.1002/14651858.CD009946.pub2
  55. Li Bassi G., Panigada M., Ranzani O.T., et al. Multicenter randomized clinical trial of lateral-trendelenburg vs. semi recumbent position for the prevention of ventilator-associated pneumonia — the GRAVITY-VAP Trial. Intensive Care Med. 2017; 43(11): 1572–1584. DOI: 10.1007/s00134-017-4858-1
  56. Esteban A., Frutos F., Tobin M.J., et al. A comparison of four methods of weaning patients from mechanical ventilation. Spanish Lung Failure collaborative Group. N. Engl. J. Med. 1995; 332: 345–350.
  57. Ely E.W., Baker A.M., Dunagan D.P., et al. Effect on the duration of mechanical ventilation of identifying patients capable of breathing spontaneously. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 1864–1869.
  58. Kress J.P., Pohlman A.S., O’Connor M.F., Hall J.B. Daily interruption of sedative infusions in critically ill patients undergoing mechanical ventilation. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 1471–1477.
  59. Girard T.D., Kress J.P., Fuchs B.D., et al. Efficacy and safety of a paired sedation and ventilator weaning protocol for mechanically ventilated patients in intensive care (awakening and breathing controlled trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2008; 371: 126–134.
  60. Caroff D.A., Li L., Muscedere J., Klompas M. Subglottic secretion drainage and objective outcomes: a systematic review and meta-analysis. Crit. Care Med. 2016; 44: 830–840. DOI: 10.1097/CCM.0000000000001414
  61. Bo L., Li J., Tao T., et al. Probiotics for preventing ventilator-associated pneumonia. Cochrane Database Syst. Rev. 2014; 10: CD009066. DOI: 10.1002/14651858.CD009066.pub2
  62. Zeng J., Wang C.T., Zhang F.S., et al. Effect of probiotics on the incidence of ventilator-associated pneumonia in critically ill patients: a randomized controlled multicenter trial. Intens Care Med. 2016; 42: 1018–1028. DOI: 10.1007/s00134-016-4303-x
  63. Cook D.J., Johnstone J., Marshall J.C., et al. Probiotics: prevention of severe pneumonia and endotracheal colonization trial-PROSPECT: a pilot trial. Trials. 2016; 17: 377. DOI: 10.1186/s13063-016-1495-x
  64. Weng H., Li J.G., Mao Z., Feng Y., et al. Probiotics for Preventing Ventilator-Associated Pneumonia in Mechanically Ventilated Patients: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis. Front Pharmacol. 2017; 8: 717. DOI: 10.3389/fphar.2017.00717
  65. Bos L.D., Stips C., Schouten L.R., et al. Selective decontamination of the digestive tract halves the prevalence of ventilator-associated pneumonia compared to selective oral decontamination. Intensive Care Med. 2017; 43(10): 1535–1537. DOI: 10.1007/s00134-017-4838-5
  66. Daneman N., Sarwar S., Fowler R.A., et al. Effect of selective decontamination on antimicrobial resistance in intensive care units: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect. Dis. 2013; 13: 328–341. DOI: 10.1016/S1473–3099(12)70322–5
  67. Russell C.J., Shiroishi M.S., Siantz E., et al. The use of inhaled antibiotic therapy in the treatment of ventilator-associated pneumonia and tracheobronchitis: a systematic review. BMC Pulm. Med. 2016; 8; 16: 40. DOI: 10.1186/s12890-016-0202-8
  68. Póvoa F.C.C., Cardinal-Fernandez P., Maia I.S., et al. Effect of antibiotics administered via the respiratory tract in the prevention of ventilator-associated pneumonia: A systematic review and meta-analysis. J. Crit. Care. 2018; 43: 240–245. DOI: 10.1016/j.jcrc.2017.09.019

Биомеханика дыхания и газообмен в процессе респираторной поддержки у пациентов с некротическим панкреатитом в зависимости от исхода лечения

Д.В. Гайгольник1, К.Ю. Беляев1, Е.А.Грицан2, А.И. Грицан1,2

1 КГБУЗ «Краевая клиническая больница», Красноярск

2 ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» МЗ РФ, Красноярск

Для корреспонденции: Грицан Алексей Иванович, д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии ИПО ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Красноярск; e-mail: gritsan67@mail.ru

Для цитирования: Гайгольник Д.В., Беляев К.Ю., Грицан Е.А., Грицан А.И. Биомеханика дыхания и газообмен в процессе респираторной поддержки у пациентов с некротическим панкреатитом в зависимости от исхода лечения. Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2019;1:65–77.

DOI: 10213/1818-474X-2019-1-65-77


Реферат

Цель исследования. Сравнить в динамике параметры вентиляции, механических свойств легких и газообмена в процессе респираторной поддержки у пациентов с благоприятным и неблагоприятным исходом интенсивной терапии некротического панкреатита.

Материалы и методы. В основу работы положены результаты одноцентрового обсервационного исследования. Проанализированы результаты лечения 94 пациентов в возрасте от 25 до 65 лет с некротическим панкреатитом, осложненным острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) и сепсисом. Все пациенты были распределены в две группы: 1-я группа (68 пациентов с тяжелым сепсисом), 2-я группа (26 пациентов с тяжелым сепсисом, осложненным септическим шоком). Внутри каждой группы пациенты были разделены на две подгруппы: группа сепсиса — пациенты с благоприятным исходом (28 пациентов) и неблагоприятным исходом (40 пациентов), в группе септического шока — пациенты с благоприятным исходом (5 пациентов) и неблагоприятным исходом (21 пациент). Всем пациентам осуществляли комплексную терапию согласно международным и российским рекомендациям по лечению панкреонекроза, сепсиса и ОРДС. Оценку механических свойств легких проводили у больных на основании регистрируемых в карте искусственной вентиляции легких (ИВЛ) параметров: F, Vt, MV, PIP, PEEP, СРАР, Clt, Flow.

Динамическую оценку газообмена осуществляли путем постоянного мониторинга SpO2, PetCО2, плетизмографии и по данным газового анализа. Данные регистрировали в карте ИВЛ с последующим расчетом некоторых показателей: FiO2, PaO2, PaCO2, pH, AaDO2, PaO2/FiO2.

Результаты. У пациентов с некротическим панкреатитом с благоприятным исходом в процессе проведения ИВЛ для обеспечения достаточной оксигенации при септическом шоке используются статистически значимо более высокие (на 16,0–18,3 %) уровни PIP и PEEP, чем при сепсисе, а также имеют место более значимые расстройства газообмена в легких (по AaDO2 и PaO2/FiO2) по сравнению с сепсисом. При сепсисе и септическом шоке с неблагоприятным исходом (в сравнении с благоприятным) при проведении респираторной поддержки наблюдаются более выраженные расстройства кислородного статуса, что свидетельствует о наличии более тяжелого ОРДС. При сепсисе с благоприятным исходом, в отличие от неблагоприятного, имеется прямая зависимость между положительными изменениями кислородного статуса (PaO2/FiO2) и уровнями Vt, PIP, PEEP, тогда как при септическом шоке такая взаимосвязь отсутствует.

Заключение. Полученные результаты позволили предложить стартовую схему респираторной поддержки при ОРДС у пациентов с некротическим панкреатитом.

Ключевые слова: некротический панкреатит, сепсис, острый респираторный дистресс-синдром, респираторная поддержка, биомеханика дыхания, газообмен

Поступила: 05.11.2018

Принята к печати: 01.03.2019


Литература

  1. Greer S.E., Burchard K.W. Acute pancreatitis and critical illness: a pancreatic tale of hypoperfusion and inflammation. Chest. 2009; 136 5): 1413–1419. DOI: 10.1378/chest.08-2616
  2. Johnson C.D., Besselink M.G., Carter R. Acute pancreatitis. BMJ. 2014; 349: g4859. DOI: 10.1136/bmj.g4859
  3. Pierrakos C. The changing pattern of acute respiratory distress syndrome over time: a comparison of two periods. C. Pierrakos, J.L. Vincent. Eur. Respir. J. 2012; 40(3): 589–595. DOI: 10.1183/09031936.00130511
  4. Chen Q., De-chao L.V., Bin C.A.O., et al. Study on risk factors of severe pancreatitis complicated with lung injury [Electronic resource]. J. Hepatopancr. Surg. 2012; 6. URL: http://en.cnki.com.cn/Article_en/CJFDTotal-GDYW201206005.htm
  5. Wolff C.B. Oxygen delivery: the principal role of the circulation. Adv. Exp. Med. Biol. 2013; 789: 37–42. DOI: 10.1007/978-1-4614-7411-1_6
  6. Shields C.J., Winter D.C., Redmond H.P. Lung injury in acute pancreatitis: mechanisms, prevention, and therapy. Curr. Opin. Crit. Care. 2002; 8(2): 158–163. DOI:10.4172/2165–7092.1000e149
  7. Elder A.S., Saccone G.T., Dixon D.L. Dixon injury in acute pancreatitis: mechanisms underlying augmented secondary injury. Pancreatology. 2012; 12(1): 49–56.
  8. Lundberg A.H., Granger D.N., Russell J., et al. Quantitative measurement of P- and E-selectin adhesion molecules in acute pancreatitis: correlation with distant organ injury. Ann. Surg. 2000; 231(2): 213–222.
  9. Власенко А.В. Дифференциальная диагностика и лечение вариантов острого респираторного дистресс-синдрома: автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.01.20. М., 2012.
  10. [Vlasenko A.V. Differential diagnosis and treatment of variants of acute respiratory distress syndrome: Author. dis. … Dr. med Sciences: 14.01.20. M., 2012. (In Russ)]
  11. Мороз В.В., Голубев А.М. Классификация острого респираторного дистресс-синдрома. Общая реаниматология. 2007; 3(5–6): 7–9. [Moroz V.V., Golubev A.M. Classification of acute respiratory distress syndrome. General reanimatology. 2007; 3(5–6): 7–9. (In Russ)]
  12. Pezzilli R., Bellacosa L., Felicani C. Lung injury in acute pancreatitis. JOP. 2009; 10(5): 481–484.
  13. Кассиль В.Л., Сапичева Ю.Ю, Хапий Х.Х. Острый респираторный дистресс-синдром и гипоксемия. М: МЕДпресс-информ, 2014.
  14. [Kassil V.L., Sapicheva Yu.Y., Hapiy Kh.Kh. Acute respiratory distress syndrome and hypoxemia. M: MEDpress-inform, 2014. (In Russ)]
  15. Багненко С.Ф., Шах Б.Н., Лапшин В.Н. и др. Коррекция расстройств микроциркуляции и профилактика реперфузионных нарушений у пострадавших с сочетанной шокогенной травмой. Клин. физиология кровообращения. 2007; 4: 49–55.
  16.             [Bagnenko S.F., Shah B.N., Lapshin V.N. Correction of microcirculation disorders and prevention of reperfusion disorders in victims with combined shock injury. Clinical Physiology of Circulation. 2007; 4: 49–55. (In Russ)]
  17. Raghu M.G., Wig J. D., Kochhar R. et al. Lung complications in acute pancreatitis. JOP. 2007; 8(2): 177–185.
  18. Esteban A., Alia I., Gordo F. Prospective randomized trial comparing pressure-controlled ventilation and volume-controlled ventilation in ARDS. For the Spanish Lung Failure Collaborative Group. Chest. 2000; 117(6): 1690–1696. DOI.org/10.1378/chest.117.6.1690
  19. Bernard G.R., et al. Report of the American — European Consensus Conference on Acute Respiratory Distress Syndrome: Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. J. Crit. Care. 1994; 9: 72–81.
  20. Ranieri V.M., Rubenfeld G.D., Thompson B.T., et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA. 2012; 307(23): 2526–2533. DOI: 10.1001/jama.2012.5669
  21. The Third International Consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). Singer M., et al. JAMA. 2016; 315(8): 801–810. DOI:10.1001/jama.2016.0287
  22. Агаев Б.А., Джафарли З.Е. Комплексное лечение острого панкреатита/ Хирургия. Журн. им. Н.И. Пирогова. 2010; 4: 63–66.
  23. [Agaev B.A., Jafarli Z.E. Comprehensive treatment of acute pancreatitis. Surgery. Journal named N.I. Pirogov. 2010; 4: 63–66. (In Russ)]
  24. Деструктивный панкреатит. Доказательные методы диагностики и лечения. Под ред. В.С. Савельева. М.: РАСХИ, 2010: 12. [Destructive pancreatitis. Evidence-based diagnostic and treatment methods. ed. Saveliev V.S. M.: RASHI, 2010: 12. (In Russ)]
  25. Вычужанин Д.В., Егоров А.В., Левкин В.В. и др. Диагностика и профилактика послеоперационного панкреатита. Хирургия. Журн. им. Н.И. Пирогова. 2012; 4: 63–69.                [Vychuzhanin D.V., Egorov A.V., Levkin V.V., et al. Diagnosis and prevention of postoperative pancreatitis.Surgery. Journal named N.I. Pirogov. 2012; 4: 63–69. (In Russ)]
  26. Стяжкина С.Н., Ситников В.А., Леднева А.В. и др. Острый деструктивный панкреатит: диагностика и лечение. Междунар. журн. приклад. и фунд. исслед. 2011; 5: 110–112.
  27. [Styazhkina S.N., Sitnikov V.A., Ledneva A.V., et al. Acute destructive pancreatitis: diagnosis and treatment. International Journal of Applied and Fundamental Research. 2011; 5: 110–112. (In Russ)]
  28. Самигулина Г.Р., Спиридонова Е.А., Ройтман Е.В. и др. Острый деструктивный панкреатит: этиология, классификация, особенности течения. Вестн. интенсив. терапии. 2012; 4: 10–13.             [Samigulina G.R., Spiridonova E.A., Roitman E.V., et al. Acute destructive pancreatitis: etiology, classification, particularities of the course. Vestnik intensive therapy. 2012; 4: 10–13. (In Russ)]
  29. Dellinger R.P., Levy M.M., Rhodes A., et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit. Care Med. 2013; 41(2): 580–637. DOI: 10.1097/CCM.0b013e31827e83af
  30. Грицан А.И., Колесниченко А.П., Власенко А.В. и др. Диагностика и интенсивная терапия острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома. Сборник материалов III Международного конгресса по респираторной поддержке. Красноярск. 2009.   [Gritsan A.I., Kolesnichenko A.P., Vlasenko A.V. et al. Diagnosis and intensive care for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. Collection of materials of the III International Congress on respiratory support, Krasnoyarsk. 2009. (In Russ)]
  31. Грицан А.И., Ярошецкий А.И., Власенко А.В. и др. Диагностика и интенсивная терапия острого респираторного дистресс-синдрома. Клинические рекомендации ФАР. Анестезиология и реаниматология. 2016; 61(1): 62–70. DOI: 10.18821/0201-7563-2016-61-1-62-70
  32. [Gritsan A.I., Yaroshetzkiy A.I., Vlasenko A.V. et al. Diagnostics and intensive therapy of acute respiratory distress syndrome. FARʼs clinical guidelines. 2016; 61(1): 62–70. DOI: 10.18821/0201-7563-2016-61-1-62-70. (In Russ)]
  33. Chiumello D., Marino A., Brioni M., et al. Visual anatomical lung CT scan assessment of lung recruitability. Intensive Care Med. 2013; 39(1): 66–73. DOI: 10.1007/s00134-012-2707-9
  34. Suzumura E.A., Amato M.B.P., Cavalcanti A.B. Understanding recruitment maneuvers. Intensive Care Med. 2016; 42(5): 908–911. DOI: 10.1007/s00134-015-4025-5
  35. Murray J.F., Matthay M.A., Luce J.M., et al. An expanded definition of the adult respiratory distress syndrome. Am. Rev. Respir. Dis. 1988; 138: 720–723; erratum 1989; 139: 1065.

Клинические предикторы неонатального сепсиса

Р.Х. Гизатуллин, П.И. Миронов

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Уфа

Для корреспонденции: Миронов Петр Иванович — д-р мед. наук, профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии с курсом ИДПО Башкирского государственного медицинского университета, Уфа; e-mail: mironovpi@mail.ru

Для цитирования: Гизатуллин Р.Х., Миронов П.И. Клинические предикторы неонатального сепсиса. Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2018;4:38–41.

DOI: 10.21320/1818-474X-2018-4-38-41


Одним из ключевых вопросов борьбы с сепсисом является раннее выявление его предикторов. Цель работы — выявление предикторов развития сепсиса новорожденных.

Методы. Дизайн — ретроспективное, обсервационное, одноцентровое исследование. В разработку включено 163 новорожденных с сепсисом, погибло 34. Для оценки информативности исследуемых клинико-лабораторных переменных признаков была использована мера Кульбака. За функцию отклика был взят исход заболевания: выжил или умер.

Результаты. Проведен анализ информативности клинико-лабораторных показателей новорожденных относительно риска развития летального исхода.

Вывод. К предикторам развития раннего неонатального сепсиса относятся показатели числа тромбоцитов крови, уровня общего белка крови, массы тела и количества нейтрофилов крови. Рассчитаны также их пороговые критические значения.

Ключевые слова: сепсис, новорожденные, ранние предикторы

Поступила: 29.08.2018


Литература

  1. Goldstein B., Giroir B., Randolph A., et al. International pediatric sepsis consensus conference: Definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr. Crit. Care Med. 2005; 6(1): 2–8. DOI: 10.1097/01.PCC.0000149131.72248.E6.
  2. Scott H.F., Deakyne S.J., Woods J.M., Bajaj L. The prevalence and diagnostic utility of systemic inflammatory response syndrome vital signs in a pediatric emergency department. Acad. Emerg. Med. 2015; 22: 381–389. DOI: 10.1111/acem.12610.
  3. Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W., et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016; 315(8): 801–810. DOI: 10.1001/jama.2016.0287.
  4. Schlapbach L.J., Straney L., Bellomo R., MacLaren G., Pilcher D. Prognostic accuracy of age-adapted SOFA, SIRS, PELOD-2, and qSOFA for in-hospital mortality among children with suspected infection admitted to the intensive care unit. Intensive Care Med. 2018; 44(2): 179–188. DOI: 10.1007/s00134-017-5021-8.
  5. Cheryl P., Srinivas M., Rollin B., et al. Mortality Risk Using a Pediatric Quick Sequential (Sepsis-Related) Organ Failure Assessment Varies With Vital Sign Thresholds. Pediatric Critical Care Medicine. 2018; 19(8): e394–e402. DOI: 10.1097/PCC.0000000000001598.
  6. ИвановД.О., Шабалов Н.П., Петренко Ю.В. Неонатальный сепсис. Опыт построения гипотезы. Детская медицина Северо-Запада. 2012; 3: 37–45. [Ivanov D.O., Shabalov N.P., Petrenko Ju.V. Neonatalʼnyj sepsis. Opyt postroenija gipotezy. Detskaja medicina Severo-Zapada. 2012; 3: 37–45. (In Russ)]
  7. ГолубцоваЮ.М., Дегтярев Д.Н. Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению раннего неонатального сепсиса. Неонатология. 2014; 2: 15–26. [Golubcova Ju.M., Degtjarev D.N. Sovremennye podhody k prfilaktike, diagnostike i lecheniju rannego neonatalʼnogo sepsisa. Neonatologija. 2014; 2: 15–26. (In Russ)]
  8. КульбакС. Теория информативности и статистика. М.: Наука, 1967. [Kulʼbak S. Teorija informativnosti i statistika. M.: Nauka, 1967. (In Russ)]
  9. Weiss S.L., Deutschman C.S. Are septic children really just “septic little adults”? Intensive Care Med. 2018; 44: 392–394. DOI:10.1007/s00134-017-5007-6.

 

Применение адсорбера липополисахарида у больных с септическим шоком

С.П. Логинов1, Е.Г. Громова2, М.В. Киселевский2, Н.П. Кротенко1, Ю.И. Должикова2, Р.Я. Власенко2, Л.С. Кузнецова2

1 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва

2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, Москва

Для корреспонденции: Громова Елена Георгиевна — д-р мед. наук, заведующая ОРИТ № 2 НИИ КО ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, Москва; e-mail: e_gromova05@mail.ru

Для цитирования: Логинов С.П., Громова Е.Г., Киселевский М.В., Кротенко Н.П., Должикова Ю.И., Власенко Р.Я., Кузнецова Л.С. Применение адсорбера липополисахарида у больных с септическим шоком. Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2018;3:46–52.

DOI: 10.21320/1818-474X-2018-3-46-52


Исследованы результаты сорбции липополисахарида (ЛПС) с применением селективного ЛПС-адсорбера (Alteco) у 20 пациентов с грамотрицательным сепсисом. Выполняли от 2 до 6 операций гемоперфузии. Контролировали концентрации интерлейкинов (IL): IL-6, IL-8, IL-10, IL-18; ЛПС в сыворотке крови до и после процедуры и в смывах с сорбентов. Снижение уровня ЛПС сопровождалось улучшением или нормализацией клинических и лабораторных показателей, более выраженными в группе выживших больных. Продемонстрирована высокая сорбционная емкость ЛПС-адсорбера и его эффективность в элиминации из кровотока не только ЛПС, но и избытка цитокинов.

Ключевые слова: сепсис, септический шок, ЛПС-адсорбер Alteco, ЛПС, интерлейкины

Поступила: 07.08.2018


Литература

  1. Kaukonen K.M., Bailey M., Suzuki S., et al. Mortality related to severe sepsis and septic shock among critically ill patients in Australia and New Zealand, 2000–2012. JAMA. 2014; 311(13): 1308–1316.
  2. Анисимова Н.Ю., Громова Е.Г., Кузнецова Л.С. и др. Динамика элиминации бактериальных эндотоксинов и цитокинов из крови онкологических больных с сепсисом при гемосорбции с использованием угольных сорбентов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2011; 151(5): 560–562. [Anisimova N.Yu., Gromova E.G., Kuznetsova L.S., et al. Dinamika eliminacii bakterialʼnyh endotoksinov i citokinov iz krovi onkologicheskih bolʼnyh s sepsisom pri gemosorbcii s ispolʼzovaniem ugolʼnyh sorbentov. Byulletenʼ eksperimentalʼnoj biologii i mediciny. 2011; 151(5): 560–562. (In Russ)]
  3. Анисимова Н.Ю., Киселевский М.В., Громова Е.Г., Кузнецова Л.С. Селективная и неселективная гемосорбция в интенсивной терапии онкологических больных с тяжелым сепсисом. Медицинский алфавит. 2011; 4(18): 29–33. [Anisimova N.Yu., Kiselevskij M.V., Gromova E.G., Kuznetsova L.S. Selektivnaya i neselektivnaya gemosorbciya v intensivnoj terapii onkologicheskih bolʼnyh s tyazhyolym sepsisom. Medicinskij alfavit. 2011; 4(18): 29–33. (In Russ)]
  4. Angus D.C., Linde-Zwirble W.T., Lidicker J., et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit. Care Med. 2001; 29(7): 1303–1310.
  5. Cinel I., Opal S.M. Molecular biology of inflammation and sepsis: a primer. Crit. Care Med. 2009; 37(1): 291–304.
  6. Kulabukhov V.V. Use of an endotoxin adsorber in the treatment of severe abdominal sepsis. Acta Anaesthesiol. Scand. 2008; 52(7): 1024–1025.
  7. Ronco C., d’Intini V., Bellomo R., et al. Обоснование применения экстракорпоральных методов лечения при сепсисе. Анестезиология и реаниматология. 2005; 2: 87–91. [Ronco C., d’Intini V., Bellomo R., et al. Obosnovanie primeneniya ekstrakorporalʼnyh metodov lecheniya pri sepsise. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2005; 2: 87–91. (In Russ)]
  8. Ярустовский М.Б., Абрамян М.В., Попок З.В., и др. Селективная гемоперфузия при грамотрицательном тяжелом сепсисе у больных после кардиохирургических операций: проспективное рандомизированное исследование. Анестезиология и реаниматология. 2010; 6: 60–65. [Yarustovskij M.B., Abramyan M.V., Popok Z.V., et al. Selektivnaya gemoperfuziya pri gramotricatelʼnom tyazhelom sepsise u bolʼnyh posle kardiohirurgicheskih operacij: prospektivnoe randomizirovannoe issledovanie. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2010; 6: 60–65. (In Russ)]
  9. Yaroustovsky M., Abramyan M., Popok Z., et al. Preliminary Report regarding the Use of Selective Sorbents in Complex Cardiac Surgery Patients with Extensive Sepsis and Prolonged Intensive Care Stay. Blood Purif. 2009; 28(3): 227–233.
  10. Blomquist S., Gustafsson V., Manolopoulos T., Pierre L. Clinical experience with a novel endotoxin adsorbtion device in patients undergoing cardiac surgery. Perfusion. 2009; 24(1): 13–17.
  11. Ala-Kokko T.I., Laurila J., Koskenkari J. A New Endotoxin Adsorber in Septic Shock: Observational Case Series. Blood Purif. 2011; 32(4): 303–309.
  12. Shum H.P., Leung Y.W., Lam S.M., et al. Alteco endotoxin hemoadsorption in Gram-negative septic shock patients. Indian J. Crit. Care Med. 2014; 18(12): 783–788.
  13. Lipcsey M., Tenhunen J., Sjölin J., et al. Abdominal Septic Shock — Endotoxin Adsorption Treatment (ASSET) — endotoxin removal in abdominal and urogenital septic shock with the Alteco® LPS Adsorber: study protocol for a double-blinded, randomized placebo-controlled trial. Trials. 2016; 17(1): 587–597.
  14. Маевская М.В., Буеверов А.О. Цитокины в патогенезе алкогольного гепатита и возможности терапии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009; 2: 14–19. [Maevskaya M.V., Bueverov A.O. Citokiny v patogeneze alkogolʼnogo gepatita i vozmozhnosti terapii. Rossijskij zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2009; 2:14–19. (In Russ)]
  15. Zhou M., Cheng S., Yu J., Lu Q. Interleukin-8 for Diagnosis of Neonatal Sepsis: A Meta-Analysis. PLoS One. 2015; 10(5): e0127170.
  16. Колесниченко А.П., Мосякин Н.А., Распопин Ю.С., и др. Биомаркеры и эфферентные методы терапии тяжелого сепсиса. Вестник интенсивной терапии. 2015; 4: 11–15. [Kolesnichenko A.P., Mosyakin N.A., Raspopin Yu.S., et al. Biomarkyory i efferentnye metody terapii tyazhyologo sepsisa. Vestnik intensivnoj terapii. 2015; 4: 11–15. (In Russ)]
  17. Zhou F., Peng Z., Murugan R., Kellum J.A. Blood purification and mortality in sepsis: a meta-analysis of randomized trials. Crit. Care Med. 2013; 41(9): 2209–2220.
  18. Хорошилов С.Е., Карпун Н.А., Половников С.Г. и др. Селективная гемосорбция эндотоксина в лечении абдоминального сепсиса. Общая реаниматология. 2009; 5(6): 83. [Horoshilov S.E., Karpun N.A., Polovnikov S.G., et al. Selektivnaya gemosorbciya ehndotoksina v lechenii abdominal’nogo sepsisa. Obshchaya reanimatologiya. 2009; 5(6): 83. (In Russ)]
  19. Teichholz L.E., Kreulen Т., Herman M.V. et al. Problems in echocardiographic volume determinations: echocardiographic-angiographic correlations in the presence of absence of asynergy. Am. J. Cardiol. 1976; 37(1): 7–11.
  20. Tuguz A.R., Kiselevsky M.V., Gromova E.G., Matveev V.B. Cytokines dynamics in the blood, urine and drainage liquid in the earlier postoperative period of kidney cancer patients. 18th UICC International Cancer Congress 30 June — 5 July, 2002. Oslo, Norway. P. 876.
  21. Surviving Sepsis Campaign. International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012. Critical Care Med. 2013; 41(2): 580–637.
  22. Тугуз А.Р. Иммунопатогенез ранних послеоперационных осложнений у онкологических больных. Дисс. … докт. мед. наук. М., 2002. [Tuguz A.R. Immunopatogenez rannih posleoperacionnyh oslozhnenij u onkologicheskih bolʼnyh. Diss. … dokt. med. nauk. M., 2002. (In Russ)]
  23. Anisimova N.Yu. Immunological Pathogenesis of Sepsis and Use of Hemosorption for Treatment of Cancer Patients With Sepsis. Nova Science Publishers Inc., 2014: 75–115.

Селективная сорбция эндотоксина в комплексной терапии посттравматического абдоминального сепсиса

Р.Р. Зайцев, А.Ю. Яковлев, А.В. Абрамов, Д.В. Рябиков, С.И. Чистяков, Ю.В. Ильин

ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», Нижний Новгород

Для корреспонденции: Яковлев Алексей Юрьевич — доктор медицинских наук, доцент куратор отделений РИТ ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», Нижний Новгород; e-mail: aritnnru@list.ru

Для цитирования: Зайцев Р.Р., Яковлев А.Ю., Абрамов А.В., Рябиков Д.В., Чистяков С.И., Ильин Ю.В. Селективная сорбция эндотоксина в комплексной терапии посттравматического абдоминального сепсиса. Вестник интенсивной терапии. 2017;2:21–25.


Проведены исследования динамики липополисахарида и пресепсина у пациентов с закрытой травмой живота в раннем посттравматическом периоде и после развития абдоминального сепсиса. Выявлен двухфазный подъем маркеров сепсиса на этапе восполнения гиповолемии и в последующем при развитии сепсиса. Определена высокая эффективность раннего последовательного применения селективной липополисахаридной сорбции с помощью «LPS adsorber» (Alteco, Швеция) и продленной вено-венозной гемофильтрации в отношении купирования эндотоксемии и предупреждения прогрессирования полиорганной недостаточности при посттравматическом абдоминальном сепсисе.

Ключевые слова: травма живота, сепсис, LPS adsorber, гемофильтрация, липополисахарид, пресепсин

Поступила: 10.03.2017


Литература/References

  1. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение: практич. руководство: Под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда. 2-е изд., доп. и перераб. М.: МИА, 2013. [Sepsis: klassifikatsiya, kliniko-diagnosticheskaya kontseptsiya i lechenie: praktich. rukovodstvo. Eds.: V.S. Savel’ev, B.R. Gel’fand. 2th Moscow: MIA, 2013. (In Russ)]
  2. Арискина О.Б., Пивоварова Л.П., Осипова И.В. и др. Влияние травматического токсикоза на иммунную реактивность пострадавших с шокогенной травмой. В сб.: Актуальные вопросы сочетанной шокогенной травмы и скорой помощи: Cб. науч. трудов, посвященный 70-летию НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе. СПб., 2002: 247–257. [Ariskina O.B., Pivovarova P., Osipova I.V. et al. Vliyanie travmaticheskogo toksikoza na immunnuyu reaktivnost’ postradavshih s shokogennoy travmoi. In: Aktual’nye voprosy sochetannoj shokogennoj travmy i skoroj pomoshchi: sbornik nauchnyh trudov, posvyashchennyj 70-letiyu NII skoroj pomoshchi im. I.I. Dzhanelidze. St.-Petersburg, 2002: 247–257. (In Russ)]
  3. Батюк В.И. Повышение резистентности организма к травматическому шоку. Новости хирургии. 2007; 1: 14–19. [Batyuk I. Povyshenie rezistentnosti organizma k travmatich- eskomu shoku. Novosti hirurgii. 2007; 1: 14–19. (In Russ)]
  4. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). М.: Медицина, 1989. [Bilenko M.V. Ishemicheskie i reperfuzionnye povrezhdeniya organov (molekularnye mehanizmy, puti preduprezhdeniya i lecheniya). M.: Medicina, 1989. (In Russ)]
  5. Бондаренко В.М. Роль условно-патогенных бактерий кишечника в полиорганной патологии человека. М.: Триада, 2007. [Bondarenko M. Rol’ uslovno-patogennyh bakterii kishechnika v poliorgannoi patologii cheloveka. Moscow: Triada, 2007. (In Russ)]
  6. Вербицкая В.С. Влияние аргинина на функциональное состояние тонкой кишки в посттравматическом периоде ушиба сердца. Омский научный вестник. 2013; 1(118): 53–56. [Verbickaya V.S. Vliyanie arginina na funktsional’noe sostoyanie tonkoi kishki v posttravmaticheskom periode ushiba serdtsa. Omskij nauchnyj vestnik. 2013; 1(118): 53–56. (In Russ)]
  7. Еникеев Д.А., Нургалеева Е.А., Фаршатова Е.Р. и др. Влияние морфофункционального состояния брыжейки и кишечника в развитии эндотоксемии в постреанимационном периоде в эксперименте. Медицинский вестник Башкортостана. 2011; 6(1): 82–86. [Enikeev D.A., Nurgaleeva E.A., Far- shatova E.R. et al. Vliyanie morfofunktsional’nogo sostoyaniya bryzheiki i kishechnika v razvitii endotoksemii v postreanimat- sionnom periode v experimente. Medicinskij vestnik Bashkorto- stana. 2011; 6(1): 82–86. (In Russ)]
  8. Baxevanos N., Giamarellos-Bourboulis E.J., Pistiki A. et al. Bacterial translocation induces proinflammatory responses and is associated with early death in experimental severe J. Surg. Res. 2013; 185(2): 844–850. doi: 10.1016/j. jss.2013.07.026.
  9. Tanabe , Calland J.F., Schirmer B.D. Effects of peritoneal injury and endotoxin on myoelectric activity and transit. J. Surg. Res. 2004; 116(2): 330–336. doi: 10.1016/j.jss.2003.08.234.
  10. Zellweger R., Ayala A., Zhu X.L., Morrison M.H., Chaudry I.H. Effect of surgical trauma on splenocyte and peritoneal macrophage immune J. Trauma. 1995; 39(4): 645–650.
  11. Храмых Т.П., Долгих В.Т. К вопросу об эндотоксемии при геморрагической гипотензии. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2009; 1: 28–30. [Hramyh T.P., Dolgih V.T. K voprosy ob endotoksemii pri gemorragicheskoi gipotenzii. Patologicheskaya fiziologiya i ehksperimental’naya terapiya. 2009; 1: 28–30. (In Russ)]
  12. Храмых Т.П., Долгих В.Т. Патогенез интоксикации при геморрагической гипотензии. Общая реаниматология. 2008; 5: 36–39. doi: 10.15360/1813-9779-2008-5-36. [Hramyh T.P., Dolgih V.T. Patogenez intoksikatsii pri gemorragicheskoi gipotenzii. Obshchaya reanimatologiya. 2008; 5: 36–39. doi: 10.15360/1813-9779-2008-5-36. (In Russ)]
  13. Chihara S., Masuda , Tatsumi H. et al. Early induction of direct hemoperfusion with a polymyxin_B immobilized column is associated with amelioration of hemodynamic derangement and mortality in patients with septic shock. J. Artif. Organs. 2016; 11: 23–37. doi: 10.1007/s10047-016-0922-9.
  14. Голубев А.М., Кузовлев А.Н., Сундуков Д.В., Голубев М.А. Морфологическая характеристика легких при ингаляции липополисахарида и перфторана. Общая реаниматология. 2015; 11(1): 6–13. doi: 10.15360/1813-9779-2015-1-6-13. [Golubev A.M., Kuzovlev A.N., Sundukov D.V., Golubev M.A. Morfo- logicheskaya harakteristika legkih pri ingalyatsii lipopolisaharida i perftorana. Obshchaya reanimatologiya. 2015; 11(1): 6–13. doi: 10.15360/1813-9779-2015-1-6-13. (In Russ)]
  15. Аниховская И.А., Кубатиев А.А., Майский И.А. и др. Направления поиска снижения концентрации эндотоксина в общей циркуляции. Патогенез. 2014; 12(4): 26–31. [Anihovskaya I.A., Kubatiev A.A., Majskij I.A. et al. Napravleniya poiska snizheniya kontsentratsii endotoksina v obshchei tsirkulyatsii. Patogenez. 2014; 12(4): 26–31. (In Russ)]
  16. Лиходед В.Г., Ющук Н.Д., Яковлев М.Ю. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологи. Архив патологии. 1996; 2: 8–12. [Lihoded V.G., Yushchuk N.D., Yakovlev M.Yu. Rol’ endotoksina gramotritsatel’nyh bakterii v infektsionnoi i neinfektsionnoi pa- tologii. Arhiv patologii. 1996; 2: 8–12. (In Russ)]
  17. Ронко К., Пиччинни П., Рознер М.Г. Эндотоксемия и эндотоксический шок. Патогенез, диагностика и лечение. М.: Издатель И.В. Балабанов, [Ronko K., Pichchinni P., Rozner M.G. Endotoksemiya i endotoksicheskii shok. Patogenez, diagnostika i lechenie. M.: Izdatel’ I.V. Balabanov, 2012. (In Russ)]
  18. Яковлев М.Ю. Кишечный липополисахарид: системная эндотоксемия — эндотоксиновая агрессия — SIR-синдром и поли- органная недостаточность как звенья одной цепи. Бюллетень ВНЦ РАМН. 2005; 1: 15–18. [Yаkovlev M.Yu. Kishechnyi lipopolisaharid: sistemnaya endotoksemiya — endotoksinovaya agressiya — SIR-sindrom i poliorgannaya nedostatochnost’ kak zven’ya odnoi tsepi. Byulleten’ VNC RAMN. 2005; 1: 15–18. (In Russ)]

Первый опыт сорбции цитокинов у пациента с сепсисом после кардиохирургической операции

Д.Л. Шукевич1, 2, Г.П. Плотников1, М.С. Рубцов1, В.Г. Матвеева1, Е.В. Григорьев1, 2

1ФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово

2ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет», Кемерово

Для корреспонденции: Григорьев Евгений Валерьевич — д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник, Кемерово; e-mail: grigev@kemcardio.ru

Для цитирования: Шукевич Д.Л., Плотников Г.П., Рубцов М.С., Матвеева В.Г., Григорьев Е.В. Первый опыт сорбции цитокинов у пациента с сепсисом после кардиохирургической операции. Вестник интенсивной терапии. 2016;4:59–61.


Системная воспалительная реакция является основой для формирования ответа организма против инфекционного или неинфекционного агента. Цитокины — ведущие медиаторы системного воспаления. В случае развития сепсиса редукция объема цитокинов может быть полезной для снижения выраженности и несбалансированности системной воспалительной реакции, нормализации ответа организма хозяина и тем самым и коррекции полиорганной недостаточности. Мы приводим случай из практики — успешный опыт лечения сепсиса после кардиохирургической операции с использованием сорбции цитокинов. Эффективность сорбции подтверждается нормализацией гемодинамики, уменьшением значений показателя шкалы SOFA, уменьшением концентрации провоспалительного интерлейкина-6.

Ключевые слова: cистемная воспалительная реакция, сепсис, сорбция цитокинов

Поступила: 07.10.2016


Литература

  1. Rimmelee T., Kellum J.A. Clinical review: blood purification for sepsis. Crit. Care. 2011; 15(1): 205. doi: 10.1186/cc9411.
  2. Cole L., Bellomo R., Journois D. et al. High-volume haemofiltration in human septic shock. Intensive Care Med. 2001; 27(6): 978–986. doi: 10.1007/s001340100963.
  3. Бердников А.П., Мусаева Т.С., Гончаренко С.И. Оценка эффективности комбинированного применения селективной липополисахаридной гемосорбции у больных с тяжелым сепсисом. Вестник интенсивной терапии. 2016; 5: 66–69. [Berdnikov A.P., Musaeva T.S., Goncharenko S.I. Evaluation of the effectiveness of the combined use of selective lipopolysaccharide hemosorption in patients with severe sepsis. Vestnik intensivnoy terapii. 2016; 5: 66–69. (In Russ)]
  4. Барбараш Л.С., Плотников Г.П., Шукевич Д.Л., Григорьев Е.В., Шукевич Л.Е. Гемодинамика и гидродинамический статус при системном воспалительном ответе инфекционной и неинфекционной этиологии на фоне продолжительной заместительной почечной терапии. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2010; 4: 42–45. [Barbarash L.S., Plotnikov G.P., Shukevich D.L., Grigoryev E.V., Shukevich L.E. Hemodynamic and hydrodynamic status in the infectious and noninfectious systemic inflammatory response during continuous renal replacement therapy. Patologiya krovoobrascheniya i kardiohirurgiya. 2010; 4: 42–45. (In Russ)]
  5. Heering P., Morgera S., Schmitz F.J. et al. Cytokine removal and cardiovascular hemodynamics in septic patients with continuous venovenous hemofiltration. Intensive Care Med. 1997; 23(3): 288–296.
  6. Abraham E., Wunderink R., Silverman H. et al. Efficacy and safety of monoclonal antibody to human tumor necrosis factor alpha in patients with sepsis syndrome. A randomized, controlled, double-blind, multicenter clinical trial. TNF-alpha MAb Sepsis Study Group. 1995; 273(12): 934–941. doi: 10.1001/jama.1995.03520360048038.
  7. Peng Z.Y., Carter M.J., Kellum J.A. Effects of hemoadsorption on cytokine removal and short-term survival in septic rats. Crit. Care Med. 2008; 36(5): 1573–1577. doi: 10.1097/CCM.0b013e318170b9a7.
  8. Peng Z.Y., Wang H.Z., Carter M.J. et al. Acute removal of common sepsis mediators does not explain the effects of extracorporeal blood purification in experimental sepsis. Kidney Int. 2012; 81(4): 363–369. doi:1038/ki.2011.320.
  9. Hetz H., Berger R., Recknagel P., Steltzer H. Septic shock secondary to b-hemolytic streptococcus-induced necrotizing fasciitis treated with a novel cytokine adsorption therapy. Int. J. Artif. Organs. 2014; 37(5): 422–426. doi: 10.5301/ijao.5000315.
  10. Trager K., Fritzler D., Fischer G. et al. Treatment of post-cardiopulmonary bypass SIRS by hemoadsorption: a case series. Int. J. Artif. Organs. 2016; 39(3): 141–146. doi: 10.5301/ijao.5000492.
  11. Tomescu D.R., Olimpia Dima S., Ungureanu D. et al. First report of cytokine removal using CytoSorb in severe non-infectious inflammatory syndrome after liver transplantation. Int. J. Artif. Organs. 2016; 39(3): 136–140. doi: 10.5301/ijao.5000489.
  12. Gehling M., Tryba M. Is the time ripe for CytoSorb? Dtsch. Med. Wochenschr. 2016; 141(6): 428–429. doi: 10.1055/s-0041-110419.