Iron metabolismin conditions of infection. Review

Yu.P. Orlov, N.V. Govorova, V.N. Lukach, G.A. Baitugaeva, A.V. Klementyev, E.N. Kakulya

Omsk State Medical University of the Ministry of health of Russia, Omsk, Russia

For correspondence: Yuriy P. Orlov — Dr. Med. Sci., Professor of Anesthesiology and reanimatology FGBOU in Omsk State Medical University of the Ministry of health, Omsk; e-mail: orlovup@mail.ru

For citation: Orlov YuP, Govorova NV, Lukach VN, Baitugaeva GA, Klementyev AV, Kakulya EN. Iron metabolismin conditions of infection. Review. Annals of Critical Care. 2020;1:90–99. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-1-90-99


Abstract

The purpose of writing the review. Analysis of publications on the role of iron metabolism in the manifestation of the septic process and the dependence of bacterial flora activity on the conditions of their access to iron.

Methods. More than 200 publications in pubmed, Medline, EMBASE medical literature databases were analyzed between 2000 and 2018 using the search words: iron and infection, iron and sepsis, iron exchange, iron and bacteria — including and available works in domestic (e-library) literature.

Results. The review uses materials from 61 publications that meet the challenges of the search and reflect both the relationship between iron exchange and the development of the septic process and the importance for the medical community of understanding the identified relationships in the search for future therapeutic approaches.

Conclusion. The review provides evidence of direct iron involvement in the manifestation of the septic process caused by various bacterial (q/-) and fungal flora. Introduction of iron-hesing agents and ciderophon — conjugate drugs to infected patients today seems to be a biologically acceptable approach as an auxiliary therapy in the treatment of septic process caused by pathogens dependent on iron supply (many bacterial and fungal pathogens), but the problem that is being raised certainly requires further experimental and clinical research.

Keywords: iron exchange, infection, sepsis, iron and sepsis, iron and bacteria, siderophores

Received: 14.12.2019

Accepted: 02.03.2020

Read  in PDF


Введение

Нарушение гомеостаза железа является основной стратегией взаимодействия хозяина и патогена. Области научного интереса колеблются от лучшего понимания молекулярных механизмов, лежащих в основе функции метаболизма железа, до потенциальной неблагоприятной роли железа, которая может быть сыграна при ряде критических состояний.

Поэтому современный обзор гомеостаза железа был бы неполным без рассмотрения влияния железа на микробиом и на сепсис, так как большинство бактерий требуют железа для роста и выживания, при этом для некоторых бактерий характерна абсолютная потребность в железе. В настоящем обзоре представлены доказательства автокаталитического участия железа, ведущего, в частности, к манифестации сепсиса. Этот факт ставит ряд вопросов, которые возникают перед клиницистом в период лечения пациентов с сепсисом, где для коррекции анемии часто используют препараты железа и переливание крови. Конечно, точные молекулярные механизмы, каскады и сети, задействованные в метаболизме железа, зависят и от многих других факторов, но тем не менее существуют обширные доказательства участия железа в развитии сепсиса, которые очень трудно игнорировать.

Природная суть железа и механизмы безопасности для организма

Ценность железа для организма можно объяснить тем, что его метаболизм до минимума исключает потери, а количество всасываемого микроэлемента, напротив, строго лимитировано [1, 2]. Организм человека содержит 3–5 г железа, большая часть которого внутриклеточная, и 65–75 % железа организма связано с порфириновым гемом (в виде гемоглобина) в эритроцитах. Каждый эритроцит может содержать до 280 млн молекул гемоглобина, в результате чего емкость железа составляет более 1 млрд атомов на клетку. Гемоглобин в стареющих эритроцитах тщательно перерабатывается макрофагами в ретикулоэндотелиальной системе, а гемоксигеназа (HO-1) высвобождает железо и монооксид углерода из протопорфиринового кольца, что приводит к образованию биливердина и перемещению железа обратно, в бассейны деятельности трансферрина или ферритина [3].

Сложная система транспортеров регулирует гомеостаз железа у человека, который поддерживается за счет тщательной координации дуоденальной абсорбции и утилизации запасов железа. Баланс железа жестко регулируется для предотвращения пагубных последствий не столько его дефицита, сколько перегрузки железом [4, 5].

На клеточном уровне регуляторные молекулы, такие как ферропортин и гепсидин, вносят вклад в регуляцию железа. Гепсидин — это «антибактериальный» пептидный гормон, вырабатываемый главным образом в печени, и его синтез жестко контролируется на транскрипционном уровне в ответ на уровень поступающего железа, потребности для эритропоэза, и особенно при воспалении или гипоксии [6]. Гепсидин регулирует доступность железа для использования в гемоглобине [7], но может подавлять экспорт железа на уровне тканей, и, наоборот, в ответ на дефицит железа организм может синтезировать дополнительные белковые субстанции для увеличения всасывания и транспортировки железа к местам его потребления [8]. Увеличение общего объема запасов железа в организме запускает выработку гепсидина, который впоследствии вызывает интернализацию и деградацию ферропортина. Поскольку ферропортин присутствует на поверхности макрофагов, гепсидин также уменьшает экспорт железа после рециркуляции ретикулоэндотелиальной системой [9].

Природа включает все механизмы безопасности, так как «знает» железо с «плохой стороны»: как активатора свободно-радикального окисления (СРО) [10], источник энергетического потенциала для бактерий и мембраноагрессора [11–13]. Например, инкубирование эритроцитов от здоровых доноров с плазмой крови больных с септическим шоком индуцировало гидролиз фосфатидилхолина мембраны эритроцитов до лизофосфатидилхолина, что повышало экспрессию фосфатидилсерина эритроцитов [13] и сокращало продолжительность жизни эритроцитов.

Взаимосвязь с миром бактерий только за счет потребления железа

Железо является важнейшим микроэлементом не только для людей, но и для бактерий, вирусов, грибков [14, 15]. Внеклеточное и несвязанное железо быстро извлекается трансферрином, ферритином, лактоферрином и другими железопротеинами только с целью безопасности — ограничить доступ железа для бактерий. При воспалении, и тем более при развитии генерализации процесса, у человека повышается синтез ферритина и лактоферрина, в результате возникает «железное голодание» для микробов, ограничивающее их рост, позволяя хозяину вовремя искоренить инфекцию с помощью иммунных механизмов, и конечно, антибиотиков [4, 14–16]. Условия «условной стерильности» тканей жестко привязаны к железу. Для роста бактериальных клеток требуется концентрации железа в среде от 0,4 до 4 мкмолей. Константа же связывания железа трансферрином составляет 1030, а количество свободного железа в равновесии с трансферрином составляет 6 × 10–9мкмолей, что в 108 раз меньше, чем требуется для роста бактерий [17].

Таким образом, во время сепсиса организм использует природную, эволюционно разработанную способность поглощать меньше железа, чтобы лишить вторгающиеся бактерии доступа к железу, которое им необходимо для роста и размножения [14, 17, 18]. Это врожденный иммунный механизм против вторжения патогенов, характерный не только для сепсиса, но и для различных критических состояний [19, 20].

Какие же стратегии используют патогены человека для преодоления всех многочисленных защитных барьеров, созданных природой, чтобы уберечь организм от развития инфекционного процесса и манифестации сепсиса?

Методы и стратегии бактериального «железного пиратства»

Патогены развили сложные стратегии, чтобы обойти «питательный иммунитет» хозяина. Существует несколько механизмов, с помощью которых бактерии реагируют на изменения концентраций Fe в окружающей среде. Самый общий механизм — через отрегулированное выражение системы поглощения железа, включает в себя регулятор поглощения железа (Fur), и небольшие РНК [21–23]. В связи с этим Fur служат в качестве датчиков, которые регулируют факторы вирулентности в дополнение к системам получения железа. Попав в организм хозяина и оценив Fe-окружающую среду, S. aureus реализует много факторов вирулентности, но наиболее активен альфа-токсин (Hla), который и приводит к гемолизу эритроцитов [24, 25].

Для того чтобы высвободить гемоглобин из эритроцитов, многие бактерии выделяют гемолизины. Эти протеины повреждают мембрану эритроцита, приводя к осмотическому лизису, позволяя патогену получить доступ к свободному гемоглобину, и транспортируют эту молекулу в цитоплазму — с целью повредить кольцо гема, для того чтобы получить свободное Fe2+ [26]. В ряде исследований было обнаружено, что S. pneumoniaе уклоняются от «убийства» антибиотиками, нейтрофилами и H2O2 в присутствии эритроцитов человека. Наше собственное исследование показало, что измеренная в первый день течения тяжелого сепсиса концентрация свободного гемоглобина, как следствие гемолиза эритроцитов, выше средней величины и прямо связана с увеличением 30-дневной летальности; уровень свободного гемоглобина в 1-е сутки заболевания характеризуется высокой чувствительностью, специфичностью и с точностью до 96,7 % может определить исход сепсиса [27].

Например, активность P. aeruginosa прямо зависит от приобретения железа у своего хозяина, и во время манифестации сепсиса бактерии могут активно использовать несколько различных систем для сбора железа: с помощью сидерофора пиовердина и путем утилизации гема [28]. Бактерии, используя свои рецепторы внешней мембраны, могут связывать и хелатировать железо непосредственно из трансферрина. Кроме того, бактерии могут синтезировать белки гемофоры, которые способны связывать гем и транспортировать белок хозяина в микробную среду через рецепторное поглощение [29]. Гемофоры, присущие как грамотрицательным (например, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae), так и грамположительным бактериям (например, золотистый стафилококк), применяют и второй способ получения железа — путем синтеза и секреции различных сидерофоров [30]. Это приводит к распространению бактерий в периферические органы, при этом активируется секреция провоспалительных цитокинов — интерлейкин-6 (ИЛ-6), нейтрофильные хемоаттрактанты (CXCL1 и CXCL2), которые рекрутируют нейтрофилы в место септического очага, что является демонстрацией неканонической роли сидерофоров в естественных условиях во время клебсиеллезного сепсиса. В дополнение к обеспечению железом возбудителя сидерофоры также способствуют распространению K. pneumoniae в селезенку путем индукции и стабилизации (гипоксия-индуцирующий фактор) HIF-1 в легочных эпителиальных клетках [31, 32].

Таким образом, микроорганизмы, в свою очередь, эволюционировали и приобрели множество стратегий, включая сложные системы транспортеров и регуляторов, для того чтобы получить важный металл, и приобретают железо для своих собственных нужд, как из окружающей среды, так и «похищая» металлы из ресурсов макроорганизма. Для многих типичных грамотрицательных и грамположительных бактерий и патогенных грибов именно гем — самый «богатый» источник железа [33].

Железо и сепсис

Сепсис представляет собой системный иммунный ответ на инфекцию. На сегодняшний день специфического лечения сепсиса пока нет. В настоящее время большое количество публикаций по тематике «обмен железа и сепсис» касается решения вопроса о целесообразности назначения таким пациентам препаратов железа или проведения гемотрансфузии, так как все пациенты с сепсисом имеют анемию воспаления. Как отмечено выше, рост бактерий, вирусов и грибков прямо зависит от наличия железа [34]. Как только насыщение трансферрина в организме человека превышает критический порог, свободное железо сразу становится доступным для использования бактериями [35].

В ряде исследований отмечено, что содержание гепсидина, эритропоэтина и ИЛ-6 в плазме крови больных сепсисом при поступлении в ОРИТ было достоверно выше (при р < 0,05), чем у здоровых добровольцев, и постепенно снижалось на протяжении всего исследования, но на 7-е сутки оставалось достоверно выше (при р < 0,05), чем у здоровых. Плазменный ферритин и (sTfR) трансферриновый рецептор, как и объем эритроцитов на 3-и и 7-е сутки поступления в ОРИТ, были достоверно повышены по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Кроме того, уровень ферритина плазмы был выше в 3-и и 7-е сутки, чем в 1-е сутки. При прогнозировании 28-дневной летальности плазменный гепсидин имел площадь под кривой 0,808 и специфичность 87,3 %, что было самым высоким показателем среди всех исследуемых параметров, ассоциированных с воспалительной анемией у пациентов с сепсисом [36].

У пациентов с сепсисом, поступающих в ОРИТ, по мнению ряда авторов, быстро развивается анемия, что подтвердили другие исследования [37–39]. Анемия воспаления часто встречается у пациентов с сепсисом в условиях ОРИТ, что подтверждается снижением уровня гемоглобина вместе с изменениями параметров, связанных с анемией воспаления. Однако диагностировать дефицит железа в контексте анемии воспаления очень трудно, главным образом потому, что не существует общепринятого «золотого стандарта» для диагностики дефицита железа в контексте воспаления [40]. Кроме того, традиционные переменные, такие как sTfR и ферритин плазмы, не являются точными для диагностики дефицита железа у пациентов с сепсисом и, по мнению некоторых авторов, даже могут иметь противоположные изменения при железодефицитной анемии без воспаления [41, 42].

В литературе отмечено, что эритропоэз сильно страдает от воспаления, и воспалительные ассоциированные аномалии в эритропоэзе способствуют ранней анемии, выявленной у пациентов с септическим шоком [43]. Эритропоэз строго регулируется эритропоэтином [44], который индуцирует выработку эритроферрона (гликопротеинового гормона, секретируемого эритробластами) и подавляет синтез гепсидина, а значит, облегчает доставку железа во время стрессового эритропоэза [45]. Но оказалось, что воспаление само по себе может ингибировать эритропоэтические эффекты эритропоэтина. Кроме того, эритропоэтин плазмы обычно увеличивается в ответ на анемию и гипоксемию. Однако плазменный эритропоэтин оказался не столь высоким, как ожидалось, и, по данным некоторых авторов, быстро снижался. Это может быть связано с сочетанием нарушения функции почек (что снижает продукцию эритропоэтина) и ингибированием продукции эритропоэтина провоспалительными цитокинами у пациентов с сепсисом [46, 47].

По данным F. Tacke (2016), дисбаланс в метаболизме железа быстро возникает после поступления в ОРИТ наряду с воспалительным процессом, о чем свидетельствует снижение содержания железа и повышение ферритина, уровня sTfR гепсидина и ИЛ-6 в плазме в первую неделю после поступления в ОРИТ [38]. Однако влияние низкого содержания железа в плазме крови на пациентов с сепсисом представляется противоречивым.

С одной стороны, низкий уровень железа может оказывать защитное действие [38], так как железо является незаменимым микронутриентом практически для всех микроорганизмов и, следовательно, низкий уровень железа ограничивает «вредность» микроорганизмов для пациента. Свободное железо токсично, поскольку оно приводит к образованию активных форм кислорода, перекисному окислению липидов и повреждению эндотелия. Кроме того, содержание железа в макрофагах регулирует продукцию ими цитокинов [48, 49].

С другой стороны, слишком низкий уровень железа может привести к низкой доступности железа и железодефицитной анемии и, таким образом, ассоциироваться с неблагоприятными исходами у пациентов с сепсисом [41]. Таким образом, противоречивое влияние низкого уровня железа может объяснить противоречивые результаты (вредные, эффективные или неэффективные), полученные во многих исследованиях по добавкам железа (пероральным или внутривенным) у тяжелобольных пациентов [50, 51]. Кроме того, мы должны учитывать сложность механизмов сепсиса, связанных с анемией [52, 53]. Следовательно, некоторые терапевтические стратегии, такие как гемотрансфузии, добавление железа или антагонизм, использование гепсидина, могут не улучшить эту анемию, а наоборот, вызвать серьезные побочные эффекты.

В исследовании F. Tacke et al. (2016) параметры железа в сыворотке крови при поступлении коррелировали с кратковременной и долгосрочной летальностью у пациентов в ОРИТ. Концентрации гепсидина и ферритина были значительно повышены у пациентов по сравнению с донорами крови и самыми высокими — у пациентов с сепсисом. Напротив, уровни сывороточного железа и трансферрина с самыми низкими значениями отмечались у пациентов ОРИТ с сепсисом. Значения гепсидина коррелировали с уровнями ферритина, а сывороточное железо сильно коррелировало с насыщением трансферрина. Была отмечена умеренная корреляция гепсидина, ферритина и трансферрина с показателями воспаления. Все выжившие пациенты демонстрировали более высокие уровни ферритина и более низкое насыщение трансферрина. В анализах выживших имели место низкие уровни железа (отсечка 10,5 мкмоль/мл), низкое насыщение трансферрина (отсечка 55 %), высокие концентрации трансферрина в сыворотке крови (отсечка 1,6 г/л), которые были связаны с кратковременной и долгосрочной выживаемостью [38]. В подгруппе пациентов с сепсисом, имевших низкие уровни железа и насыщение трансферрина, вообще не отмечалось летальных исходов. Авторы делают выводы, что параметры метаболизма железа, в частности насыщение трансферрина, которые отражают доступность железа в сыворотке крови, являются сильными предикторами исхода у пациентов ОРИТ [38]. Эти данные свидетельствуют о том, что сбой в гомеостазе железа с повышенной доступностью железа в сыворотке происходит у пациентов с сепсисом, что требует проведения проспективных клинических испытаний, оценивающих полезность применения хелатообразующей железа при критических заболеваниях и сепсисе [38].

В контексте сепсиса метаболизм железа является важной терапевтической целью по нескольким причинам. Во-первых, железо необходимо патогену. Во-вторых, дисрегуляция обмена железа может привести (и наверно всегда приводит) к анемии. И, в-третьих, железо само по себе за счет своей токсичности может способствовать развитию патологии. Таким образом, для планирования эффективных терапевтических мероприятий необходимо более глубокое понимание метаболизма железа в организме пациента, тем более в критическом состоянии.

Сегодня перспективный подход к лечению сепсиса чаще рассматривается с осознанием того факта, что железо необходимо как для человека, так и для микробов и это имеет большое значение во многих физиологических и биохимических процессах [54]. Поскольку железо активно участвует в бактериальной пролиферации и иммунной дисрегуляции, можно предположить, что ограничение уровня железа хозяина путем применения хелаторов железа будет способствовать ослаблению бактериального роста и улучшению дисрегуляции внутриклеточной иммунной реакции в ответ на сепсис [55].

Хелатирование железа было предложено в качестве потенциальной терапии полибактериального абдоминального сепсиса [56]. Известно, что лечение хелатированием железа способно ослаблять рост бактерий [57]. Предполагается, что различные типы бактерий будут проявлять различия в их чувствительности к хелатированию железа на основе различий в их метаболизме железа [58]. Грамположительные и грамотрицательные бактерии, как известно, обладают различными системами приобретения железа, могущими повлиять на их реакцию к хелатированию. Новые хелаторы железа, которые не действуют как ксеносидерофоры, могут быть эффективными в лишении этих бактерий железа. Это имеет значение для лечения полибактериального сепсиса, эффективность которого может быть усилена, если известна чувствительность к хелатированию железа первичных возбудителей [59].

Поскольку патогены глубоко нуждаются в железе, чтобы выжить, введение хелаторов выглядит правдоподобной стратегией для лечения сепсиса и преодоления растущей устойчивости, развитой патогенами, к доступным лекарственным средствам. В ряде исследований показано, что хелаторы железа повышают эффективность химиотерапевтических средств против Candida albicans, золотистого стафилококка и полимикробного сепсиса [60, 61, 62].

Учитывая потребность хозяина в железе для его собственных метаболических потребностей, одной из важных проблем, связанных с терапией хелатирования железа, является разработка адекватных стратегий, которые могут гарантировать истощение железа для патогена без сопутствующего дефицита железа у хозяина.

С учетом вышесказанного проясняется другая проблема, которая имеет место в условиях сепсиса — развитие анемии. Эта анемия — результат борьбы микро- и макроорганизмов за выживание. Взаимосвязь между запасами железа у пациента с сепсисом (измеряемыми рутинно по уровню сывороточного железа) и инфекцией является сложной и в настоящее время широко обсуждается под эгидой главного вопроса: приводит ли назначение железа к бактериальному росту и есть ли риск прогрессирования инфекции? При этом нельзя забывать о том, что анемия, вызванная дефицитом железа, встречается у тяжелобольных пациентов только в 9 % [63, 64]. Очень часто эта анемия может носить ятрогенный характер, так как количество суточного забора крови у тяжелобольных пациентов колеблется от 23 до 40 мл в сутки [65] и более.

Существующая сегодня практически повсеместная, а у пациентов с сепсисом — в обязательном порядке, железодефицитная анемия является, по всей видимости, следствием эволюционных механизмов адаптации к постоянной инфекционной угрозе на фоне еще «слабых» побед антибактериальной терапии при сепсисе.

Решит ли трансфузия крови проблему анемии и метаболизма железа у пациентов с сепсисом?

Железо является необходимым питательным веществом почти для всех живых организмов, но его нелегко сделать доступным. Хозяева и патогены вступают в борьбу за металл во время инфекции, что приводит к серьезным изменениям в метаболизме железа хозяина. Указанное взаимодействие может приводить к важным патологическим последствиям, в том числе сепсису, анемии. В свою очередь, анемия, как частое осложнение сепсиса, может быть связана с неблагоприятными исходами.

В противовес сказанному другие исследования показали, наоборот, рост заболеваемости и смертности у пациентов, получающих переливание крови [56]. В исследование Р. Lan (2018) был включен 1891 больной с диагнозом «сепсис» по критериям сепсис-3, из которых у 324 был септический шок. После корректировки для смешанных переменных более высокий квартиль железа был связан с увеличением 90-дневной смертности в регрессионном анализе. Более того, при повышении уровня железа в сыворотке крови у больных с сепсисом наблюдалось поэтапное повышение риска 90-дневной смертности. Авторы сделали заключение, что более высокие уровни железа в сыворотке крови независимо связаны с увеличением 90-дневной смертности в этой большой когорте пациентов с сепсисом [56].

В недавнем исследовании К. Kristof et al. (2018) также отмечено, что у пациентов, получавших трансфузию эритроцитов между 28 днями до развития сепсиса и 28 днями после него (= 302), отмечалась достоверно более высокая 90-дневная летальность (34,1 % vs 19,6 %; p = 0,004, анализ Каплана—Мейера). Эта ассоциация оставалась значимой после корректировки в многофакторном регрессионном анализе (отношение рисков 1,68; 95 %-й доверительный интервал 1,03–2,73; p = 0,035). У пациентов, получавших трансфузии, также наблюдались достоверно более высокие показатели заболеваемости, такие как баллы по шкале SOFA и длительность пребывания в ОРИТ, по сравнению с пациентами без переливаний (= 133). Авторы делают вывод о том, что анемия и трансфузия ассоциированы с неблагоприятными исходами у пациентов с сепсисом [66].

В метаанализе N. Nielsen et al. (2017), куда были включены 17 исследований, отмечено, что в целом большинство исследований (11 из 17) пришли к следующему выводу: трансфузия в целом не улучшает оксигенацию тканей или микроциркуляцию. Однако межиндивидуальные эффекты были весьма вариабельны, и более тщательный обзор подгрупп, доступных в 9 исследованиях, показал, что пациенты с аномальной оксигенацией тканей или микроциркуляторными показателями до переливания имели улучшение этих показателей с переливанием, независимо от метода оценки [67]. То есть кому-то стало лучше, а кому-то нет. Этот вывод предлагает новую стратегию для будущих исследований в ОРИТ: использование параметров оксигенации тканей/микроциркуляции для определения потребности в трансфузии, а не произвольной оценки концентрации гемоглобина без учета состояния метаболизм железа.

Авторы обзора С. Dupuis et al. (2017) также констатируют, что на сегодняшний день «…данные о переливаниях эритроцитов у пациентов с сепсисом скудны, а высокая гетерогенность пациентов не позволяет сделать окончательные выводы» [68].

Заключение

Таким образом, данные, представленные в обзоре, позволяют резюмировать, что метаболизм железа должен контролироваться в ОРИТ, и особенно пристально — у пациентов с сепсисом.

Патофизиология расстройств метаболизма железа у пациентов с сепсисом многофакторна. Она включает:

  • индуцирование гидролиза фосфатидилхолина мембраны эритроцитов до лизофосфатидилхолина, что повышает экспрессию фосфатидилсерина эритроцитов и сокращает продолжительность жизни эритроцитов;
  • укорочение продолжительности жизни эритроцитов, вызванную эритрофагоцитозом, а также сниженным за счет гипоксии эритропоэзом;
  • эритропоэз, в свою очередь, нарушен из-за активации воспалительных цитокинов, которые уменьшают пролиферацию предшественника эритроида и уровня эритропоэтина;
  • уровни железа сыворотки, низкие за счет увеличения уровня гепсидина в ответ на воспалительные цитокины;
  • гепсидин вызывает деградацию ферропортина — экспортера железа, что приводит к секвестрации железа внутри клеток и последующему низкому содержанию железа в плазме;
  • в отличие от железодефицитной анемии, пациенты с сепсисом и сопутствующей анемией воспаления имеют не недостаток железа, а скорее сниженную доступность железа.

Так что же несет самый большой риск, когда мы должны переливать и когда мы должны воздержаться? Когда мы должны использовать препараты железа? Должны ли мы иметь фиксированные триггеры для переливания, и если да, то одинаковые у всех пациентов или дифференцированные для разных групп пациентов? Действительно, это более сложные решения, чем первоначально представлялось. Пациенты с сепсисом в ОРИТ очень неоднородны и по-разному реагируют на одно и то же вмешательство.

Для решения этого вопроса разумно будет использовать нижеприведенный алгоритм, построенный с учетом данных, представленных в обзоре.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 1. Алгоритм оценки метаболизма железа у пациента с сепсисом

 

Как таковые, решения о переливании должны быть строго индивидуализированы с учетом указанных факторов, приведенных в алгоритме, и факторов пациента, таких как возраст и сопутствующие патологии, физиологические переменные, а также значение гемоглобина. Этот подход обеспечит лечение анемии не как симптома, а как гипоксического синдрома (имеющего свои симптомы: снижение Sv, тахипноэ, тахикардию, высокий уровень лактата), когда это необходимо, избегая ненужного использования аллогенных эритроцитов.

Приведенные в обзоре факты являются подтверждением возрастающего интереса к проблеме сепсиса и его связей с железом. Поэтому крайне важно, чтобы фундаментальные исследования продолжали развиваться, с целью более глубокого понимания специфических изменений, происходящих в гомеостазе железа хозяина в ответ на септическую агрессию.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Орлов Ю.П. — научное руководство, редактирование статьи; Говорова Н.В., Лукач В.Н., — редактирование статьи; Байтугаева Г.А., Клементьев А.В., Какуля Е.Н. — набор и обработка материала, написание обзора.

ORCID авторов

Орлов Ю.П. — 0000-0002-6747-998X

Говорова Н.В. — 0000-0002-0495-902X

Лукач В.Н. — 0000-0002-9440-3235

Байтугаева Г.А. — 0000-0002-6479-7915

Клементьев А.В. — 0000-0002-7545-4782

Какуля Е.Н. — 0000-0002-2811-6051


References

  1. Słomka A., Zekanowska E., Piotrowska K., Kwapisz J. Iron metabolism and maternal-fetal iron circulation. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2012; 66: 876–887. DOI: 10.5604/17322693.1019651

  2. Tandara L., Salamunic I. Iron metabolism: current facts and future directions. Biochem. Med. (Zagreb). 2012; 22 (3): 311–328.

  3. Anderson G.J., Fraser D.M. Current understanding of iron homeostasis. Am J ClinNutr. 2017; 106(6): 1559S–1566S. DOI: 10.3945/ajcn.117.155804

  4. Zhang D.L., Ghosh M.C., Rouault T.A. The physiological functions of iron regulatory proteins in iron homeostasis — an update. Front. Pharmacol. 2014; 5: 124. DOI: 10.3389/fphar.2014.00124

  5. Kohgo Y., Ikuta K., Ohtake T., et al. Body iron metabolism and pathophysiology of iron overload. Int J Hematol. 2008; 88(1): 7–15. DOI: 10.1007/s12185-008-0120-5

  6. Schmidt P.J. Regulation of Iron Metabolism by Hepcidin under Conditions of Inflammation. J Biol Chem. 2015; 290(31):18975–18983. DOI: 10.1074/jbc.R115.650150

  7. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood. 2003; 102(3): 783–788.

  8. Nemeth E., Ganz T. Regulation of iron metabolism by hepcidin. Annu Rev Nutr. 2006; 26: 323–342.

  9. Nemeth E., Tuttle M.S., Powelson J., et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science. 2004; 306(5704): 2090–2093.

  10. Imam M.U., Zhang S., Ma J., et al. Antioxidants Mediate Both Iron Homeostasis and Oxidative Stress. Nutrients. 2017; 9(7): pii: E671. DOI: 10.3390/nu9070671

  11. Olsson M.G., Allhorn M., Bülow L., et al. Pathological conditions involving extracellular hemoglobin: molecular mechanisms, clinical significance, and novel therapeutic opportunities for α(1)-microglobulin. Redox Signal. 2012; 17(5): 813–846. DOI: 10.1089/ars.2011.4282

  12. Runyen-Janecky L.J. Role and regulation of heme iron acquisition in gram-negative pathogens. Front. CellInfect. Microbiol. 2013; 3: 55. DOI: 10.3389/fcimb.2013.00055

  13. Dinkla S., van Eijk L.T., Fuchs B., et al. Inflammation-associated changes in lipid composition and the organization of the erythrocyte membrane. BBA Clin. 2016; 5: 186–192.

  14. Dutra F.F., Bozza M.T. Heme on innate immunity and inflammation. Front Pharmacol. 2014; 5: 115. DOI: 10.3389/fphar.2014.00115

  15. Gozzelino R., Arosio P. Iron Homeostasis in Health and Disease. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17(1): 130. DOI: 10.3390/ijms17010130

  16. Spitalnik S.L. Stored red blood cell transfusions: iron, inflammation, immunity, and infection. Transfusion. 2014; 54(10): 2365–2371. DOI: 10.1111/trf.12848

  17. Bullen J.J. The significance of iron in infection. Rev Infect Dis. 1981; 3(6): 1127–1138.

  18. Cassat J.E., Skaar E.P. Iron in infection and immunity. Cell Host Microbe. 2013; 13: 509–519. DOI: 10.1016/j.chom.2013.04.010

  19. Орлов Ю.П., Лукач В.Н., Долгих В.Т. и др. Критические состояния как логическая и закономерная цепь событий в нарушении метаболизма железа (обобщение экспериментальных исследований). Биомедицинская химия. 2013; 59(6): 700–709.[Orlov Yu.P., Lukach V.N., Dolgih V.T., et al. Kriticheskie sostoyaniya kak logicheskaya i zakonomernaya tsep sobyitiy v narushenii metabolizma zheleza (obobschenie eksperimentalnyih issledovaniy). Biomeditsinskaya himiya. 2013; 59(6): 700–709. (InRuss)]

  1. Saito H. Storage Iron Turnover from a New Perspective. Acta Haematol. 2019; 141(4): 201–208. DOI: 10.1159/000496324

  2. Becker K.W., Skaar E.P. Metal limitation and toxicity at the interface between host and pathogen. FEMS Microbiol Rev. 2014; 38(6): 1235–1249. DOI: 10.1111/1574-6976.12087

  3. Weiss G., Carver P.L. Role of divalent metals in infectious disease susceptibility and outcome. Clin Microbiol Infect. 2018; 24(1): 16–23. DOI: 10.1016/j.cmi.2017.01.018

  4. Agranoff D., Krishna S. Metal ion transport and regulation in Mycobacterium tuberculosis. Front Biosci. 2004; 9: 2996–3006.

  5. Schmitt M.P., Holmes R.K. Iron-dependent regulation of diphtheria toxin and siderophore expression by the cloned Corynebacterium diphtheriae repressor gene dtxR in C. diphtheriae C7 strains. Infect Immun. 1991; 59(6): 1899–1904.

  6. Torres V.J., Attia A.S., Mason W.J, et al. Staphylococcus aureus fur regulates the expression of virulence factors that contribute to the pathogenesis of pneumonia. Infect Immun. 2010; 78(4): 1618–1628. DOI: 10.1128/IAI.01423-09

  7. Mazmanian S.K., Skaar E.P., Gaspar A.H., et al. Passage of heme-iron across the envelope of Staphylococcus aureus. Science. 2003; 299(5608): 906–909.

  8. Орлов Ю.П., Долгих В.Т., Глущенко А.В. Может ли свободный гемоглобин быть маркером тяжести общего состояния при сепсисе? Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2018; 1: 48–54. [Orlov Yu.P., Dolgih V.T., Gluschenko A.V. Mozhet li svobodnyiy gemoglobin byit markerom tyazhesti obschego sostoyaniya pri sepsise? Vestnik intensivnoy terapii imeni A.I. Saltanova. 2018; 1; 48–54. (In Russ)]

  1. Bonneau A., Roche B., Schalk I.J. Iron acquisition in Pseudomonas aeruginosa by the siderophorepyoverdine: an intricate interacting network including periplasmic and membrane proteins. Sci Rep. 2020; 10(1): 120. DOI: 10.1038/s41598-019-56913-x

  2. Wilson B.R., Bogdan A.R., Miyazawa M., et al. Siderophores in Iron Metabolism: From Mechanism to Therapy Potential. Trends Mol Med. 2016; 22(12): 1077–1090. DOI: 10.1016/j

  3. Li N., Zhang C., Li B., et al. Unique iron coordination in iron-chelating molecule vibriobactin helps Vibrio cholerae evade mammalian siderocalin-mediated immune response. J Biol Chem. 2012; 287(12): 8912–8919. DOI: 10.1074/jbc.M111. 316034

  4. Behnsena J., Raffatellu M. Siderophores: More than Stealing Iron. mBio. 2016; 7(6): e01906– e01916. DOI: 10.1128/mBio.01906-16

  5. Hartmann H., Eltzschig H.K., Wurz H., et al. Hypoxia-independent activation of HIF-1 by enterobacteriaceae and their siderophores. Gastroenterology. 2008; 134: 756–767. DOI: 10.1053/j.gastro.2007.12.008/

  6. Holden V.I., Bachman M.A. Diverging roles of bacterial siderophores during infection. Metallomics. 2015; 7: 986–995. DOI: 10.1039/c4mt00333k

  7. Butt A.T., Thomas M.S. Iron Acquisition Mechanisms and Their Role in the Virulence of Burkholderia Species. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2017; 7: 460. DOI: 10.3389/fcimb.2017.00460

  8. Ali M.K., Kim R.Y., Karim R., et al. Role of iron in the pathogenesis of respiratory disease. Int J Biochem Cell Biol. 2017; 88: 181–195. DOI: 10.1016/j.biocel.2017.05.003

  9. Jiang Y., Jiang F., Kong F., et al. Inflammatory anemia-associated parameters are related to 28-day mortality in patients with sepsis admitted to the ICU: a preliminary observational study. Ann. Intensive Care. 2019; 9: 67. DOI: 10.1186/s13613-019-0542-7

  10. Darveau M., Denault A.Y., Blais N., NotebaertE. Bench-to-bedside review: iron metabolism in critically ill patients. Crit Care. 2004; 8(5): 356–362. DOI: 10.1186/cc2862

  11. Tacke F., Nuraldeen R., Koch A., et al. Iron parameters determine the prognosis of critically Ill patients. Crit Care Med. 2016; 44(6): 1049–1058. DOI: 10.1097/CCM.0000000000001607

  12. Boshuizen M., Binnekade J.M., Nota B., et al. Iron metabolism in critically ill patients developing anemia of inflammation: a case control study. Ann Intensive Care. 2018; 8(1): 56. DOI: 10.1186/s13613-018-0407-5

  13. Weiss G., Ganz T., Goodnough L.T. Anemia of inflammation. Blood. 2019; 133(1): 40–50. DOI: 10.1182/blood-2018-06-856500

  14. Lasocki S., Lefebvre T., Mayeur C., et al. Iron deficiency diagnosed using hepcidin on critical care discharge is an independent risk factor for death and poor quality of life at one year: an observational prospective study on 1161 patients. Crit Care. 2018; 22(1): 314. DOI: 10.1186/s13054-018-2253-0

  15. Lasocki S., Baron G., Driss F., et al. Diagnostic accuracy of serum hepcidin for iron deficiency in critically ill patients with anemia. Intensive Care Med. 2010; 36(6): 1044–1048. DOI: 10.1007/s00134-010-1794-8

  16. Claessens Y.E., Fontenay M., Pene F., et al. Erythropoiesis abnormalities contribute to early-onset anemia in patients with septic shock. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174(1): 51–57. DOI: 10.1164/rccm.200504–561OC

  17. Van Iperen C.E., Gaillard C.A., Kraaijenhagen R.J., et al. Response of erythropoiesis and iron metabolism to recombinant human erythropoietin in intensive care unit patients. Crit Care Med. 2000; 28(8): 2773–2778. DOI: 10.1097/00003246-200008000-00015

  18. Ganz T. Erythropoietic regulators of iron metabolism. Free Radic Biol Med. 2019; 133: 69–74. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.07.003

  19. Rogiers P., Zhang H., Leeman M., et al. Erythropoietin response is blunted in critically ill patients. Intensive Care Med. 1997; 23(2): 159–162. DOI: 10.1007/s001340050310

  20. Elliot J.M., Virankabutra T., Jones S., et al. Erythropoietin mimics the acute phase response in critical illness. Crit Care. 2003; 7(3): R35–R40. DOI: 10.1186/cc2185

  21. Ganz T., Nemeth E. Iron homeostasis in host defence and inflammation. Nat Rev Immunol. 2015; 15(8): 500–510. DOI: 10.1038/nri3863

  22. Rodriguez R.M., Corwin H.L., Gettinger A., et al. Nutritional deficiencies and blunted erythropoietin response as causes of the anemia of critical illness. J Crit Care 2001; 16(1): 36–41.

  23. Shah A., Roy N.B., McKechnie S., et al. Iron supplementation to treat anaemia in adult critical care patients: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2016; 20(1): 306. DOI: 10.1186/s13054-016-1486-z

  24. Weiss G., Ganz T., Goodnough L.T. Anemia of inflammation. Blood. 2019; 133(1): 40–50. DOI: 10.1182/blood-2018-06-856500

  25. Shah A., Roy N.B., McKechnie S., et al. Iron supplementation to treat anaemia in adult critical care patients: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2016; 20(1): 306. DOI: 10.1186/s13054-016-1486-z

  26. Vincent J.L., Baron J.F., Reinhart K., et al. Anemia and blood transfusion in critically ill patients. JAMA. 2002; 288(12): 1499–1507. DOI: 10.1001/jama.288.12.1499

  27. Islam S., Jarosch S., Zhou J., et al. Anti-inflammatory and anti-bacterial effects of iron chelation in experimental sepsis. J SurgRes. 2016; 200(1): 266–273. DOI: 10.1016/j.jss.2015.07.001

  28. Xia Y., Farah N., Maxan A., et al. Therapeutic iron restriction in sepsis. Med Hypotheses. 2016; 89: 37–39. DOI: 10.1016/j.mehy.2016.01.018

  29. Lan P., Pan K.H., Wang S.J., et al. High Serum Iron level is Associated with Increased Mortality in Patients with Sepsis. Sci Rep. 2018; 8(1): 11072. DOI: 10.1038/s41598-018-29353-2

  30. Gomes A.C., Moreira A.C., Mesquita G., Gomes M.S. Modulation of Iron Metabolism in Response to Infection: Twists for All TastesPharmaceuticals (Basel). 2018; 11(3). DOI: 10.3390/ph11030084

  31. Ang M.T.C., Gumbau-Brisa R., Allan D.S., et al. DIBI, a 3-hydroxypyridin-4-one chelator iron-binding polymer with enhanced antimicrobial activity. Medchemcomm. 2018; 9(7): 1206–1212. DOI: 10.1039/c8md00192h

  32. Thorburn T., Aali M., Kostek L., et al. Anti-inflammatory effects of a novel iron chelator, DIBI, in experimental sepsis. Clin Hemorheol Microcirc. 2017; 67(3–4): 241–250. DOI: 10.3233/CH-179205

  33. Savage K.A., del Carmen Parquet M., Allan D.S., et al. Iron Restriction to Clinical Isolates of Candida albicans by the Novel Chelator DIBI Inhibits Growth and Increases Sensitivity to Azoles In Vitro and In Vivo in a Murine Model of Experimental Vaginitis. Antimicrob Agents Chemother. 2018; 62. DOI: 10.1128/AAC.02576-17

  34. Richter K., Thomas N., Zhang G., et al. Deferiprone and Gallium-Protoporphyrin Have the Capacity to Potentiate the Activity of Antibiotics in Staphylococcus aureus Small Colony Variants. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2017; 7: 280. DOI: 10.3389/fcimb.2017.00280

  35. Islam S., Jarosch S., Zhou J., et al. Anti-inflammatory and anti-bacterial effects of iron chelation in experimental sepsis. J. Surg. Res. 2016; 200: 266–273. DOI: 10.1016/j.jss.2015.07.001.j.jinorgbio.2013 .01.002

  36. Dupuis C., Sonneville R., Adrie C., et al. Impact of transfusion on 2017. Ann Intensive Care. 2017; 7(1): 5. DOI: 10.1186/s13613-016-0226-5

  37. Rodriguez R.M., Corwin H.L., Gettinger A., et al. Nutritional deficiencies and blunted erythropoietin response as causes of the anemia of critical illness. J CritCare 2001; 16(1): 36–41.

  38. Salisbury A.C., Reid K.J., Alexander K.P., et al. Diagnostic blood loss from phlebotomy and hospital-acquired anemia during acute myocardial infarction. Archivesofinternal medicine. 2011; 171(18): 1646–1653. DOI: 10.1001/archinternmed.2011.361

  39. Kristof K., Büttner B., Grimm A., et al. Anaemia requiring red blood cell transfusion is associated with unfavourable 90-day survival in surgical patients with sepsis. BMC Res Notes. 2018; 11(1): 879. DOI: 10.1186/s13104-018-3988-z

  40. Nielsen N.D., Martin-Loeches I., Wentowski C. The Effects of red Blood Cell Transfusion on Tissue Oxygenation and the Microcirculation in the Intensive Care Unit: A Systematic Review. Transfus Med Rev. 2017; 31(4): 205–222. DOI: 10.1016/j.tmrv.2017.07.003

  41. Dupuis C., Sonneville R., Adrie C., et al. Review Impact of transfusion on patients with sepsis admitted in intensive care unit: a systematic review and meta-analysis. Ann Intensive Care. 2017; 7(1):5.

Age-related features of central hemodynamics in sepsis. Article

S.А. Rautbart1,2, I.N. Tyurin1,3, S.N. Shurigin1,4, I.A. Kozlov1,2

1 City Clinical Hospital named V.M. Buyanov, Moscow, Russia

2 FUV SBHCI MR “MONIKI named M.F. Vladimirsky”, Moscow, Russia

3 “RNRU named N.I. Pirogov” Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia

4 FSBI “Federal Science Center for Physical Culture and Sport”, Moscow, Russia

For correspondence: Sergey A. Rautbart — anesthesiologist of City Clinical Hospital named V.M. Buyanov, postgraduate of MONIKI named M.F. Vladimirsky, Mocsow; e-mail: raut2s@mail.ru

For citation: Rautbart SА, Tyurin IN, Shurigin SN, Kozlov IA. Age-related features of central hemodynamics in sepsis. Article. Annals of Critical Care. 2019;4:88–97. DOI: 10.21320/1818-474X-2019-4-88-97


Abstract

Objective. To study the effect of the age of patients with sepsis on the level of central hemodynamic parameters (CHD) recorded in them upon admission to the intensive care unit and intensive care (ICU).

Materials and methods. Retrospectively analyzed the survey data of 54 patients with sepsis diagnosed in accordance with the criteria of “Sepsis-3”. The age of patients was 22–83 (49.6 ± 2.17) years; the severity of the condition upon admission to ICU on the APACHE II scale of 6–19 (12.3 ± 0.47) points, on the SOFA scale — 4–14 (8 [6.10]) points. In patients with sepsis, a number of indicators characterizing the pumping function of the heart (cardiac function index (CFI), global ejection faction (GEF), cardiac power index (CPI), cardiac index (CI)) are inversely correlated with age, and the global end-diastolic volume Index (GEDI) — in direct connection.

Results. In patients with sepsis, a number of CHD indicators had correlation with age:

CFI — rho = −0.681 (p < 0.0001), GEF — rho = −0.488 (p = 0.0002), CPI — rho = −0.438 (p = 0.0009), CI — rho = −0.395 (p = 0.0031) and GEDI — rho = 0.427 (p = 0.0013). Age > 62 years was a predictor of CFI < 4.5 min-1 (OR 1.1817, 95% CI 1.0642–1.3121; p < 0.0001) and GEF < 20 % (OR 1, 0741, 95% CI 1.0251-1.1255; p < 0.0006). Age > 64 years was a predictor of CI levels < 2.5 L / min / m2 (OR 1.0834, 95% CI 1.0200-1.1508; p < 0.0024). At the age of about 60, the likelihood of a decrease in heart rate and an increase in total peripheral vascular resistance also increased. Patients older than 62 years were more often diagnosed with concomitant hypertension (78 % and 12.5 %; p < 0.001), coronary heart disease (64 % and 7.5 %; p < 0.01) and post-infarction cardiosclerosis (7 % and 0 %; p = 0.02).

Conclusion. The high probability of a decrease in the efficiency of the pumping function of the heart, as well as comorbidity for cardiovascular diseases, should be taken into account when choosing optimal measures for intensive treatment and monitoring in geriatric patients with sepsis.

Keywords: sepsis, advanced and senile age, CHD, age-related features of CHD

Received: 26.09.2019

Accepted: 05.11.2019

Read in PDF

Статистика Plum английский

Введение

Пожилой и старческий возраст является общепризнанным фактором, отягощающим течение различных заболеваний [1–3]. В полной мере это относится к сепсису. В течение последних лет появились фундаментальные публикации, посвященные гериатрическим аспектам эпидемиологии, иммунологии и патофизиологии сепсиса [4, 5]. Не вызывает сомнений, что возраст старше 60–65 лет является фактором риска неблагоприятного исхода сепсиса [6–8]. Ряд исследователей подчеркивает возможную роль возрастных изменений и сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы в усилении гемодинамических нарушений при сепсисе [2, 9], однако эти работы чаще всего ограничиваются констатацией фактов, известных из гериатрии. В последней обсуждают возможную роль возрастных изменений сосудистой стенки [10], нарушения вегетативной регуляции сердечной деятельности, возможные морфологические и функциональные изменения миокарда [11]. Вместе с тем в протоколах коррекции гемодинамических нарушений при сепсисе и септическом шоке отсутствуют какие-либо специальные рекомендации для больных пожилого и старческого возраста, в том числе при наличии сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний [12–14]. Не установлены параметры центральной гемодинамики, изменение которых отражает возрастные изменения системы кровообращения, в частности, не изучена диагностическая ценность в этом аспекте данных, получаемых с помощью транспульмональной термодилюции (ТПТД).

Изложенное определило цель исследования: изучить влияние возраста больных с сепсисом на уровень параметров ЦГД, регистрируемых у них при поступлении в ОРИТ.

Материалы и методы

В соответствии с разрешением этического комитета выполнили простое обсервационное исследование. Ретроспективно проанализировали данные обследования 54 больных с сепсисом, диагностированным в соответствии с критериями «Сепсис-3» [12] и осложнившим: острый деструктивный панкреатит (n = 26), разрыв постнекротической кисты поджелудочной железы (n = 2), острый гангренозный аппендицит (n = 5), перфоративную язву желудка или двенадцатиперстной кишки (n = 4), перфорацию кишечника (n = 7), кишечную непроходимость (n = 2), острый деструктивный холецистит (n = 1), острый холангит (n = 2), пионефроз (n = 1), пиелонефрит (n = 1), язвенный колит (n = 1), политравму с переломом костей таза и разрывом мочевого пузыря или уретры (n = 2). Возраст больных (35 мужчин и 19 женщин) составил 22–83 (49,6 ± 2,17) года; по возрастным группам пациенты распределились следующим образом: младше 40 лет — 16 пациентов, 41–50 лет — 14 пациентов, 51–60 лет — 8 пациентов, 61–70 лет — 11 пациентов, старше 70 лет — 5 пациентов. Тяжесть состояния при поступлении в ОРИТ по шкале APACHE II 6–19 (12,3  ±  0,47)  баллов,  по шкале SOFA — 4–14 (8 [6,9]) баллов.

Критерии включения в исследование: возраст 18–85 лет, наличие письменного информированного согласия больных на использование инвазивных мер наблюдения и лечения, включая ТПТД, начало инвазивного мониторинга ЦГД с помощью ТПТД в течение первых 24 часов нахождения в ОРИТ, отсутствие гемодинамически и клинически значимых пороков клапанного аппарата сердца, постинфарктного кардиосклероза (ПИКС) со снижением фракции изгнания левого желудочка (ЛЖ) до уровня < 50 %. Ни у кого из больных при поступлении в ОРИТ не было клинико-диагностических признаков септического шока: на фоне инфузионной и в отдельных наблюдениях умеренной симпатомиметической терапии уровень среднего артериального давления (АДср) был выше 65 мм рт. ст., а лактатемия — менее 2 ммоль/л.

Всем больным выполняли катетеризацию магистральной вены (подключичная и/ или внутренняя яремная) и бедренной артерии катетером Pulsiocath PV2015L204F (Pulsion Medical Systems), который соединяли с модулем PiCCO-plus (Pulsion Medical Systems) мониторной системы фирмы Drager. ТПТД осуществляли по общепринятой методике [15]. Все больные получали стандартное лечение, включавшее инфузию сбалансированных кристаллоидных растворов, стартовую деэскалационную антибиотикотерапию с дальнейшей сменой препаратов согласно результатам бактериологических посевов биологических сред. Инфузии и назначение симпатомиметических препаратов выполняли в соответствии с протоколом коррекции нарушений в системе кровообращения по рекомендациям «Сепсис-3» [12].

В первые 24 часа интенсивного лечения регистрировали: АДср, систолическое и диастолическое АД (АДс, АДд), частоту сердечных сокращений (ЧСС), сердечный индекс (СИ), индексы общего периферического сосудистого сопротивления (ИОПСС), ударного объема (ИУО) и глобального конечно-диастолического объема (ИГКДО), глобальную ФИ сердца (ГФИС), индексы функции сердца (ИФС) и мощности сердца (ИМС). Последний рассчитывали по формуле: ИМС = СИ × АДср/451 [15]. Проанализировали указанные параметры ЦГД, пол, возраст, оценку тяжести состояния больных при поступлении в ОРИТ по шкалам APACHE II и SOFA, а также наличие сопутствующих гипертонической болезни, ишемической болезни сердца (ИБС), ПИКС, фибрилляции предсердий и диабета I типа.

Для хранения и обработки данных использовали базу данных, сформированную в программе Microsoft Office Excel. Развернутый статистический анализ вы- полнили с помощью программных пакетов Microsoft Office Excel и MedCalc 15.

Характер распределения данных  анализировали с помощью критериев Шапиро—Уилка и Колмогорова—Смирнова. При нормальном распределении данные представили в виде среднеарифметических величин и ошибок средних, при ненормальном — в виде медианы и квартилей (25 и 75 %). Поскольку все гемодинамические параметры, а также данные о величине SOFA при поступлении в ОРИТ имели ненормальное распределение для оценки корреляционных связей между изучаемыми показателями, рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rho). При значениях rho 0,3–0,5 связь считали слабой, при значениях 0,5–0,7 — умеренной, более 0,7 — сильной. Достоверность rho оценивали по t-критерию Стьюдента. Достоверность считали установленной при расчетной вероятности ошибки менее 5 % (р < 0,05).

Влияние возраста больных (независимая переменная) на риск патологического снижения показателей ЦГД (зависимые переменные) оценивали с помощью логистической регрессии. Зависимые переменные кодировались в бинарном виде.

Для оценки разделительной способности (разграничение больных с патологическим снижением показателей ЦГД и без него) независимых переменных выполнили ROC-анализ. При проведении логистической регрессии и ROC-анализа использовали нижние границы нормального диапазона гемодинамических показателей: АДс < 120 мм рт. ст., АДср < 75 мм рт. ст., АДд < 60 мм рт. ст., ЧСС < 80 мин-1; СИ < 2,5 л/мин/ м2, ГФИС < 20 %, ИФС < 4,5 мин-1, ИМС < 0,6  Вт/м2, ИОПСС < 1800 дин·с·см-5·м2, а также верхние границы нормы ИГКДО (>860 мл/м2), ИОПСС (>2400 дин·с·см- 5·м2) и ЧСС > 120 мин-1. В ROC-анализ включали показатели, которые продемонстрировали предикторную способность по данным логистической регрессии.

При логистической регрессии рассчитывали отношение шансов (ОШ), 95%-й доверительный интервал (95% ДИ) и значимость влияния (р). Анализировали характеристики ROC-кривых с расчетом площади под кривой (ППК) и статистической достоверности (p) выявленной зависимости. Качество модели считали при ППК > 0,9 — отличным, 0,8–0,9 — очень хорошим, 0,7–0,8 — хорошим, 0,6–0,7 — средним, 0,5–0,6 — неудовлетворительным. Пороговое значение (ПЗ) переменной (порог отсечения, точка cut-off ), т. е. значение переменной, указывающее на риск патологического снижения показателей ЦГД, определяли по индексу Юдена (требование максимальной суммы чувствительности и специфичности), требованию чувствительности теста, приближающейся к 80 %, и требованию баланса между чувствительностью и специфичностью (минимальная разность между этими значениями). За ПЗ принимали значение, в наибольшей степени соответствующее всем трем требованиям. 

При анализе встречаемости сопутствующих  заболеваний рассчитывали среднюю частоту признака (Р). Отличия частотных признаков в выборках определяли с помощью критерия Фишера (χ2) с поправкой Йетса.

Результаты и обсуждение

Значения проанализированных показателей представлены в табл. 1. Наиболее тесной была обратная корреляционная связь (табл. 2) между возрастом и ИФС (рис. 1, А). При этом корреляции с СИ (обратная связь — рис. 1, Д) и ИГКДО (прямая связь — рис. 1, Г), на основании которых рассчитывали ИФС, были отчетливо слабее. Корреляции возраста с ГФИС и ИМС (рис. 1, Б, В) были достоверными, но слабыми. Еще в меньшей степени были выражены связи возраста с АДд и АДср. Возраст не коррелировал с АДс, ЧСС, ИОПСС и оценкой тяжести состояния больных по SOFA (рис. 1, Е) при поступлении в ОРИТ.

Таблица 1. Показатели центральной гемодинамики обследованных больных (медиана, квартили)

Показатели

Значения

АДс, мм рт. ст.

130 (114,3–142,8)

АДср, мм рт. ст.

90 (79,13–107,8)

АДд, мм рт. ст.

71,25 (60–85,54)

СИ, л/мин/м2

3,548 (2,773–4,029)

ИОПСС, дин·с·см-5·м2

1843 (1593–2561)

ИУО, мл/м2

38 (27–44,6)

ИГКДО, мл/м2

610 (499,6–733,6)

ГФИС, %

25,73 (19,4–29,17)

ИФС, мин-1

5,991 (5,166–6,81)

ИМС, Вт/м2

0,645 (0,539–0,884)

ЧСС, мин-1

101,8 (86,88–111,9)

 

Таблица 2. Корреляционные связи между возрастом больных и показателями центральной гемодинамики

Показатели

Коэффициенты корреляции (rho)

95% ДИ

p

ИФС

−0,681

−0,803… −0,506

< 0,0001

ГФИС

−0,488

−0,668… −0,253

0,0002

ИМС

−0,438

−0,632… −0,193

0,0009

ИГКДО

0,427

0,180–0,623

0,0013

СИ

−0,395

−0,599… −0,142

0,0031

АДд

−0,313

−0,536…

−0,0495

0,0212

АДср

−0,287

−0,515…

−0,0206

0,0355

АДс

−0,2

−0,444–0,072

0,148

ИОПСС

0,192

−0,794–0,438

0,163

ЧСС

−0,141

−0,394–0,132

0,308

Возраст был предиктором (табл. 3)  патологического снижения ИФС, ГФИС, ИМС, СИ, ЧСС, а также повышения ИГКДО и ИОПСС. Разделительная способность возраста (табл. 4) в отношении ИФС < 4,5 мин-1 соответствовала модели отличного качества (рис. 2, А); ПЗ > 62 лет предсказывало снижение ИФС с чувствительностью и специфичностью, превышавшими 90 %. Очень хорошим было качество модели, описывающей риск уровня СИ < 2,5 л/мин/м2 (рис. 2, Б); ПЗ > 64 лет предсказывало уменьшение СИ с достаточно высокими и сбалансированными чувствительностью и специфичностью. Разделительная способность возраста в отношении сниженной ГФИС соответствовала модели хорошего качества (рис. 2, В); ПЗ > 62 лет предсказывало уровень ГФИС < 20 % с вполне удовлетворительными чувствительностью и специфичностью. Риск патологического повышения ИГКДО возрастал у больных старше 62 лет с удовлетворительными чувствительностью и специфичностью, качество модели было хорошим (рис. 2, Г). Практически таким же было качество модели, описывающей риск урежения ЧСС до уровня менее 80 мин-1 (рис. 2, Д). Возраст старше 57 лет указывал на риск такой ЧСС с удовлетворительными чувствительностью и специфичностью. Разделительная способность возраста в отношении риска патологического повышения ИОПСС была средней (рис. 2, Е).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 1. Распределение значений ИФС (А), ГФИС (Б), ИМС (В), ИГКДО (Г), СИ (Д) и оценки по SOFA (Е) у больных с сепсисом при поступлении в ОРИТ

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 2. Кривые чувствительность–специфичность для разделительной способности возраста в отношении риска патологического снижения ИФС (А), СИ (Б), ГФИС (В), патологического повышения ИГКДО (Г), урежения ЧСС (Д)    и повышения ИОПСС (Е)

Таблица 3. Влияние возраста больных на риск патологического снижения показателей центральной гемодинамики

Показатели

ОШ

95% ДИ

p

ИФС < 4,5 мин-1

1,1817

1,0642–1,3121

< 0,0001

ГФИС < 20 %

1,0741

1,0251–1,1255

0,0006

ИМС < 0,6

1,0375

1,0000–1,0765

0,0416

ИГКДО > 860 мл/м2

1,0747

1,0124–1,1409

0,0074

СИ < 2,5 л/мин/м2

1,0834

1,0200–1,1508

0,0024

АДд < 60 мм рт.ст

1,0344

0,9975–1,0725

0,0586

АДср < 75 мм рт. ст.

1,0300

0,9848–1,0771

0,1880

АДс < 120 мм рт. ст.

1,0084

0,9729–1,0452

0,648

ЧСС < 80 мин-1

1,0545

1,0018–1,1100

0,0424

ИОПСС < 1800 дин·с·см-5·м2

0,9841

0,9509–1,0185

0,357

ИОПСС > 2400 дин·с·см-5·м2

1,0443

1,0027–1,0875

0,028

 

Таблица 4. Разделительная способность возраста в отношении риска патологического снижения показателей центральной гемодинамики

Показатели

ППК

p

ПЗ, лет

Чувствительность, %

Специфичность, %

ИФС < 4,5 мин-1

0,932

< 0,0001

>62

90,91

90,70

ГФИС < 20 %

0,785

0,0002

>62

64,71

91,89

ИМС < 0,6

0,647

0,0623

>57

52,17

77,42

ИГКДО > 860 мл/м2

0,783

0,0072

>62

75,00

82,62

СИ < 2,5 л/мин/м2

0,804

0,0002

>64

66,67

86,67

ЧСС < 80 мин-1

0,726

0,0217

>57

66,67

71,11

ИОПСС > 2400 дин·с·см-5·м2

0,684

0,0326

>57

62,50

76,32

Наихудшей оказалась разделительная способность возраста в отношении риска патологически низкого уровня ИМС. Модель не имела статистической достоверности, вероятно, вследствие включения в формулу расчета ИМС АДср, в отношении которого возраст предиктором не был.

Учитывая результаты ROC-анализа, наиболее часто выявлявшего возраст > 62 лет в качестве ПЗ, выполнили сравнительное изучение коморбидности у больных старше и младше 62 лет (табл. 5). Установили, что гипертоническую болезнь, ИБС и ПИКС в старшей возрастной группе диагностировали значительно чаще. Отличий в частоте фибрилляции предсердий не было.

Можно констатировать, что риск патологического изменения большинства параметров ЦГД, зарегистрированных с помощью ТПТД, при поступлении в ОРИТ у больных с сепсисом был при возрасте старше 62 лет. С наибольшей чувствительностью и специфичностью такой возраст предсказывает риск снижения ИФС (< 4,5 мин-1), представляющего собой отношение СИ к ИГКДО. Риск значимого снижения СИ (< 2,5 л/мин/м2) менее вероятен и возникает у более пожилых больных (старше 64 лет).

Таблица 5. Сопутствующие заболевания у больных разных возрастных групп

Сопутствующие заболевания

≤ 62 лет (n = 40)

>62 лет (n = 14)

χ2

р

Гипертоническая болезнь

5 (12,5 %)

11 (78 %)

18,659

< 0,001

ИБС

3 (7,5 %)

9 (64 %)

16,2

< 0,001

ПИКС

0

3 (21 %)

5,45

0,02

Фибрилляция предсердий

0

1 (7 %)

0,307

0,58

Диабет I типа

0

0

Таким образом, наши результаты продемонстрировали, что у больных с сепсисом, поступивших в ОРИТ, показатели насосной функции сердца ухудшаются по мере увеличения возраста. Известно, что в процессе старения прогрессируют функциональные и морфологические изменения в миокарде и сосудистой стенке, которые развиваются параллельно и нередко детерминируют друг друга [3]. Для стареющего миокарда характерны снижение растяжимости в результате повышенной жесткости, снижение скорости и увеличение продолжительности сокращения. С возрастом увеличиваются размеры кардиомиоцитов и связанного с ними матрикса фибробластов, что приводит к увеличению массы и утолщению стенки ЛЖ. Вместе с тем в результате апоптоза, а в ряде случаев некроза, общее количество кардиомиоцитов уменьшается [11, 16]. Значимый вклад в развитие гипертрофии миокарда вносит прирост постнагрузки ЛЖ, обусловленный прогрессирующими изменениями сосудистой стенки [10,11]. Повышенная постнагрузка требует удлинения систолы ЛЖ, что обеспечивается удлинением потенциала действия и возрастающим внутриклеточным транспортом Са2+. Накопление внутриклеточного Са2+ также является фактором повышения жесткости миокарда. Вместе с тем снижается АТФазная активность миозина и изменяется структура сократительного комплекса кардиомиоцитов, что уменьшает скорость сокращения [3, 11, 17]. При удлинении систолы укорачивается диастола, снижается скорость раннего диастолического наполнения, что в сочетании с повышенной жесткостью миокарда требует увеличения позднего (предсердное) диастолического наполнения, направленного на поддержание нормального конечно-диастолического объема [11]. Возрастные функциональные изменения кардиогемодинамики могут не проявляться в покое и манифестировать при нагрузке и в других стрессовых ситуациях.

Гипертрофия и повышенная жесткость миокарда у пожилых предрасполагают к диастолической дисфункции сердца [17, 18], когда поддержание ударного выброса происходит за счет неадекватно повышенных давлений наполнения желудочков, т. е. нарушена реализация преднагрузки [19, 20]. Можно полагать, что именно такой вариант дисфункции сердца был характерен для обследованных больных старшего возраста. Это подтверждается тем, что в наибольшей степени от возраста зависели ИФС и ГФИС, отражающие соотношение насосной функции сердца и преднагрузки, характеристикой которой является ИГКДО [15]. ИФС отражает интегральную эффективность функционирования сердца по механизму Франка—Старлинга, т. е. эффективность реализации преднагрузки [21, 22]. У гериатрических больных ИБС зарегистрированы значительно более высокие, чем у молодых пациентов, давление в правом предсердии и заклинивающее давление в легочной артерии при одном и том же уровне СИ [23].

С возрастом происходит утолщение артериальной стенки и увеличение ее жесткости в результате фрагментации эластина, уменьшения его содержания, увеличения количества коллагена с образованием прочных перемычек между его волокнами, а также постепенной кальцификации; важную роль играет и нарастающая эндотелиальная дисфункция [10, 11]. При уплотнении стенок артерий эластического типа увеличивается скорость распространения пульсовой волны и, соответственно, происходит более раннее (в конце систолы) возвращение отраженной волны обратно к восходящей аорте. В результате не только возрастает постнагрузка ЛЖ, но и снижается коронарная перфузия, что приводит к закономерным изменениям в миокарде [10]. У обследованных больных АДс от возраста не зависело, т. е. мы не отметили возрастного нарастания систолической артериальной гипертензии [10, 11]. Вместе с тем АДд и АДср находились в слабой обратной корреляционной связи с возрастом. Ранее было показано, что у кардиохирургических больных старшего возраста (> 69 лет) с ИБС при одинаковом уровне АДс, измеренного инвазивно, АДд и АДср ниже, чем у более молодых [23]. Такое соотношение отдельных характеристик АД и тенденцию к увеличению пульсового давления можно объяснить возрастным изменением жесткости сосудистой стенки и изменением формы пульсовой волны на различных участках сосудистого русла, что отчетливо проявляется при инвазивной регистрации АД [11]. Кроме того, у больных старшей возрастной группы возрастал риск патологического повышения ИОПСС, что считают нетипичным для сепсиса [12]. Вместе с тем при тяжелой внебольничной пневмонии у пожилых описано нередкое повышение ИОПСС, в то время как для молодых характерно снижение показателя [24]. Представляется вероятным, что при сепсисе, как и при пневмонии, у больных старшего возраста супранормальное ИОПСС на фоне инфекционного процесса является следствием повышенной жесткости сосудов. Полагаем, что вопрос о возрастных особенностях регуляции сосудистого тонуса при сепсисе является крайне важным и нуждается в дальнейших исследованиях.

Для гериатрических больных характерно повышение базальной активности симпатической нервной системы и уменьшение ответа на стимуляцию β1 – адренорецепторов, а также снижение чувствительности барорецепторов и рецепторов ангиотензина II [3, 25]. В результате изменяются рефлекторные реакции кровообращения при гиповолемии, могут снижаться эффекты симпатомиметических лекарственных средств [11, 23].

Инволюционные процессы в проводящей системе сердца, снижение чувствительности и количества адренорецепторов в миокарде сопровождаются урежением ЧСС [3, 11]. По нашим данным, возраст > 57 лет явился предиктором тенденции к более редкому сердечному ритму у больных с сепсисом. У кардиохирургических больных старшей возрастной группы также описана меньшая, чем у более молодых, ЧСС [23]. На фоне диастолической дисфункции гипертрофированного миокарда отсутствие тахикардии является важнейшим механизмом поддержания ударного выброса. В связи с этим, вероятно, у гериатрических больных с сепсисом следует обращать особое внимание на профилактику и коррекцию тахикардии, возможно, с помощью блока- торов β1-адренергических рецепторов [26].

Наряду с возрастными функциональными и морфологическими изменениями в миокарде и артериальной стенке с возрастом увеличивается частота сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний [11, 27]. У обследованных больных старше 62 лет значительно чаще диагностировали гипертоническую болезнь, ИБС и ПИКС, которые, несомненно, могли играть роль в нарушении сердечной функции.

Можно с уверенностью полагать, что септическая кардиопатия, привлекающая все более пристальное внимание клиницистов [2, 9, 28], у гериатрических больных протекает особенно тяжело. При сепсисе характерным признаком депрессии миокарда являются снижение диастолической податливости и нарушение расслабления желудочков [29], которые исходно характерны для гериатрических больных. Показано, что по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) признаки диастолической дисфункции при сепсисе с возрастом нарастают [30]. Согласно нашим данным, снижение ИФС, характеризующего эффективность реализации преднагрузки [8], при сепсисе происходит в отчетливой зависимости от возраста, что, очевидно, следует учитывать при интенсивной терапии и выборе мер мониторинга ЦГД. Наряду с ТПТД, информативность которой при сепсисе подчеркивает ряд исследователей [15, 21], все большее внимание привлекает ЭхоКГ, позволяющая быстро и точно верифицировать вариант нарушения ЦГД [31].

Резюмируя изложенное, можно выделить наиболее важные в практическом аспекте особенности гемодинамики при сепсисе у больных пожилого и старческого возраста, т. е. лиц старше 60 лет:

  • возрастные изменения миокарда (гипертрофия, повышенная жесткость, склеротические процессы) предрасполагают к диастолической дисфункции, усугубляющейся в результате септической кардиопатии; при этом снижается способность сердца адекватно реагировать на активную инфузионную «реанимацию», возрастает вероятность декомпенсации сердечной деятельности;
  • для стареющего сердца характерна тенденция к брадикардии, имеющая при гипертрофии и повышенной жесткости миокарда адаптационное значение; поэтому следует предупреждать и корригировать тахикардию, характерную для сепсиса и применения симпатомиметических лекарственных средств;
  • инволюционные процессы в проводящей системе сердца, снижение количества и чувствительности β1-адренорецепторов обусловливают сниженную чувствительность к инотропным симпатомиметическим препаратам, что может потребовать увеличения их дозировок;
  • возрастные изменения артериальных стенок, прогрессирующая эндотелиальная дисфункция, нарушения вегетативной регуляции и сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания утяжеляют течение сепсиса и ухудшают прогноз;
  • особая тяжесть расстройств ЦГД при сепсисе у гериатрических больных требует расширения мониторинга; высокой информативностью в рассматриваемой клинической ситуации обладают ТПТД и ЭхоКГ.

Полагаем, что у настоящего исследования имеются следующие ограничения: ограниченная выборка клинических наблюдений, невозможность выполнить анализ особенностей ЦГД при различной локализации инфекционного очага, а также отсутствие возможности сопоставить данные инвазивного мониторинга ЦГД с результатами эхокардиографического мониторинга, который мог предоставить углубленную информацию о состоянии систолической и диастолической функции миокарда.

Заключение

У больных с сепсисом ряд показателей, характеризующих насосную функцию сердца (ИФС, ГФИС, ИМС, СИ), находится в обратной корреляционной связи с возрастом, а ИГКДО — в прямой связи. Возраст около 60 лет являлся предиктором патологического уровня ряда параметров ЦГД (ИФС, ГФИС, ИГКДО, СИ, ИОПСС).

С наибольшей чувствительностью и специфичностью, превышающими 90 %, возраст старше 62 лет предсказывал снижение ИФС до уровня < 4,5 мин-1. Высокую вероятность снижения эффективности насосной функции сердца при сепсисе у гериатрических больных следует учитывать при выборе оптимальных мер интенсивного лечения и мониторинга.

Конфликт интересов. Авторы  заявляют  об  отсутствии у них конфликта интересов.

Вклад авторов. Раутбарт С.А., Тюрин И.Н., Шурыгин С.Н., Козлов И.А. — разработка концепции исследования, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

ORCID авторов

Раутбарт С.А. — 0000-0001-8833-3886

Тюрин И.Н. — 0000-0002-5696-7586

Шурыгин С.Н. — 0000-0001-5867-5519

Козлов И.А. — 0000-0003-1910-0207


References

  1. Заболотских И.Б., Горобец Е.С., Григорьев Е.В. и др. Периоперационное ведение гериатрический пациентов [проект клинических рекомендаций ФАР]. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2018; 1: 60–74. DOI: 10.21320/1818-474X-2018-1-60-74 [Zabolotskikh I., Gorobets E., Grigoriev E., Kozlov I., et al. Perioperative management of geriatric patients. Project of clinical recommendations. Vestnik intensivnoy terapii im. A.I. Saltanova. 2018; 1: 60–74. (In Russ)]
  2. Rich M.W., Chyun D.A., Skolnick A.H., et al. Knowledge Gaps in Cardiovascular Care of the Older Adult Population. Circulation. 2016; 133: 2103–2122. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000380
  3. Клыпа Т.В., Козлов И.А. Обеспечение операций на открытом сердце у больных старшей возрастной группы — актуальная проблема кардиоанестезиологии. Клиническая геронтология. 2003; 2: 48–59.[Klypa T.V., Kozlov I.A. Ensuring open heart surgery in patients of an older age group is an urgent problem of cardioanesthesiology. Klinicheskaya gerontologiya. 2003; 2: 48–59. (In Russ)]
  4. Rowe T.A., McKoy J.M. Sepsis in older adults. Infect Dis Clin North Am. 2017; 31(4): 731–742. DOI: 10.1016/j.idc.2017.07.010
  5. Englert N.C., Ross С. The older adult experiencing sepsis. Crit Care Nurs Q. 2015; 38(2): 175–181. DOI: 10.1097/CNQ.0000000000000059
  6. Pisani М. Considerations in caring for the critically ill older patient. J Intensive Care Med. 2009; 24(2): 83–95. DOI: 10.1177/0885066608329942
  7. Martin G.S., Mannino D.M., Moss M. The effect of age on the development and outcome of adult sepsis. Crit Care Med. 2006; 34(1): 15–21. DOI: 10.1097/01.CCM.0000194535.82812.BA
  8. Козлов И.А., Тюрин И.Н., Раутбарт С.А. Ранние гемодинамические предикторы летального исхода абдоминального сепсиса. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2018; 15(2): 6–15. DOI: 10.21292/2078-5658-2018-15-2-6-15 [Kozlov I.A., Tyurin I.N., Rаutbаrt S.А. Early hemodynamic predictors of lethal outcomes of abdominal sepsis. Vestnik anesteziologii i reanimatologii. 2018; 15(2): 6–15. (In Russ)]
  9. De Gaudio A.R., Rinaldi S., Chelazzi C., Borracci T. Pathophysiology of Sepsis in the Elderly: Clinical Impact and Therapeutic Considerations. Current Drug Targets, 2009; 10(1): 60–70. DOI: 10.2174/138945009787122879
  10. Стражеско И.Д., Акашева Д.У., Дудинская Е.Н., Ткачева О.Н. Старение сосудов: основные признаки и механизмы. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012; 11(4): 93–100. [Strazhesko I.D., Akasheva D.U., Dudinskaya E.N., Tkacheva O.N. Vascular ageing: main symptoms and mechanisms. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2012; 11(4): 93–100. (In Russ)] DOI: 10.15829/1728-8800-2012-4-93-100
  11. Corcoran T.B., Hillyard S. Cardiopulmonary aspects of anaesthesia for the elderly. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2011; 25(3): 329–354. DOI: 10.1016/j.bpa.2011.07.002
  12. Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W., et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016; 315(8): 801–810. DOI: 10.1001/jama.2016.0287
  13. Руднов В.А., Астафьева М.Н. Информационная значимость шкалы qSOFA для современной клинической медицины (обзор литературы). Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2018; 4: 30–37.[Rudnov V.A., Astafyeva M.N. Information significance of the qSOFA scale for current clinical medicine. Literature review. Vestnik intensivnoy terapii im. A.I. Saltanova. 2018; 4: 30–37. (In Russ)] DOI: 10.21320/1818-474X-2018-4-30-37
  14. Витик А.А., Шень Н.П., Суханова Н.В., Пыленко Л.Н. Предикторы развития сепсиса и септического шока. Вестник интенсивной терапии. 2017; 3: 63–68. [Vitik A.A., Shen N.P., Sukhanova N.V., Pylenko L.N. Predictors of sepsis and septic shock. Vestnik intensivnoy terapii im. A.I. Saltanova. 2017; 3: 63–68. (In Russ)]
  15. Кузьков В.В., Киров М.Ю. Инвазивный мониторинг гемодинамики в интенсивной терапии и анестезиологи. 2-е изд. Архангельск: Северный гос. мед. университет, 2015. [Kuzkov V.V., Kirov M.Yu. Invasive hemodynamic monitoring in intensive care and anesthesiologists. 2-e izd. Arkhangelsk: Severnyy gosudarstvennyy meditsinskiy universitet, 2015. (In Russ)]
  16. Lakatta E.G. Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: Part II: the aging heart in health: links to heart disease. Circulation 2003; 107: 346–354. DOI: 10.1161/01.cir.0000048893.62841.f7
  17. Shinmura K., Tamaki K., Sano M., et al. Impact of long-term caloric restriction on cardiac senescence: caloric restriction ameliorates cardiac diastolic dysfunction associated with aging. J Mol Cell Cardiol. 2011; 50: 117–127. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2010.10.018
  18. Chang W.-T., Chen J.-S., Hung Y.-K., et al. Characterization of Aging-Associated Cardiac Diastolic Dysfunction. 2014; 9(5): e97455. DOI: 10.1371/journal.pone.0097455
  19. Лищук В.А. Система закономерностей кровообращения. Клиническая физиология кровообращения. 2005; 4: 14–24. [Lischouk V.A. System of laws of blood circulation. Klinicheskaya fiziologiya krovoobrashcheniya. 2005; 4: 14–24. (In Russ)]
  20. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016; 18(8): 891–975. DOI: 10.1002/ejhf.592
  21. Ritter S., Rudiger A., Maggiorini M. Transpulmonary thermodilution-derived cardiac function index identifies cardiac dysfunction in acute heart failure and septic patients: an observational study. Crit Care. 2009; 13(4): R133–R143. DOI: 10.1186/cc7994
  22. Aguilar G., Belda F.J., Ferrando C., Jover J.L. Assessing the left ventricular systolic function at the bedside: the role of transpulmonary thermodilution-derived indices. Anesthesiol Res Pract. 2011; 2011. Article ID 927421. DOI: 10.1155/2011/927421
  23. Клыпа Т.В., Ермоленко А.Е., Ильницкий В.В., Козлов И.А. Общая анестезия, гемодинамика и гормональные показатели у больных старшего возраста, оперируемых с применением искусственного кровообращения. Клиническая геронтология. 2003; 9(2): 27–35.[Klypa T.V., Ermolenko A.E., Ilnitskiy V.V., Kozlov I.A. General anesthesia, hemodynamic and hormonal parameters in patients of older age, operated with the use of artificial blood circulation Klinicheskaya gerontologiya. 2003; 9(2): 27–35. (In Russ)]
  24. Corrales-Medina V.F., Musher D.M., Shachkina S., Chirinos J.A. Acute pneumonia and the cardiovascular system. Lancet. 2013; 381(9865): 496–505. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61266-5
  25. Monahan K.D. Effect of aging on baroreflex function in humans. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007; 293(1): R3–R12. DOI: 10.1152/ajpregu.00031.2007
  26. Boerma E.C., Singer M. Beta-blockers in sepsis: time to reconsider current constraints? Br J Anaesth. 2017; 119(4): 560–561. DOI: 10.1093/bja/aex266
  27. Козлов И., Клыпа Т., Соколов В. и др. Предоперационное состояние гериатрических больных, оперируемых с искусственным кровообращением, и некоторые аспекты их анестезиолого-реанимационного обеспечения. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2002; 2: 9–16. [Kozlov I.A., Klypa T.V., Sokolov V.V., et al. Preoperative condition of geriatric patients operated with artificial blood circulation and some aspects of their anesthesiology and resuscitation support. Vestnik transplantologii i iskusstvennykh organov. 2002; 2: 9–16. (In Russ)]
  28. Beesley S.J., Weber G., Sarge T., et al. Septic Cardiomyopathy. Crit Care Med. 2018; 46(4): 625–634. DOI: 10.1097/CCM.0000000000002851
  29. Rolando G., Espinoza E.D., Avid E., et al. Prognostic value of ventricular diastolic dysfunction in patients with severe sepsis and septic shock. Rev Bras Ter Intensiva. 2015; 27(4):333–339. DOI: 10.5935/0103-507X.20150057
  30. Landesberg G., Gilon D., Meroz Y., et al. Diastolic dysfunction and mortality in severe sepsis and septic shock. Eur Heart J. 2012; 33(7): 895–903. DOI: 10.1093/eurheartj/ehr351
  31. De Backer D., Giglioli S. Echocardiographic approach to shock. J Emerg Crit Care Med. 2019; 3: 35–40. DOI: 10.21037/jeccm.2019.07.060

Sepsis-induced damage to endothelial glycocalyx (literature review)

Y.Y. Ilyina, E.V. Fot, V.V. Kuzkov, M.Y. Kirov

Department of Anesthesiology, City Hospital No 1, Arkhangelsk

Department of Anesthesiology and Intensive Care, Northern State Medical University, Arkhangelsk

For correspondence: Yana Y. Ilyina, Department of Anesthesiology and Intensive Care, Northern State Medical University, Arkhangelsk; e-mail: yana.ilyina@mail.ru

For citation: Ilyina YY, Fot EV, Kuzkov VV, Kirov MY. Sepsis-induced damage to endothelial glycocalyx (literature review). Alexander Saltanov Intensive Care Herald. 2019;2:2-39. DOI: 10.21320/1818-474X-2019-2-32-39


Abstract

Glycocalyx is a gel-like layer covering the surface of vascular endothelial cells. It consists of membrane-attached proteoglycans, glycosaminoglycan chains, glycoproteins, and plasma adhesive proteins. Glycocalyx plays a key role in maintaining vascular homeostasis, controls vascular permeability and the tone of the microvasculature, prevents microvascular thrombosis and regulates leukocyte adhesion. In sepsis and septic shock, damage and shedding of glycocalyx occurs. The degradation of glycocalyx is activated by reactive oxygen species and pro-inflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor (TNF) and interleukin-1β (IL-1β). The inflammation-mediated degradation of glycocalyx leads to vascular hyperpermeability, unregulated vasodilation, microvascular thrombosis, and enhanced leukocyte adhesion. The inflammation-mediated degradation of glycocalyx leads to vascular hyperpermeability, unregulated vasodilation, microvascular thrombosis, and enhanced leukocyte adhesion. Clinical studies have demonstrated a correlation between the levels of glycocalyx components in the blood and organ dysfunction and mortality in sepsis and septic shock. Inflammation-induced damage to glycocalyx can cause a number of specific clinical effects of sepsis, including acute kidney damage, respiratory failure and liver dysfunction. Infusion therapy is an integral part of the treatment of sepsis, but super-aggressive infusion load methods (leading to hypervolemia) may increase the degradation of glycocalyx. Moreover, some markers of glycocalyx degradation, such as circulating levels of syndecan 1 or heparan sulfate, can be used as markers of endothelial dysfunction and sepsis severity.

Keywords: endothelial glycocalyx, endothelium, sepsis, septic shock, glycocalyx shedding, vascular permeability

Received: 08.02.2019

Accepted: 26.03.2019

Read in PDF

Статистика Plum английский

Эндотелиальный гликокаликс (ЭГ) представляет собой важную часть сосудистого барьера. Гликокаликс — это гелеобразная структура, расположенная между потоком крови и эндотелиальными клетками сосудистой стенки. Сепсис и септический шок сопровождаются тяжелым повреждением эндотелиальной системы и деградацией ЭГ, что приводит к нарушениям регуляции гомеостаза и проницаемости сосудистой стенки, вызывая повреждение микроциркуляторного русла [1, 2]. ЭГ играет ключевую роль в физиологии системы микроциркуляции и эндотелия и участвует в регуляции тонуса микроциркуляторного русла и сосудистой проницаемости, поддержании онкотического градиента через эндотелиальный барьер, а также адгезии/ миграции лейкоцитов и профилактике тромбообразования [3–6]. Конформационные изменения в структуре ЭГ приводят к высвобождению оксида азота, что способствует регуляции вазомоторного тонуса и тканевой перфузии [6]. Локальное и системное воспаление ведет к изменениям в структуре и физиологии гликокаликса и в результате — к дисфункции эндотелия. Разрушение гликокаликса при воспалении связано с усилением капиллярной проницаемости и выходом альбумина и жидкости в межклеточное пространство [5]. Деградация гепарансульфата ведет к возникновению прокоагулянтного состояния с последующим микротромбозом и потере антиоксидантных свойств с прогрессирующим окислительным повреждением эндотелия [7–12].

Строение эндотелия и эндотелиального гликокаликса

Эндотелий является одной из крупнейших клеточных систем человеческого организма. Его общий вес и площадь составляют приблизительно 1 кг и 5000 м2 соответственно, а его толщина варьирует от 0,1 до 1 мкм [13]. Гликокаликс — важная часть сосудистого барьера и представляет собой гелеобразную структуру, расположенную между потоком крови и эндотелиальными клетками сосудистой стенки. ЭГ взаимодействует с плазмой и липидами [14] и представляет собой поверхностный слой, состоящий из гликопротеинов, протеогликанов и боковых цепей гликозаминогликанов. Протеогликаны имеют в своей структуре протеиновое ядро, к которому прикрепляются отрицательно заряженные гликозаминогликаны. К протеиновым ядрам относят, в частности, синдеканы, глипиканы, мимеканы, перлаканы и бигликаны. Их основными задачами являются передача сигнала из внеклеточного окружения в клетку и везикулярный транспорт. Выделяют пять типов боковых цепей гликозаминогликанов, которые на 50–90 % состоят из гепарансульфата, а также включают дерматансульфат, кератансульфат и гиалуронан [3, 4, 15]. Известно, что гликозаминогликаны участвуют в процессах передачи клеточного сигнала, эмбрио- и ангиогенеза, регуляции коагуляции крови, а также в развитии и метастазировании опухоли [16]. Такие растворимые компоненты, как альбумин, несвязанные молекулы гиалуроновой кислоты, тромбомодулин и различные сывороточные протеины (например, супероксиддисмутаза и антитромбин III), могут быть связаны с поверхностью гликокаликса [17]. Структура ЭГ схематически представлена на рис. 1.

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 1. Структура эндотелиального гликокаликса [18] Ec-SOD — супероксиддисмутаза 3; АТ III — антитромбин III; ГАГ — гликозаминогликаны

Повреждение ЭГ приводит к росту в плазме компонентов его деградации, таких как синдекан-1 (S1), гепарансульфат-протеогликан (HSPG) и гиалуронан, которые могут быть определены методом иммуноферментного анализа [19].

Шок-индуцированная гиперактивация симпатоадреналовой системы приводит к повреждению эндотелиальных клеток и ЭГ [15]. К наиболее частым причинам эндотелиопатии относят сепсис и септический шок [20], геморрагический шок [21], атеросклероз [22], острый коронарный синдром [23], заболевания почек [24], сахарный диабет [25], гиперволемию [26], обширные хирургические вмешательства, ишемию/ реперфузию [27–29], искусственное кровообращение (ИК) [19, 30]. Структура интактного и поврежденного ЭГ представлена на рис. 2.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 2. Структура неповрежденного (А) и поврежденного (Б) эндотелиального гликокаликса [Josef Pflug. Vascular Laboratory, 2016]

Функции эндотелиального гликокаликса

ЭГ регулирует сосудистую проницаемость и взаимодействие между клетками крови и сосудистой стенкой, реологические свойства крови и микросреду [13]. Adamson et al. в своих работах доказали, что ЭГ (ранее не рассматриваемый в концепции Старлинга) непосредственно определяет процессы фильтрации в сосудистом русле через создание градиентов гидростатического и онкотического давления, что играет важную роль в регуляции проницаемости сосудистой стенки [13, 31, 32].

ЭГ отталкивает эритроциты от люминальной поверхности эндотелия, способствуя их дальнейшему продвижению по сосудистому руслу. Таким же образом ЭГ препятствует адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке [18]. Кроме того, ЭГ ослабляет взаимодействие между тромбоцитами и лейкоцитами. Во-первых, его отрицательный заряд отталкивает клетки, во-вторых, в структуру ЭГ входят молекулы адгезии, такие как PECAM-1 (platelet/endothelial cell adhesion molecule-1, молекула адгезии тромбоцитов с эндотелием-1), VCAMs (vascular cell adhesion molecule, сосудистая молекула клеточной адгезии) и ICAMs (intercellular adhesion molecule, молекула клеточной адгезии) [13, 18]. Эти молекулы становятся активными во время воспаления и облегчают скольжение и адгезию клеток во время диапедеза [33].

Гликокаликс защищает эндотелиальные клетки от напряжения сдвига, индуцированного потоком крови, путем генерации адаптивного клеточного ответа на воздействие кровотока, необходимого для поддержания гемостаза. Напряжение сдвига — это сила, прикладываемая к верхнему слою ламинарно текущей жидкости, вызывающая смещение нижележащих слоев относительно друг друга в направлении прикладываемой силы [34]. Таким образом, увеличение напряжения сдвига, опосредованное через ЭГ, увеличивает выработку оксида азота (NO), что, в свою очередь, расширяет сосуды и снижает напряжение сдвига [35]. Кроме того, эндотелиальные клетки, подверженные напряжению сдвига, усиливают в 2 раза выработку гиалуроновой кислоты в гликокаликсе, что также уменьшает напряжение сдвига [14]. Повреждение гликокаликса нарушает эти механизмы и реакцию эндотелия на напряжение сдвига, что может приводить к развитию тромбоза и атеросклероза [36].

С системой ЭГ взаимодействует несколько компонентов системы антикоагуляции, в том числе антитромбин III, который является ингибитором тромбина и активированных факторов IX и X. Антикоагулянтная активность антитромбина III усиливается за счет связывания с гепарансульфатом, который является структурным звеном ЭГ. Еще один антикоагулянт, тромбомодулин, вырабатывается эндотелиальными клетками и содержит хондроитинсульфат, который взаимодействует с тромбином, что приводит к активации протеина С. И, наконец, ингибитор пути тканевого фактора связывается через гепарансульфат для ингибирования факторов VIIa и Xa [33].

Повреждение эндотелия и эндотелиального гликокаликса при септическом шоке

При сепсисе и септическом шоке отмечается тяжелое повреждение эндотелиальной системы с деградацией ЭГ, которое приводит к нарушениям регуляции гомеостаза и проницаемости сосудистой стенки, вызывая повреждение микроциркуляторного русла [1, 2]. При сепсисе поврежденный слой ЭГ истончается, что ведет к выходу белков (альбумина) и жидкости через сосудистую стенку в интерстициальное пространство, а в дальнейшем — к гиповолемии, гипоальбуминемии и отеку тканей [37]. Таким образом, недостаточность системы эндотелия и ЭГ на фоне сепсиса запускает механизм полиорганной недостаточности (ПОН). Основными триггерами ПОН являются провоспалительные медиаторы, включая интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-2, ИЛ-6, фактор некроза опухолей (TNF) и другие молекулы, высвобождающиеся при воспалении (брадикинин, тромбин, гистамин, фактор роста эндотелия сосудов), которые вызывают повреждение и активацию компонентов ЭГ при септическом шоке, а также стимулируют выброс межклеточных и сосудистых молекул клеточной адгезии. Эти медиаторы приводят к скоплению, адгезии и миграции лейкоцитов, что запускает воспалительные процессы в эндотелии и тканях и ведeт к дальнейшему повреждению ЭГ с прогрессированием капиллярной утечки в интерстициальное пространство [38].

Окислительный стресс при сепсисе также играет значимую роль в повреждении ЭГ. In vitro было показано, что выброс супероксидных радикалов и гидроксильных радикалов приводит к фрагментации гликозаминогликанов с последующей утратой части их компонентов [39, 40]. При деградации ЭГ клетки эндотелия подвергаются окислительному стрессу, который сопровождается увеличением пористости и проницаемости сосудов и интерстициальными потерями альбумина. Эти процессы наблюдаются не только у пациентов с септическим шоком, но и на фоне сахарного диабета, а также при артериальной гипертензии [6, 29]. Повреждение ЭГ приводит к высвобождению оксида азота (NO) и эндотелина, которые регулируют сокращение клеток гладкой мускулатуры и являются основными медиаторами, регулирующими сосудистый тонус [41], в том числе на фоне септического шока [42].

Системное воспаление и повреждение ЭГ при септическом шоке также вносят значимый вклад в развитие нарушений в коагуляционной системе и определяются как протромботическое и антифибринолитическое состояние, которое может привести к диссеминированному внутрисосудистому тромбозу с последующей ишемией органов и развитием ПОН. Клинически этот феномен может проявиться одним из следующих фенотипов: ДВС-синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром, тромбоцитопения, ассоциированная с ПОН. Деградация гепарансульфата ведет к возникновению прокоагулянтного состояния с последующим микротромбозом и потере антиоксидантных свойств эндотелия с его прогрессирующим окислительным повреждением [7–12].

В ходе ряда крупных многоцентровых исследований Johansson et al. продемонстрировали, что у пациентов с сепсисом отмечалась более высокая концентрация S1 в плазме в отличие от больных без воспалительного очага [15, 43, 44]. Steppan et al. в своей работе также показали более высокую концентрацию S1 в плазме у пациентов с септическим шоком по сравнению с группой пациентов, которым проводились обширные абдоминальные вмешательства [45]. В своей недавней работе Ostrowski et al. установили значимую положительную корреляцию между уровнем S1 и тяжестью ПОН, оцененной по шкале SOFA (Sequential Organ Failure Assessment), у пациентов на искусственной вентиляции легких с клиникой септического шока [46]. Также было установлено, что повышение концентрации в плазме крови S1 ассоциируется с дальнейшим повреждением эндотелия и коррелирует с активацией воспалительных цитокинов [47], коагулопатией и повышением частоты летальных исходов [44].

Необходимо отметить, что эндотелий представляет собой высокогетерогенную в морфологическом и функциональном плане систему, которая отличается не только в сосудах (т. е. в артериях, артериолах, капиллярах, венулах и венах), но и в тканях органов. Этими различиями будет определяться и гетерогенный ответ различных органов при септическом шоке [48]. В настоящее время обсуждается теория адекватного или нормального и патологического ответа организма на воспалительный процесс. Так, при появлении очага инфекции (например, пневмония или инфекция мягких тканей) вначале будут отмечаться адекватная или нормальная реакция организма в виде местной вазодилатации и увеличение проницаемости капилляров в пораженной области, что позволяет обеспечить адекватное скопление лейкоцитов в месте размножения микроорганизмов. Кроме того, активация системы свертывания и вазоконстрикция на границе очага помогают предупредить дальнейшее распространение инфекции. Однако на более поздних стадиях сепсиса изменения эндотелия и ЭГ будут способствовать снижению сосудистого тонуса, что приводит к нарушению микрососудистой перфузии, генерализации капиллярной утечки и ДВС-синдрому [49].

Следует отметить, что чрезмерная инфузионная терапия при сепсисе может приводить к деградации ЭГ.

В ходе ряда исследований было установлено, что гиперволемия приводит к растяжению стенок предсердия и высвобождению предсердными кардиомиоцитами предсердного натрийуретического пептида, который, в свою очередь, оказывает негативный эффект на ЭГ, вызывая его повреждение, что в последующем приводит к увеличению сосудистой проницаемости, воспалению и отеку тканей [60].

Потенциальные терапевтические подходы для подавления деградации гликокаликса при сепсисе

В настоящее время изучается ряд новых молекул, которые могут оказывать благоприятное протективное воздействие на ЭГ. Так, например, S1P (сфинголипид) может сохранять целостность ЭГ, предотвращая деградацию и сброс синдекана-1. S1P активирует рецептор S1P1, а активация рецептора S1P1 ослабляет активность матриксной металлопротеиназы (MMP), которая и вызывает повреждение и деградацию синдекана-1 [50]. В своем недавнем исследовании Coldewey et al. установили, что низкий уровень S1P в плазме у пациентов с сепсисом и септическим шоком ассоциирован с тяжестью течения воспалительного процесса и ПОН [51]. Известно, что гепарин защищает гликокаликс от деградации при сепсисе, выступая в качестве ингибитора гепараназы, которая выделяет гепарансульфат из ЭГ. Лабораторные исследования показали, что истончение ЭГ в микрососудах легких связано с деградацией гепарансульфата [52]. Поскольку активация гепараназы может повышать уровень экспрессии ММР, гепарин также может приводить к снижению уровня экспрессии ММР путем ингибирования активности гепараназы [53].

Сулодексид, высокоочищенный продукт экстракции из слизистой оболочки кишечника свиньи, как сообщалось, также ингибирует гепараназную активность [54]. В экспериментальном исследовании Song et al. [55] сообщили, что введение сулодексида мышам при сепсисе приводило к уменьшению сброса гепарансульфата и синдекана-4.

Фактор роста фибробластов (FGF) является медиатором физиологической репарации гликокаликса. Он быстро активируется циркулирующими фрагментами гепарансульфата, образующимися при деградации гликокаликса, и связывается с рецептором FGF, что служит сигналом для активации молекул, отвечающих за восстановление гликокаликса, таких как экзостозин-1, фермент, ответственный за синтез гепарансульфата. Однако при сепсисе этот процесс репарации значительно сокращается, поскольку передача сигналов от активированного рецептора FGF ингибируется [56]. Усиление этого сигнала, восстанавливающего структуру гликокаликса, ослабленного при сепсисе, является потенциальным терапевтическим подходом для восстановления слоя гликокаликса и улучшения его функции [57].

Важным аспектом терапии сепсиса служит контроль уровня гликемии, который может снижать степень повреждения и сброса гликокаликса при сепсисе и сохранять функцию эндотелия [58, 59]. В своей работе Nieuwdorp et al. показали, что гипергликемия, не корригированная в течение 6 ч, приводит к снижению системного объема гликокаликса примерно на 50 % от исходных значений. Кроме повреждения гликокаликса, гипергликемия ведет к увеличению в плазме фактора свертывания VIIa и тканевого тромбопластина. С системой гликокаликса связаны и ингибитор тромбина, и фактор Xa [33]. Таким образом, изменения системы ЭГ оказывают непосредственное влияние на коагуляцию и фибринолитический ответ [59]. Интересно, что повреждение гликокаликса, вызванное гипергликемией, можно уменьшить назначением N-ацетилцистеина [59].

Определенную роль в защите гликокаликса играет и альбумин. С помощью альбумина осуществляется перенос синдекана-1 от эритроцитов к эндотелию, где он способствует восстановлению гликокаликса, подавляя активность ММР [50, 61]. Jacob et al. в своих работах на животных показали, что альбумин предупреждает повреждение гликокаликса более эффективно, чем 6% гидроксиэтилкрахмал или 0,9% раствор натрия хлорида [62, 63]. Спорным остается вопрос о протективном воздействии свежезамороженной плазмы на ЭГ. Ряд авторов в ходе исследований на животных в модели геморрагического шока показал негативный эффект свежезамороженной плазмы на гликокаликс [64–66]. Тем не менее в клинической работе Straat et al. продемонстрировано, что после введения свежезамороженной плазмы пациентам с септическим шоком отмечалось значимое снижение концентрации синдекана-1 по сравнению с исходными значениями [67].

Кортикостероиды могут снижать воспалительное повреждение эндотелия и ЭГ [68]. Известно, что кортикостероиды ингибируют синтез цитокинов, в частности ТNF-α, который приводит к перестройке клеток эндотелия, и могут способствовать сохранению целостности эндотелия при сепсисе [69]. На функцию гликокаликса может влиять и целый ряд других препаратов — ингаляционные, местные и внутривенные анестетики, а также многочисленные лекарственные средства, применяемые для лечения сопутствующей патологии у больных с сепсисом, однако аспекты их применения находятся вне рамок данного обзора.

Таким образом, повреждение ЭГ является важным компонентом патогенеза сепсиса, требующим поиска новых терапевтических воздействий. Компоненты ЭГ могут служить маркерами повреждения эндотелия при сепсисе, отражая тяжесть системного воспаления.

Источники финансирования. Исследование выполнено при поддержке гранта Президента РФ для ведущих научных школ НШ-3927.2018.7.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Ильина Я.Ю. — работа с научной литературой, сбор информации, написание текста. Фот Е.В., Кузьков В.В. — редактирование статьи; Киров М.Ю. — редактирование, утверждение окончательного варианта статьи.

ORCID авторов

Ильина Я.Ю. — 0000-0002-5942-1243

Фот Е.В. — 0000-0003-0052-8086

Кузьков В.В. — 0000-0002-8191-1185

Киров М.Ю. — 0000-0002-4375-3374


References

  1. Uchimido R., Schmidt E.P., Shapiro N.I. The glycocalyx: a novel diagnostic and therapeutic target in sepsis. Crit. Care. 2019; 23: 16. DOI: 10.1186/s13054-018-2292-6
  2. Colbert J.F., Schmidt E.P. Endothelial and microcirculatory function and dysfunction in sepsis. Clin. Chest. Med. 2016; 37: 263–275. DOI: 10.1016/j.ccm.2016.01.009
  3. Максименко А.В. Эндотелиальный гликокаликс — значимая составная часть двойного защитного слоя сосудистой стенки: диагностический индикатор и терапевтическая мишень. Кардиологический вестник. 2016; 11(3): 94–100. [Maksimenko A.V. endothelial glygogalyx is significant constitutive part of double protective layer into vascular wall: diagnostic index and therapeutic target. Kardiologicheskij Vestnik. 2016; 11(3): 94–100. (In Russ)]
  4. Гончар И.В., Балашов С.А.,. Валиев И.А., Мелькумянц А.М. Роль эндотелиального гликокаликса в механогенной регуляции тонуса артериальных сосудов. Труды московского физико-химического института. 2017; 1: 101–108. [Gonchar I.V., Balashov S.A., Valiev I.A., Melkumyanz А.М. The role of endothelial glycocalyx in the mechanogenic regulation of arterial vascular tone. Proceedings of the Moscow Institute of Physics and Chemistry. 2017; 1: 101–108. (In Russ)]
  5. Woodcock T.E., Woodcock T.M. Revised Starling equation and the glycocalyx model of transvascular fluid exchange: an improved paradigm for prescribing intravenous fluid therapy. Br. J. Anaesth. 2012; 108: 384–394. DOI: 10.1093/bja/aer515
  6. Frati-Munari A.C. Medical significance of endothelial glycocalyx. Arch Cardiol Mex. 2013; 83: 303–312. DOI: 10.1016/j.acmx.2013.04.015
  7. Kolářová H., Ambrůzová B., Svihálková L., et al. Modulation of endothelial glycocalyx structure under inflammatory conditions. Mediators Inflamm. 2014: ID 694312. DOI: 10.1155/2014/694312
  8. Singh A., Ramnath R.D., Foster R.R., et al. Reactive oxygen species modulate the barrier function of the human glomerular endothelial glycocalyx. PLoS One. 2013; 8(1): e55852. DOI: 10.1371/journal.pone.0055852
  9. Stehouwer C.D., Smulders YM. Microalbuminuria and risk for cardiovascular disease: analysis of potential mechanisms. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17: 2106–2111. DOI: 10.1681/ASN.2005121288
  10. Forbes J.M., Coughlan M.T., Cooper ME. Oxidative stress as a major culprit in kidney disease in diabetes. Diabetes. 2008; 57: 1446–1454. DOI: 10.2337/db08–0057
  11. Adachi T., Fukushima T., Usami Y., et al. Binding of human xanthine oxidase to sulphated glycosaminoglycans on the endothelial-cell surface. Biochem J. 1993; 289: 523–527. DOI: 10.1042/bj2890523
  12. Becker M., Menger M.D., Lehr H.A. Heparin-released superoxide dismutase inhibits postischemic leukocyte adhesion to venular endothelium. Am. J. Physiol. 1994; 267: 925–930. DOI: 10.1152/ajpheart.1994.267.3.H925
  13. Becker B.F., Chappell D., Bruegger D., et al. Therapeutic strategies targeting the endothelial glycocalyx: acute deficits, but great potential. Cardiovasc. Res. 2010; 87: 300–310. DOI: 10.1093/cvr/cvq137
  14. Gouverneur M., Spaan J.A., Pannekoek H., et al. Fluid shear stress stimulates incorporation of hyaluronan into endothelial cell glycocalyx. American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 2006; 290: 458–462. DOI: 10.1152/ajpheart.00592.2005
  15. Johansson P.I., Henriksen H.H., Stensballe J., et al. Traumatic endotheliopathy: a prospective observational study of 424 severely injured patients. Ann. Surg. 2017; 265(3): 597–603. DOI: 10.1097/SLA.0000000000001751
  16. Gandhi N.S., Mancera R.L. The structure of glycosaminoglycans and their interactions with proteins. Chem. Biol. Drug. Des. 2008; 72(6): 455–482. DOI: 10.1111/j.1747-0285.2008.00741.x
  17. Paulus P., Jennewein C., Zacharowski K. Biomarkers of endothelial dysfunction: can they help us deciphering systemic inflammation and sepsis? Biomarkers. 2011; 16: 11–21. DOI: 10.3109/1354750X.2011.587893
  18. Reitsma S., Slaaf D.W., Vink H., et al. The endothelial glycocalyx: composition, functions, and visualization. Pflugers Archiv: European Journal of Physiology. 2007; 454: 345–359. DOI: 10.1007/s00424-007-0212-8
  19. Rehm M., Bruegger D., Christ F., et al. Shedding of the endothelial glycocalyx in patients undergoing major vascular surgery with global and regional ischemia. Circulation. 2007; 116: 1896–1906. DOI: 10.1161/circulationaha.106.684852
  20. Burke-Gaffney A., Evans T.W. Lest we forget the endothelial glycocalyx in sepsis. Crit. Care. 2012; 16: 121. DOI: 10.1186/cc11239
  21. Kozar R.A., Peng Z., Zhang R., et al. Plasma restoration of endothelial glycocalyx in a rodent model of hemorrhagic shock. Anesth. Analg. 2011; 112: 1289–1295. DOI: 10.1213/ANE.0b013e318210385c
  22. Cancel L.M., Ebong E.E., Mensah S., et al. Endothelial glycocalyx, apoptosis and inflammation in an atherosclerotic mouse model. Atherosclerosis. 2016; 252: 136–146. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.07.930
  23. Miranda C.H., de Carvalho Borges M., Schmidt A., et al. Evaluation of the endothelial glycocalyx damage in patients with acute coronary syndrome Atherosclerosis. 2016; 247: 184–188. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.02.023
  24. Padberg J.S., Wiesinger A., di Marco G.S. Damage of the endothelial glycocalyx in chronic kidney disease. Atherosclerosis. 2014; 234: 335–343. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.03.016
  25. Nieuwdorp M., Mooij H.L., Kroon J., et al. Endothelial glycocalyx damage coincides with microalbuminuria in type 1 diabetes. Diabetes. 2006; 55: 1127–1132. DOI: 10.2337/diabetes.55.04.06.db05–1619
  26. Jacob M., Saller T., Chappell D., et al. Physiological levels of A-, B- and C-type natriuretic peptide shed the endothelial glycocalyx and enhance vascular permeability. Basic Res Cardiol. 2013; 108: 347. DOI: 10.1007/s00395-013-0347-z
  27. Salmon A.H., Satchell S.C. Endothelial glycocalyx dysfunction in disease: albuminuria and increased microvascular permeability. J. Pathol. 2012; 226: 562–574. DOI: 10.1002/path.3964
  28. Myburgh J.A., Mythen M.G. Resuscitation fluids. N. Engl. J. Med.. 2013; 369: 1243–1251.
  29. Henrich M., Gruss M., Weigand M.A. Sepsis-induced degradation of endothelial glycocalyx. Sci World J. 2010; 10: 917–923. DOI: 10.1100/tsw.2010.88
  30. Bruegger D., Jacob M., Rehm M. Atrial natriuretic peptide induces shedding of the endothelial glycocalyx in the coronary vascular bed of guinea pig. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005; 289: 1993–1999. DOI: 10.1152/ajpheart.00218.2005
  31. Adamson R.H., Lenz J.F., Zhang X., et al. Oncotic pressures opposing filtration across non-fenestrated rat microvessels. Journal of Physiology. 2004; 557: 889–907. DOI: 10.1113/jphysiol.2003.058255
  32. Levick J.R., Michel C.C. Microvascular fluid exchange and the revised Starling principle. Cardiovascular Research. 2010; 87: 198–210. DOI: 10.1093/cvr/cvq062
  33. Ait-Oufella H., Maury E., Lehoux S., et al. The endothelium: physiological functions and role in microcirculatory failure during severe sepsis. Intensive Care Medicine. 2010; 36: 1286–1298. DOI: 10.1007/s00134-010-1893-6
  34. Pries A.R., Secomb T.W., Gaehtgens P. The endothelial surface layer. Pflugers Arch. 2000; 440: 653–666. DOI: 10.1007/s004240000307
  35. Jacob M., Bruegger D., Rehm M., et al. The endothelial glycocalyx affords compatibility of Starlingʼs principle and high cardiac interstitial albumin levels. Cardiovascular Research. 2007; 73: 575–586. DOI: 10.1016/j.cardiores.2006.11.021
  36. Florian J.A., Kosky J.R., Ainslie K., et al. Heparan sulfate proteoglycan is a mechanosensor on endothelial cells. Circ. Res. 2003; 93: 136–142. DOI: 10.1161/01.RES.0000101744.47866.D5
  37. Chelazzi C., Villa G., Mancinelli P., et al. Glycocalyx and sepsis-induced alterations in vascular permeability. Crit. Care. 2015; 19: 26. DOI: 10.1186/s13054-015-0741-z
  38. Karamysheva A.F. Mechanisms of angiogenesis. Biochemistry. 2008; 73: 751–762.
  39. Becker B.F., Jacob M., Leipert S., et al. Degradation ot the endothelial glycocalyx in clinical settings: searching for the sheddases. Br. J. Clin Pharmacol. 2015; 80: 389–402. DOI: 10.1111/bcp.12629
  40. Moseley R., Waddington R.J., Embery G. Degradation of glycosaminoglycans by reactive oxygen species derived from stimulated polymorphonuclear leukocytes. Biochim. Biophys. Acta. 1997; 1362: 221. DOI: 10.1016/S0925–4439(97)00083–5
  41. Weinbaum S., Tarbell J.M., Damiano E.R. The structure and function of the endothelial glycocalyx layer. Annu Rev. Biomed. Eng. 2007; 9: 121–167. DOI: 10.1146/annurev.bioeng.9.060906.151959
  42. Forni M., Mazzola S., Ribeiro L.A., et al. Expression of endothelin-1 system in a pig model of endotoxic shock. Regul. Pept. 2005; 131: 89–96. DOI: 10.1016/j.regpep.2005.07.001
  43. Johansson P., Stensballe J., Ostrowski S. Shock induced endotheliopathy (SHINE) in acute critical illness — a unifying pathophysiologic mechanism. Crit. Care. 2017; 21: 25. DOI: 10.1186/s13054-017-1605-5
  44. Johansson P.I., Stensballe J., Rasmussen L.S., et al. A high admission syndecan-1 level, a marker of endothelial glycocalyx degradation, is associated with inflammation, protein C depletion, fibrinolysis, and increased mortality in trauma patients. Ann. Surg. 2011; 254: 194–200. DOI: 10.1097/SLA.0b013e318226113d
  45. Steppan J., Hofer S., Funke B. Sepsis and major abdominal surgery lead to flaking of the endothelial glycocalyx. J. Surg. Res. 2011; 165: 136–141. DOI: 10.1016/j.jss.2009.04.034
  46. Ostrowski S.R., Gaïni S., Pedersen C.J., et al. Sympathoadrenal activation and endothelial damage in patients with varying degrees of acute infectious disease: An observational study. Crit. Care. 2015; 30: 90–96. DOI: 10.1016/j.jcrc.2014.10.006
  47. Haywood-Watson R.J., Holcomb J.B., Gonzalez E.A., et al. Modulation of syndecan-1 shedding after hemorrhagic shock and resuscitation. PLoS One. 2011; 6 (8): e23530. DOI: 10.1371/journal.pone.0023530
  48. Aird W.C. Endothelial cell heterogeneity. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012; 2: a006429. DOI: 10.1101/cshperspect.a006429
  49. Ince C., Mayeux P.R., Nguyen T. The endothelium in sepsis shock. Shock. 2016; 45(3): 259–270. DOI: 10.1097/SHK.0000000000000473
  50. Zeng Y., Adamson R.H., Curry F.R.E., et al. Sphingosine-1-phosphate protects endothelial glycocalyx by inhibiting syndecan-1 shedding. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2014; 306: H363–H372. DOI: 10.1152/ajpheart.00687.2013
  51. Coldewey S. M, Benetti E., Collino M., et al. Elevation of serum sphingosine-1-phosphate attenuates impaired cardiac function in experimental sepsis. Sci Rep. 2016; 6: 27594. DOI: 10.1038/srep27594.
  52. Schmidt E.P, Yang Y., Janssen W.J., et al. The pulmonary endothelial glycocalyx regulates neutrophil adhesion and lung injury during experimental sepsis. Nat. Med. 2012; 18: 1217–1223. DOI: 10.1038/nm.2843
  53. Purushothaman A., Chen L., Yang Y., et al. Heparanase stimulation of protease expression implicates it as a master regulator of the aggressive tumor phenotype in myeloma. J. Biol. Chem. 2008; 283: 32628–32636. DOI: 10.1074/jbc.M806266200
  54. Masola V., Onisto M., Zaza G., et al. A new mechanism of action of sulodexide in diabetic nephropathy: inhibits heparanase-1 and prevents FGF-2-induced renal epithelial-mesenchymal transition. J. Transl. Med. 2012; 10: 213. DOI: 10.1186/1479-5876-10-213
  55. Song J.W., Zullo J.A., Liveris D., et al. Therapeutic restoration of endothelial glycocalyx in sepsis. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2017; 361: 115–121. DOI: 10.1124/jpet.116.239509
  56. Yang Y., Haeger S.M., Suflita M.A., et al. Fibroblast growth factor signaling mediates pulmonary endothelial glycocalyx reconstitution. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2017; 56: 727–737. DOI: 10.1165/rcmb.2016–0338OC
  57. Rizzo A. N, Dudek S.M. Endothelial glycocalyx repair: building a wall to protect the lung during sepsis. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2017; 56: 687–688. DOI: 10.1165/rcmb.2017–0065ED
  58. Frati-Munari A.C. Medical significance of endothelial glycocalyx. Arch. Cardiol. Mex. 2013; 83: 303–312. DOI: 10.1016/j.acmx.2013.04.015
  59. Nieuwdorp M., van Haeften T.W., Gouverneur M.C., et al. Loss of endothelial glycocalyx during acute hyperglycemia coincides with endothelial dysfunction and coagulation activation in vivo. Diabetes. 2006; 55: 480–486. DOI: 10.2337/diabetes.55.02.06.db05-1103
  60. Bruegger D., Schwartz L., Chappell D., et al. Release of atrial natriuretic peptide precedes shedding of the endothelial glycocalyx equally in patients undergoing on- and off-pump coronary artery bypass surgery. Basic Res. Cardiol. 2011; 106: 1111–1121.
  61. Adamson R.H., Clark J.F., Radeva M., et al. Albumin modulates S1P delivery from red blood cells in perfused microvessels: mechanism of the protein effect. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2014; 306: 1011–1017. DOI: 10.1152/ajpheart.00829.2013
  62. Jacob M., Bruegger D., Rehm M., et al.Contrasting effects of colloid and crystalloid resuscitation fluids on cardiac vascular permeability. Anesthesiology. 2006; 104: 1223–1231.
  63. Jacob M., Paul O., Mehringer L., et al. Albumin augmentation improves condition of guinea pig hearts after 4 hr of cold ischemia. Transplantation. 2009; 87: 956–965. DOI: 10.1097/TP.0b013e31819c83b5
  64. Torres L.N., Sondeen J.L., Ji L., et al. Evaluation of resuscitation fluids on endothelial glycocalyx, venular blood flow, and coagulation function after hemorrhagic shock in rats. J. Trauma Acute Care Surg. 2013; 75: 759–766. DOI: 10.1097/TA.0b013e3182a92514
  65. Peng Z., Pati S., Potter D., et al. Fresh frozen plasma lessens pulmonary endothelial inflammation and hyperpermeability after hemorrhagic shock and is associated with loss of syndecan 1. Shock. 2013; 40: 195–202. DOI: 10.1097/SHK.0b013e31829f91fc
  66. Haywood-Watson R.J., Holcomb J.B., Gonzalez E.A., et al. Modulation of syndecan-1 shedding after hemorrhagic shock and resuscitation. PLoS One. 2011; 6: e23530. DOI: 10.1371/journal.pone.0023530
  67. Straat M., Müller M.C., Meijers J.C., et al. Effect of transfusion of fresh frozen plasma on parameters of endothelial condition and inflammatory status in non-bleeding critically ill patients: a prospective substudy of a randomized trial. Crit. Care. 2015; 19: 62–67. DOI: 10.1186/s13054-015-0828-6
  68. Chappell D., Hofmann-Kiefer K., Jacob M., et al. TNF-alpha induced shedding of the endothelial glycocalyx is prevented by hydrocortisone and antithrombin. Basic Res. Cardiol. 2009; 104: 78–89.
  69. De Backer D., Creteur J., Preiser J.C. Microvascular blood flow is altered in patients with sepsis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166: 98–104. DOI: 10.1164/rccm.200109–016OC

Nosocomial pneumonia — principles of early diagnosis and prevention

A.N. Kuzovlev, V.V. Moroz

Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology, Moscow

For correspondence: Artem N. Kuzovlev, MD, DrMed, vice-director for science, head of the laboratory of clinical pathophysiology of critical states of the V.A. Negovsky research institute of general reanimatology Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology, Moscow; e-mail: artem_kuzovlev@mail.ru

For citation: Kuzovlev AN, Moroz VV. Nosocomial pneumonia — principles of early diagnosis and prevention. Alexander Saltanov Intensive Care Herald. 2019;2:40-47. DOI: 10.21320/1818-474X-2019-2-40-47


Abstract

Nosocomial pneumonia and nosocomial tracheobronchitis present an urgent problem of anesthesiology and critical care medicine. This review presents the results of our own research on the informativity of new molecular biomarkers in the early diagnosis of nosocomial pneumonia, as well as modern principles for the prevention of nosocomial pneumonia. A promising direction for the early diagnosis of nosocomial pneumonia and its complications is the study of new molecular biomarkers, in particular, Clara cell protein and surfactant proteins. Effective prevention of nosocomial pneumonia should be based on a complex of modern evidence-based methods.

Keywords: nosocomial pneumonia, nosocomial tracheobronchitis, biomarkers, prophylaxis, sepsis, antibiotics, inhalation

Received: 23.02.2019

Accepted: 26.03.2019

Read in PDF

Статистика Plum английский

Нозокомиальная пневмония (НП) — заболевание, характеризующееся появлением на рентгенограмме новых очагово-инфильтративных изменений в легких спустя 48 ч и более после госпитализации в сочетании с клиническими данными, подтверждающими их инфекционную природу (новая волна лихорадки, гнойная мокрота или гнойное отделяемое трахеобронхиального дерева, лейкоцитоз и др.), при исключении инфекций, которые имелись в инкубационном периоде на момент  поступления больного в стационар [1]. Нозокомиальный трахеобронхит (НТ), связанный с проведением искусственной вентиляции легких, — трахеобронхит, развившийся не ранее чем через 48 ч от момента интубации трахеи и начала проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ), при отсутствии признаков легочной инфекции на момент интубации [1].

По данным Яковлева С.В. и соавт. [2], распространенность нозокомиальных инфекций в стационарах Москвы составила 7,61 %, внебольничных инфекций — 28,53 %. Наибольшая распространенность нозокомиальных инфекций отмечена в отделениях реанимации — 26,28 % и неврологии — 13,73 %; распространенность нозокомиальных инфекций в терапии и хирургии была примерно одинаковой — 4,76 и 4,12 %, а в урологии — наименьшей, 2,92 %. Среди нозокомиальных инфекций наиболее частыми были инфекции нижних дыхательных путей — 42,4 %. Актуальные возбудители нозокомиальных инфекций у взрослых характеризовались множественной устойчивостью к антибиотикам. НП — наиболее распространенная нозокомиальная инфекция у больных на ИВЛ (9–27 %). В Российской Федерации в 2006 г. было зарегистрировано 25 852 случая НП (заболеваемость 0,8/1000 больных). НП развивается у 0,5–0,8 % госпитализированных больных, а в отделении реаниматологии — в 10–15 раз чаще (9–24 % при ИВЛ более 48 ч) [1–3].

В США для выявления осложнений, связанных с проведением ИВЛ, и эпидемиологического мониторинга за ними (не для клинической диагностики!) используют понятие ventilator-associated event — VAE (событие, связанное с ИВЛ), которое объединяет ventilator-associated condition — VAC (состояние, связанное с проведением ИВЛ), infection-related ventilator-associated complication — IVAC (связанное с инфекцией осложнение, развившееся на фоне проведения ИВЛ) и possible VAP (возможная пневмония на фоне проведения ИВЛ). Диагностические критерии VAE: ухудшение оксигенации после периода стабильности или улучшения клинического статуса больного; системные признаки инфекции; лабораторные признаки инфекции дыхательных путей. Рентгенологические признаки, как наиболее субъективные, исключены из алгоритма диагностики VAE. Данное событие может быть вызвано разнообразными причинами, такими как НП, НТ, острый респираторный дистресс-синдром, кардиогенный и некардиогенный отек легких, тромбоэмболия легочной артерии, ателектазирование и др. Использование данных эпидемиологических критериев позволяет выявить группы больных с наибольшим риском внутрибольничного инфицирования, сопоставить ситуацию в различных учреждениях, оценить эффективность эпидемиологических мероприятий, выявить проблемы и спланировать алгоритмы их решения [1, 4]. В Европе данные критерии не используются.

Ранняя диагностика НП и ее осложнений основывается на использовании чувствительных и специфичных молекулярных биомаркеров в комплексе с клиническими и инструментальными методами.

Биомаркеры — ключ к ранней диагностике нозокомиальной пневмонии

Опыт использования комплексных клинических, лабораторных и инструментальных методов диагностики НП показывает, что диагноз НП достоверен при наличии клинических, рентгенологических и микробиологических критериев. Критерии диагностики НП общеизвестны и изложены в национальных рекомендациях [1]. Полный комплекс критериев выполняется только у 31 % больных. У 47 % больных выявляется лишь сочетание клинических и лабораторных или клинических и рентгенологических, или лабораторных и рентгенологических критериев. У 22 % пациентов удается выявить только один из трех групп диагностических признаков, что делает диагноз НП сомнительным [5]. Биомаркеры обладают значительными перспективами в отношении диагностики и мониторинга эффективности лечения НП, т. к. они позволяют в минимальные сроки и наименее инвазивно получить информацию о состоянии больного. Любой биомаркер должен использоваться только в сочетании с клинической оценкой больного [6].

В наших исследованиях доказано, что белок клеток Клара (CCP) является чувствительным и специфичным диагностическим молекулярным биомаркером наличия Pseudomonas aeruginosa при НП: содержание белка клеток Клара ≤ 17,5 нг/мл, диагностический диапазон 4,5–15,2 нг/мл, чувствительность 92,7 %, специфичность 72,0 %, площадь под кривой 0,84; 95%-й доверительный интервал (95% ДИ) 0,713–0,926; p = 0,0001. Кроме того, по результатам нашего исследования был разработан способ оценки эффективности ингаляционной антибиотикотерапии НП, включающий контроль содержания CCP в сыворотке крови до начала антибактериальной терапии и после первой ингаляции, отличающийся тем, что определяют содержание CCP в сыворотке венозной крови за 1 ч до первой ингаляции антибиотика и через 1 ч после ингаляции с помощью иммуноферментного анализа; увеличение содержания CCP по крайней мере в 1,5 раза свидетельствует об эффективности ингаляционной антибактериальной терапии. Полученные результаты подтверждаются данными ряда экспериментальных работ, в которых показано, что Pseudomonas aeruginosa выраженно угнетает экспрессию проксимальной части промотора гена CCP в альвеолоцитах. Угнетение активности промотора данного гена вызвано главным образом фактором некроза опухоли-α, секретируемым Pseudomonas aeruginosa [7]. В исследовании Hayashida S. et al. на модели мышей, нокаутных по гену CCP, было показано, что интратрахеальное введение культуры Pseudomonas aeruginosa ингибирует синтез CCP [8].

Секреторные клетки в терминальных бронхиолах были описаны немецким анатомом Максом Клара (1899– 1966) в 1937 г. [9]. С 1955 г. в литературе появился термин «клетки Клара» (СС10, СС16, утероглобин) [10], CCP был обнаружен в 1984 г. [11]. Клетки Клара представляют собой безреснитчатые клетки, не продуцирующие слизь клетки, расположенные в терминальных бронхиолах. В легких человека они составляют 15 – 20 % эпителиоцитов, в то время как в легких мышей — 70–90 %. Клетки Клара секретируют ряд биологически активных веществ, которые участвуют в защите и репарации бронхиального эпителия, деградации слизи, регуляции воспаления, детоксикации ксенобиотиков [12]. Повышение содержания CCP в крови при ОРДС связано с повреждением структур аэрогематического барьера и терминальных бронхиол с последующим проникновением белка в кровь. Содержание CCP в бронхоальвеолярном лаваже может выступать в роли предиктора развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у больных в критических состояниях. По данным Determann R. et al. (2009), развитие ОРДС при НП сопровождается трехкратным приростом CCP в плазме [13]. В исследовании Negrin L. et al. (2017) [14] было показано, что CCP (содержание на 2-е сут после политравмы 30,51 нг/мл, чувствительность 71,4 %, специфичность 69,85 %) информативен для прогнозирования развития НП на фоне ОРДС у травмированных с политравмой. В исследовании Lin J. et al. (2018) доказано, что CCP является чувствительным (90,4 %) и специфичным (79,8 %) маркером повреждения структур аэрогематического барьера при ОРДС (диагностический уровень 33,3 нг/мл), коррелирует со степенью тяжести ОРДС (т. е. со степенью повреждения структур аэрогематического барьера), уровень CCP выше у умерших и ассоциирован с большей длительностью пребывания в отделении реаниматологии [15].

Сурфактантные протеины являются важной частью иммунной системы легких. Сурфактант легких человека представляет собой многомолекулярный комплекс, состоящий из фосфолипидов и холестерина (всего 90 %) и сурфактантных протеинов (10 %). Сурфактантные протеины состоят из гидрофильных белков с высокой молекулярной массой, SP-A и SP-D и низкомолекулярных SP-B и SP-C, которые необходимы для формирования биофизических свойств сурфактанта. Сурфактант является не только поверхностно-активным веществом в легких, но участвует в мукоцилиарном клиренсе и обмене жидкости в легких [16]. Сурфактантный протеин D (SP-D) представляет собой молекулу распознавания паттернов, принадлежащую к семейству коллектинов. Человеческие коллектины также включают в себя сурфактантный протеин A (SP-A), который имеет распределение в организме и функции, частично перекрывающиеся с SP-D. Основная функция SP-D — регуляция уровня липидов сурфактанта, а также участие в гомеостазе фосфолипидов вне легких. Кроме того, SP-D экспрессируется в мышечных клетках и эндотелии, где функционирует как противовоспалительное вещество [15].

В нашем исследовании установлено, что сурфактантный протеин D является чувствительным и специфичным диагностическим молекулярным биомаркером повреждения структур аэрогематического барьера при НП, осложненной ОРДС: содержание сурфактантного протеина D ≥ 111,2 нг/мл, чувствительность 68,2 %, специфичность 92,3 % (площадь под кривой 0,85; 95% ДИ 0,684–0,945; p < 0,0001). Комбинированный анализ содержания в крови сурфактантного протеина D, индекса оксигенации и индекса внесосудистой воды легких позволяет значительно повысить площадь под кривой: чувствительность 81,0 %, специфичность 100,0 %, диагностический уровень сурфактантного протеина D > 93,7 нг/мл (площадь под кривой 0,96; 95% ДИ 0,817–0,998; p < 0,0001), индекс оксигенации < 280, индекс внесосудистой воды легких > 8,3 мл/кг [17].

При ОРДС повышение SP-D в плазме обусловлено повреждением структур аэрогематического барьера с повышением его проницаемости для SP-D, а также пролиферацией альвеолоцитов II типа и увеличением синтеза SP-D. Содержание SP-D в плазме крови отражает степень повреждения клеток альвеолярного эпителия II типа и повышение проницаемости аэрогематического барьера при ОРДС. Исследований по диагностической значимости SP-D при НП в доступной литературе было найдено крайне мало. Работ по динамике SP-D при НП, осложненной ОРДС, а также по совместному анализу SP-D, индекса оксигенации и индекса внесосудистой воды легких найдено не было. У мышей, дефицитных по SP-D, значительно более выражена клеточная реакция на территории легких в ответ на инстилляцию липополисахаридов [18]. У детей с НП содержание SP-D в бронхоальвеолярном лаваже повышается, и данное повышение наиболее выражено у больных с Pseudomonas aeruginosa в бронхоальвеолярном лаваже [19]. Эти данные подтверждены в исследовании Tekerek N. et al. [20]. В работе Park J. et al. [21] показано, что содержание в крови SP-D выше при ОРДС, развивающемся на фоне НП (87 % больных в данном исследовании имели прямой ОРДС), причем чувствительность SP-D для диагностики ОРДС составила 74 %, специфичность — 63 %, площадь под ROC-кривой — 0,71 (содержание SP-D — 12,7 нг/мл). Известно, что содержание в крови SP-D выше при прямом ОРДС, чем при непрямом.

Современные принципы профилактики нозокомиальной пневмонии

Принципы профилактики НП основаны на знании факторов риска, этиологии и патогенеза данного инфекционного осложнения критических состояний [1–2]. К факторам риска НП, связанным с течением основного заболевания, относятся: пожилой возраст, мужской пол; алкоголизм и наркомания; наличие тяжелых сопутствующих заболеваний (хроническая обструктивная болезнь легких, заболевания центральной нервной системы, язвенная болезнь желудка); уровень сознания больного; степень выраженности полиорганной недостаточности, в особенности почечная недостаточность; ОРДС, проведение экстракорпоральной оксигенации; состояние после клинической смерти и оживления; ожоги; перенесенное экстренное оперативное вмешательство; реоперация; перенесенное оперативное вмешательство (нейрохирургия, торакальная хирургия, кардиохирургия); пониженное питание; иммуносупрессия различного генеза; постельный режим, необходимость проведения зондового питания, дисфагия, аспирация, выраженный болевой синдром [22–26]. К факторам риска НП, связанным с инвазивным характером лечебного процесса, относятся: гемотрансфузия в периоперационном периоде; интубация трахеи или трахеостомия длительностью более 48 ч, реинтубация, экстренная интубация; санация трахеобронхиального дерева, частая смена дыхательного контура; горизонтальное положение головного конца кровати; применение назогастрального зонда; необходимость инвазивного мониторинга, длительное применение инвазивных устройств; транспортировка больного [22–26].

Также НП может развиваться и вследствие наличия недостатков организации лечебного процесса: перегруженность отделений, нехватка персонала и площадей, дефицит расходного материала, отсутствие или недостаточность специальной подготовки персонала, несоблюдение правил профилактики и отсутствие системы мониторинга госпитальных инфекций с анализом резистентности штаммов к антибиотикам, дезинфектантам [23–28].

К общим мероприятиям по профилактике любой нозокомиальной инфекции относятся: эпидемиологический надзор и локальный микробиологический мониторинг; изоляция больных с инфекционными осложнениями и носителей полирезистентной нозокомиальной микрофлоры; достаточная комплектация отделения персоналом, обучение персонала доказательным приемам ухода за больными; использование одноразового расходного материала; соблюдение рекомендаций по стратегии и тактике антимикробной терапии; сокращение периоперационного периода; ранняя реабилитация в послеоперационном периоде; своевременная санация внелегочных очагов инфекции; своевременное удаление всех инвазивных устройств; обработка рук персонала [1–2; 22–25].

Профилактика НП должна включать в себя комплекс мероприятий, включающий в себя наиболее эффективные и исключающий вредные. Отдельные меры не будут эффективными [29–32].

1. Обработка полости рта водным раствором хлогексидина [33]. Обработка полости рта антисептиками была выбрана в качестве профилактики НП исходя из представлений о патогенезе НП — микроаспирация содержимого ротовой полости. Первое исследование хлоргексидина проводилось в 1996 г. — было продемонстрировано 69%-ное снижение частоты развития НП; летальность в группе хлоргексидина составила 1,2 % против 5,6 % в группе без его использования [34]. Данный антисептик был выбран в первую очередь с учетом его безопасности в стоматологии [35–36]. В крупном метаанализе 2007 г. [37] было показано 40%-ное снижение частоты развития НП; в последующем метаанализе 2011 г. [38] — 33 %, а в Кокрановском обзоре 2016 г. 26%-ное снижение частоты развития НП [39]. В международные и отечественные рекомендации по НП была включена обработка полости рта раствором хлоргексидина [2; 40–41]. Тем не менее ни в одном рандомизированном исследовании эффективность данной методики не была доказана, а в метаанализах объединяли исследования, выполненные на разных группах пациентов с разной продолжительностью ИВЛ, а также слепые и открытые исследования. Кроме того, диагностические критерии НП субъективны и низкоспецифичны [42].

Метаанализ [43], в котором отдельно были проанализированы пациенты кардиохирургического и некардиохирургического профиля, показал, что снижение частоты развития НП обусловлено в первую очередь результатами исследований в категории кардиохирургических пациентов. Не было выявлено влияния на продолжительность ИВЛ, время пребывания в отделении реаниматологии или в стационаре. Более того, было доказано, что летальность выше при использовании хлоргексидина, что особенно выражено в категории некардиохирургических пациентов. Риск летального исхода закономерно возрастает параллельно увеличению концентрации раствора хлоргексидина, который используется для обработки полости рта [44–45].

Повышение летальности при применении хлоргексидина может быть связано с микроаспирацией части антисептика с развитием ОРДС [46–49] или с системной токсичностью препарата [50]. Другой возможный риск, связанный с обработкой полости рта хлоргексидином, — повреждение слизистой полости рта при использовании 2% раствора [51]. К сожалению, нет достаточно убедительных доказательных данных в пользу того, что для профилактики НП достаточно гигиенической обработки полости рта без антисептиков [42].

По данным последнего метаанализа [33], эффективность данной методики была доказана исключительно в категории кардиохирургических пациентов, которые находятся на ИВЛ не более 24 ч. Также необходимо принимать во внимание методологические аспекты исследований по эффективности хлоргексидина в профилактике НП: обработка полости рта хлоргексидином (антисептик) неизбежно снижает частоту положительных культур мокроты [34]. В одноцентровом ретроспективном исследовании Deschepper M. [53] (2018) было показано увеличение риска летального исхода при использовании хлоргексидина.

2. Подъем головного конца кровати на 35– 40° [53, 54]: снижение частоты НП, но нет влияния на длительность ИВЛ, время пребывания в отделении реаниматологии, летальность. В испанском исследовании была предпринята попытка использовать положение пациента на боку с опущенным головным концом кровати (латеральный Тренделенбург) с целью профилактики НП [55]: частота развития НП в этой группе была ниже, но не было выявлено влияния на другие исходы (длительность ИВЛ, время пребывания в отделении реаниматологии, летальность). В группе с применением положения латеральный Тренделенбург чаще развивалась рвота.

3. Смена дыхательного контура только при наличии видимого загрязнения или поломки.

4. Профилактика тромбозов глубоких вен.

5. Минимизация медикаментозной седации, перерывы в седации [56–59].

6. Использование интубационных трубок с аспирацией секрета надманжеточного пространства — по данным последнего метаанализа, не было доказано влияния данной методики на длительность ИВЛ, время пребывания в отделении реаниматологии, летальность [60]. В настоящее время нет доказательств, что специализированный дизайн манжеты интубационной трубки каким-либо образом снижает частоту развития НП или влияет на исходы [61].

7. Пробиотики позволяют снизить частоту развития НП, но не влияют на другие исходы. Результаты данных исследований в значительной степени зависят от микробного состава используемых препаратов [61–63].

8. Селективная деконтаминация ротовой полости или желудочно-кишечного тракта. Данное профилактическое мероприятие эффективно работает в странах с низкой антибиотикорезистентностью (например, в Нидерландах, где и были получены основные положительные результаты по данной проблеме). Необходимо отметить, что профилактика стресс-язв желудочно-кишечного тракта ассоциирована с повышенным риском развития НП [65–66].

9. Предпочтительное использование неинвазивной вентиляции легких, если клиническая ситуация позволяет [1–2].

10. Протоколизированный перевод больного на самостоятельное дыхание [1–2].

11. Одним из альтернативных, требующих дальнейшего изучения, подходов является применение ингаляционных антибиотиков при НТ с целью профилактики развития НП. Данные крупного метаанализа 2016 г. показывают, что в настоящее время доказательных данных для рекомендации использования ингаляционных антибиотиков при НТ недостаточно [67]. С другой стороны, по данным наиболее актуального метаанализа 2018 г., применение ингаляционных антибиотиков при НТ позволяет снизить частоту развития НП (ОШ 0,53; 95% ДИ 0,34–0,84), но не влияет на летальность. Причем данный эффект максимально выражен именно при ингаляционном применении антибиотиков (ОШ 0,46; 95% ДИ 0,22–0,97), но не при инстилляции антибиотиков в трахею (ОШ 0,57; 95% ДИ 0,28–1,15) [68].

Таким образом, НП и НТ представляют актуальную проблему анестезиологии-реаниматологии. Перспективным направлением ранней диагностики НП и ее осложнений является изучение новых молекулярных биомаркеров, в частности CCP и сурфактантных протеинов. Эффективная профилактика НП быть основана на комплексе современных доказательных методов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта  интересов.

Вклад авторов. Кузовлев А.Н., Мороз В.В. — литературный поиск, подготовка обзора литературы, оформление в соответствии с правилами журнала.

ORCID авторов

Кузовлев А.Н. — 0000-0002-5930-0118

Мороз В.В. — 0000-0002-8880-7364


References

  1. Гельфанд Б.Р. Нозокомиальная пневмония у взрослых. Российские национальные рекомендации. М.: МИА, 2016.[Gelfand B.R. Nozokomialʼnaya pnevmoniya u vzroslyh. Rossijskie nacionalʼnye rekomendacii. M.: MIA, 2016. (In Russ)]
  2. Яковлев С.В., Суворова М.П., Белобородов В.Б., Басин Е.Е., Елисеева Е.В., Ковеленов С.В, и члены исследовательской группы ЭРГИНИ. Распространенность и клиническое значение нозокомиальных инфекций в лечебных учреждениях России: исследование ЭРГИНИ. Антибиотики и химиотерапия. 2016; 61(5–6): 32–42.[Yakovlev S.V., Suvorova M.P., Beloborodov V.B., Basin E.E., Eliseeva E.V., Kovelenov S.V, i chleny issledovatelʼskoj gruppy ERGINI. Rasprostranennostʼ i klinicheskoe znachenie nozokomialʼnyh infekcij v lechebnyh uchrezhdeniyah Rossii: issledovanie ERGINI. Antibiotiki i himioterapiya 2016; 61(5–6): 32–42. (In Russ)]
  3. Кузовлев А.Н., Шабанов А.К., Тюрин И.А. Динамика концентрации ингаляционного тобрамицина в крови и бронхоальвеолярной лаважной жидкости при нозокомиальной пневмонии (предварительное сообщение). Общая реаниматология. 2018; 14(5): 32–37. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-5-32-37. [Kuzovlev A.N., Shabanov A.K., Tyurin I.A. Dinamika koncentracii ingalyacionnogo tobramicina v krovi i bronhoalʼveolyarnoj lavazhnoj zhidkosti pri nozokomialʼnoj pnevmonii (predvaritelʼnoe soobshchenie). Obshchaya reanimatologiya. 2018; 14(5): 32–37. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-5-32-37. (In Russ)]
  4. Klompas M., Kleinman K., Murphy M. Descriptive epidemiology and attributive morbidity of ventilator-associated events. Infect. Control.Hosp. Epidemiol. 2014; 35(5): 502–510. DOI: 10.1086/675834
  5. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н. Послеоперационные инфекционные осложнения. Практическое руководство. М.: Практическая медицина, 2013.[Dmitrieva N.V., Petuhova I.N. Posleoperacionnye infekcionnye oslozhneniya. Prakticheskoe rukovodstvo. Moscow: Prakticheskaya medicina, 2013. (In Russ)]
  6. Josefson P., Stralin K., Ohlin A., et al. Evaluation of a commercial multiplex PCR test (SeptiFast) in the etiological diagnosis of community-onset bloodstream infections. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2011; 30(9): 1127–1134. DOI: 10.1007/s10096-011-1201-6
  7. Мороз В.В., Голубев А.М., Кузовлев А.Н., Писарев В.М. Новые диагностические кандидатные молекулярные биомаркеры острого респираторного дистресс-синдрома. Общая реаниматология. 2014; 10(4): 6–10. DOI: 10.15360/1813-9779-2014-4-6-10. [Moroz V.V., Golubev A.M., Kuzovlev A.N., Pisarev V.M. Novye diagnosticheskie kandidatnye molekulyarnye biomarkery ostrogo respiratornogo distress-sindroma. Obshchaya reanimatologiya. 2014; 10(4): 6–10. DOI: 10.15360/1813-9779-2014-4-6-10. (In Russ)]
  8. Hayashida S, Harrod K.S., Whitsett J.A. Regulation and function of CCSP during pulmonary Pseudomonas aeruginosa infection in vivo. Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2000. 279(3): 452–459.
  9. Clara M. Zur Histobiologie des Bronchalepithels. [On the histobiology of the bronchial epithelium.]. Z mikrosk. Anat. Forsch. 1937; 41: 321–334.
  10. Policard A., Collet A., Giltaire-Ralyte L. Observations microélectroniques sur lʼinfrastructure des cellules bronchiolaires. [Electron microscopic observations on the ultrastructure of bronchiolar cells.] Les Bronches. 1955; 5: 187–196.
  11. Singh G., Katyal S.L. An immunologic study of the secretory products of rat Clara cells. J. Histochem. Cytochem. 1984; 32: 49–54.
  12. Snyder J., Reynolds S., Hollingsworth J., et al. Clara cells attenuate the inflammatory response through regulation of macrophage behavior. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2010; 42(2): 161–171. DOI: 10.1165/rcmb.2008–0353OC
  13. Determann R., Wolthuis E., Choi G., Bresser P., et al. Lung epithelial injury markers are not influenced by Use of Lower Tidal Volumes during Elective Surgery in Patients without Pre-existing Lung Injury. Am. J. Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol. 2008; 294: 344–350.
  14. Negrin L.L., Halat G., Kettner S., et al. Club cell protein 16 and cytokeratin fragment 21–1 as early predictors of pulmonary complications in polytraumatized patients with severe chest trauma. PLoS One. 2017; 12(4): e0175303. DOI: 10.1371/journal.pone.0175303
  15. Lin J., Zhang W., Wang L., Tian F. Diagnostic and prognostic values of Club cell protein 16 (CC16) in critical care patients with acute respiratory distress syndrome. J. Clin. Lab. Anal. 2018; 32(2): DOI: 10.1002/jcla.22262
  16. Sorensen G.L. Surfactant Protein D in Respiratory and Non-Respiratory Diseases. Front. Med. (Lausanne). 2018; 5: 18. DOI: 10.3389/fmed.2018.00018
  17. Мороз В.В., Голубев А.М., Кузовлев А.Н. и др. Сурфактантный протеин D — биомаркер острого респираторного дистресс-синдрома. Общая реаниматология. 2013; 9(4): 11. DOI: 10.15360/1813-9779-2013-4-11. [Moroz V.V., Golubev A.M., Kuzovlev A.N., et al. Surfaktantnyj protein D — biomarker ostrogo respiratornogo distress-sindroma. Obshchaya reanimatologiya. 2013; 9(4): 11. DOI: 10.15360/1813-9779-2013-4-11. (In Russ)]
  18. King B., Kingma P. Surfactant Protein D Deficiency Increases Lung Injury during Endotoxemia. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011; 44(5): 709–715. DOI: 10.1165/rcmb.2009–0436OC
  19. Said A., Abd-Elaziz M., Farid M., et al. Evolution of surfactant protein-D levels in children with ventilator-associated pneumonia. Pediatr Pulmonol. 2012; 47(3); 292–299. DOI: 10.1002/ppul.21548
  20. Tekerek N.U., Akyildiz B.N., Ercal B.D., Muhtaroglu S. New Biomarkers to Diagnose Ventilator Associated Pneumonia: Pentraxin 3 and Surfactant Protein D. Indian J. Pediatr. 2018; 85(6): 426–432. DOI: 10.1007/s12098-018-2607-2
  21. Park J., Pabon M., Choi A.M.K., et al. Plasma surfactant protein-D as a diagnostic biomarker for acute respiratory distress syndrome: validation in US and Korean cohorts. BMC Pulm. Med. 2017; 17(1): 204. DOI: 10.1186/s12890-017-0532-1
  22. Timsit J.F., Esaied W., Neuville M., et al. Update on ventilator-associated pneumonia. F1000Res. 2017; 6: 2061. DOI: 10.12688/f1000research.12222.1
  23. Reignier J., Darmon M., Sonneville R., et al. Impact of early nutrition and feeding route on outcomes of mechanically ventilated patients with shock: a post hoc marginal structural model study. Intensive Care Med. 2015; 41(5): 875–886. DOI: 10.1007/s00134-015-3730-4
  24. Fitch Z.W., Whitman G.J. Incidence, risk, and prevention of ventilator-associated pneumonia in adult cardiac surgical patients: a systematic review. J. Card. Surg. 2014; 29(2): 196–203. DOI: 10.1111/jocs.12260
  25. Schwebel C., Clecʼh C., Magne S., et al. Safety of intrahospital transport in ventilated critically ill patients: a multicenter cohort study. Crit. Care Med. 2013; 41(8): 1919–1928. DOI: 10.1097/CCM.0b013e31828a3bbd
  26. Bornstain C., Azoulay E., De Lassence A., et al. Sedation, sucralfate, and antibiotic use are potential means for protection against early-onset ventilator-associated pneumonia. Clin. Infect. Dis. 5; 38(10): 1401–1408.
  27. Rello J., Lode H., Cornaglia G., et al. A European care bundle for prevention of ventilator-associated pneumonia. Intensive Care Med. 2010; 36(5): 773–780. DOI: 10.1007/s00134-010-1841-5
  28. Bouadma L., Deslandes E., Lolom I., et al. Long-term impact of a multifaceted prevention program on ventilator-associated pneumonia in a medical intensive care unit. Clin Infect Dis. 2010; 51(10): 1115–1122. DOI: 10.1086/656737
  29. Muscedere J., Sinuff T., Heyland D.K., et al. The clinical impact and preventability of ventilator-associated conditions in critically ill patients who are mechanically ventilated. Chest. 2013; 144(5): 1453–1460. DOI: 10.1378/chest.13-0853
  30. Morris A.C., Hay A.W., Swann D.G., et al. Reducing ventilator-associated pneumonia in intensive care: impact of implementing a care bundle. Crit. Care Med. 2011; 39(10): 2218–2224. DOI: 10.1097/CCM.0b013e3182227d52
  31. Speck K., Rawat N., Weiner N.C., et al. A systematic approach for developing a ventilator-associated pneumonia prevention bundle. Am. J. Infect. Control. 2016; 44(6): 652–656. DOI: 10.1016/j.ajic.2015.12.020
  32. Oostdijk E.A.N., Kesecioglu .J, Schultz M.J., et al. Effects of decontamination of the oropharynx and intestinal tract on antibiotic resistance in ICUs: a randomized clinical trial. JAMA. 2014; 312(14): 1429–1437. DOI: 10.1001/jama.2014.7247
  33. Rabello F., Araújo V.E., Magalhães S. Effectiveness of oral chlorhexidine for the prevention of nosocomial pneumonia and ventilator-associated pneumonia in intensive care units: Overview of systematic reviews. Int. J. Dent. Hyg. 2018; 6(4): 441–449. DOI: 10.1111/idh.12336
  34. DeRiso A.J. II, Ladowski J.S., Dillon T.A., et al. Chlorhexidine gluconate 0.12% oral rinse reduces the incidence of total nosocomial respiratory infection and nonprophylactic systemic antibiotic use in patients undergoing heart surgery. Chest. 1996; 109(06): 1556–1561.
  35. Gjermo P. Chlorhexidine in dental practice. J. Clin. Periodontol. 1974; 1(03): 143–152.
  36. Briner W.W., Grossman E., Buckner R.Y. Effect of chlorhexidine gluconate mouthrinse on plaque bacteria. J. Periodontal. Res. 1986; 21(Suppl. 16): 44–52.
  37. Chan E.Y., Ruest A., Meade M.O., Cook D.J. Oral decontamination for prevention of pneumonia in mechanically ventilated adults: systematic review and meta-analysis. BMJ 2007; 334(7599): 889.
  38. Labeau S.O., Van de Vyver K., Brusselaers N., et al. Prevention of ventilator-associated pneumonia with oral antiseptics: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect. Dis. 2011; 11(11): 845–854. DOI: 10.1016/S1473–3099(11)70127-X
  39. Hua F., Xie H., Worthington H.V., et al. Oral hygiene care for critically ill patients to prevent ventilator-associated pneumonia. Cochrane Database Syst Rev 2016; 10: CD008367.
  40. Coffin S.E., Klompas M., Classen D., et al. Strategies to prevent ventilator-associated pneumonia in acute care hospitals. Infect Control. Hosp. Epidemiol. 2008; 29(Suppl. 1): 31–40.
  41. Muscedere J., Dodek P., Keenan S., Fowler R., Cook D., Heyland D.; VAP Guidelines Committee and the Canadian Critical Care Trials Group. Comprehensive evidence-based clinical practice guidelines for ventilator-associated pneumonia: diagnosis and treatment. J. Crit. Care. 2008; 23(01): 138–147. DOI: 10.1016/j.jcrc.2007.12.008
  42. Klompas M. Oropharyngeal Decontamination with Antiseptics to Prevent Ventilator-Associated Pneumonia: Rethinking the Benefits of Chlorhexidine. Semin Respir Crit. Care Med. 2017; 38(3): 381–390. DOI: 10.1055/s-0037-1602584
  43. Klompas M., Speck K., Howell M.D., et al. Reappraisal of routine oral care with chlorhexidine gluconate for patients receiving mechanical ventilation: systematic review and meta-analysis. JAMA Intern. Med. 2014; 174(05): 751–761. DOI: 10.1001/jamainternmed.2014.359
  44. Price R., MacLennan G., Glen J.; SuDDICU Collaboration. Selective digestive or oropharyngeal decontamination and topical oropharyngeal chlorhexidine for prevention of death in general intensive care: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2014; 348: g2197. DOI: 10.1136/bmj.g2197
  45. Klompas M., Li L., Kleinman K., et al. Associations between ventilator bundle components and outcomes. JAMA Intern. Med. 2016; 176(09): 1277–1283. DOI: 10.1001/jamainternmed.2016.2427
  46. Hirata K., Kurokawa A. Chlorhexidine gluconate ingestion resulting in fatal respiratory distress syndrome. Vet. Hum. Toxicol. 2002; 44(02): 89–91.
  47. Kempen P.M. A tale of silent aspiration: are guidelines good for every patient? Anesth. Analg. 2015; 121(03): 829–831. DOI: 10.1213/ANE.0000000000000852
  48. Orito K., Hashida M., Hirata K., et al. Effects of single intratracheal exposure to chlorhexidine gluconate on the rat lung. Drug. Chem. Toxicol. 2006; 29(01): 1–9.
  49. Xue Y., Zhang S., Yang Y., et al. Acute pulmonary toxic effects of chlorhexidine (CHX) following an intratracheal instillation in rats. Hum. Exp. Oxicol. 2011; 30(11): 1795–1803. DOI: 10.1177/0960327111400104
  50. Massano G., Ciocatto E., Rosabianca C., et al. Striking aminotransferase rise after chlorhexidine self-poisoning. Lancet. 1982; 1(8266): 289.
  51. Plantinga N.L., Wittekamp B.H., Leleu K., et al. Oral mucosal adverse events with chlorhexidine 2 % mouthwash in ICU. Intensive Care Med. 2016; 42(04): 620–621. DOI: 10.1007/s00134-016-4217-7
  52. Deschepper M., Waegeman W., Eeckloo K., et al. Effects of chlorhexidine gluconate oral care on hospital mortality: a hospital-wide, observational cohort study. Intensive Care Med. 2018; 44(7): 1017–1026. DOI: 10.1007/s00134-018-5171-3
  53. Klompas M. What is new in the prevention of nosocomial pneumonia in the ICU? Curr. Opin. Crit. Care. 2017; 5: 378–384. DOI: 10.1097/MCC.0000000000000443
  54. Wang L., Li X., Yang Z., et al. Semi-recumbent position versus supine position for the prevention of ventilator-associated pneumonia in adults requiring mechanical ventilation. Cochrane Database Syst. Rev. 2016; 1: CD009946. DOI: 10.1002/14651858.CD009946.pub2
  55. Li Bassi G., Panigada M., Ranzani O.T., et al. Multicenter randomized clinical trial of lateral-trendelenburg vs. semi recumbent position for the prevention of ventilator-associated pneumonia — the GRAVITY-VAP Trial. Intensive Care Med. 2017; 43(11): 1572–1584. DOI: 10.1007/s00134-017-4858-1
  56. Esteban A., Frutos F., Tobin M.J., et al. A comparison of four methods of weaning patients from mechanical ventilation. Spanish Lung Failure collaborative Group. N. Engl. J. Med. 1995; 332: 345–350.
  57. Ely E.W., Baker A.M., Dunagan D.P., et al. Effect on the duration of mechanical ventilation of identifying patients capable of breathing spontaneously. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 1864–1869.
  58. Kress J.P., Pohlman A.S., O’Connor M.F., Hall J.B. Daily interruption of sedative infusions in critically ill patients undergoing mechanical ventilation. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 1471–1477.
  59. Girard T.D., Kress J.P., Fuchs B.D., et al. Efficacy and safety of a paired sedation and ventilator weaning protocol for mechanically ventilated patients in intensive care (awakening and breathing controlled trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2008; 371: 126–134.
  60. Caroff D.A., Li L., Muscedere J., Klompas M. Subglottic secretion drainage and objective outcomes: a systematic review and meta-analysis. Crit. Care Med. 2016; 44: 830–840. DOI: 10.1097/CCM.0000000000001414
  61. Bo L., Li J., Tao T., et al. Probiotics for preventing ventilator-associated pneumonia. Cochrane Database Syst. Rev. 2014; 10: CD009066. DOI: 10.1002/14651858.CD009066.pub2
  62. Zeng J., Wang C.T., Zhang F.S., et al. Effect of probiotics on the incidence of ventilator-associated pneumonia in critically ill patients: a randomized controlled multicenter trial. Intens Care Med. 2016; 42: 1018–1028. DOI: 10.1007/s00134-016-4303-x
  63. Cook D.J., Johnstone J., Marshall J.C., et al. Probiotics: prevention of severe pneumonia and endotracheal colonization trial-PROSPECT: a pilot trial. Trials. 2016; 17: 377. DOI: 10.1186/s13063-016-1495-x
  64. Weng H., Li J.G., Mao Z., Feng Y., et al. Probiotics for Preventing Ventilator-Associated Pneumonia in Mechanically Ventilated Patients: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis. Front Pharmacol. 2017; 8: 717. DOI: 10.3389/fphar.2017.00717
  65. Bos L.D., Stips C., Schouten L.R., et al. Selective decontamination of the digestive tract halves the prevalence of ventilator-associated pneumonia compared to selective oral decontamination. Intensive Care Med. 2017; 43(10): 1535–1537. DOI: 10.1007/s00134-017-4838-5
  66. Daneman N., Sarwar S., Fowler R.A., et al. Effect of selective decontamination on antimicrobial resistance in intensive care units: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect. Dis. 2013; 13: 328–341. DOI: 10.1016/S1473–3099(12)70322–5
  67. Russell C.J., Shiroishi M.S., Siantz E., et al. The use of inhaled antibiotic therapy in the treatment of ventilator-associated pneumonia and tracheobronchitis: a systematic review. BMC Pulm. Med. 2016; 8; 16: 40. DOI: 10.1186/s12890-016-0202-8
  68. Póvoa F.C.C., Cardinal-Fernandez P., Maia I.S., et al. Effect of antibiotics administered via the respiratory tract in the prevention of ventilator-associated pneumonia: A systematic review and meta-analysis. J. Crit. Care. 2018; 43: 240–245. DOI: 10.1016/j.jcrc.2017.09.019

Respiratory mechanics and gas exchange during respiratory support in patients with necrotizing pancreatitis depending on the outcome

D.V. Gaigolnik1, K.Yu. Belyaev1, E.A. Gritsan2, A.I. Gritsan1,2

1 Krasnoyarsk Regional Clinical Hospital, Regional Public Health Institution, Krasnoyarsk

2 Krasnoyarsk State Medical University named after professor V.F. Voyno-Yasenetsky, Ministry of Health of the Russian Federation, Krasnoyarsk

For correspondence: Alexey I. Gritsan, Dr. Med. Sci., Professor, Chief of the Department of Anaesthesiology and Intensive Care Krasnoyarsk of the State Medical University named after Professor V.F. Voyno-Yasenetsky, Ministry of Health of the Russian Federation, Krasnoyarsk; e-mail: gritsan67@mail.ru

For citation: Gaigolnik DV, Belyaev KYu, Gritsan EA, Gritsan AI. Respiratory mechanics and gas exchange during respiratory support in patients with necrotizing pancreatitis depending on the outcome. Alexander Saltanov Intensive Care Herald. 2019;1:65–77. DOI: 10.21320/1818-474X-2019-1-65-77


Abstract

Objective. To compare the dynamics of ventilation parameters, mechanical properties of the lungs and gas exchange in the process of respiratory support in patients with a favorable and unfavorable outcome of intensive treatment of necrotic pancreatitis.

Methods. The work is based on the results of a single-center observational study. The results of treatment of 94 patients aged from 25 to 65 years with necrotic pancreatitis complicated by acute respiratory distress syndrome and sepsis are analyzed. All patients were divided into two groups: group 1 (68 patients with severe sepsis), group 2 (26 patients with severe sepsis complicated by septic shock). Within each group, patients were divided into two subgroups: the group of sepsis — patients with a favorable outcome (28 patients) and unfavorable outcome (40 patients), in the group of septic shock — patients with a favorable outcome (5 patients) and unfavorable outcome (21 patients). All patients were treated with complex therapy according to international and Russian guidelines for the treatment of pancreatic necrosis, sepsis, and acute respiratory distress syndrome. The evaluation of the mechanical properties of the lungs was performed in patients based on the parameters recorded in the IVL card: F, Vt, MV, PIP, PEEP, CPAP, Clt, Flow.

Dynamic assessment of gas exchange was carried out by continuous monitoring of SpO2, PetCO2, plethysmography and according to gas analysis. The data were recorded in the mechanical ventilation map with the subsequent calculation of some indicators: FiO2, PaO2, PaCO2, pH, AaDO2, PaO2/FiO2.

Results. Patients with necrotizing pancreatitis with a favorable outcome in the process of artificial ventilation of the lungs to ensure sufficient oxygenation during septic shock use significantly higher (by 16.0–18.3 %) levels of PIP and PEEP than in sepsis, as well as more significant disorders of gas exchange in the lungs (by AaDO2 and PaO2/FiO2) compared with sepsis. In sepsis and septic shock with an unfavorable outcome (in comparison with a favorable one), during respiratory support, more pronounced disorders of oxygen status are observed, which indicates the presence of a more severe acute respiratory distress syndrome. In sepsis with a favorable outcome, as opposed to unfavorable, there is a direct correlation between positive changes in oxygen status (PaO2/FiO2) and Vt, PIP, PEEP levels, whereas in septic shock there is no such relationship.

Conclusion. The obtained results allowed us to offer a starting regimen of respiratory support for ARDS in patients with necrotic pancreatitis.

Keywords: necrotic pancreatitis, sepsis, acute respiratory distress syndrome, respiratory support, respiratory biomechanics, gas exchange

Received: 05.11.2018

Accepted: 01.03.2019

Read in PDF
Статистика Plum английский


Введение

Известно, что при некротическом панкреатите легкие выступают первой и главной мишенью большинства факторов тканевого повреждения, что в последующем приводит к развитию острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [1–5]. Развитие его связано с клиникой синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) на фоне повышенной проницаемости эндотелиального и эпителиального барьера, утечки протеинсодержащего экссудата в альвеолярное пространство и интерстициальную ткань, возникает диффузное воспаление, происходит коллапс альвеол, возрастает шунт крови, что обусловливает нарушение оксигенации и обмена газами в легких [6].

Выраженность ССВР определяет степень тяжести ОРДС, течение заболевания, а также ее исход [7, 8]. По литературным данным, тяжесть легочных осложнений может варьировать от легкой гипоксемии без клинических или рентгенологических изменений до развития ОРДС и составляет от 15 до 55 % [9–11].

В комплексе интенсивного лечения ОРДС одно из ведущих мест занимает респираторная поддержка — как незаменимый метод временного протезирования функции внешнего дыхания [7, 12–14]. Поддержание газообмена на различных этапах интенсивной терапии при ОРДС осуществляется с помощью различных вариантов искусственной вентиляции легких (ИВЛ): CMV, A/CMV, CPPV, PRVC (VAPS), PC-IRV, IMV/SIMV, CPAP. Вопрос об «оптимальном» режиме при тяжелых формах ОРДС является дискутабельным. Имеются данные о преимуществах PC или PRVC, а не вентиляции по объему (VC). Так, по данным Esteban et al., применение PCV по сравнению с VCV у пациентов с ОРДС продемонстрировало улучшение оксигенации и снижение летальности [15]. Однако в этом исследовании при VC использовалась прямоугольная форма волны инспираторного потока (постоянный поток), который сейчас при VC практически не применяется.

В то же время следует констатировать, что, несмотря на большое количество исследований, посвященных проведению ИВЛ при ОРДС различного генеза, имеется небольшое число работ, посвященных анализу проведения респираторной поддержки при ОРДС у пациентов с некротическим панкреатитом. В частности, не изучена сравнительная оценка параметров ИВЛ, биомеханики дыхания и газообмена у пациентов с некротическим панкреатитом, осложненным ОРДС, в зависимости как от тяжести сепсиса, так и от исхода заболевания.

Цель исследования: сравнить в динамике параметры вентиляции, механических свойств легких и газообмена в процессе респираторной поддержки у пациентов с благоприятным и неблагоприятным исходом интенсивной терапии некротического панкреатита.

Материалы и методы

Проведено одноцентровое проспективное наблюдательное исследование, в которое включено 107 пациентов с некротическим панкреатитом, нуждавшихся в ИВЛ на момент начала наблюдения. После применения критериев исключения окончательное число участников составило 94 пациента с некротическим панкреатитом, осложненным ОРДС и сепсисом, которые находились на лечении в отделении анестезиологии-реанимации гнойно-септического центра КГБУЗ «Краевая клиническая больница». Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» МЗ РФ (протокол № 28/2010 от 10.12.2010).

Критерии включения пациентов в исследование: возраст от 25 до 65 лет; наличие некротического панкреатита, наличие ОРДС (до 2012 г. — по критериям Bernard G.R. et al. (1994) [16] с последующим пересмотром по Берлинским дефинициям (2012) [17]) и необходимость проведения респираторной поддержки.

Критерии исключения пациентов из исследования: досуточная летальность; наличие клиники острого на- рушения мозгового кровообращения; острый коронарный синдром; хроническая сердечная патология в стадии декомпенсации (ХСН IIb — III, IV риск по NYHA); декомпенсированная легочная патология (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких; цирроз печени; ВИЧ-инфекция; некурабельное онкологическое заболевание; беременность.

Диагноз сепсиса выставляли на основании классификации, предложенной на съезде экспертов Европейского сообщества интенсивной медицины (European Society of Intensive Care Medicine) и Сообщества интенсивной медицины (Society of Critical Care Medicine [18]. Все пациенты были распределены в две группы: 1-я группа — 68 пациентов с сепсисом, 2-я группа — 26 пациентов с сепсисом, осложненным септическим шоком (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика исследуемых больных в выделенных группах (n = 94)
Показатели

Группы исследования

1-я группа «Сепсис» (n = 68) 2-я группа «Септический шок»

(n = 26)

благоприятный исход  неблагоприятный исход*    благоприятный исход   неблагоприятный исход*
Число больных, в том числе: 28 40 5 21
мужчины 17 25 3 18
женщины 11 15 2 3
Возраст, лет (M ± σ) 43,3 ± 11,0 46,8 ± 13,4 45,6 ± 11,2 49,1 ± 9,9

*В условиях отделения анестезиологии-реанимации.

Внутри каждой группы пациенты были разделены на две подгруппы; группа сепсиса — пациенты с благоприятным исходом (28 пациентов) и неблагоприятным исходом (40 пациентов), в группе септического шока — пациенты с благоприятным исходом (5 пациентов) и неблагоприятным исходом (21 пациент) (см. табл. 1). Для оценки механических свойств легких и газообмена исследования проводили на следующих этапах проведения респираторной поддержки: 1-е сутки (I этап), 3-и сутки (II этап), 5-е сутки (III этап), у пациентов с неблагоприятным исходом — в претерминальный период (IV этап). Средняя продолжительность септического шока составила 3,5 (3–4) суток, что и определило количество этапов исследования. После выхода из септического шока пациенты с благоприятным исходом оставались в группе до завершения исследования. Пациенты с неблагоприятным исходом погибали на этапах исследования либо позже на фоне прогрессирующего синдрома полиорганной недостаточности и присоединившихся осложнений.

Всем пациентам осуществляли комплексную терапию согласно клиническим рекомендациям по лечению острого некротизирующего панкреатита [19–23], сепсиса [18, 24] и ОРДС [25, 26].

Объем  проведенных  лабораторных  исследований определялся необходимостью получения объективного представления о соматическом статусе больных и оценки эффективности проводимой интенсивной терапии. Исследования проводили в клинико-диагностической лаборатории КГБУЗ «Краевая клиническая больница». Респираторная поддержка осуществлялась в соответствии с концепцией «безопасной ИВЛ» [24–26], маневры рекрутмента на ранних стадиях ОРДС по методике 40 см вод. ст. на 40 с. Рекрутабельность легких оценивали по данным компьютерной томографии [27, 28]. Оценку  механических  свойств  легких  проводили у больных на основании регистрируемых в карте ИВЛ параметров: число аппаратных дыхательных циклов (F), дыхательный объем (Vt), минутный объем вентиляции (MV), пиковое давление вдоха (PIP), положительное давление конца выдоха (PEEP), непрерывное положительное давление в дыхательных путях (СРАР), легочно-торакальный комплайнс (Clt), пиковая скорость инспираторного потока (Flow).

Динамическую оценку газообмена осуществляли путем постоянного мониторинга: пульсовая оксиметрия (SpO2), парциальное давление углекислого газа в конце выдоха (PetCО2), плетизмография с помощью многофункционального монитора Viridia-M4 (Agilent

Technology Inc., США), концентрация кислорода во вдыхаемой газовой смеси (FiO2), парциальное давление кислорода в артериальной крови (PaO2), парциальное давление углекислого газа в артериальной крови (PaCO2), pH, альвеолярно-артериальный градиент по кислороду (AaDO2), респираторный индекс (PaO2/FiO2), степень внутрилегочного шунтирования крови (Qs/Qt по данным газового анализа [газоанализатор ABL 700, Radiometer, Дания]). Анализ крови на газовый состав осуществлялся каждые 6 ч (с фиксацией параметров респираторной поддержки на момент забора крови).

Сравнение осуществлялось между пациентами с сепсисом и септическим шоком в зависимости от исхода:

  • при  благоприятном   исходе   (подгруппа 1а (n = 28) и подгруппа 2а (n = 5) соответственно);
  • при неблагоприятном исходе (подгруппа 1b (n = 40) и подгруппа 2b (n = 21) соответственно);
  • а также при благоприятном и неблагоприятном исходах при сепсисе (подгруппы 1а и 1b соответственно) и септическом шоке (подгруппы 2а и 2b соответственно).

Фиксировали длительность проведения респираторной поддержки, начало вспомогательной ИВЛ, на какие сутки проведена экстубация, длительность нахождения в отделении анестезиологии-реанимации (ОАР) и показатели летальности (в условиях ОАР).

Описательная статистика для количественных значений в случае нормального распределения по критерию Шапиро—Уилка представлена в виде среднего (М) и стандартного отклонения (σ), при отсутствии нормального распределения — медианой и квартилями 25 и 75 %. Для качественных признаков — в виде абсолютных значений, процентных долей. Оценку нулевой гипотезы об отсутствии различий при условии нормального распределения значений переменных и равенства дисперсий осуществляли при помощи критерия Стьюдента, а при отсутствии нормального распределения — при помощи критерия Краскела—Уоллиса с последующими множественными попарными сравнениями по критерию Данна. Для сравнения качественных признаков использовался критерий χ2. Различия оценивали как статистически значимые, начиная со значения p < 0,05. Статистическую обработку данных производили на PC с помощью пакета программ Microsoft Office 2010 и IBM SPSS Statistics 19.

Результаты

При благоприятном исходе выраженность ОРДС по шкале Lung Injury Score (LIS) [29] на I этапе в подгруппе 1a была в среднем на 6,7 % меньше (2,8 [2,5–3,5] балла), чем в подгруппе 2a (3,0 [3,0–3,5] балла). При этом у пациентов подгруппы 1а тяжесть острого повреждения легких к III этапу становилась менее 2,5 балла, что свидетельствовало о регрессе ОРДС. Однако в подгруппе 2а на всех этапах исследования не удавалось существенно уменьшить тяжесть ОРДС по шкале LIS (табл. 2).

Таблица 2. Динамика параметров респираторной поддержки при некротическом панкреатите, осложненном сепсисом и септическим шоком при благоприятном исходе (Me [Q25–Q75])
Показатели Группы Этапы исследования
I II III
LIS, баллы 1a 2,8 (2,5–3,5)

p1–2*, p1–3*

2,5 (2,0–3,1)

p2–3*

2,0 (2,0–3,0)
2a 3,0 (3,0–3,5) 3 (3,0–3,5) 3 (2,0–3,0)
F, дых./мин 1a 18,0

(16,0–18,0)

18,0

(16,0–18,0)

18,0

(16,0–18,0)

2a 19,0

(18,0–21,0)

19,0

(18,0–21,0)

19,0

(18,0–21,0)

Vt, мл/кг 1a 8,0 (6,9–9,4) 8,0 (6,9–9,4) 8,0 (6,9–9,4)
2a 7,6 (6,1–7,8) 7,6 (6,1–7,8) 7,6 (6,1–7,8)
MV, л/мин 1a 9,8

(9,1–10,3)

9,8

(9,1–10,3)

9,8

(9,1–10,3)

2a 9,8 (9,5–9,8) 9,8 (9,5–9,8) 9,8 (9,5–9,8)
PIP, см вод. ст. 1a 25,0*

(20,0–27,0)

22,5*

(21,7–25,2)

24,5*

(19,7–27,0)

2a 29,0

(28,0–31,0)

30,0

(28,0–31,0)

30,0

(29,0–30,0)

РЕЕР 1a 13,0*

(12,7–14,0)

p1–3*

13,0*

(12,0–14,0)

p2–3*

12,0*

(10,0–13,0)

2a 14,0

(14,0–15,0)

14,0

(14,0–15,0)

14,0

(14,0–15,0)

Clt, d, мл/ см вод. ст. 1a 49,2*

(38,4–78,4)

p1–3*

54,8*

(40,5–67,5)

p2–3*

42,0*

(39,0–61,2)

2a 33,5

(33,1–47,2)

29,4

(27,6–37,1)

32,5

(29,3–35,3)

Примечания: * — статистически значимые различия (p < 0,05) между подгруппами на соответствующем этапе исследования; p1–2*, p1–3* — статистически значимое различие между I, II, III этапами исследования; p2–3* — статистически значимое различие между II, III этапами исследования.

Значимых различий в величинах числа аппаратных дыхательных циклов (F) и минутной вентиляции легких (MV) между исследуемыми подгруппами на всех этапах исследования не отмечали.

У пациентов подгрупп 1а и 2а в процессе проведения ИВЛ на всех этапах исследования использовали Vt, в среднем не превышавший 8,0 (6,9–9,4) — 7,6 (6,1–7,8) мл/кг.

Как представлено в табл. 2, средние величины РЕЕР на I–III этапах исследования статистически значимо различались между исследуемыми подгруппами и были > 10 см вод. cт. То есть для пациентов подгруппы 2а применялись более высокие уровни РЕЕР.

Для поддержания адекватного Vtи MV на I этапе исследования у пациентов подгруппы 2а требовалось PIP в среднем на 16,0 % большее (p < 0,05), чем в подгруппе 1а. Это значимое различие сохранялось до III этапа исследования. Выявленные определенные различия в тяжести повреждения легких по LIS, параметрах ИВЛ при разной степени тяжести сепсиса связаны с изменениями растяжимости респираторной системы. Так, в подгруппе 1а на I этапе динамическая легочно-торакальная податливость (Clt, d) была в среднем около 50 мл/см вод. ст., а в подгруппе 2а она составляла 33,5 (33,1–47,2) мл/см вод. ст., что на 31,9 % ниже, чем в подгруппе 1а. Данное статистически значимое различие сохранялось включительно до III этапа исследования.

Поддержание достаточной оксигенации (PaO2  = 92,3 [90,9–105,3]–88,3 [73,0–88,0] мм рт. ст.) после перевода на ИВЛ (I этап) оказалось возможным при большей на 11,1 % концентрации кислорода во вдыхаемой газовой смеси у пациентов подгруппы 2а — 0,50 (0,45–0,50) в сравнении с подгруппой 1а (табл. 3). Уровень рН артериальной крови имел статистически значимые различия между подгруппами 1а и 2а на первых двух этапах исследования.

Таблица 3. Динамика параметров газообмена при некротическом панкреатите, осложненном сепсисом и острым респираторным дистресс- синдромом, при благоприятном исходе (Me [Q25– Q75])
Показатели Группы

Этапы исследования

I II III
SpО2, % 1a 91,5 (90–95)

p1–2*, p1–3*

95 (92,7–97)

p2–3*

95,5* (94–100)
2a 91 (90–91) 93 (92–95) 93 (92–95)
PaCO2,

мм рт. ст.

1a 39,2

(32,8–41,3)

39,4

(36,1–41,2)

39,5

(37–39,6)

2a 40,2

(38–41,3)

43,2

(40,9–44,8)

35,8

(31,5–42,6)

pH, ед. 1a 7,41*

(7,36–7,45)

7,41*

(7,38–7,45)

7,4

(7,38–7,45)

2a 7,32

(7,31–7,38)

7,2

(7,2–7,32)

7,39

(7,37–7,4)

AaDO2,

мм рт. ст.

1a 181,5

(179–245)

p1–3*

180,4

(175,6–234,4)

  p2–3*

150

(125,5–211,4)

2a 217,9

(203,8–255,7)

227,8

(210,3–256,6)

204,9

(204,3–219,8)

PaO2/FiO2, мм рт. ст. 1a 202,6*

(191,4-217,1)

p1–2*, p1–3*

224,5*

(204-232)

p2–3*

244,7*

(214,8-273,2)

2a 162,2

(161,6-176,6)

168

(156,7-177,7)

174,4

(159,5-194,6)

Примечания:* — статистически значимые различия (p < 0,05) между группами на соответствующем этапе исследования; p1–2*, p1–3* — статистически значимое различие между I, II, III этапами исследования; p2–3* — статистически значимое различие между II, III этапами исследования.

Наличие определенных различий в выраженности расстройств газообмена подтверждалось величинами AaDO2 и PaO2/FiO2. Так, уровень AaDO2 в подгруппе 1а составлял 181,5 (179,0–245,0) мм рт. ст., в подгруппе 2а — 217,9 (203,8–255,7) мм рт. ст., что характеризовало умеренную степень повреждения легочной ткани. Респираторный индекс (PaO2/FiO2) у пациентов подгруппы 1а имел статистически значимую более высокую величину (202,6 [191,4–217,1] мм рт. ст., p < 0,05), чем в подгруппе 2а (162,2 [161,6–176,6] мм рт. ст.).

На этапах исследования в подгруппе 2а не удавалось значимо снизить FiO2 в сравнении с исходным уровнем. SpO2 в обеих подгруппах на всех этапах исследования была выше 90 %, при этом на III этапе исследования она была статистически значимо больше (p < 0,05) в подгруппе 1а в сравнении с подгруппой 2а. Также в подгруппе 1а наблюдался рост уровня SpO2, который уже к III этапу исследования составлял более 95 %.

При этом PaO2 в среднем было выше 80 мм рт. ст. с наличием существенной разницы между исследуемыми группами на I–III этапах (4,5; 23,0; 20,5 % соответственно). В процессе проведения ИВЛ сдвиги газообмена в данных подгруппах группах претерпевали достаточно значительные изменения. Так, в подгруппе 1а к III этапу уровень AaDO2 уменьшался на 17,4 % в сравнении с исходной величиной (p < 0,05), а в подгруппе 2а, наоборот, имела место тенденция к его возрастанию.

У пациентов подгруппы 1а уровень PaO2/FiO2 на III этапе исследования был на 20,7 % выше (p < 0,01), чем его исходная величина, тогда как в подгруппе 2а данный параметр существенно не изменялся. При этом PaO2/ FiO2 в подгруппе 1а он был статистически значимо выше (p < 0,05), чем в подгруппе 2а на всех этапах исследования. Сравнительная оценка параметров респираторной поддержки при сепсисе с благоприятным (подгруппа 1а) и неблагоприятным (подгруппа 1b) исходом показала следующее (табл. 4).

Таблица 4. Сравнение параметров респираторной поддержки при некротическом панкреатите, осложненном сепсисом и острым респираторным дистресс-синдромом, при благоприятном и неблагоприятном исходах (Me [Q25; Q75])
Показатели Группы

Этапы исследования

I II III
LIS, баллы 1a 2,8 (2,5–3,5) 2,5 (2,0–3,1) 2,0 (2,0–3,0)*
1b 3,0 (2,5–3,5) 3,0 (2,8–3,6) 3,3 (2,8–4,0)
F, дых./мин 1a 18,0

(16,0–18,0)

18,0

(16,0–18,0)

18,0

(16,0–18,0)

1b 17,0

(16,0–18,0)

17,0

(16,0–18,0)

17,0

(16,0–18,0)

Vt, мл/кг 1a 8,0 (6,9–9,4) 8,0 (6,9–9,4) 8,0 (6,9–9,4)
1b 6,8 (6,5–8,7) 6,8 (6,5–8,7) 6,8 (6,5–8,7)
MV, л/мин 1a 9,8 (9,1–10,3) 9,8 (9,1–10,3) 9,8 (9,1–10,3)
1b 10,2

(9,6–10,8)

10,3

(9,6–10,9)

10,2

(9,6–10,8)

PIP, см вод. ст. 1a 25,0

(20,0–27,0)

22,5

(21,7–25,2)

24,5

(19,7–27,0)

1b 26

(22,0–28,0)

27,5

(25,0–29,0)

29

(25,0–30,0)

РЕЕР 1a 13,0*

(12,7–14,0)*

13,0

(12,0–14,0)

12,0*

(10,0–13,0)

1b 12,0

(10,7–14,0)

12,0

(11,0–15,0)

13,0

(12,0–15,0)

Clt, d, мл/ см вод. ст. 1a 49,2

(38,4–78,4)

54,8

(40,5–67,5)

42,0*

(39,0–61,2)

1b 45,8

(36,6–59,8)

41,8

(34,3–51,2)

41,0

(34,3–50,0)

Примечание: * — статистически значимые различия (p < 0,05) между группами на соответствующем этапе исследования.

Тяжесть ОРДС по шкале LIS между подгруппами 1a и 1b на I этапе была практически одинаковой, тогда как на III этапе исследования в подгруппе 1b величина LIS была 3,3 (2,8–4,0) балла, что на 30,3 % (p < 0,01) больше, чем в подгруппе 1а — 2,0 (2,0–3,0).

Существенной разницы в величинах F, Vt,  MV, PIP между данными исследуемыми подгруппами на I–III этапах исследования не обнаружено. Однако в подгруппе 1а для обеспечения удовлетворительной и (или) достаточной экскурсии грудной клетки и проведения дыхательных шумов с обеих сторон требовался Vt в среднем не более 8 мл/кг, тогда как в подгруппе 1b удавалось следовать концепции «протективной» ИВЛ, для которой среди прочих характерен постулат: чем больше повреждены легкие, тем меньше «безопасный» дыхательный объем, и, наоборот, чем меньше повреждение легких — тем больше «безопасный» дыхательный объем.

Однако на I этапе величина РЕЕР у пациентов подгруппы 1а в среднем составила 13,0 (12,7–14,0) см вод. ст., что на 7,4 % (p < 0,05) выше, чем в подгруппе 1b, 12,0 (10,7–14,0) см вод. ст., что связано с особенностями выбора параметров респираторной поддержки на основе графического анализа вентиляции в условиях негомогенного легочного повреждения. Наоборот, на III этапе уровень РЕЕР в подгруппе 1b был на 12,8 % (p < 0,05) больше, чем в подгруппе 1а, — 13,0 (12,0–15,0) и 12,0 (10,0–13,0) см вод. ст. соответственно.

При этом величина Clt, d у пациентов подгруппы 1а в среднем хотя и была на I и II этапах на 21,4 и 18,9 % выше, чем в подгруппе 1b, но без статистически значимых различий.

То есть у пациентов с сепсисом с благоприятным и неблагоприятным исходами параметры респиратор- ной поддержки практически не различались, за исключением величины РЕЕР при благоприятном исходе.

Концентрация кислорода во вдыхаемой газовой смеси на I и II этапах исследования варьировала в пределах 0,48– 0,51 и была сопоставима у пациентов подгрупп 1а и 1b, но на III этапе FiO2 была в подгруппе 1b на 38,8 % больше (p < 0,01), чем в подгруппе 1а, — 0,6 (0,5–0,58) и 0,43 (0,4–0,5) соответственно (табл. 5). Это свидетельствовало о прогрессировании расстройств газообмена в легких.

Таблица 5. Сравнение параметров газообмена при некротическом панкреатите, осложненном сепсисом и острым респираторным дистресс-синдромом, при благоприятном и неблагоприятном исходах (Me [Q25–Q75])
Показатели Группы

Этапы исследования

I II III
SpО2, % 1a 91,5* (90–95) 95 (92,7–97) 95,5* (94–100)
1b 96 (92,7–98) 95 (93–97) 95 (92–96)
PaCO2,

мм рт. ст.

1a 39,2

(32,8–41,3)

39,4

(36,1–41,2)

39,5

(37–39,6)

1b 37,2

(29,4–41,2)

36,5

(33,2–39,7)

36,2

(35–40,8)

pH, ед. 1a 7,41

(7,36–7,45)

7,41

(7,38–7,45)

7,4

(7,38–7,45)

1b 7,42

(7,39–7,46)

7,4

(7,35–7,43)

7,41

(7,38–7,45)

AaDO2,

мм рт. ст.

1a 181,5

(179–245)

180,4*

(175,6–234,4)

150*

(125,5–211,4)

1b 202

(176–229)

231

(207,6–248,7)

244,4

(213,4–263,7)

PaO2/FiO2, мм рт. ст. 1a 202,6*

(191,4-217,1)

224,5*

(204-232)

244,7*

(214,8-273,2)

1b 196,6

(175-221,5)

181,6

(161-199,7)

174

(160-195,1)

Примечание: * — статистически значимые различия (p < 0,05) между группами на соответствующем этапе исследования.

Использование различных уровней FiO2 не сопровождалось значимыми различиями в уровнях PaO2, PaCO2 и pH между данными подгруппами.

Однако изменения уровня расстройств газообмена между подгруппами 1а и 1b, основанные на AaDO2 и PaO2/ FiO2, хотя и были однонаправленными, но количественно отличались. Так, если на I этапе разница в величинах AaDO2 между данными подгруппами составляла всего 7,4 %, то ко II этапу она возрастала до 10,5 % (p < 0,05), а на III этапе уже была 24,4 % — 150 (125,5–211,4) и 244,4 (213,4–263,7) мм рт. ст. соответственно, p < 0,02. Уровень различий PaO2/FiO2 на II этапе составлял 19,5 % (p < 0,02), а на III этапе — уже 31,6 %: 244,7 (214,8–273,2) и 177 (160–195,1) мм рт. ст. соответственно, p < 0,01.

Таким образом, у пациентов с сепсисом с неблагоприятным исходом (в сравнении с благоприятным) в процессе проведения респираторной поддержки на III этапе (5-е сутки ее проведения) для обеспечения достаточной оксигенации требовалась статистически значимо более высокая FiO2, а также имели место более выраженные расстройства газообмена на II и III этапах (3–5-е сутки проведения респираторной поддержки). Это свидетельствовало о наличии более тяжелого ОРДС, об отсутствии его значимой регрессии, что подтверждалось показателями LIS.

Для оценки взаимосвязи между ключевыми параметрами вентиляции и интегральным критерием газообмена (кислородного статуса) был проведен корреляционный анализ, результаты которого представлены в табл. 6. В ходе анализа обнаружено, что при благоприятном исходе наблюдалась не высокая, но достоверная прямая зависимость (r = 0,50–0,49) между Vt и PaO2/FiO2, а также PIP и PaO2/FiO2 на II и III этапах исследования, что, возможно, связано с недостаточным уровнем РЕЕР (сложностью его увеличения в ущерб гемодинамической стабильности). В то же время между PEEP и PaO2/ FiO2 взаимосвязь существовала только на III этапе при уровне статистической значимости p < 0,01.

Таблица 6. Уровень взаимосвязи между PaO2/FiO2 и параметрами вентиляции при некротическом панкреатите, осложненном сепсисом и острым респираторным дистресс-синдромом, при благоприятном и неблагоприятном исходах
Показатели, уровень корреляции, г Группы

Этапы исследования

I II III
Vt/PaO2/FiO2 1a 0,1 0,5*

p<0,01

0,49**

p<0,005

1b 0,1 0,1 0,1
PIP/PaO2/FiO2 1a 0,2 0,5*

p<0,05

0,49**

p<0,005

1b 0,22 0.09 0,44**

p<0,005

PEEP/PaO2/FiO2 1a 0,1 0,1 0,48**

p<0,01

1b 0,41**

p<0,01

-0,06 0,04
Clt, d/PaO2/FiO2 1a 0,04 0,4**

p<0,48

0,23
1b 0,1 0,07 0,44**

p<0,005

Примечания:* — корреляция значима на уровне < 0,05 (двусторонняя); ** — корреляция значима на уровне < 0,01 (двусторонняя).

У пациентов с сепсисом и неблагоприятным исходом прямая взаимосвязь существовала между PIP и PaO2/FiO2 лишь на III этапе, а PEEP и PaO2/FiO2 — на I этапе исследования при уровне статистической значимости p < 0,05.

Таким образом, при сепсисе с благоприятным исходом положительные изменения кислородного статуса прямо зависели от уровней Vt и PIP, начиная с 3-х суток проведения респираторной поддержки, а на 5-е сутки — еще и от величины РЕЕР, тогда как при неблагоприятном исходе такой четкой взаимосвязи не обнаружено, что косвенно подтверждает отсутствие необходимости использовать различные варианты увеличения дыхательного объема и зависимость исхода от рекрутабельности альвеол.

Сравнительная оценка параметров респираторной поддержки при септическом шоке с благоприятным (подгруппа 2а) и неблагоприятным (подгруппа 2b) исходом показала следующее (табл. 7).

Таблица 7. Сравнение параметров респираторной поддержки при некротическом панкреатите, осложненном септическим шоком и острым респираторным дистресс-синдромом, при благоприятном и неблагоприятном исходах (Me [Q25–Q75])
Показатели Группы

Этапы исследования

I II III
n (1 группа/2 группа) 5/20 5/18 5/10
LIS, баллы 2a 3 (3-3,5) 3*(3-3,5) 3*(2-3)
2b 4 (3,3-4) 4 (3,5-4,0) 4 (3,5-4,0)
F, дых./мин 2a 19 (18-21) 19 (18-21) 19 (18-21)
2b 18 (16-21) 18,5 (16-21) 21 (18,2-21)
Vt, мл/кг 2a 7,6 (6,1-7,8) 7,6 (6,1-7,8) 7,6 (6,1-7,8)
2b 7,3 (6,0-9,0) 6,8 (6,0-8,2) 6,1 (4,9-7,7)
MV, л/мин 2a 9,8 (9,5-9,8) 9,8 (9,5-9,8) 9,8 (9,5-9,8)
2b 10,5 (10,1-11,1) 10,4 (10-11,1) 10,5 (10-11,1)
PIP, см вод. ст. 2a 29 (28-31) 30 (28-31) 30 (29-30)
2b 30 (28-31) 30 (29-30) 30 (30-30,7)
РЕЕР 2a 14 (14-15) 14 (14-15) 14 (14-15)
2b 14 (13-15) 14 (13-15) 14 (13,2-14,7)
Clt, d, мл/ см вод. ст. 2a 33,5

(33,1-47,2)

29,4

(27,6-37,1)

32,5

(29,3-35,3)

2b 36,6

(32,1—39,2)

34,8

(33,1-38,3)

31,6

(30,7-35,3)

Примечание: * — статистически значимые различия (p < 0,05) между группами на соответствующем этапе исследования.

Тяжесть ОРДС по шкале LIS между подгруппами 2a и 2b на I этапе различалась в среднем на 16,3 % на всех этапах исследования, в том числе на II и III этапах эта разница оказалась статистически значимой (p < 0,05), что подтверждает отсутствие регрессии тяжести поражения легких.

Однако существенной разницы в величинах F, Vt, MV, PIP, РЕЕР между данными исследуемыми подгруппами на I–III этапах исследования не обнаружено. При этом использование более низкого дыхательного объема в подгруппе 2b, хотя и статистически незначимого в сравнении с подгруппой 2а, было связано с большей выраженностью поражения легких (см. тяжесть по шкале LIS), а также требовало большей частоты аппаратных дыхательных циклов, необходимых для поддержания адекватного Vt.

То есть у пациентов с септическим шоком с благо- приятным и неблагоприятным исходами параметры респираторной поддержки существенно не различались на I–III этапах исследования (в первые 5 суток ее проведения), за исключением необходимости использования несколько меньшего Vt.

Медиана концентрации кислорода во вдыхаемой газовой смеси на I–III этапах исследования в подгруппе 2а составляла 0,5, тогда как в подгруппе 2b она была на 16,3 % больше (p < 0,05) (табл. 8). При этом в подгруппе 2а SpO2 на II этапе исследования была статистически значимо выше (p < 0,05), чем в подгруппе 2b.

Таблица 8. Сравнение параметров газообмена при некротическом панкреатите, осложненном септическим шоком и острым респираторным дистресс-синдромом, при благоприятном и неблагоприятном исходах (Me [Q25–Q75])
Показатели Группы

Этапы исследования

I II III
n (1 группа/2 группа) 5/20 5/18 5/10
SpО2, % 2a 91 (90-91) 93* (92-95) 93 (92-95)
2b 90 (88-92.2) 90 (88-92.2) 91 (89.2-93.7)
PaCO2,

мм рт. ст.

2a 40.2

(38-41.3)

43.2

(40.9-44.77)

35.8

(31.5-42.6)

2b 39.5

(32.5-43.5)

38.6

(34.5-41.3)

40.5

(35.4-43.7)

pH, ед. 2a 7.32

(7.31-7.38)

7.2

(7.2-7.32)

7.39

(7.37-7.4)

2b 7.35

(7.3-7.39)

7.38

(7.3-7.41)

7.33

(7.32-7.41)

AaDO2,

мм рт. ст.

2a 217.9*

(203.8-255.7)

227.8*

(210.3-256.6)

204.9*

(204.3-219.8)

2b 282.7

(247.7-291.6)

280.4

(236.4-300.4)

293.8

(240.1-336.5)

PaO2/ FiO2,

мм рт. ст.

2a 162.2

(161.6-176.6)

168.0

(156.7-177.7)

174.4

(159.5-194.6)

2b 158.3

(128.7-184.2)

152.5

(132.5-180.2)

141.1

(126.1-167.7)

Примечание: * — статистически значимые различия (p < 0,05) между группами на соответствующем этапе исследования.

В то же время значимых различий в уровнях PaO2, PaCO2 и pH между данными подгруппами не наблюдалось.

Изменения уровня расстройств газообмена между подгруппами 2а и 2b на основании AaDO2 были однонаправленными. Так, на I этапе разница в величинах AaDO2 между данными подгруппами составляла 39,6 % (p < 0,01), а на II и III этапах — 8,7 и 30,3 % (p < 0,02) (204,9 и 293,8 мм рт. ст. соответственно).

Уровень различий PaO2/FiO2 на II этапе составлял 10,4 %, а на III этапе — уже 29,6 % (174,4 и 141,1 мм рт. ст. соответственно).

Таким образом, у пациентов с септическим шоком с неблагоприятным исходом (в сравнении с благоприятным) в процессе проведения респираторной поддержки (в период 5 суток ее проведения) для обеспечения достаточной оксигенации требовалась статистически значимо более высокая FiO2, а также имели место более выраженные расстройства газообмена на I–III этапах исследования. Это свидетельствует об отсутствии регрессии ОРДС, что подтверждается высоким уровнем баллов по шкале LIS.

В ходе оценки взаимосвязи между ключевыми параметрами вентиляции, биомеханики дыхания и интегральным критерием газообмена (кислородного статуса) при септическом шоке обнаружено, что только при неблагоприятном исходе наблюдалась высокая прямая статистически значимая связь (r = 0,61–0,73) между РЕЕР и PaO2/FiO2  на всех этапах исследования (табл. 9).

Таблица 9. Уровень взаимосвязи между PaO2/FiO2 и параметрами вентиляции при некротическом панкреатите, осложненном септическим шоком и острым респираторным дистресс-синдромом, при благоприятном и неблагоприятном исходах
Показатели, уровень корреляции, г Группы

Этапы исследования

I II III
Vt/PaO2/FiO2 2a 0.64* 0.99* 0.43*
2b 0.2 0.04 0.31
PIP/PaO2/FiO2 2a 0.64* 0.68* 0.4*
2b 0.38 0.17 0.56
PEEP/PaO2/FiO2 2a 0.74* 0.52 0.52
2b 0.68**

p<0.01

0.61**

p<0.01

0.73**

p<0.016

PEEP/PaO2/FiO2 2a 0.08* 0.94* 0.54*
2b 0.001 0.22 0.3

Примечание: * — корреляция значима на уровне > 0,05; ** — корреляция значима на уровне < 0,01 (двусторонняя).

При благоприятном исходе, несмотря на достаточно высокий уровень корреляции (0,4–0,99) между Vt и PaO2/FiO2; PIP и PaO2/FiO2; РЕЕР и PaO2/FiO2, ее (корреляции) значимость оказалась более 0,05. Возможно, это связано с небольшим числом наблюдений.

Таким образом, при септическом шоке с неблагоприятным исходом изменения кислородного статуса (по уровню PaO2/FiO2) прямо зависели только от величины РЕЕР в первые 5 суток респираторной поддержки, что косвенно подтверждало эффективность выбранных ключевых параметров ИВЛ. При прогнозируемом летальном исходе в группе септического шока PEEP было единственным параметром, позволяющим регулировать PaO2/FiO2.

Длительность проведения ИВЛ между подгруппами 1a и 2а существенно не различалась и составила 13 (9,75–15) и 14 (13– 15) суток соответственно.

В ходе оценки выраженности расстройств биомеханики дыхания и газообмена перед летальным исходом (претерминальный этап) в сравнении с их сдвигами после перевода на ИВЛ (I этап) выявлено, что у пациентов подгруппы 1b статистически значимо увеличивались баллы по шкале LIS — на 19,4 % (p < 0,02), уровня PIP (14,7 %, p < 0,05) и наблюдалось снижение Clt, d на 20,1 % (p < 0,01) (табл. 10).

Таблица 10. Оценка динамики механических свойств легких и газообмена при переводе на искусственную вентиляцию легких и на претерминальном этапе (Me [Q25–Q75])
Параметры

Группы сравнения

подгруппа 1b, n = 40 подгруппа 2b, n = 20
I IV I IV
LIS, баллы 3,0* (2,5–3,5) 4 (3,8–4,0) 4 (3,3–4,0) 4 (3,5–4,0)
Vt, мл/кг 6,8 (6,5–8,7) 7,6 (6,9–8,0) 7,3 (6,0–9,0) 7,2 (6,2–8,8)
MV, л/мин 10,2 (9,6–10,8) 9,9 (9,3–10,4) 10,5 (10,1–11,1) 10,4 (9,9–11,1)
PIP, см вод. ст. 26* (22,0–28,0) 29 (27, 7–32) 30 (28–31) 31,0 (30,0–32,0)
РЕЕР 12,0* (10,7–14,0) 13 (11,7–14) 14 (13–15) 14,5 (13–15)
Clt, d, мл/см вод. ст. 45,8* (36,6–59,8) 34,8 (29,8–40,3) 36,6 (32,1–39,2) 33,7 (30,3–37,9)
SpО2, % 96* (92,7–98) 91,5 (89–94,7) 90 (88–92,2) 89,5 (87–91,5)
PaCO2, мм рт. ст. 37,2 (29,4–41,2) 37,7 (30,1–42,3) 39,5 (32,5–43,5) 40,1 (35,4–44,5)
pH, ед. 7,42* (7,39–7,46) 7,38 (7,29–7,46) 7,35 (7,3–7,39) 7,35 (7,29–7,41)
AaDO2, мм рт. ст. 202* (176–229) 285 (259–316) 282,7 (247,7–291,6) 289,6 (274–348)
PaO2/FiO2, мм рт. ст. 196,6* (175–221,5) 152 (118,7–173,3) 158,3 (128,7–184,2) 139,3 (121,6–158,4)

Примечание: * — статистически значимые различия (p < 0,05) на I и IV этапах исследования в соответствующих группах.

Также (в сравнении с I этапом) требовалось увеличение концентрации кислорода во вдыхаемой газовой смеси на 27,1 % (p < 0,002), SpO2 уменьшалась на 5,2 % (p < 0,05), что проводило к возрастанию AaDO2 на 15,1 % (p < 0,05) и снижению PaO2/FiO2 на 25,9 % (p < 0,02).

В подгруппе 2b на претерминальном этапе исследования динамический легочно-торакальный комплайнс в сравнении с I этапом практически не изменялся, но FiO2, необходимая для обеспечения достаточной оксигенации, увеличивалась в среднем на 8,6 % (p < 0,05) и, соответственно, AaDO2 — на 49,3 % (p < 0,02) и PaO2/ FiO2 — на 10,9 %.

При сравнении исходных параметров у пациентов с неблагоприятным исходом при сепсисе (1b) и септическом шоке (2b) определено, что пациенты подгруппы 2b имели в среднем на 13,4 % (p < 0,05) более высокий уровень повреждения легких по шкале LIS (в сравнении с 1b), уровень PIP — на 18,7 % (p < 0,05), величину РЕЕР — на 11,5 % (p < 0,05), а также меньший Clt, d (на 31,1 %, p < 0,001).

При этом для обеспечения достаточной оксигенации в подгруппе 2b требовалась концентрация кислорода в среднем на 20,8 % большая (p < 0,02), чем в подгруппе 1b, — 0,6 (0,53–0,6) и 0,48 (0,45–0,55) со- ответственно. Поэтому и расстройства газообмена значимо отличались на I этапе исследования: AaDO2 — на 15,1 % (p < 0,05), PaO2/FiO2 — на 19,6 % (p < 0,05).

Однако на претерминальном этапе существенных различий между подгруппами 1b и 2b не обнаружено.

Таким образом, на I этапе между данными подгруппами имелись статистически значимые различия в сдвигах биомеханики дыхания и газообмена, а на претерминальном этапе эти различия исчезали.

Обсуждение

Проведенное исследование позволило конкретизировать, что у больных с некротическим панкреатитом, осложненным сепсисом и ОРДС, независимо от тяжести сепсиса, исхода течения заболевания (благоприятный или неблагоприятный) имеет место выраженное повреждение легких в виде ОРДС (оценка по шкале LIS > 2,5 балла). При этом наблюдалась только тенденция к меньшей тяжести повреждения легких по шкале LIS у пациентов сепсисом с благоприятным исходом (подгруппа 1а) по отношению к септическому шоку (группа 2а).

В процессе интенсивной терапии возникали определенные трудности в снижении проявлений ОРДС у больных с некротическом панкреатитом. У пациентов с септическим шоком с благоприятным исходом удава- лось не допускать прогрессирования тяжести ОРДС, что подтверждалось динамической оценкой по шкале LIS (3,0–3,0–3,0 балла).

При сепсисе с неблагоприятным исходом (в сравнении с благоприятным) тяжесть ОРДС по шкале LIS статистически значимо возрастала к 5-м суткам проведения респираторной поддержки — 3,3 ± 0,6 и 2,3 ± 0,8 балла соответственно. В то же время при септическом шоке с неблагоприятным исходом (в сравнении с благоприятным) тяжесть ОРДС по шкале LIS в среднем была на 16,3 % выше с момента начала ИВЛ.

Следует констатировать, что для обеспечения до- статочной оксигенации (PaO2 ≥ 80 мм рт. ст.) в процессе респираторной поддержки не удавалось выполнять требования концепции «безопасной» (протективной) ИВЛ [25, 26] и следовать так называемым Берлинским дефинициям по ОРДС (2012) [17]. В частности, только у 7 человек из подгруппы 1а был достигнут целевой Vt 6 мл/кг. При этом при благоприятном исходе у пациентов с септическим шоком для поддержания адекватного Vt и MV уже с момента начала респираторной поддержки использовался PIP в среднем на 16,0 % больший (p < 0,05), чем при сепсисе. Отсутствие различий наблюдалось в ключевых параметрах респираторной поддержки при сепсисе (за исключением РЕЕР и тенденции к более высокому уровню динамического легочно-торакального комплайнса при благоприятном исходе). В то же время при септическом шоке с благоприятным и неблагоприятным исходами параметры респираторной поддержки вообще практически не различались в первые 5 суток ее проведения.

При благоприятном исходе в течение первых 5 суток от начала проведения респираторной поддержки у пациентов с септическим шоком имели место более значимые расстройства газообмена в легких (по AaDO2 и PaO2/FiO2) по отношению сепсису, что связано с большей степенью поражения легких и нарушением гемодинамики при септическом шоке.

Полученные нами данные по уровню расстройств газообмена согласуются с результатами Shields C.J. et al. (2002), которые показали, что у пациентов с некротическим панкреатитом, имевших одышку, AaDO2 возрастала в 2–3 раза, а отношение PaO2/FiO2 снижалось на 40– 50 % в сравнении с нормативными показателями [6]. Более того, еще в 1980 г. при оценке респираторной функции у 14 пациентов с некротическим панкреатитом (не имевших в анамнезе сердечных и респираторных за- болеваний в среднем возрасте 40 лет) было установлено, что при возникновении ОРДС, который развивался в течение 48 ч после поступления пациентов, среднее PaO2 составляло от 64,5 мм рт. ст. до 36,5 мм рт. ст.

Оценка взаимосвязи между ключевыми параметрами вентиляции, биомеханики дыхания и интегральным критерием кислородного статуса (PaO2/FiO2) показала, что при сепсисе с благоприятным исходом положительные изменения кислородного статуса прямо зависели от уровней Vt и PIP, начиная с 3-х суток проведения респираторной поддержки, а на 5-е сутки — еще и от величины РЕЕР; тогда как при неблагоприятном исходе такой четкой взаимосвязи не обнаружено, что связано с невозможностью уменьшения выраженности проявлений ОРДС на фоне интенсивного лечения.

При септическом шоке обнаружено, что только при неблагоприятном исходе наблюдалась высокая прямая статистически значимая связь (r = 0,61–0,73) между РЕЕР и PaO2/FiO2 на всех этапах исследования, что подтверждало тяжесть проявлений ОРДС.

Длительность проведения ИВЛ при благоприятном исходе не зависела от тяжести сепсиса.

Анализ возможного влияния уровня расстройств биомеханики дыхания и газообмена на возникновение летального исхода (развитие критической гипоксемии, PaO2/FiO2  < 75 мм рт. ст.) показал, что при неблагоприятном исходе (в сравнении с этапом начала респираторной поддержки) при сепсисе величина LIS увеличивалась до 4 баллов, что свидетельствовало о прогрессировании ОРДС, тогда как при септическом шоке изменения по шкале LIS оставались на уровне старта респираторной поддержки.

Однако «жесткость» параметров ИВЛ хоть и несколько возрастала, но не выходила за рамки концепции «безопасной» (протективной) ИВЛ, динамический легочно-торакальный комплайнс в среднем не снижался до критического уровня (< 20 мл/см вод. ст.), а расстройства кислородного статуса были достаточно выраженными, но не достигали уровня «запредельной» гипоксемии (PaO2/FiO2 < 75 мм рт. ст.).

При сепсисе и септическом шоке с неблагоприятным исходом происходило нарастание сдвигов газообмена: увеличение AaDO2 на 15,1 % и снижение PaO2/FiO2 на 25,9 %, AaDO2 — на 49,3 % и PaO2/FiO2 — на 10,9 % со- ответственно. Также при начале проведения ИВЛ между сепсисом и септическим шоком имелись статистически значимые различия в сдвигах биомеханики дыхания и газообмена, а перед летальным исходом эти различия нивелировались за счет прогрессирования расстройств газообмена при сепсисе.

Таким образом, получены однонаправленные тенденции к изменениям газообмена. При этом следует констатировать, что расстройства газообмена независимо от тяжести сепсиса перед летальным исходом были достаточно выраженными.

В целом полученные результаты позволили предложить следующую стартовую схему респираторной поддержки ОРДС у пациентов с некротическим панкреатитом. При сепсисе, септическом шоке и тяжести ОРДС по шкале LIS 3,0 балла и более стартовыми параметрами ИВЛ являются: F = 14–15 дых./мин; Vt = 6,0–7,0 мл/ кг; PEEP = 13–15 см вод. ст.; FiO2 = 0,5–0,6.

В дальнейшем настройка параметров осуществляется по следующему алгоритму.

При уровне пикового давления на вдохе (PIP) менее 25 см вод. ст. необходимо постепенно увеличивать дыхательный объем до 8,0 мл/кг и (или) возрастания PIP выше 25 см вод. ст. Наоборот, при величине PIP более 33 см вод. ст. дыхательный объем постепенно (по 30–50 мл) снижается до 5,0 мл/кг и (или) уменьшения PIP менее 33 см. вод. ст. Однако при появлении чрезмерной экскурсии грудной клетки или гипероксии величина PIP должна быть снижена и, наоборот, при недостаточной экскурсии или гипоксемии — повышена до получения эффекта удовлетворительной экскурсии грудной клетки.

Управление минутной вентиляцией легких осуществляется на основе анализа содержания углекислого газа в артериальной крови: при его повышении более 40 мм рт. ст. MV повышается путем увеличения частоты аппаратных дыхательных циклов F до 20–23 в минуту и, наоборот, их снижением при PaCO2 менее 30 см вод. ст. (с учетом синхронности с респиратором).

Управление уровнем оксигенации проводится путем изменения уровней РЕЕР и FiO2: при снижении SpO2 ниже 90 % в первую очередь необходимо увеличить РЕЕР до 16–18 см вод. ст. и только потом, при отсутствии эффекта, начать титрование FiO2 (до 0,9–1,0) до достижения SpO2 выше 90 %.

И, напротив, при FiO2 более 95 % в первую очередь обеспечивается снижение концентрации кислорода во вдыхаемой газовой смеси, которая поддерживает сатурацию гемоглобина кислородом на уровне 92–95 %.

Заключение

У пациентов с некротическим панкреатитом с благоприятным исходом в процессе проведения искусственной вентиляции легких для обеспечения достаточной оксигенации при септическом шоке используются статистически значимо более высокие (на 16,0–18,3 %) уровни PIP и PEEP, чем при сепсисе, а также имеют место более значимые расстройства газообмена в легких (по AaDO2 и PaO2/FiO2) по сравнению сепсисом.  При  сепсисе и септическом шоке с неблагоприятным исходом (в сравнении с благоприятным) при проведении респираторной поддержки наблюдаются более выраженные расстройства кислородного статуса, что свидетельствует о наличии более тяжелого ОРДС. При сепсисе с благоприятным исходом, в отличие от неблагоприятного, имеется прямая зависимость между положительными изменениями кислородного статуса (PaO2/FiO2) и уровнями Vt, PIP, PEEP, тогда как при септическом шоке такая взаимосвязь отсутствует. Полученные результаты позволили предложить стартовую схему респираторной поддержки ОРДС у пациентов с некротическим панкреатитом.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта  интересов.

Вклад авторов. Гайгольник Д.В. — дизайн исследования, набор, статистическая обработка материала, анализ, на- писание черновика статьи; Беляев К.Ю. — набор материала; Грицан Е.А. — статистическая обработка материала; Грицан А.И. — дизайн исследования, интерпретация полученных данных, редактирование статьи.

Благодарности. Авторы выражают благодарность всему коллективу отделения анестезиологии-реанимации краевого гнойно-септического центра КГБУЗ «Краевая клиническая  больница».

ORCID авторов

Гайгольник Д.В. — 0000-0003-3101-7748

Беляев К.Ю. — 0000-0001-5427-0784

Грицан Е.А. — 0000-0002-4188-0265

Грицан А.И. — 0000-0002-0500-2887


References

  1. Greer S.E., Burchard K.W. Acute pancreatitis and critical illness: a pancreatic tale of hypoperfusion and inflammation. Chest. 2009; 136 5): 1413–1419. DOI: 10.1378/chest.08-2616
  2. Johnson C.D., Besselink M.G., Carter R. Acute pancreatitis. BMJ. 2014; 349: g4859. DOI: 10.1136/bmj.g4859
  3. Pierrakos C. The changing pattern of acute respiratory distress syndrome over time: a comparison of two periods. C. Pierrakos, J.L. Vincent. Eur. Respir. J. 2012; 40(3): 589–595. DOI: 10.1183/09031936.00130511
  4. Chen Q., De-chao L.V., Bin C.A.O., et al. Study on risk factors of severe pancreatitis complicated with lung injury [Electronic resource]. J. Hepatopancr. Surg. 2012; 6. URL: http://en.cnki.com.cn/Article_en/CJFDTotal-GDYW201206005.htm
  5. Wolff C.B. Oxygen delivery: the principal role of the circulation. Adv. Exp. Med. Biol. 2013; 789: 37–42. DOI: 10.1007/978-1-4614-7411-1_6
  6. Shields C.J., Winter D.C., Redmond H.P. Lung injury in acute pancreatitis: mechanisms, prevention, and therapy. Curr. Opin. Crit. Care. 2002; 8(2): 158–163. DOI:10.4172/2165–7092.1000e149
  7. Elder A.S., Saccone G.T., Dixon D.L. Dixon injury in acute pancreatitis: mechanisms underlying augmented secondary injury. Pancreatology. 2012; 12(1): 49–56.
  8. Lundberg A.H., Granger D.N., Russell J., et al. Quantitative measurement of P- and E-selectin adhesion molecules in acute pancreatitis: correlation with distant organ injury. Ann. Surg. 2000; 231(2): 213–222.
  9. Власенко А.В. Дифференциальная диагностика и лечение вариантов острого респираторного дистресс-синдрома: автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.01.20. М., 2012.
  10. [Vlasenko A.V. Differential diagnosis and treatment of variants of acute respiratory distress syndrome: Author. dis. … Dr. med Sciences: 14.01.20. M., 2012. (In Russ)]
  11. Мороз В.В., Голубев А.М. Классификация острого респираторного дистресс-синдрома. Общая реаниматология. 2007; 3(5–6): 7–9. [Moroz V.V., Golubev A.M. Classification of acute respiratory distress syndrome. General reanimatology. 2007; 3(5–6): 7–9. (In Russ)]
  12. Pezzilli R., Bellacosa L., Felicani C. Lung injury in acute pancreatitis. JOP. 2009; 10(5): 481–484.
  13. Кассиль В.Л., Сапичева Ю.Ю, Хапий Х.Х. Острый респираторный дистресс-синдром и гипоксемия. М: МЕДпресс-информ, 2014.
  14. [Kassil V.L., Sapicheva Yu.Y., Hapiy Kh.Kh. Acute respiratory distress syndrome and hypoxemia. M: MEDpress-inform, 2014. (In Russ)]
  15. Багненко С.Ф., Шах Б.Н., Лапшин В.Н. и др. Коррекция расстройств микроциркуляции и профилактика реперфузионных нарушений у пострадавших с сочетанной шокогенной травмой. Клин. физиология кровообращения. 2007; 4: 49–55.
  16. [Bagnenko S.F., Shah B.N., Lapshin V.N. Correction of microcirculation disorders and prevention of reperfusion disorders in victims with combined shock injury. Clinical Physiology of Circulation. 2007; 4: 49–55. (In Russ)]
  17. Raghu M.G., Wig J. D., Kochhar R. et al. Lung complications in acute pancreatitis. JOP. 2007; 8(2): 177–185.
  18. Esteban A., Alia I., Gordo F. Prospective randomized trial comparing pressure-controlled ventilation and volume-controlled ventilation in ARDS. For the Spanish Lung Failure Collaborative Group. Chest. 2000; 117(6): 1690–1696. DOI.org/10.1378/chest.117.6.1690
  19. Bernard G.R., et al. Report of the American — European Consensus Conference on Acute Respiratory Distress Syndrome: Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. J. Crit. Care. 1994; 9: 72–81.
  20. Ranieri V.M., Rubenfeld G.D., Thompson B.T., et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA. 2012; 307(23): 2526–2533. DOI: 10.1001/jama.2012.5669
  21. The Third International Consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). Singer M., et al. JAMA. 2016; 315(8): 801–810. DOI:10.1001/jama.2016.0287
  22. Агаев Б.А., Джафарли З.Е. Комплексное лечение острого панкреатита/ Хирургия. Журн. им. Н.И. Пирогова. 2010; 4: 63–66.
  23. [Agaev B.A., Jafarli Z.E. Comprehensive treatment of acute pancreatitis. Surgery. Journal named N.I. Pirogov. 2010; 4: 63–66. (In Russ)]
  24. Деструктивный панкреатит. Доказательные методы диагностики и лечения. Под ред. В.С. Савельева. М.: РАСХИ, 2010: 12. [Destructive pancreatitis. Evidence-based diagnostic and treatment methods. ed. Saveliev V.S. M.: RASHI, 2010: 12. (In Russ)]
  25. Вычужанин Д.В., Егоров А.В., Левкин В.В. и др. Диагностика и профилактика послеоперационного панкреатита. Хирургия. Журн. им. Н.И. Пирогова. 2012; 4: 63–69.                [Vychuzhanin D.V., Egorov A.V., Levkin V.V., et al. Diagnosis and prevention of postoperative pancreatitis.Surgery. Journal named N.I. Pirogov. 2012; 4: 63–69. (In Russ)]
  26. Стяжкина С.Н., Ситников В.А., Леднева А.В. и др. Острый деструктивный панкреатит: диагностика и лечение. Междунар. журн. приклад. и фунд. исслед. 2011; 5: 110–112.
  27. [Styazhkina S.N., Sitnikov V.A., Ledneva A.V., et al. Acute destructive pancreatitis: diagnosis and treatment. International Journal of Applied and Fundamental Research. 2011; 5: 110–112. (In Russ)]
  28. Самигулина Г.Р., Спиридонова Е.А., Ройтман Е.В. и др. Острый деструктивный панкреатит: этиология, классификация, особенности течения. Вестн. интенсив. терапии. 2012; 4: 10–13.             [Samigulina G.R., Spiridonova E.A., Roitman E.V., et al. Acute destructive pancreatitis: etiology, classification, particularities of the course. Vestnik intensive therapy. 2012; 4: 10–13. (In Russ)]
  29. Dellinger R.P., Levy M.M., Rhodes A., et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit. Care Med. 2013; 41(2): 580–637. DOI: 10.1097/CCM.0b013e31827e83af
  30. Грицан А.И., Колесниченко А.П., Власенко А.В. и др. Диагностика и интенсивная терапия острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома. Сборник материалов III Международного конгресса по респираторной поддержке. Красноярск. 2009.   [Gritsan A.I., Kolesnichenko A.P., Vlasenko A.V. et al. Diagnosis and intensive care for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. Collection of materials of the III International Congress on respiratory support, Krasnoyarsk. 2009. (In Russ)]
  31. Грицан А.И., Ярошецкий А.И., Власенко А.В. и др. Диагностика и интенсивная терапия острого респираторного дистресс-синдрома. Клинические рекомендации ФАР. Анестезиология и реаниматология. 2016; 61(1): 62–70. DOI: 10.18821/0201-7563-2016-61-1-62-70
  32. [Gritsan A.I., Yaroshetzkiy A.I., Vlasenko A.V. et al. Diagnostics and intensive therapy of acute respiratory distress syndrome. FARʼs clinical guidelines. 2016; 61(1): 62–70. DOI: 10.18821/0201-7563-2016-61-1-62-70. (In Russ)]
  33. Chiumello D., Marino A., Brioni M., et al. Visual anatomical lung CT scan assessment of lung recruitability. Intensive Care Med. 2013; 39(1): 66–73. DOI: 10.1007/s00134-012-2707-9
  34. Suzumura E.A., Amato M.B.P., Cavalcanti A.B. Understanding recruitment maneuvers. Intensive Care Med. 2016; 42(5): 908–911. DOI: 10.1007/s00134-015-4025-5
  35. Murray J.F., Matthay M.A., Luce J.M., et al. An expanded definition of the adult respiratory distress syndrome. Am. Rev. Respir. Dis. 1988; 138: 720–723; erratum 1989; 139: 1065.

Clinical predictors of neonatal sepsis

R.Kh. Gizatullin, P.I. Mironov

Bashkir State Medical University, Ufa, Russian Federation

For correspondence: Mironov Petr Ivanovich — Dr. Med. Sci., professor of the department of anesthesiology Bashkir State Medical University, Ufa; e-mail: mironovpi@mail.ru

For citation: Gizatullin R.Kh., Mironov P.I. Clinical predictors of neonatal sepsis. Alexander Saltanov Intensive Care Herald. 2018;4:38–41.

DOI: 10.21320/1818-474X-2018-4-38-41


One of the key issues in the fight against sepsis is the early detection of its predictors. The aim of the work is to identify predictors the development of neonatal sepsis.

Methods. Design-retrospective, observational, single-center. The development included 163 newborns with sepsis, 34 died. The Kulbak measure was used to assess the informativeness of the studied clinical and laboratory variables. The function of response was taken as the outcome of the disease: survived or died.

Results. The analysis of the informative value of clinical and laboratory parameters in newborns on the risk of development of lethal outcome.

Conclusion. The predictors of early neonatal sepsis include indicators of the number of blood platelets, total blood protein, body weight and the number of blood neutrophils. Their critical threshold values are also calculated.

Keywords: sepsis, newborns, early predictors

Received: 29.08.2018

Read in PDF


References

  1. Goldstein B., Giroir B., Randolph A., et al. International pediatric sepsis consensus conference: Definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr. Crit. Care Med. 2005; 6(1): 2–8. DOI: 10.1097/01.PCC.0000149131.72248.E6.
  2. Scott H.F., Deakyne S.J., Woods J.M., Bajaj L. The prevalence and diagnostic utility of systemic inflammatory response syndrome vital signs in a pediatric emergency department. Acad. Emerg. Med. 2015; 22: 381–389. DOI: 10.1111/acem.12610.
  3. Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W., et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016; 315(8): 801–810. DOI: 10.1001/jama.2016.0287.
  4. Schlapbach L.J., Straney L., Bellomo R., MacLaren G., Pilcher D. Prognostic accuracy of age-adapted SOFA, SIRS, PELOD-2, and qSOFA for in-hospital mortality among children with suspected infection admitted to the intensive care unit. Intensive Care Med. 2018; 44(2): 179–188. DOI: 10.1007/s00134-017-5021-8.
  5. Cheryl P., Srinivas M., Rollin B., et al. Mortality Risk Using a Pediatric Quick Sequential (Sepsis-Related) Organ Failure Assessment Varies With Vital Sign Thresholds. Pediatric Critical Care Medicine. 2018; 19(8): e394–e402. DOI: 10.1097/PCC.0000000000001598.
  6. ИвановД.О., Шабалов Н.П., Петренко Ю.В. Неонатальный сепсис. Опыт построения гипотезы. Детская медицина Северо-Запада. 2012; 3: 37–45. [Ivanov D.O., Shabalov N.P., Petrenko Ju.V. Neonatalʼnyj sepsis. Opyt postroenija gipotezy. Detskaja medicina Severo-Zapada. 2012; 3: 37–45. (In Russ)]
  7. ГолубцоваЮ.М., Дегтярев Д.Н. Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению раннего неонатального сепсиса. Неонатология. 2014; 2: 15–26. [Golubcova Ju.M., Degtjarev D.N. Sovremennye podhody k prfilaktike, diagnostike i lecheniju rannego neonatalʼnogo sepsisa. Neonatologija. 2014; 2: 15–26. (In Russ)]
  8. КульбакС. Теория информативности и статистика. М.: Наука, 1967. [Kulʼbak S. Teorija informativnosti i statistika. M.: Nauka, 1967. (In Russ)]
  9. Weiss S.L., Deutschman C.S. Are septic children really just “septic little adults”? Intensive Care Med. 2018; 44: 392–394. DOI:10.1007/s00134-017-5007-6.

LPS-adsorber in patients with septic shock

S.P. Loginov1, E.G. Gromova2, M.V. Kiselevskij2, N.P. Krotenko1, Ju.I. Doljikova2, R.Ja. Vlasenko2, L.S. Kuznetsova2

1 Botkinskaia State Hospital, Moscow

2 Federal State Budgetary Institution “N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology” of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

For correspondence: Gromova Elena Georgievna — MD, Head of the Intensive Care Unit № 2 FBSI “N.N. Blokhin NMRCO”, Moscow; e-mail: e_gromova05@mail.ru

For citation: Loginov SP, Gromova EG, Kiselevskij MV, Krotenko NP, Doljikova JuI, Vlasenko RJa, Kuznetsova LS. LPS-adsorber in patients with septic shock. Alexander Saltanov Intensive Care Herald. 2018;3:46–52.

DOI: 10.21320/1818-474X-2018-3-46-52


The results of lipopolysaccharide (LPS) sorption using selective LPS adsorber (Alteco) in 20 patients with gram-negative sepsis were investigated. From 2 to 6 hemoperfusion operations were performed. Concentrations of interleukins (IL): IL-6, IL-8, IL-10, IL-18, lipopolysaccharide (LPS) in serum before and after the procedure, and in washouts from sorbents were controlled. Decrease in LPS was accompanied by improvement or normalization of clinical and laboratory parameters, more pronounced in the group of survivors. High sorption capacity of LPS-adsorber and its efficiency in elimination of not only LPS but cytokine excess from the blood flow have been demonstrated.

Keywords: sepsis, septic shock, Alteco LPS adsorber, LPS, interleukins

Received: 07.08.2018

Read in PDF


References

  1. Kaukonen K.M., Bailey M., Suzuki S., et al. Mortality related to severe sepsis and septic shock among critically ill patients in Australia and New Zealand, 2000–2012. JAMA. 2014; 311(13): 1308–1316.
  2. Анисимова Н.Ю., Громова Е.Г., Кузнецова Л.С. и др. Динамика элиминации бактериальных эндотоксинов и цитокинов из крови онкологических больных с сепсисом при гемосорбции с использованием угольных сорбентов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2011; 151(5): 560–562. [Anisimova N.Yu., Gromova E.G., Kuznetsova L.S., et al. Dinamika eliminacii bakterialʼnyh endotoksinov i citokinov iz krovi onkologicheskih bolʼnyh s sepsisom pri gemosorbcii s ispolʼzovaniem ugolʼnyh sorbentov. Byulletenʼ eksperimentalʼnoj biologii i mediciny. 2011; 151(5): 560–562. (In Russ)]
  3. Анисимова Н.Ю., Киселевский М.В., Громова Е.Г., Кузнецова Л.С. Селективная и неселективная гемосорбция в интенсивной терапии онкологических больных с тяжелым сепсисом. Медицинский алфавит. 2011; 4(18): 29–33. [Anisimova N.Yu., Kiselevskij M.V., Gromova E.G., Kuznetsova L.S. Selektivnaya i neselektivnaya gemosorbciya v intensivnoj terapii onkologicheskih bolʼnyh s tyazhyolym sepsisom. Medicinskij alfavit. 2011; 4(18): 29–33. (In Russ)]
  4. Angus D.C., Linde-Zwirble W.T., Lidicker J., et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit. Care Med. 2001; 29(7): 1303–1310.
  5. Cinel I., Opal S.M. Molecular biology of inflammation and sepsis: a primer. Crit. Care Med. 2009; 37(1): 291–304.
  6. Kulabukhov V.V. Use of an endotoxin adsorber in the treatment of severe abdominal sepsis. Acta Anaesthesiol. Scand. 2008; 52(7): 1024–1025.
  7. Ronco C., d’Intini V., Bellomo R., et al. Обоснование применения экстракорпоральных методов лечения при сепсисе. Анестезиология и реаниматология. 2005; 2: 87–91. [Ronco C., d’Intini V., Bellomo R., et al. Obosnovanie primeneniya ekstrakorporalʼnyh metodov lecheniya pri sepsise. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2005; 2: 87–91. (In Russ)]
  8. Ярустовский М.Б., Абрамян М.В., Попок З.В., и др. Селективная гемоперфузия при грамотрицательном тяжелом сепсисе у больных после кардиохирургических операций: проспективное рандомизированное исследование. Анестезиология и реаниматология. 2010; 6: 60–65. [Yarustovskij M.B., Abramyan M.V., Popok Z.V., et al. Selektivnaya gemoperfuziya pri gramotricatelʼnom tyazhelom sepsise u bolʼnyh posle kardiohirurgicheskih operacij: prospektivnoe randomizirovannoe issledovanie. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2010; 6: 60–65. (In Russ)]
  9. Yaroustovsky M., Abramyan M., Popok Z., et al. Preliminary Report regarding the Use of Selective Sorbents in Complex Cardiac Surgery Patients with Extensive Sepsis and Prolonged Intensive Care Stay. Blood Purif. 2009; 28(3): 227–233.
  10. Blomquist S., Gustafsson V., Manolopoulos T., Pierre L. Clinical experience with a novel endotoxin adsorbtion device in patients undergoing cardiac surgery. Perfusion. 2009; 24(1): 13–17.
  11. Ala-Kokko T.I., Laurila J., Koskenkari J. A New Endotoxin Adsorber in Septic Shock: Observational Case Series. Blood Purif. 2011; 32(4): 303–309.
  12. Shum H.P., Leung Y.W., Lam S.M., et al. Alteco endotoxin hemoadsorption in Gram-negative septic shock patients. Indian J. Crit. Care Med. 2014; 18(12): 783–788.
  13. Lipcsey M., Tenhunen J., Sjölin J., et al. Abdominal Septic Shock — Endotoxin Adsorption Treatment (ASSET) — endotoxin removal in abdominal and urogenital septic shock with the Alteco® LPS Adsorber: study protocol for a double-blinded, randomized placebo-controlled trial. Trials. 2016; 17(1): 587–597.
  14. Маевская М.В., Буеверов А.О. Цитокины в патогенезе алкогольного гепатита и возможности терапии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009; 2: 14–19. [Maevskaya M.V., Bueverov A.O. Citokiny v patogeneze alkogolʼnogo gepatita i vozmozhnosti terapii. Rossijskij zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2009; 2:14–19. (In Russ)]
  15. Zhou M., Cheng S., Yu J., Lu Q. Interleukin-8 for Diagnosis of Neonatal Sepsis: A Meta-Analysis. PLoS One. 2015; 10(5): e0127170.
  16. Колесниченко А.П., Мосякин Н.А., Распопин Ю.С., и др. Биомаркеры и эфферентные методы терапии тяжелого сепсиса. Вестник интенсивной терапии. 2015; 4: 11–15. [Kolesnichenko A.P., Mosyakin N.A., Raspopin Yu.S., et al. Biomarkyory i efferentnye metody terapii tyazhyologo sepsisa. Vestnik intensivnoj terapii. 2015; 4: 11–15. (In Russ)]
  17. Zhou F., Peng Z., Murugan R., Kellum J.A. Blood purification and mortality in sepsis: a meta-analysis of randomized trials. Crit. Care Med. 2013; 41(9): 2209–2220.
  18. Хорошилов С.Е., Карпун Н.А., Половников С.Г. и др. Селективная гемосорбция эндотоксина в лечении абдоминального сепсиса. Общая реаниматология. 2009; 5(6): 83. [Horoshilov S.E., Karpun N.A., Polovnikov S.G., et al. Selektivnaya gemosorbciya ehndotoksina v lechenii abdominal’nogo sepsisa. Obshchaya reanimatologiya. 2009; 5(6): 83. (In Russ)]
  19. Teichholz L.E., Kreulen Т., Herman M.V. et al. Problems in echocardiographic volume determinations: echocardiographic-angiographic correlations in the presence of absence of asynergy. Am. J. Cardiol. 1976; 37(1): 7–11.
  20. Tuguz A.R., Kiselevsky M.V., Gromova E.G., Matveev V.B. Cytokines dynamics in the blood, urine and drainage liquid in the earlier postoperative period of kidney cancer patients. 18th UICC International Cancer Congress 30 June — 5 July, 2002. Oslo, Norway. P. 876.
  21. Surviving Sepsis Campaign. International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012. Critical Care Med. 2013; 41(2): 580–637.
  22. Тугуз А.Р. Иммунопатогенез ранних послеоперационных осложнений у онкологических больных. Дисс. … докт. мед. наук. М., 2002. [Tuguz A.R. Immunopatogenez rannih posleoperacionnyh oslozhnenij u onkologicheskih bolʼnyh. Diss. … dokt. med. nauk. M., 2002. (In Russ)]
  23. Anisimova N.Yu. Immunological Pathogenesis of Sepsis and Use of Hemosorption for Treatment of Cancer Patients With Sepsis. Nova Science Publishers Inc., 2014: 75–115.

Selective Sorption of Endotoxin in Combined Therapy of Post-Traumatic Abdominal Sepsis

R.R. Zaitsev, A.Yu. Yakovlev, A.V. Abramov, D.V. Ryabikov, S.I. Chistyakov, Y.V. Il’in

Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital named after Semashko, Nizhny Novgorod

For correspondence: Aleksey Yurevich Yakovlev — doctor of medical sciences, Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital named after Semashko, Nizhny Novgorod; e-mail: aritnnru@list.ru

For citation: Zaitsev RR, Yakovlev AYu, Abramov AV, Ryabikov DV, Chistyakov SI, Il’in YV. Selective Sorption of Endotoxin in Combined Therapy of Post-Traumatic Abdominal Sepsis. Intensive Care Herald. 2017;2:21–25.


The investigations of the dynamics of lipopolysaccharide and presepsin in patients with closed abdominal trauma in the early post- traumatic period and after the development of abdominal sepsis. It revealed a biphasic rise of sepsis markers on stage fill hypovolemia and sepsis during subsequent development. High-performance determined early consistent application of selective sorption of LPS using «LPS adsorber» (Alteco, Sweden) and prolonged veno-venous hemofiltration in relation to the relief of endotoxemia and prevent the progression of multiple organ failure at post-traumatic abdominal sepsis.

Keywords: abdominal trauma, sepsis, LPS adsorber, hemofiltration, lipopolysaccharide, presepsin

Received: 10.03.2017


References

  1. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение: практич. руководство: Под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда. 2-е изд., доп. и перераб. М.: МИА, 2013. [Sepsis: klassifikatsiya, kliniko-diagnosticheskaya kontseptsiya i lechenie: praktich. rukovodstvo. Eds.: V.S. Savel’ev, B.R. Gel’fand. 2th Moscow: MIA, 2013. (In Russ)]
  2. Арискина О.Б., Пивоварова Л.П., Осипова И.В. и др. Влияние травматического токсикоза на иммунную реактивность пострадавших с шокогенной травмой. В сб.: Актуальные вопросы сочетанной шокогенной травмы и скорой помощи: Cб. науч. трудов, посвященный 70-летию НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе. СПб., 2002: 247–257. [Ariskina O.B., Pivovarova P., Osipova I.V. et al. Vliyanie travmaticheskogo toksikoza na immunnuyu reaktivnost’ postradavshih s shokogennoy travmoi. In: Aktual’nye voprosy sochetannoj shokogennoj travmy i skoroj pomoshchi: sbornik nauchnyh trudov, posvyashchennyj 70-letiyu NII skoroj pomoshchi im. I.I. Dzhanelidze. St.-Petersburg, 2002: 247–257. (In Russ)]
  3. Батюк В.И. Повышение резистентности организма к травматическому шоку. Новости хирургии. 2007; 1: 14–19. [Batyuk I. Povyshenie rezistentnosti organizma k travmatich- eskomu shoku. Novosti hirurgii. 2007; 1: 14–19. (In Russ)]
  4. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). М.: Медицина, 1989. [Bilenko M.V. Ishemicheskie i reperfuzionnye povrezhdeniya organov (molekularnye mehanizmy, puti preduprezhdeniya i lecheniya). M.: Medicina, 1989. (In Russ)]
  5. Бондаренко В.М. Роль условно-патогенных бактерий кишечника в полиорганной патологии человека. М.: Триада, 2007. [Bondarenko M. Rol’ uslovno-patogennyh bakterii kishechnika v poliorgannoi patologii cheloveka. Moscow: Triada, 2007. (In Russ)]
  6. Вербицкая В.С. Влияние аргинина на функциональное состояние тонкой кишки в посттравматическом периоде ушиба сердца. Омский научный вестник. 2013; 1(118): 53–56. [Verbickaya V.S. Vliyanie arginina na funktsional’noe sostoyanie tonkoi kishki v posttravmaticheskom periode ushiba serdtsa. Omskij nauchnyj vestnik. 2013; 1(118): 53–56. (In Russ)]
  7. Еникеев Д.А., Нургалеева Е.А., Фаршатова Е.Р. и др. Влияние морфофункционального состояния брыжейки и кишечника в развитии эндотоксемии в постреанимационном периоде в эксперименте. Медицинский вестник Башкортостана. 2011; 6(1): 82–86. [Enikeev D.A., Nurgaleeva E.A., Far- shatova E.R. et al. Vliyanie morfofunktsional’nogo sostoyaniya bryzheiki i kishechnika v razvitii endotoksemii v postreanimat- sionnom periode v experimente. Medicinskij vestnik Bashkorto- stana. 2011; 6(1): 82–86. (In Russ)]
  8. Baxevanos N., Giamarellos-Bourboulis E.J., Pistiki A. et al. Bacterial translocation induces proinflammatory responses and is associated with early death in experimental severe J. Surg. Res. 2013; 185(2): 844–850. doi: 10.1016/j. jss.2013.07.026.
  9. Tanabe , Calland J.F., Schirmer B.D. Effects of peritoneal injury and endotoxin on myoelectric activity and transit. J. Surg. Res. 2004; 116(2): 330–336. doi: 10.1016/j.jss.2003.08.234.
  10. Zellweger R., Ayala A., Zhu X.L., Morrison M.H., Chaudry I.H. Effect of surgical trauma on splenocyte and peritoneal macrophage immune J. Trauma. 1995; 39(4): 645–650.
  11. Храмых Т.П., Долгих В.Т. К вопросу об эндотоксемии при геморрагической гипотензии. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2009; 1: 28–30. [Hramyh T.P., Dolgih V.T. K voprosy ob endotoksemii pri gemorragicheskoi gipotenzii. Patologicheskaya fiziologiya i ehksperimental’naya terapiya. 2009; 1: 28–30. (In Russ)]
  12. Храмых Т.П., Долгих В.Т. Патогенез интоксикации при геморрагической гипотензии. Общая реаниматология. 2008; 5: 36–39. doi: 10.15360/1813-9779-2008-5-36. [Hramyh T.P., Dolgih V.T. Patogenez intoksikatsii pri gemorragicheskoi gipotenzii. Obshchaya reanimatologiya. 2008; 5: 36–39. doi: 10.15360/1813-9779-2008-5-36. (In Russ)]
  13. Chihara S., Masuda , Tatsumi H. et al. Early induction of direct hemoperfusion with a polymyxin_B immobilized column is associated with amelioration of hemodynamic derangement and mortality in patients with septic shock. J. Artif. Organs. 2016; 11: 23–37. doi: 10.1007/s10047-016-0922-9.
  14. Голубев А.М., Кузовлев А.Н., Сундуков Д.В., Голубев М.А. Морфологическая характеристика легких при ингаляции липополисахарида и перфторана. Общая реаниматология. 2015; 11(1): 6–13. doi: 10.15360/1813-9779-2015-1-6-13. [Golubev A.M., Kuzovlev A.N., Sundukov D.V., Golubev M.A. Morfo- logicheskaya harakteristika legkih pri ingalyatsii lipopolisaharida i perftorana. Obshchaya reanimatologiya. 2015; 11(1): 6–13. doi: 10.15360/1813-9779-2015-1-6-13. (In Russ)]
  15. Аниховская И.А., Кубатиев А.А., Майский И.А. и др. Направления поиска снижения концентрации эндотоксина в общей циркуляции. Патогенез. 2014; 12(4): 26–31. [Anihovskaya I.A., Kubatiev A.A., Majskij I.A. et al. Napravleniya poiska snizheniya kontsentratsii endotoksina v obshchei tsirkulyatsii. Patogenez. 2014; 12(4): 26–31. (In Russ)]
  16. Лиходед В.Г., Ющук Н.Д., Яковлев М.Ю. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологи. Архив патологии. 1996; 2: 8–12. [Lihoded V.G., Yushchuk N.D., Yakovlev M.Yu. Rol’ endotoksina gramotritsatel’nyh bakterii v infektsionnoi i neinfektsionnoi pa- tologii. Arhiv patologii. 1996; 2: 8–12. (In Russ)]
  17. Ронко К., Пиччинни П., Рознер М.Г. Эндотоксемия и эндотоксический шок. Патогенез, диагностика и лечение. М.: Издатель И.В. Балабанов, [Ronko K., Pichchinni P., Rozner M.G. Endotoksemiya i endotoksicheskii shok. Patogenez, diagnostika i lechenie. M.: Izdatel’ I.V. Balabanov, 2012. (In Russ)]
  18. Яковлев М.Ю. Кишечный липополисахарид: системная эндотоксемия — эндотоксиновая агрессия — SIR-синдром и поли- органная недостаточность как звенья одной цепи. Бюллетень ВНЦ РАМН. 2005; 1: 15–18. [Yаkovlev M.Yu. Kishechnyi lipopolisaharid: sistemnaya endotoksemiya — endotoksinovaya agressiya — SIR-sindrom i poliorgannaya nedostatochnost’ kak zven’ya odnoi tsepi. Byulleten’ VNC RAMN. 2005; 1: 15–18. (In Russ)]

The First Experience of Cytokine Adsorption in the Patient with Sepsis after Cardiosurgical Procedure

D.L. Shukevich1, 2, G.P. Plotnikov1, M.S. Rubtsov1, V.G. Matveeva1, E.V. Grigoryev1, 2

1Scientific research institute for complex issues of cardiovascular diseases, Kemerovo

2Kemerovo State Medical University, Kemerovo

For correspondence: Grigoryev Evgeny — PhD, MD, Kemerovo; e-mail: grigev@kemcardio.ru

For citation: Shukevich DL, Plotnikov GP, Rubtsov MS, Matveeva VG, Grigoryev EV. The First Experience of Cytokine Adsorption in the Patient with Sepsis after Cardiosurgical Procedure. Intensive Care Herald. 2016;4:59–61.


Systemic inflammatory response is the basic for the host response against infectious and noninfectious agents. Cytokines are the leading mediators of the systemic inflammation. In patients with sepsis reduction of cytokines production may be useful to decrease the severity of the systemic inflammatory response and to ameliorate the multiorgan failure. We produce the case report — the successful experience of the intensive care of the septic patient after cardiac surgery with the help of cytokine adsorption. The normalization of hemodynamic status, the reduction of the SOFA scale and the decrease of the level of interleukin 6 confirmed the effectiveness of adsorption.

Keywords: systemic inflammatory response, sepsis, cytokine adsorption

Received: 07.10.2016


References

  1. Rimmelee T., Kellum J.A. Clinical review: blood purification for sepsis. Crit. Care. 2011; 15(1): 205. doi: 10.1186/cc9411.
  2. Cole L., Bellomo R., Journois D. et al. High-volume haemofiltration in human septic shock. Intensive Care Med. 2001; 27(6): 978–986. doi: 10.1007/s001340100963.
  3. Бердников А.П., Мусаева Т.С., Гончаренко С.И. Оценка эффективности комбинированного применения селективной липополисахаридной гемосорбции у больных с тяжелым сепсисом. Вестник интенсивной терапии. 2016; 5: 66–69. [Berdnikov A.P., Musaeva T.S., Goncharenko S.I. Evaluation of the effectiveness of the combined use of selective lipopolysaccharide hemosorption in patients with severe sepsis. Vestnik intensivnoy terapii. 2016; 5: 66–69. (In Russ)]
  4. Барбараш Л.С., Плотников Г.П., Шукевич Д.Л., Григорьев Е.В., Шукевич Л.Е. Гемодинамика и гидродинамический статус при системном воспалительном ответе инфекционной и неинфекционной этиологии на фоне продолжительной заместительной почечной терапии. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2010; 4: 42–45. [Barbarash L.S., Plotnikov G.P., Shukevich D.L., Grigoryev E.V., Shukevich L.E. Hemodynamic and hydrodynamic status in the infectious and noninfectious systemic inflammatory response during continuous renal replacement therapy. Patologiya krovoobrascheniya i kardiohirurgiya. 2010; 4: 42–45. (In Russ)]
  5. Heering P., Morgera S., Schmitz F.J. et al. Cytokine removal and cardiovascular hemodynamics in septic patients with continuous venovenous hemofiltration. Intensive Care Med. 1997; 23(3): 288–296.
  6. Abraham E., Wunderink R., Silverman H. et al. Efficacy and safety of monoclonal antibody to human tumor necrosis factor alpha in patients with sepsis syndrome. A randomized, controlled, double-blind, multicenter clinical trial. TNF-alpha MAb Sepsis Study Group. 1995; 273(12): 934–941. doi: 10.1001/jama.1995.03520360048038.
  7. Peng Z.Y., Carter M.J., Kellum J.A. Effects of hemoadsorption on cytokine removal and short-term survival in septic rats. Crit. Care Med. 2008; 36(5): 1573–1577. doi: 10.1097/CCM.0b013e318170b9a7.
  8. Peng Z.Y., Wang H.Z., Carter M.J. et al. Acute removal of common sepsis mediators does not explain the effects of extracorporeal blood purification in experimental sepsis. Kidney Int. 2012; 81(4): 363–369. doi:1038/ki.2011.320.
  9. Hetz H., Berger R., Recknagel P., Steltzer H. Septic shock secondary to b-hemolytic streptococcus-induced necrotizing fasciitis treated with a novel cytokine adsorption therapy. Int. J. Artif. Organs. 2014; 37(5): 422–426. doi: 10.5301/ijao.5000315.
  10. Trager K., Fritzler D., Fischer G. et al. Treatment of post-cardiopulmonary bypass SIRS by hemoadsorption: a case series. Int. J. Artif. Organs. 2016; 39(3): 141–146. doi: 10.5301/ijao.5000492.
  11. Tomescu D.R., Olimpia Dima S., Ungureanu D. et al. First report of cytokine removal using CytoSorb in severe non-infectious inflammatory syndrome after liver transplantation. Int. J. Artif. Organs. 2016; 39(3): 136–140. doi: 10.5301/ijao.5000489.
  12. Gehling M., Tryba M. Is the time ripe for CytoSorb? Dtsch. Med. Wochenschr. 2016; 141(6): 428–429. doi: 10.1055/s-0041-110419.

Sepsis and liver dysfunction: state of the art (review)

S.P. Sviridova, Yu.I. Patyutko, A.V. Sotnikov

N.N. Blokhin Cancer Research Center, The Ministry of Healthcare of Russian Federation, Moscow, Russia

For citation: Sviridova SP, Patyutko YuI, Sotnikov AV. Sepsis and liver dysfunction: state of the art (review). Intensive Care Herald. 2016;1:3–12.


Cellular and molecular mechanisms of liver injury in sepsis are described. The liver plays a major role in a wide range of metabolic, homeostatic and defensive reactions in sepsis: the binding of bacteria and production of inflammatory mediators, as well as immuno-modulation. Numerous studies showed that oxidative stress and cytokine/endotoxin-mediated damage are the main pathogenetic mechanisms of liver injury in sepsis. Novel translational researches of the molecular mechanisms of severe sepsis conducted by authors from Austria, Germany and the UK provide a valuable view on the pathogenesis of liver dysfunction during sepsis. Shifts of plasma concentrations of bile acids in the early hours of sepsis are associated with liver dysfunction with high sensitivity and specificity, and clinical outcomes are associated with the severity of these changes and correlate with prognosis. Metabolic shifts and inflammatory reaction reduce biological transformation in the liver (especially activity of cytochrome P450 is decreased), resulting in significant deterioration of endo- and xeno-biotisc excretion. It was established that sepsis induces the reprogramming of metabolic liver functions in accordance with the severity of phase I and phase II biotransformation and tubular transport disorders. Inflammatory cytokines produced by the Kupffer cells lead to hepatocytes’ suppression of various ATP-dependent transporters involved in bile current resulting in intralobular cholestasis. Liver dysfunction plays role in many pathological processes and causes serious damage to metabolic state, immune response, coagulation, detoxification and antimicrobial protection. A better understanding of the liver pathophysiology in sepsis, early detection of liver dysfunction and prompt appropriate treatment of severe sepsis are crucial for improving of the survival rates.

Keywords: sepsis, systemic dysfunction, liver failure, liver dysfunction, cytokines.


References

  1. Hall M.J., Williams S.N., DeFrances C.J. et al. Inpatient care for septicemia or sepsis: a challenge for patients and hospitals. NCHS Data Brief 2011 Jun; (62):1-8.
  2. Mangia C.M., Kissoon N., Branchini O.A., et al. Bacterial sepsis in Brazilian children: a trend analysis from 1992 to 2006. PLoS One. 2011; 6(6): e14817. doi: 10.1371 / journal.pone.0014817.
  3. Vincent J.L., Taccone F., Schmit X. Classification, incidence, and outcomes of sepsis and multiple organ failure. Contrib Nephrol 2007;156:64-74.
  4. Angus D.C., van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J.Med 2013;369:840-51.
  5. Blanco J., Muriel-Bombín A., Sagredo V., et al. Incidence, organ dysfunction and mortality in severe sepsis: a Spanish multicentre study. Crit Care 2008, 12:R158.
  6. Gajewska K., Schroeder M., de Marre F., Vincent J.L. (2004). Analysis of terminal events in 109 successive deaths in a Belgian intensive care unit. Intensive Care Med 30:1224-1227.
  7. Marshall J. C. Measuring organ dysfunction in the intensive care unit. Why and how? Can. J. Anesth. 2005; 52 (3): 224-230.
  8. Engel C., Brunkhorst F.M., Bone H.G., et al. Epidemiology of sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study. Intensive Care Med. 2007; 33:606-18.
  9. Vishal Bansal, Jay Doucet. Multiple organ disfunction syndrome. Scientific American Surgery 06/2015 Critical Care 2015 Decker Intellectual Properties DOI 10.2310/7800.2160.
  10. Strassburg CP: Gastrointestinal disorders of the critically ill. Shock liver. Best Pract Res Clin Gastroenterol 17: 369-381, 2003.
  11. Bonde P., Ku N.C., Genovese E.A. Bermudez C.A. et al. Model and end-stage liver disease score predicts adverse events ralated to ventricular assist therapy. Ann Thorac Surg. 2012; 93:1541-7 discussion 1547-8.
  12. Nesseler N., Launey Y., Aninat C., et al. Clinical review: The liver in sepsis Critical Care 2012, 16:235 doi:10. 1186/cc11381.
  13. Horvatits T., Trauner M., Fuhrmann V. Hypoxic liver injury and cholestasis. Curr Opin Crit Care 2013, 19:128-132.
  14. Lescot Th., Karvellas C., Beaussier M., et al. Acquired Liver Injury in the Intensive Care Unit / Anesthesiology 10 2012, Vol.117, 898-904.
  15. Kramer L., Jordan B., Druml W., et al. Incidence and prognosis of early hepatic dysfunction in critically ill patients – a prospective multicenter study. Crit Care Med 2007; 35:1099-1104.
  16. Mesotten D., Wauters J., Van den Berghe G., et al. The effect of strict blood glucose control on biliary sludge and cholestasis in critically ill patients. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:2345-2352.
  17. Jäger B., Drolz A., Michl B.,. et al. Gaundice increases the rate of complications and one-year mortality in patients with hypoxic hepatitis. Hepatology. December 2012. Volume 56, Issue 6, pages 2297–2304. DOI:10.1002/hep.25896.
  18. Raurich J.M., Perez O., Llompart-Pou J.A., et al. Incidence and outcome of ischemic hepatitis complicating septic shock. Hepatol Res 2009; 39:700-705.
  19. Fuhrmann V., Kneidinger N., Herkner H., et al. Hypoxic hepatitis: underlying conditions and risk factors for mortality in critically ill patients. Intensive Care Med. 2009;35(8):1397-1405.
  20. Hawker F.: Liver dysfunction in critical illness. Anaesth Intensive Care 19:165-181, 1991.
  21. Geier A., Fickert P., Trauner M.: Mechanisms of disease: mechanisms and clinical implications of cholestasis in sepsis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006. 3:574-585.
  22. Marshall J.C., Cook D.J., Christou N.V., et al. Multiple organ dysfunction score: A reliable descriptor of a complex clinical outcome. Crit Care Med (1995). 23: 1638-1652.
  23. Vincent J.L., Moreno R., Takala J., et al.: The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Med 22:707-710, 1996.
  24. Hawker F.: Liver dysfunction in critical illness. Anaesth Intensive Care 1991; 19:165-181.
  25. Thomson S.J., Cowan M.L., Johnston I., et al.: «Liver function tests» on the intensive care unit: A prospective, observational study. Intensive Care Med 2009; 35:1406-11.
  26. Vanwijngaerden Y.M., Wauters J., Langouche L., et al. (2011) Critical illness evokes elevated circulating bile acids related to altered hepatic transporter and nuclear receptor expression. Hepatology 54: 1741-1752. doi: 10.1002/hep.24582.
  27. Kortgen A., Paxian M., Werth M., et al. Prospective assessment of hepatic function and mechanisms of dysfunction in the critically ill. Shock. 2009 Oct; 32(4):358-65. doi: 10.1097/SHK.0b013e31819d8204.
  28. Recknagel P., Gonnert F.A., Westermann M. et al.: Liver dysfunction and phosphatidylinositol-3-kinase signalling in early sepsis: experimental studies in rodent models of peritonitis. PLoS Med 2012, 9:e1001338. Jean-Louis Vincent, Academic Editor.
  29. Bauer M., Press A.T., Trauner M. The liver in sepsis: patterns of response and injury . Curr Opin Crit Care 2013, 19:123-127.
  30. Ивашкин В.Т. Механизмы иммунной толерантности и патологии печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2009. – N2 .- С. 2-13.
  31. McCuskey, R. S. The Hepatic Microvascular System in Health and Its Response to Toxicants / R. S. McCuskey //The anatomical record. – 2008. – N 291. – P. 661-671.
  32. Kmiec, Z. Cooperation of liver cells in health and disease /Z. Kmiec // Adv Anat Embryol Cell Biol.-2001. N 161, III-XIII, 1- P.151.
  33. Cheluvappa R, Denning GM, Lau GW, et al. Pathogenesis of the hyperlipidemia of Gram-negative bacterial sepsis may involve pathomorphological changes in liver sinusoidal endothelial cells. Int J Infect Dis 2010;14:e857-67.
  34. Glass C.K., Saijo K., (2010) Nuclear receptor transrepression pathways that regulate inflammation in macrophages and T cells. Nat. Rev. Immunol., 10(5): 365-376.
  35. Кайдашев И.П. NF-kB-сигнализация как основа развития системного воспаления, инсулинорезистентности, липотоксичности, сахарного диабета 2-го типа и атеросклероза// Междунар. эндокринол. журн., 2011.- №3(35).- С. 35–38.
  36. Park B.S., Song D.H., Kim H.M., et al. The structural basis of lipopolysaccharide recognition by the TLR4-MD-2 complex. // Nature. – 2009. – Vol. 458, № 7242. – P. 1191-1195.
  37. Medzhitov R., Janeway C. Innate immunity // The New England Journal of Medicine. 2000. – Vol. 8. – P. 338-344.
  38. Kawai T. et Akira S. TLR signaling // Semin. Immunol. 2007. -Vol. 19 (1). – P. 24-32.
  39. Parker L.C., Prince L.R., Sabroe I. Translational mini-review series on Toll-like receptors: networks regulated by Toll-like receptors mediate innate and adaptive immunity. Clin Exp Immunol. 2007; 147:199-207.
  40. Chawla A., Repa J.J., Evans R.M., et al. Nuclear receptors and lipid physiology: opening the X-files // Science. – 2001. – Vol. 294, № 5548. – P. 1866-1870.
  41. Francis G.A., Fayard E., Picard F., Auwerx J. Nuclear receptors and the control of metabolism. // Annu. Rev. Physiol. – 2003. – Vol. 65. – P. 261-311.
  42. Ивашкин В.Т. Ядерные рецепторы и патология печени. Часть 1-я.- РЖГГК, 2010.- №3, с.4-8.
  43. Расин М.С., Кайдашев И. П. Роль ядерных транскрипционных факторов в синтропии современной внутренней патологии (обзор литературы). Укр. Мед. Часопис. № 1 (99) – I/II 2014.- с. 17-21.
  44. Eipel Ch., Abshagen K., Vollmar B. Regulation of hepatic blood flow: The hepatic arterial buffer response revisited. World J Gastroenterol. 2010 Dec 28; 16(48): 6046-6057.
  45. Tamandl D., Jørgensen P., Gundersen Y., et al. Nitric oxide administration restores the hepatic artery buffer response during porcine endotoxemia. J Invest Surg 2008;21:183-94.
  46. Jakob S.M. Clinical review: Splanchnic ischaemia. Crit Care. 2002;6:306-312; 47. Dahn MS, Lange P, Lobdell K, et al. Splanchnic and total body oxygen consumption differences in septic and injured patients. Surgery 1987; 101:69-80.
  47. Fink M.P. Bench-to-bedside review: Cytopathic hypoxia // Critical Care. 2002. V. 6. P. 491-499.
  48. Takala J., Ruokonen E. Blood flow and oxygen transport in septic shock. // Clin. Intensive Care. 1992. Vol. 3. Р. 24-27.

(Полный список литературы находится в редакции – 135 источников).