Введение

Начиная с середины 90-х годов прошлого столетия в мировой литературе публикуются данные об эпидемиологии синдрома белково-энергетической недостаточности (БЭН). Так, показано, что распространенность БЭН в стационаре может колебаться в широком диапазоне от 10 до 80 % в зависимости от популяции пациентов, основного заболевания и используемых методов диагностики [1–3]. Не менее 40 % пациентов, поступающих в лечебно-профилактические учреждения (ЛПУ) с острой патологией органов брюшной полости, находятся в критическом состоянии [4]. Недостаточное питание связано с более высокой частотой осложнений, увеличением продолжительности пребывания в стационаре, ростом заболеваемости и смертности [5, 6]. У пациентов в критических состояниях БЭН существенно повышает риск развития инфекционных осложнений, в первую очередь госпитальных инфекций и вторичной полиорганной дисфункции [7]. Нутритивному статусу пациента отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) с острой хирургической патологией органов брюшной полости необходимо уделять особое внимание и своевременно предпринимать надлежащие меры, более активно использовать технологии нутритивной поддержки для уменьшения частоты осложнений и предотвращения неблагоприятных исходов. В настоящее время для оценки состояния и динамики нутритивного статуса госпитализированных пациентов предлагаются различные клинико-лабораторные и антропометрические параметры. Не менее важное значение имеет первичный скрининг риска развития БЭН, который проводят с помощью различных скрининговых систем (шкал), таких как NRS 2002, MUST, SGA, MNA [8, 9].

У пациентов, находящихся в критическом состоянии, система защитных антиоксидантных механизмов (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза), образованных ферментами, напрямую зависящими от микроэлементов, может защищать клетки от активных форм кислорода и оксида азота [10]. Хорошо известно, что микроэлементы, такие как цинк (Zn), селен (Se), марганец (Mn) и медь (Cu), защищают клетки от окислительного стресса [11]. Биологические функции Zn включают поддержание нормального роста, иммунной функции, репарации ДНК, синтеза белка, контроля метаболизма глюкозы и заживления ран. Дефицит цинка был зарегистрирован у пациентов ОРИТ с сепсисом и септическим шоком [12, 13]. Cu является важнейшим компонентом супероксиддисмутазы Cu/Zn и служит по своей биологической сути поглотителем свободных радикалов. Zn — это микроэлемент, напрямую связанный с иммунной функцией и процессами заживления ран. Считается, что низкие уровни Zn в сыворотке могут влиять на прогноз у пациентов ОРИТ [11]. Концентрация микроэлементов в крови снижается после тяжелой травмы, хирургического вмешательства, сепсиса и тяжелой системной воспалительной реакции. После стрессовой реакции различной этиологии их сывороточные уровни держатся на низком уровне в течение нескольких дней или недель [14, 15]. Низкий уровень микроэлементов у пациентов ОРИТ формально может отражать развитие синдрома БЭН. Однако исследования по влиянию дефицита микроэлементов на смертность пациентов в критических состояниях и продолжительность пребывания в стационаре и ОРИТ крайне противоречивы. Так, недавно опубликованные клинические рекомендации Американского общества парентерального и энтерального питания (ASPEN) не рекомендуют прием добавок Se, Zn и антиоксидантов у пациентов с сепсисом из-за противоречивых данных [14]. И напротив, рекомендации Европейского общества по парентеральному и энтеральному питанию рекомендуют ежедневные добавки с поливитаминами и микроэлементами для всех назначений парентерального питания (ПН) для пациентов ОРИТ [16].

Целью нашего исследования является сравнительная оценка динамики ключевых маркеров развития расстройств обмена белка и микронутриентов у пациентов ОРИТ с острой патологией органов брюшной полости с благоприятным и негативным исходами заболевания.

Материалы и методы

В период с января 2009 года по декабрь 2017 года проведено сплошное скрининговое клинико-лабораторное обследование 532 пациентов,  госпитализированных  в ОРИТ Пермской краевой клинической больницы г. Перми с острой патологией органов брюшной полости, а именно: язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), перфорацией полого органа, острым калькулезным холециститом, острым аппендицитом, острой кишечной непроходимостью, тупой травмой живота с повреждением полого органа, мезентериальным тромбозом. Исследование одобрено на заседании локального этического комитета при ФГБОУ ВО «ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера МЗ РФ» № 6 от 04.12.2009.

При поступлении пациентов и в дальнейшем для скрининга нутритивного риска применяли шкалу NRS 2002, которая была рекомендована Европейским обществом клинического питания и метаболизма (ESPEN) для раннего выявления пациентов с риском развития и прогрессирования белково-энергетической недостаточности, которым показана нутритивная поддержка в стационарных условиях [5].

В течение первых 24 часов после поступления пациента в ОРИТ, а также и на 3-и, 7-е и 10-е сутки от момента госпитализации определяли сывороточные уровни общего белка, альбумина, трансферрина, цинка, меди и железа.

У 167 пациентов (31,4 ± 2,0 %) был зарегистрирован летальный исход, 365 (68,6 ± 2,0 %) были выписаны из стационара в удовлетворительном состоянии.

Впоследствии нами были сформированы две группы — первая (группа 1), включавшая 87 пациентов, выписавшихся из стационара с выздоровлением, и вторая (группа 2), включавшая 87 пациентов с летальным исходом. Группы были сопоставимы по диагнозу, полу, возрасту, дню обращения за медицинской помощью. Тяжесть состояния пациентов в группе 2 была выше, чем в группе 1 при оценке по шкале APACHE II — 22 (14–24) vs 16 (11–18) баллов соответственно.

Оценка статистической достоверности различий между сравниваемыми группами проводилась с использованием непараметрических методов — критерии Манна—Уитни, парные сравнения зависимых выборок проводились с использованием непараметрического критерия Вилкоксона. Зависимость количественных признаков оценивалась с помощью корреляционного анализа с расчетом коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия считались достоверными при уровне значимости р < 0,05.

Результаты

На момент госпитализации в группе 2 показатели общего белка достоверно превосходили таковые в группе 1 (табл. 1), а альбумин и трансферрин в обеих группах не имели статистически достоверных отличий, что указывало на идентичные изменения белкового статуса у всех обследованных лиц.

При оценке по шкале NRS 2002 суммарный балл у всех включенных в исследования составил более 3 баллов, что говорило о риске нутритивной недостаточности пациентов обеих групп.

К 3-м суткам интенсивной терапии в обеих группах отмечалось снижение ключевых маркеров висцерального пула белка в среднем в 1,2–1,3 раза. К 7–10-м суткам в группе пациентов с неблагоприятными исходами регистрировано еще более значительное снижение сывороточных уровней общего белка, альбумина и трансферрина — в 1,1, 1,3, 2,2 раза соответственно. В группе пациентов c благоприятным исходом также отмечалось падение данных показателей, однако они были достоверно выше, чем в группе 2 в 1,0, 1,1, 1,7 раза соответственно (см. табл. 1).

При изучении концентрации сывороточных уровней микроэлементов на момент госпитализации в обеих группах отмечалось снижение данных показателей ниже нормы (табл. 2), однако в группе 1 концентрации железа и меди были более высокими по сравнению с группой 2.

К 3-м суткам пребывания в ОРИТ у всех пациентов определялось прогрессирующее снижение сывороточных уровней железа, меди и цинка, однако в группе 2 снижение концентрации цинка статистически достоверно отличалось от снижения в группе 1. Концентрация меди также была достоверно ниже уже на 1-е сутки пребывания в ОРИТ в группе умерших. К 7–10-м суткам интенсивной терапии в группе 2 отмечалось еще более значимое снижение данных показателей в сравнении с первыми сутками госпитализации (в 1,1, 1,2 и 1,5 раза соответственно). В группе 1, напротив, определялось статистически достоверное повышение исследуемых сывороточных микроэлементов, но показателей нормы они также не достигали.

При проведении корреляционного анализа нами были выявлены определенные взаимосвязи между белковым обменом и обменом микронутриентов. Так, в группе 1 не была выявлена какая-либо зависимость между уровнем общего белка и концентрациями исследуемых микроэлементов, однако показатели сывороточного альбумина умеренно коррелировали на 1-е и 3-и сутки с уровнем цинка (r = 0,448, p = 0,017 и r = 0,535, p = 0,003) и железа (r = 0,448, p = 0,008      и r = 0,535, p = 0,021) соответственно. Выявлена сильная связь трансферрина с сывороточной концентрацией железа при поступлении в ОРИТ (r = 0,729, p = 0,000) и в динамике (r = 0,821, p = 0,000), а также с сывороточными уровнями цинка (r = 0,713, p = 0,008 и r = 0,735, p = 0,012 соответственно). К 7–10-м суткам в данной группе регистрировался подъем альбумина и трансферрина по сравнению с группой 2, при этом также было отмечено увеличение уровня цинка и железа, которые умеренно и сильно коррелировали с альбумином (r = 0,320, р < 0,001 и r = 0,398, р < 0,001) и трансферрином (r = 0,520, р < 0,001) и r = 0,898, p = 0,001) соответственно. Также на всех этапах исследования не определялась корреляционная зависимость сывороточных уровней меди и величин альбумина, трансферрина и общего белка.

Обсуждение

Исходно тяжелое состояние пациентов ОРИТ с острой патологией органов брюшной полости сопровождалось ранним развитием дефицита маркеров висцерального пула белка. Сывороточный альбумин и трансферрин в сравниваемых группах не имели статистически достоверных отличий, но были снижены, и их уровни уже при поступлении в ОРИТ соответствовали средней степени белковой недостаточности. Безусловно, столь ранее снижение этих белков связано скорее всего не с гиперкатаболизмом, а с синдромом повышенной сосудистой проницаемости («капиллярной утечки»), характерной для тяжелой системной воспалительной реакции (СВР) и абдоминального сепсиса [17] Однако и в дальнейшем в течение 7–10 суток интенсивной терапии происходило прогрессивное падение общего белка, альбумина и трансферрина сыворотки крови. Эти данные подтверждают факт быстрого формирования БЭН, возможно, за счет сохраняющейся высокой степени гиперкатаболизма, характерной для хирургического стресса и СВР. Концентрации ключевых микроэлементов также были снижены в первые 24 часа госпитализации. В дальнейшем с 3-х по 10-е сутки в группах умерших и выживших отмечалось прогрессивное снижение ключевых белковых маркеров  в 1,2–1,3 раза, что по-видимому, связано с увеличением расхода протеинов и мобилизацией аминокислот из скелетных мышц и висцеральных органов для обеспечения процессов глюконеогенеза [18, 19]. Однако степень снижения альбумина, трансферрина и общего белка была достоверно меньше в группе выживших пациентов. Аналогичная картина наблюдалась и при сравнительном анализе концентраций микронутриентов. Так, низкие уровни трансферрина сыворотки крови сильно коррелировали с концентрациями железа и цинка. Известно, что трансферрин — главный белок-переносчик железа в плазме крови. Он образуется в печени из аминокислот, которые всасываются из пищи в процессе переваривания. Трансферрин связывается с железом, а также с цинком, которые поступают с пищей или при разрушении эритроцитов, и переносит его к органам и тканям. В условиях протекания патологического процесса, формирования полиорганной недостаточности, в первую очередь печеночной, его синтез как правило, нарушен. Как было в свое время показано в исследовании Kalantar-Zadeh и соавт. [20], трансферрин напрямую связан с метаболизмом железа и даже в условиях тяжелой почечной недостаточности может являться надежным маркером для оценки расстройств белкового обмена. Результаты, полученные в нашем исследовании, также согласуются с недавно опубликованными работами о низком уровне Zn и Cu в сыворотке крови у 86–95 % пациентов, находящихся в критическом состоянии [10–12]. В исследовании Lee Y.H. и соавт. летальность пациентов хирургического и соматического профиля, находящихся в критических состояниях, составила 15,6 % у пациентов с повышенным уровнем Zn и 83,3 % — пониженным уровнем Zn [21].

Heyland и соавт. [12] провели метаанализ четырех исследований по оценке клинической эффективности дополнительного введения Zn. Данная методика обогащения нутритивной поддержки Zn продемонстрировала тенденцию к снижению смертности (относительный риск [ОР] = 0,63, 95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 0,25–1,59, p = 0,33) и длительности пребывания в ОРИТ без какой-либо статистической значимости (−0,35 суток, 95% ДИ — от 0,85 до −0,15; p = 0,17). Напротив, в нашем исследовании мы наблюдали достоверно более низкие уровни этого микроэлемента как при поступлении, так и в динамике у пациентов с негативным клиническим исходом, что может быть связано с более гомогенной выборкой пациентов в хирургическом ОРИТ. Besecker и соавт. [13] исследовали концентрации Zn в сыворотке у 56 пациентов, включая 22 пациента с сепсисом и 12 здоровых волонтеров. По сравнению со здоровыми субъектами у критических пациентов были зафиксированы более низкие концентрации Zn, а у пациентов с сепсисом уровни Zn были еще более снижены. Группа с синдромом системного воспалительного ответа (SIRS) также показала значительно более низкую концентрацию Zn (p = 0,02). Кроме того, была выявлена обратная корреляция между уровнем Zn и тяжестью полиорганной дисфункции, оцениваемой с помощью шкалы SOFA.

В исследованиях Свиридова С.В. и соавт., проведенных у пациентов хирургических ОРИТ с инфекциями кожи и мягких тканей, было выявлено, что снижение уровня трансферрина сыворотки крови на фоне клиники системной воспалительной реакции сопровождается снижением сывороточного уровня Zn у 91,1 % пациентов. Напротив, только у 20 % пациентов, включенных в исследование, плазменная концентрация Cu была ниже нормальных значений. Также авторами был проведен корреляционный анализ и выявлена отрицательная связь средней силы между уровнем С-реактивного белка и содержанием Zn в плазме [22, 23].

Мы также не выявили каких-либо взаимосвязей между уровнями Cu и маркерами белкового обмена. Известно, что концентрация Cu в сыворотке может повышаться за счет увеличения синтеза церулоплазмина и снижаться при некоторой степени дефицита Cu. Как правило, измерение Cu в сыворотке и церулоплазмина является наиболее распространенным методом оценки состояния Cu, несмотря на то что церулоплазмин является положительным реагентом острой фазы. Немногочисленные исследования были посвящены добавлению меди в схемы нутритивной поддержки. Berger и соавт. [24] исследовали группу пациентов ОРИТ с термической травмой, в которой добавляли медь в программу нутритивной терапии с помощью стандартной композиции микроэлементов, а в контрольной группе добавляли вдвое больше стандартных микроэлементов. В группе, где добавляли медь, было значительно меньше инфекционных осложнений и значительно более короткая продолжительность пребывания в стационаре (30 и 39 суток, p = 0,034). В нашем исследовании также были получены данные о достоверно более высоких уровнях меди в сыворотке крови исходно и в течение 10 суток пребывания пациента с хирургической патологией органов брюшной полости в ОРИТ.

Заключение

Таким образом, у пациентов ОРИТ с острой патологией органов брюшной полости при поступлении и в раннем послеоперационном периоде выявлено формирование как белковой, так и микронутриентной недостаточности. Наиболее отчетливо прослеживается взаимосвязь расстройств висцерального пула белка с метаболизмом железа и цинка. Полученные данные свидетельствуют о необходимости выработки новых подходов к ранней диагностике расстройств обмена микронутриентов при критических состояниях, что может быть основано на более тщательном анализе динамики показателей белкового обмена, рутинно оцениваемых при проведении интенсивной терапии в хирургическом ОРИТ.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Николенко А.В., Лейдерман И.Н., Николенко В.В. — разработка концепции исследования, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.