Побочные эффекты лекарственных веществ — проблема, с которой рано или поздно сталкивается врач любой специальности, и анестезиологи-реаниматологи не являются исключением. По данным литературы, в Великобритании 6 % всех госпитализаций и 2 % летальных исходов так или иначе связаны с побочными эффектами различных лекарственных средств (ЛС) [1]. В доступной нам литературе мы не встретили подобных данных по Российской Федерации.

Что мы подразумеваем под «побочным эффектом»? Побочный эффект ЛС — это нежелательные эффекты, проявляющиеся в рамках фармакологического действия ЛС, формирующиеся в ходе применения препарата в терапевтических дозах, исключая возможности передозировки [2]. Такое побочное действие может происходить при использовании любых препаратов лекарственного назначения. Частота их проявления доходит до 20 % случаев [3].

На сегодняшний день разработана классификация побочных эффектов (табл. 1):

Таблица 1. Классификация побочных эффектов

Table 1. Classification of side effects

Факторы, влияющие на частоту возникновения побочных эффектов:

• Возраст. Морфофункциональные возрастные особенности сердечно-сосудистой, печеночной и почечной систем существенно влияют на развитие побочных эффектов [4].
• Полипрагмазия. Совместное назначение трех и более ЛС приводит к изменению фармакокинетики, а в некоторых случаях и фармакодинамики ЛС, в результате риск развития побочных эффектов существенно возрастает [5].
• Пол. Некоторые ЛС, такие как миорелаксанты и латекс, чаще вызывают анафилактические реакции у женщин. Эта особенность может быть связана с различиями в фармакокинетике препаратов, обусловленными весом, печеночным клиренсом и гормональным статусом пациентов [6].
• Курение. Анафилаксия на антибиотики чаще развивается у курильщиков и может быть обусловлена сенсибилизацией вследствие более высокой частоты заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями [7].
• Атопия. Аллергия на латекс и контрастные вещества чаще развивается у пациентов с атопией в анамнезе, а также у пациентов с аллергией на фрукты, в особенности бананы, арахис и авокадо [8].

До 80 % побочных реакций связаны с генетическими особенностями пациентов, влияющими как на фармакодинамику, так и на фармакокинетику ЛС [9], в том числе и тех, которые используются в периоперационном периоде (табл. 2).

Таблица 2. Генетические особенности, влияющие на течение анестезии

Table 2. Genetic peculiarities, influences of flow anesthesia

В данный обзор включена информация, полученная из SCOPUS, MedLine, Pharmgkb.org. Ключевыми словами поиска были «периоперационный период», «побочный эффект», «генетический полиморфизм», «фармакогенетика». Проанализировано 832 и включено в статью 54 источника литературы за период с 2004 по 2019 г. В работу включались обзорные и оригинальные статьи, посвященные побочным эффектам ЛС, используемых во время проведения анестезии и раннем послеоперационном периоде, включая аллергические реакции, развивающиеся из-за генетических особенностей пациентов.

Генетические особенности пациента, влияющие на фармакологический ответ, чаще всего обусловлены так называемыми однонуклеотидными полиморфизмами, т. е. заменой одного нуклеотида на другой в последовательности дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Именно однонуклеотидные полиморфизмы в том или ином гене обусловливают вклад в индивидуальный фармакологический ответ [10]:

• высокую эффективность при применении ЛС;
• развитие неблагоприятных побочных реакций [11];
• резистентность (низкая эффективность или вообще отсутствие терапевтического эффекта) при применении ЛС.

Однонуклеотидные полиморфизмы могут изменять как фармакокинетику (полиморфизм генов, кодирующих ферменты биотрансформации, белки-транспортеры ЛС [Р-гликопротеин, транспортеры органических анионов, транспортеры органических катионов и т. д.], принимающие участие в процессах всасывания, распределения и выведения), так и фармакодинамику (полиморфизм генов, кодирующих молекулы-мишени ЛС [рецепторы, ферменты, ионные каналы и т. д.], белки, сопряженные с молекулами-мишенями ЛС [G-белки и т. д.]). При этом в зависимости от того, к каким последствиям для скорости и интенсивности биотрансформации ЛС приводит носительство (гетерозиготное/гомозиготное) или отсутствие носительства (wild type, или дикий генотип) однонуклеотидного полиморфизма, пациенты могут быть разделены на три группы [10]:

1. Экстенсивные метаболизаторы — лица с нормальной скоростью метаболизма определенных ЛС.
2. Медленные метаболизаторы — лица со сниженной скоростью метаболизма определенных ЛС, как правило, гомозигот (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозигот (при аутосомно-доминантном типе наследования) по «медленному» аллелю гена соответствующего фермента. У этих индивидуумов происходит синтез «дефектного» фермента либо вообще отсутствует синтез фермента метаболизма, результатом чего является снижение ферментативной активности или даже ее отсутствие. У этой категории лиц регистрируют высокие значения отношения концентрации ЛС к концентрации его метаболита, что приводит к накоплению в организме в высоких концентрациях, появлению выраженных побочных эффектов, вплоть до интоксикации. В связи с этим для медленных метаболизаторов должен быть осуществлен тщательный подбор дозы ЛС: доза должна быть меньшей, чем для активных метаболизаторов.
3. Сверхактивные или быстрые метаболизаторы — лица с повышенной скоростью метаболизма определенных ЛС, как правило, гомозиготы (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиготы (при аутосомно-доминантном типе наследования) по «быстрому» аллелю гена соответствующего фермента, а также дупликация (удвоение) или даже мультипликация (умножение) функционально «нормальных» аллелей (в которых нет никаких однонуклеотидных полиморфизмов), что характерно для CYP2D6 [12]. У этой категории лиц регистрируют низкие значения отношения концентрации ЛС к концентрации его метаболита. Следствием этого является недостаточная для достижения терапевтического эффекта концентрация ЛС в крови. Для сверхактивных метаболизаторов доза ЛС должна быть выше, чем для активных метаболизаторов. Методики детекции мультипликации функционально «нормальных» аллелей, пригодных для клинической практики, находятся в стадии разработки [13].

В анестезиологии интерес представляет полиморфизм цитохрома P-450 семейства 2 подсемейства D члена 6 (CYP2D6), рианодинового рецептора 1 (RYR1), кальциевых каналов скелетных мышц CACNA1S, µ-опиоидного рецептора OPRM1 и ряда других генов.

CYP2D6. Данный цитохром принимает участие в метаболизме более 30 % ЛС. К субстратам CYP2D6 относятся трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина, β-блокаторы, антигистаминные препараты, наркотические анальгетики. Применительно к анестезиологии следует учитывать тот факт, что CYP2D6 участвует в метаболизме трамадола, кодеина, ондансетрона [14].

Относительно трамадола установлено (уровень доказательности 1В), что у пациентов с генотипом CYP2D6*1/*1 (гомозиготных носителей наиболее часто встречаемого аллеля) (NC_000022.11:g.[=]) меньше вероятность развития побочных эффектов в сравнении с носителями других генотипов CYP2D6 [15]. Как известно, трамадол является пролекарством, которое под действием CYP2D6 превращается в О-дезметилтрамадол, у которого аффинность к µ-опиоидному рецептору выше более чем в 200 раз по сравнению с трамадолом. У ультрабыстрых метаболизаторов (носители генотипов CYP2D6*1/*1xN(NC_000022.11:g.dup[=]), CYP2D6*2/*2xN (NC_000022.11:g.dup [42126611C>G; 42127941G>A])) скорость данной реакции может резко возрастать, что приводит к существенному повышению риска развития таких побочных эффектов, как угнетение дыхательного центра, кардиотоксичность и тошнота. Последним рекомендовано либо снижать дозу трамадола, либо заменять его другими лекарствами (ацетаминофен,  нестероидные противовоспалительные средства, морфин, но не оксикодон и не кодеин). У медленных метаболизаторов (гетеро- или гомозиготных носителей *3(NC_000022.11:g.[42128242delT;42129042T>Y]), *4 (NC_000022.11:g[42126611C>S;42126623G>S;42126624C>Y;42126627A>M;42126633C>S;42126635T>K;42126636G>R;42126660T>Y;42126663G>S;42127941G>R;42128945C>T;42129809T>Y;42129819G>K;42130692G>R]), *5(NC_000022.11:g.[0]), *6(NC_000022.11:g.[42126611C>S;42129084delA]), *10(NC_000022.11:g.[42126611C>G;42130692G>A]) аллелей) отмечается недостаточная эффективность трамадола при назначении последнего в стандартных дозах. Таким пациентам требуется дополнительное назначение анальгетиков других групп [16].

Кодеин, как и трамадол, является пролекарством, которое под действием CYP2D6 превращается в морфин. В настоящее время установлено, что у ультрабыстрых метаболизаторов (носители генотипов CYP2D6*1/*1xN, CYP2D6*2/*2xN) скорость превращения кодеина в морфин значительно выше, чем у носителей CYP2D6*1/*1, в результате чего концентрация морфина в плазме у носителей генотипа CYP2D6*1/*1xN, CYP2D6*2/*2xN может резко повышаться и приводить к угнетению дыхательного центра, развитию тошноты и рвоты, нарастанию пареза кишечника и другим побочным эффектам [17]. Пациенты с нефункциональным аллелем *6 в сочетании с другим нефункциональным аллелем (*3, *4, *5, *6, *40(NC_000022.11:g.[42126611C>G;42127941G>A;42128936_42128937insGGGGCGAAAGGGGCGAAA;42129770G>A]), *10, *17, *41(NC_000022.11:g.[42126611C>G;42127803C>T;42127941G>A])) могут иметь: 1) снижение метаболизма/клиренса кодеина; 2) снижение вероятности ответа на кодеин по сравнению с пациентами с *1/*1 генотипом. Пациентам, которые являются медленными метаболизаторами CYP2D6, следует избегать назначения кодеина из-за отсутствия эффекта последнего. Таким пациентам нужно назначать альтернативные анальгетики, такие как морфин или нестероидные противовоспалительные средства (уровень доказательности 1А) [18].

Пациенты с генотипом CYP2D6*1/*1, промежуточные (например, *4/*10) или медленные (например, *4/*4) метаболизаторы, с большей вероятностью имеют повышенный ответ на ондансетрон по сравнению с генотипами ультрабыстрых метаболизаторов CYP2D6 (например, *1/*1XN). Этот повышенный ответ приводит к снижению риска рвоты после химиотерапии или анестезии. Никаких существенных ассоциаций с тошнотой не наблюдалось. Носители генотипа CYP2D6*1/*1xN имеют более высокую вероятность снижения ответа на ондансетрон по сравнению с любой другой группой метаболизаторов (например, *1/*1; промежуточный — например, *4/*10, или «медленные» — например, *4/*4). Это снижение реакции приводит к более высокому риску рвоты после химиотерапии или анестезии. Никаких существенных ассоциаций с тошнотой не наблюдалось [19].

На сегодняшний день разработаны клинические рекомендации по назначению амитриптилина, наркотических анальгетиков (кодеин, морфин, трамадол), противорвотных ЛС (ондансетрон) с учетом полиморфизма CYP2D6 [20–21]. Применительно к РФ частота встречаемости носителей «медленных» аллелей у европеоидов колеблется в пределах 17 %, а «быстрых» — в пределах 3–4 %[23].

Если речь идет о фармакодинамике, то интерес представляют полиморфизмы RyR1, CACNA1S и OPRM1.

Полиморфизм рианодинового рецептора RyR1 и кальциевых каналов скелетных мышц CACNA1S — основная причина предрасположенности к злокачественной гипертермии, которая развивается после применения суксаметония хлорида и/или галогенсодержащих ингаляционных анестетиков. В настоящее время известно 48 однонуклеотидных мутаций рианодинового рецептора RyR1 и 2 однонуклеотидные мутации кальциевых каналов скелетных мышц CACNA1S, которые могут приводить к развитию злокачественной гипертермии. Эти мутации, как правило, имеют аутосомно-доминантный тип наследования, таким образом, даже у гетерозиготных носителей есть риск возникновения злокачественной гипертермии. Данная мутация приводит к изменению структуры рецептора, в результате которой все триггерные агенты, связываясь с рецептором, переводят Са2+-канал в перманентно открытое состояние. При этом концентрация Са2+ в саркоплазме начинает стремительно нарастать, несмотря на сохранность механизма его обратного захвата, что сопровождается развитием генерализованного неразрешающегося сокращения скелетной мускулатуры по типу контрактуры и приводит к существенному увеличению потребления кислорода, гипертермии, массивному образованию СО2, развитию «механической» ишемии мышц и рабдомиолизу, ацидозу, декомпенсации кровообращения, развитию отека легких и отека мозга. Частота развития данного осложнения варьирует от 1 : 5000 до 1 : 50 000–100 000 анестезий. Наиболее тяжелая — фульминантная (молниеносная) форма, встречается с частотой 1 : 25 000, летальность при ней без использования специфической терапии колеблется от 65 до 80 % [24, 25].

На сегодняшний день разработаны рекомендации по использованию ингаляционных анестетиков и деполяризующих миорелаксантов (табл. 3) [26].

Таблица 3. Рекомендации по использованию ингаляционных анестетиков и деполяризующих миорелаксантов в зависимости от полиморфизма рианодинового рецептора RYR1 и кальциевых каналов скелетных мышц CACNA1S

Table 3. Recommendations for the use of ingestion of anesthetic anesthetics and depolarizing myorelaxant dependence on polymorphism of RYR1 receptors and calcareous channel skeletal muscle CACNA1S

Идентификация пациентов с генотипом, предрасполагающим к развитию злокачественной гипертермии, путем выполнения генетического анализа позволяет снизить частоту развития данного синдрома и осложнений, с ним связанных [26, 27]. В то же время отрицательный или неубедительный генетический тест не может рассматриваться как указание на нормальный фенотип, связанный с RYR1, и должен интерпретироваться в контексте клинических данных, семейного анамнеза и других лабораторных данных [26].

μ-Опиоидный рецептор OPRM1 — мишень для эндо- и экзогенных опиоидов. μ-Опиоидный рецептор относится к родопсиновому семейству рецепторов, связанных с G-белком. Он состоит из 7 трансмембранных доменов, 3 внеклеточных и 3 внутриклеточных петель, внеклеточного N-окончания и внутриклеточного С-окончания. Активация этого рецептора приводит к ингибированию аденилатциклазы, снижению тока через потенциалзависимые кальциевые каналы и гиперполяризации мембраны за счет открытия калиевых каналов, что, в свою очередь, приводит к замедлению высвобождения медиатора из пресинаптической щели, т. е. к замедлению передачи сигнала по ноцицептивному тракту. Ген μ-опиоидного рецептора находится в локусе 6q24–q25.3 шестой хромосомы. Установлено более 100 однонуклеотидных полиморфизмов OPRM1 (www.1000genomes.org). Наиболее изученной является замена аденина на гуанин в 118-й позиции ДНК-последовательности гена (NC_000006.12:g.154039662A>G), которая приводит к замене аспарагина на аспартат в 40-й позиции аминокислотной последовательности и, как следствие, к изменению экстрацеллюлярной части рецептора [28]. Распространенность данного полиморфизма составляет у лиц азиатской популяции 27–48 %, у афроамериканцев — 2,2 %, у европейцев —4–17 % (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ SNP). Ряд исследователей показали, что у носителей варианта гена OPRM1 A118G снижается ответ на введение фентанила и альфентанила, пациенты с таким генотипом нуждались в больших дозах наркотических анальгетиков во время операции и в раннем послеоперационном периоде [29–31]. В исследованиях, посвященных влиянию полиморфизма А118G на внутриклеточную передачу сигнала, показано, что наличие G-аллеля приводило к уменьшению образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) при воздействии на μ-опиоидный рецептор экзогенных опиоидов (морфин, метадон), однако при воздействии β-эндорфина образование цАМФ существенно не изменялось [32]. При изучении соматосенсорной зоны коры головного мозга, полученной при аутопсии, было установлено, что наличие 118G-аллеля приводило к замедлению образования цАМФ под действием экзогенных опиоидов [33]. Полученные результаты указывают на то, что у носителей генотипов 118A/G и 118G/G снижение эффективности наркотических анальгетиков может быть опосредовано внутриклеточными механизмами. Также было показано, что у носителей генотипа 118G/G плотность μ-опиоидных рецепторов меньше в миндалине, таламусе, передней центральной извилине в сравнении с носителями 118A/A-генотипа [34]. Таким образом, генотип OPRM1 следует определять в том случае, если эффективность наркотических анальгетиков недостаточна при длительной терапии болевого синдрома последними.

Определенный интерес для анестезиолога может представлять изучение влияния генотипа на возникновение аллергических реакций.

Согласно классификации Дейла и Кумбса выделяют четыре типа аллергических реакций (табл. 4) [35]:

Таблица 4. Типы аллергических реакций

Table 4. Types of allergic reactions

ГЗТ — гиперчувствительная реакция замедленного типа; ГНТ — гиперчувствительная реакция немедленного типа.

Аллергические реакции в периоперационном периоде наиболее часто развиваются в ответ на введение миорелаксантов, гипнотиков (пропофол, этомидат, мидазолам и кетамин), бета-лактамных антибиотиков [36, 37] и, как правило, относятся к первому типу (IgE-опосредованному) аллергических реакций [38, 39].

На сегодняшний день накапливаются данные о влиянии полиморфизма гена LGALS3 (NC_000014.9:g.55145121A>T) на развитие аллергических реакций в ответ на введение пенициллинов (уровень доказательности 3) [40]. Данный ген ответствен за синтез белка галектина-3. Этот белок расположен на мембранах В-лимфоцитов и тучных клеток, обладает сродством к IgE и участвует в процессе дегрануляции тучной клетки. Было показано, что у европеоидов, гетеро- и гомозиготных носителей Т-аллеля частота развития аллергических реакций в ответ на введение пенициллинов была выше в сравнении с гомозиготными носителями А-аллеля [40]. Также активно изучается роль полиморфизмов генов интерлейкинов ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-10, ИЛ-18, фактора некроза опухолей (TNF), интерферонового рецептора IFNGR1, липоксигеназ LOX5, ALOX5AP, ALOX15, тромбоксансинтазы TBXAS1, простагландинового рецептора PTGDR и лейкотриенового рецептора CYSLTR1 в развитии аллергических реакций в ответ на введение ЛС, однако их клиническую значимость еще предстоит выяснить [41–46].

Кроме того, на сегодняшний день накапливаются данные о влиянии полиморфизма генов ангиотензиногена AGT Мet235Thr, ангиотензинпревращающего фермента ACE Ins-Del и гена химазы СМА1- A1903G, а также их комбинации на предрасположенность к развитию анафилаксии. Было показано, что гомозиготные носители М-аллеля ангиотензиногена более предрасположены к развитию анафилактического шока, чем гетеро- и гомозиготные носители Т-аллеля. У гомозиготных носителей М-аллеля уровень ангиотензина в плазме ниже на 20 %, чем у носителей Т-аллеля, в результате чего риск возникновения неуправляемой гипотензии при развитии анафилактической реакции у носителей ММ-генотипа выше, чем у носителей Т-аллеля. Относительно полиморфизма ангиотензинпревращающего фермента было показано, что у носителей генотипов II и ID (частота встречаемости у европеоидов колеблется от 50 до 80 %) активность ангиотензинпревращающего фермента и, как следствие, компенсаторные возможности стабилизации сосудистого тонуса при анафилаксии ниже в сравнении с носителями генотипа DD [47]. Химаза — фермент, располагающийся в везикулах тучных клеток и участвующий в превращении ангиотензина I в ангиотензин II. Она находится в секреторных гранулах, связана с ингибитором (гепарином), и считается, что она опосредует только местное образование антитромбина II. Было показано, что при анафилаксии уровень химазы в течение 1 ч повышается и остается повышенным в течение первых 8–24 ч. Исследования показывают, что химаза отвечает за 80 % циркулирующего ангиотензиногена II, который не изменяется под действием ингибиторов ангиотензиногенпревращающего фермента и блокаторов ангиотензиновых рецепторов. На сегодняшний день доказана связь между повышением уровня IgE и генотипами GG и AG СМА 1-A1903G в сравнении с носителями АА-генотипа при атопическом дерматите [48]. Причина этого феномена не ясна и требует дальнейшего изучения. Помимо этого, гомозиготные носители G-аллеля химазы чаще выявляются среди кавказоидов, страдающих бронхиальной астмой и хроническим дерматитом. Таким образом, в настоящее время выявлено влияние полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы на развитие аллергических реакций, в том числе и анафилактического шока. Вероятнее всего, это связано с изменением баланса ангиотензина-2 и оксида азота, который контролирует микроциркуляцию. В то же время авторы подчеркивают, что для окончательных выводов требуется исследование на большей выборке пациентов [47].

Обсуждение

Знания в области медицинской генетики существенно расширились за последнее время и все чаще находят применение в клинической практике. Установлено, что генетические полиморфизмы могут оказывать влияние на течение периоперационного периода. Использование генетических маркеров, вероятнее всего, в ближайшем будущем позволит выявлять предрасположенность конкретного пациента к развитию тех или иных осложнений на фоне применения фармакологического препарата. Доказано, что генетический анализ может существенно повысить эффективность и безопасность фармакотерапии и позволяет ее персонифицировать [15, 21, 22, 26]. На сегодняшний день есть примеры успешного внедрения фармакогенетического тестирования (выявления конкретных генотипов по однонуклеотидным полиморфизмам) в клиническую практику и доказана их фармакоэкономическая эффективность в России [49, 50]. В то же время для того, чтобы фармакогенетическое тестирование включить в повседневную практику, необходимы алгоритмы применения ЛС в зависимости от результата тестирования (выбор ЛС и его режима дозирования), необходимо знать частоту встречаемости того или иного полиморфизма в регионе, а также должны быть доказаны преимущества применения ЛС с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности и экономическая рентабельность подобного подхода. Также необходимо определить, какой метод генетического анализа стоит использовать в каждом конкретном случае, так как любой из методов генетического анализа имеет свои плюсы и минусы. На сегодняшний день для поиска и идентификации полиморфизмов генов разработаны и применяются около сотни различных методов, основу многих из них составляют разновидности полимеразной цепной реакции [51], преимуществами данных методов являются, как правило, относительная простота и стоимость. В то же время секвенирование (общее название методов, которые позволяют установить последовательность нуклеотидов в молекуле дезоксирибонуклеиновой и рибонуклеиновой кислот) позволяет выявлять точные молекулярные характеристики полиморфизма или мутации независимо от ее природы (замены нуклеотидов, делеции, дупликации, инсерции и др.) [52]. Решение этих вопросов позволит разработать тест-системы, выявляющие наиболее часто встречающиеся мутации в том или ином регионе страны, а также разработать алгоритм применения ЛС в зависимости от генотипа пациента.

На сегодняшний день данных, позволяющих рекомендовать генетические исследования для улучшения качества и безопасности периоперационного периода, недостаточно. Однако в том случае, если во время или после анестезии отмечались какие-либо побочные эффекты, вероятнее всего, имеет смысл провести в последующем дополнительное обследование с привлечением смежных специалистов (клинического фармаколога, медицинского генетика), а также дополнительные генетические анализы, которые позволят повысить качество и безопасность периоперационного периода не только у конкретного пациента, но и у его родственников. Вероятнее всего, применение подобных анализов будет оправданно у пациентов высокой группы риска.

Выводы

Резюмируя вышеизложенное, мы пришли к следующим выводам.

1. Генетические исследования позволят повысить эффективность и безопасность фармакологических препаратов, в том числе применяемых в периоперационном периоде.
2. Для успешного внедрения генетических анализов в повседневную клиническую практику необходимы алгоритмы применения ЛС в зависимости от полученного результата генетического анализа.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Махарин О.А., Женило В.М., Бычков А.А. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.