Введение

Хорошо известно, что наличие инфекции у пациента, находящегося в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), ухудшает прогноз течения заболевания, увеличивает стоимость и длительность лечения, ведет к повышению летальности и инвалидизации [1–3]. Особенно это касается инфекций нижних дыхательных путей и легкого, которые всегда представляют угрозу для жизни больного в критическом состоянии, независимо от того, является ли инфекционный процесс причиной госпитализации или осложнением, развившимся в процессе интенсивной терапии. При тяжелом течении внебольничной пневмонии летальность составляет 15–48 % [4]. Вероятность летального исхода при нозокомиальной пневмонии, не требующей перевода пациента на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), достигает 9,8–21,7 %; если пневмония вызывает декомпенсацию дыхательной недостаточности, и пациент нуждается в проведении ИВЛ, риск летального исхода повышается до 15,2–39,4 %, а при пневмонии, ассоциированной с ИВЛ, — до 12,6–27 % [5, 6]. В свою очередь, летальность при тяжелых инфекциях прямо зависит от того, как быстро начата эффективная антимикробная терапия (АМТ) [1, 7]. Это означает, что стартовая АМТ, которую обычно называют «эмпирической», должна быть адресной и проводиться с учетом наиболее вероятных возбудителей данной инфекции и предполагаемой чувствительности этих возбудителей к антимикробным препаратам. Методология такого подхода к проведению АМТ детально изложена в российских рекомендациях «Программа СКАТ (Стратегия контроля антимикробной терапии) при оказании стационарной медицинской помощи» [8, 9]. В соответствии с рекомендациями стратегия может быть реализована несколькими путями, например, с помощью преавторизации назначения антимикробных препаратов или определенной их группы или проспективного аудита с обратной связью, однако такие способы предполагают наличие специальных человеческих, финансовых и информационных ресурсов и направлены в первую очередь на снижение нерационального избыточного потребления антибиотиков без негативного влияния на исходы пациентов с инфекцией. Другой формой контроля являются локальные рекомендации или внутрибольничные протоколы АМТ, основанные на данных внутреннего микробиологического мониторинга в стационаре и предусматривающие выполнение ряда последовательных действий при проведении диагностики и лечении инфекций. Такие протоколы, особенно реализованные в виде компьютерных программ, больше соответствуют принципам использования систем поддержки принятия решения, помогающим врачам выбрать верный алгоритм действий и уменьшить вероятность ошибки при проведении АМТ. Снижение расхода препаратов и стоимости АМТ, так же как и изменение уровня антибиотикорезистентности, в этом случае носит вторичный опосредованный характер. Эффективность СКАТ и аналогичных программ, получивших в мировой практике общее название “antimicrobial stewardship program”, подтверждена многими российскими и зарубежными исследованиями [10–14], однако в реальной клинической практике реализация таких программ встречается с серьезными трудностями и препятствиями, что особенно заметно при внедрении их в практику крупных многопрофильных стационаров, где в одном ОРИТ могут быть сосредоточены пациенты с самыми разнообразными формами инфекции нижних дыхательных путей и легкого, принципиально отличающимися по этиологии, механизмам развития, течению заболевания, объему и содержанию интенсивной терапии, коморбидному фону [15].

Цель исследования — оценить эффективность применения локального протокола лечения респираторных инфекций в отделении анестезиологии и реаниматологии (ОАР) многопрофильного стационара.

Материалы и методы

Ретроспективное интервенционное с историческим контролем исследование эффективности локального протокола эмпирической АМТ респираторных инфекций выполнено в условиях областной клинической больницы (ОКБ) на 940 коек в соответствии с программой научно-исследовательской работы, одобренной локальным этическим комитетом. В течение 2015 г. (начало интервенции) в ОАР ОКБ был внедрен протокол эмпирической АМТ, разработанный на основе действующих рекомендаций и анализа результатов первичных бактериологических исследований материала, полученного у 150 пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей и легкого, стратифицированных по риску наличия резистентных возбудителей. Все бактериологические исследования выполняли в локальной лаборатории, чувствительность патогенов к антимикробным препаратам определяли диск-диффузионным методом.

В соответствии с целью исследования в сравнительный анализ включили данные всех пациентов с пневмонией (внебольничной, нозокомиальной, вентилятор-ассоциированной) и острым гнойным трахеобронхитом, находившихся на лечении в ОАР в течение одного календарного года (2014) до внедрения протокола (группа исторического контроля, преинтервенционный период) и одного календарного года (2016), следующего после внедрения протокола (интервенционный период).

В протоколе для стартовой терапии в каждой группе риска были определены те  антимикробные препараты (или их комбинации), к которым были чувствительны не менее 80 % штаммов наиболее вероятных патогенов. Показанием для проведения АМТ стало наличие у пациента клинических и лабораторных признаков инфекционного процесса в легком (6 и более баллов по шкале CPIS). В качестве методов, позволяющих подтвердить диагноз пневмонии (с учетом клинических данных), использовали рентгенографию грудной клетки или компьютерную томографию, при которых выявляли наличие на рентгенограмме «свежих» очагово-инфильтративных изменений в легких. Диагностические критерии внебольничной, нозокомиальной и вентилятор-ассоциированной пневмонии и острого трахеобронхита определялись стандартно, по сроку развития инфекции.

Аналогичные критерии постановки диагноза использовали для формирования группы сравнения при ретроспективном анализе медицинских карт пациентов, лечившихся в ОРИТ в преинтервенционном периоде. Таким способом из 1090 пациентов, находившихся на лечении в ОАР в 2014 г. перед интервенцией, была сформирована группа из 146 больных (13,4 %) с подтвержденным диагнозом инфекции нижних дыхательных путей и легкого. В постинтервенционный период (2016 г.) из 1465 пациентов ОРИТ в группу сравнения включили 174 больных (11,9 %; р = 0,278).

Для оценки эффективности протокола эмпирической АМТ использовали следующие показатели:

• средняя длительность курса АМТ при респираторных инфекциях:
• количество дней АМТ при респираторных инфекциях:

Поскольку у части больных АМТ была начата в ОАР и продолжена в профильном отделении, эти показатели рассчитаны в том числе и для общей продолжительности курсов АМТ.

• Частота легочной реинфекции (случаев повторного развития признаков инфекции той же локализации после отмены АМТ):
• Продолжительность лечения, общая летальность среди пациентов с респираторными инфекциями в ОАР, частота перевода таких пациентов на ИВЛ и продолжительность ИВЛ.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием статистических модулей электронных таблиц приложения Microsoft Excel 2007 к пакету Microsoft Office 2007 (Microsoft, США) и пакета статистического анализа STATISTICA 7.0 (StatSoft, США). Анализ нормальности распределения изучаемых совокупностей проводился с использованием критерия Колмогорова—Смирнова. В части описательной статистики использованы:

• для количественных признаков, имеющих нормальное распределение, — выборочное среднее значение (μ) ± выборочное стандартное отклонение (ϭ);
• для количественных признаков, не имеющих нормального распределения, — медиана (Ме), первый (Q1) и третий квартили (Q3);
• для качественных признаков — абсолютное число и доля (n, %).

Сравнение количественных признаков в несвязанных совокупностях, имеющих нормальное распределение, проводили с помощью t-критерия Стьюдента (статистическую значимость различий устанавливали с 95%-м доверительным интервалом (р < 0,05)). При сравнении количественных признаков, не имеющих нормального распределения, использован U-критерий Манна—Уитни. При сравнении качественных признаков использован расчет критерия χ2 с поправкой Йетса.

Результаты и их обсуждение

Средний возраст пациентов сравниваемых групп составил 54,8 ± 16,9 и 57,1 ± 16,6 года (р = 0,21), причины перевода в ОРИТ были разнообразны, при этом отличий в структуре профилей пациентов не выявлено. В обеих группах основными причинами лечения в ОРИТ были черепно-мозговая травма (21,2 и 26,6 %; р = 0,341), тяжелый сепсис (с разной локализацией очага — брюшная полость, ЦНС, мягкие ткани и др.) (11,0 и 14,9 %; р = 0,377), осложненное течение онкологического заболевания (11,6 и 16,1 %; р = 0,328). Декомпенсация хронических заболеваний на фоне хронического злоупотребления алкоголем (МКБ: Ф10.Х) отмечена у 29,5 и 30,5 % (р = 0,942), ВИЧ-носительство выявлено у 2,1 и 2,3 % пациентов (р = 0,815).

Структура инфекций нижних дыхательных путей и легкого в сравниваемых группах представлена в табл. 1.

Таблица 1. Структура инфекций нижних дыхательных путей и легкого в сравниваемых группах

Table 1. The structure of lower respiratory tract and lung infections in the compared groups

Как видно из таблицы, клинические формы респираторных инфекций у пациентов ОАР в преинтервенционном и интервенционном периодах не претерпели существенных изменений (p = 0,244) и не могли оказать влияние на продолжительность АМТ респираторных инфекций, ИВЛ, койко-день в ОАР и летальность.

Внедрение протокола изменило содержание АМТ. В преинтервенционном периоде АМТ получали более 90 % пациентов ОАР и практически все пациенты, которым проводилась ИВЛ через эндотрахеальную трубку или трахеостомическую канюлю, независимо от наличия или отсутствия признаков инфекции. При лечении пациентов с респираторной инфекцией основным критерием выбора антибиотика была тяжесть состояния, при этом стратификация риска антибиотикорезистентных патогенов не проводилась, а взятие материала для бактериологического исследования выполнялось в основном если на фоне проводимой АМТ сохранялись признаки инфекционного процесса. Отмена антимикробных препаратов тоже практически не зависела от наличия признаков инфекции, пациенты в критическом состоянии продолжали ее получать даже при отсутствии инфекционного процесса, а если состояние пациента улучшалось, то терапию прекращали в момент перевода пациента в профильное отделение, при этом какого-либо обоснования отмены АМТ в медицинских картах не обнаружено.

В интервенционный период, в соответствии с принятым протоколом, АМТ респираторной инфекции начинали только в случае подтверждения инфекционного процесса в нижних дыхательных путях и легком, взятия материала для бактериологического исследования и отнесения пациента к одному из трех типов по риску наличия резистентных возбудителей. Пациентам 1-го типа, не имеющим факторов риска наличия резистентных патогенов, назначали левофлоксацин, в качестве альтернативной схемы (при известной аллергии к препарату выбора) — амоксициллин/клавуланат. В структуре возбудителей инфекции в этой группе преобладали S. pneumoniaе (46 %) и E. aerogenes (24 %), чувствительные к большинству тестируемых антимикробных препаратов. Пациентам 2-го типа с высоким риском наличия продуцентов β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), назначали цефоперазон/сульбактам в сочетании с амикацином, а в альтернативной схеме — меропенем (в стандартной дозировке 3 г/сутки) в сочетании с левофлоксацином. Среди патогенов у пациентов этого типа наиболее часто были верифицированы K. pneumoniaе (75 %) и E. aerogenes (28,6 %), реже P. aeruginosa (14 %) и S. aureus. Резистентность к цефалоспоринам III поколения среди патогенов, выявленных у пациентов 2-го типа, составляла 82,9 %, к ингибитор-защищенным пенициллинам — более 47 %.

Пациентам 3-го типа с высоким риском полирезистентных патогенов в качестве стартовой терапии респираторных инфекций назначали меропенем в сочетании с ампициллин/сульбактамом или полимиксином, комбинируя с ванкомицином или линезолидом. По результатам бактериологических исследований в этой группе преобладали патогены из группы ESKAPE — P. aeruginosa, Acinetobacter spp., K. pneumoniae, MRSA. Резистентность к карбапенемам составила 54 %, к амикацину, цефипиму — 55 %.

После получения результатов бактериологического исследования проводилась оптимизация АМТ: отмена антимикробных препаратов, действующих на грамположительную флору, в случае ее отсутствия — переход на антимикробные препараты узкого спектра, по возможности — назначение монотерапии. Рекомендованная протоколом продолжительность терапии составляла 7 суток, степень выполнения этой рекомендации представлена в табл. 2.

Таблица 2. Влияние протокола на продолжительность курса антимикробной терапии и вероятность легочной реинфекции

Table 2. The effect of the Protocol on the duration of antimicrobial stewardship protocol and the possibility of pulmonary reinfection

АМТ — антимикробная терапия; ОАР — отделение анестезиологии и реаниматологии.

Как видно из табл. 2, внедрение протокола эмпирической АМТ позволило значимо снизить среднюю длительность проведения АМТ в ОАР на 2 дня (с 7 до 5 дней; p = 0,034) и общую длительность курса (когда АМТ начинали в профильном отделении и продолжали в ОАР или назначали в ОАР и продолжали в профильном отделении) на 3 дня (с 13,7 до 10,4 дня; p < 0,01). Такой результат стал возможен благодаря включению в протокол четких критериев отмены и назначения АМТ, ежедневному мультидисциплинарному подходу к контролю за выполнением протокола. При этом частота рецидивов развития легочной инфекции не только не увеличилась, но и оказалась при использовании протокола существенно ниже (22,6 и 12,6 % соответственно; р = 0,028), что может быть еще одним признаком эффективности применения протокола. Согласно данным современных исследований для уменьшения микробной массы ниже критического уровня достаточно 7 суток эффективной АМТ [16]. Реализация алгоритма диагностики и адресной АМТ, проводимой с учетом локальных данных о наиболее вероятных возбудителях инфекции и их свойствах, повышает эффективность лечения и тем самым позволяет обоснованно, без опасности для пациента раньше прекратить введение антимикробных препаратов. Необоснованно длительное применение антибиотиков приводит к появлению и распространению резистентных микроорганизмов, развитию у больных новых нозокомиальных суперинфекций, аллергических и/или токсических реакций. В конечном итоге это ухудшает состояние пациента и снижает эффективность лечения.

Результаты лечения пациентов с респираторными инфекциями в ОАР представлены в табл. 3.

Таблица 3. Влияние протокола антимикробной терапии на результаты лечения респираторных инфекций в ОАР

Table 3. The Impact of antimicrobial stewardship protocol on Respiratory Infection Treatment Results in ICU

* Без учета пациентов с вентилятор-ассоциированной пневмонией (см. табл. 1).

** Доля пациентов от переведенных на искусственную вентиляцию легких на фоне инфекции нижних дыхательных путей и легких (см. вторую строку табл.).

Как видно из табл. 3, внедрение протокола не привело к статистически значимому снижению летальности в сравниваемых группах, частоте переводов пациентов на ИВЛ на фоне уже развившегося инфекционного процесса, а также к снижению доли пациентов, которым респираторная поддержка была необходима более 21 суток. Это объяснимо, поскольку эти показатели зависят от многих факторов. У пациентов в критическом состоянии даже незначительные воспалительные изменения, вызванные инфекционным процессом в легком, могут привести к утрате последних резервов и декомпенсации функции внешнего дыхания, способствуя в ряде случаев развитию необратимых нарушений или фатальных осложнений. Конечно, вероятность такого неблагоприятного развития событий в определенной степени зависит от того, как быстро была диагностирована инфекция и начата эффективная стартовая терапия, но важное значение имеют и многие другие обстоятельства, и в первую очередь — причина поступления в ОАР и тяжесть коморбидных нарушений. В нашем исследовании респираторные инфекции развились у пациентов, госпитализированных более чем по 15 профилям оказания медицинской помощи с самыми разнообразными нозологическими формами заболеваний. В условиях ОАР многопрофильного стационара выполнить атрибутивный анализ и выделить влияние протокола на результаты лечения таких пациентов сложно, и на данном этапе исследования такие попытки оказались малоинформативными. Поэтому представленные в табл. 3 данные о летальности имеют обобщенный характер и не отражают летальность от респираторных инфекций в ОАР, они в первую очередь зависят от специфики основного заболевания или травмы. На основании полученных результатов можно лишь отметить незначительную положительную тенденцию в снижении потребности в респираторной поддержке и снижении летальности и подтвердить, что внедрение протокола с определенными ограничениями по продолжительности АМТ не привело к ухудшению результатов лечения пациентов в критическом состоянии.

Однако следует отметить, что в интервенционном периоде отмечены и существенные положительные изменения значений исследуемых показателей: в среднем на трое суток сократилась продолжительность пребывания пациентов с респираторной инфекцией в ОАР (р = 0,025) и продолжительность ИВЛ (< 0,01); а среди пациентов, переведенных на ИВЛ, существенно — с 6,25 до 27,5 % (р = 0,044) — увеличилась доля пациентов, которым респираторная поддержка требовалась менее 48 ч. На наш взгляд, эти изменения как раз и отражают эффективность терапии, проводимой в первые дни развития инфекции, которая обеспечила более быстрое улучшение состояния пациента, восстановление самостоятельного дыхания с сокращением продолжительности и потребности в ИВЛ, позволила раньше начать активизацию пациента и продолжить его лечение в условиях профильного отделения. Эти результаты мы считаем следствием внедрения протокола в повседневную практику и контроля за выполнением его положений.

Заключение

Создание и внедрение в повседневную практику локального протокола лечения респираторных инфекций в ОАР многопрофильного стационара являются действенным инструментом контроля АМТ. Выполнение положений протокола позволяет врачу своевременно и обоснованно выбрать и назначить каждому пациенту те антимикробные препараты, которые с максимальной вероятностью обеспечат раннее начало эффективной терапии, а затем также обоснованно и своевременно изменить схему или прекратить терапию. В конечном итоге улучшаются результаты лечения, снижается вероятность прогрессирования или рецидива инфекции, сокращаются длительность респираторной поддержки и общая продолжительность пребывания пациентов в ОРИТ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Замятин М.Н., Векшина О.А., Гусаров В.Г., Кузьминов С.У., Бардин И.В., Князева П.А. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

ORCID авторов

Замятин М.Н. — 0000-0002-2072-7798

Векшина О.А. — 0000-0002-4988-3698

Гусаров В.Г. — 0000-0002-2900-1459

Кузьминов С.У. — 0000-0001-5456-2162

Бардин И.В. — 0000-0001-6870-8791

Князева П.А. — 0000-0002-2317-966X