Жировая эмболия (ЖЭ) — грозное осложнение тяжелой сочетанной травмы, а также некоторых ортопедических и пластических операций с развитием дыхательной и церебральной недостаточности; потенциальная летальность по данным различных источников может достигать 30 % [1–3].
Вопрос диагностики и прогнозирования ЖЭ остается сложной и нерешенной проблемой, а ценность жировой глобулемии как патогномоничного критерия, признается авторами в разной степени.
Цель исследования — изучить значимость биохимических показателей и жировой глобулемии в прогнозировании развития ЖЭ при тяжелой сочетанной травме.
Проведено исследование типа «случай–контроль», одобренное локальными этическими комитетами ГБУЗ НО «НОКБ им. Н.А. Семашко» и ГБУЗ НО «ГКБ № 13». В исследование были включены 637 травматологических пациентов с оценкой тяжести травмы при поступлении по шкале Injury Severity Score (ISS) ≥ 17 баллов. В зависимости от развития ЖЭ пациенты были разделены на две группы: группа I (615 пациентов) — без развития ЖЭ и группа II (22 пациента) — с ЖЭ. Группы репрезентативны относительно генеральной совокупности по возрасту, полу и тяжести скелетной травмы. Диагноз «жировая эмболия» выставлялся в т. ч. и на основании критериев A.R. Gurd, при наличии одного «большого» и четырех «малых» положительных признаков [4]. К «большим» признакам относят развитие острой дыхательной недостаточности, неврологических нарушений и петехиальных кровоизлияний; к «малым» признакам — t > 38,5 ºC, тахикардия > 110 в 1 мин, желтуха, олигоурия или анурия, жировая глобулемия, внезапное снижение гематокрита < 28 %, тромбоцитопения < 150 × 109/л, изменения глазного дна. В табл. 1 представлена сравнительная характеристика исследуемых групп.
Таблица 1. Сравнительная характеристика групп больных
Table 1. Comparative characteristics of groups of patients
| Показатель | Значения показателей | ||
|---|---|---|---|
| I группа | II группа | p (между группами) | |
| Количество больных в группе | 615 | 22 | – |
| Возраст (M ± σ) | 44,05 ± 16,4 | 38,4 ± 15,0 | 0,762 |
| Мужчины, n ( %) | 472 (76,7) | 19 (86,4) | 0,547 |
| Женщины, n ( %) | 143 (23,3) | 3 (13,6) | 0,341 |
| Тяжесть повреждений по шкале ISS (M ± σ) | 21,35 ± 4,32 | 27,36 ± 8,79 | 0,885 |
Пациентам проводили стандартный мониторинг (артериальное давление, частота сердечных сокращений, SpO2, электрокардиография, частота дыхательных движений), клинические и биохимические исследования крови, диагностику жировой глобулемии, исследование газового состава венозной крови.
Уровень неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК) определяли с использованием диагностической системы DiaSys Diagnostic Systems GmbH (Германия, кат. № 157819910930). Глюкозу измеряли глюкозооксидазным методом, лактат — методом ферментативного теста (лактатдегидрогеназный) с определением скорости реакции по конечной точке с использованием универсальных реагентов для открытых систем Dirui (Китай, кат. № D140019910930). В качестве средства измерения использовали автоматический биохимический анализатор «Dirui CS-T240» (Китай).
Для определения жировых глобул использовался метод с определением размеров жировых глобул с учетом их опасности для повреждения капилляров и артериол микроциркуляторного русла. Согласно методике оценивалось суммарное количество жировых глобул в каждом препарате крови (10 мкл) [5].
Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью пакета прикладных программ GNU PSPP 0.10.2., StatSoft Statistika 10.0, онлайн-калькуляторов http://medstatistic.ru. Результаты исследований для количественных признаков с асимметричным распределением представлены в виде медианы (Ме) и перцентилей (Р25; Р75). Полученные данные были проверены на нормальность распределения с помощью теста Шапиро—Уилка (для выборок размером от 3 до 50 наблюдений), Колмогорова—Смирнова (для выборок размером более 50 наблюдений). Для анализа данных использовали t-критерий Стьюдента, U-критерий Манна—Уитни. Для анализа корреляционной зависимости использовали коэффициент ранговой корреляции r Спирмена. Разницу считали статистически значимой при p < 0,05. При наличии корреляционной зависимости производился анализ логистической регрессии. При логистической регрессии рассчитывали отношение шансов (ОШ), 95%-й доверительный интервал (95% ДИ) и значимость влияния (р) с последующей оценкой чувствительности и специфичности признака и построением ROC-кривой.
Результаты распределения пациентов в группе с манифестацией ЖЭ по «большим» и «малым» критериям A.R. Gurd представлены в табл. 2.
Таблица 2. Распределение критериев A.R. Gurd у пациентов с манифестацией жировой эмболии
Table 2. Distribution of A.R. Gurd criteria in patients with FES onset
| Критерии | n (%) |
|---|---|
| «Большие» | |
| Дыхательная недостаточность | 8 (36,4) |
| Неврологические нарушения | 13 (59,1) |
| Петехиальная сыпь | 11 (50,0) |
| «Малые» | |
| Гипертермия | 10 (45,4) |
| Тахикардия | 16 (72,7) |
| Изменения сетчатки | 12 (54,5) |
| Желтуха | 2 (9,0) |
| Почечные нарушения | 1 (4,5) |
| «Лабораторные» | |
| Жировая глобулемия | 22 (100,0) |
| Тромбоцитопения | 19 (86,4) |
| Снижение гематокрита | 15 (68,2) |
При исследовании биохимических показателей в момент поступления в стационар уровни глюкозы, лактата и НЭЖК в исследуемых группах превышали верхние значения должных величин (табл. 3).
Таблица 3. Метаболические показатели и глобулемия у пациентов с травмой при поступлении в стационар (Ме [Р25–Р75])
Table 3. Metabolic parameters and globulaemia in patients with trauma at admission to the hospital (IU [P25–P75])
| Показатель | Группы пациентов | p | |
|---|---|---|---|
| I | II | ||
| Глюкоза (4,1–5,9 ммоль/л) | 7,5 (5,2–9,0) | 7,9 (5,7–10,8) | 0,874 |
| Лактат (0,5–2,2 ммоль/л) | 3,6 (1,8–5,1) | 3,9 (1,3–5,8) | 0,932 |
| НЭЖК (0,1–0,6 ммоль/л) | 1,0 (0,6–1,3) | 1,4 (0,7–1,7) | 0,046 |
| Жировые глобулы ≥ 7 мкм, шт. | 7 (7,0–37,7) | 22,5 (9,0–64,5) | 0,04 |
| Жировые глобулы ≥ 50 мкм, шт. | 0 (0–1,0) | 3 (1,0–10,0) | 0,004 |
| Суммарный диаметр жировых глобул, мкм | 368 (195–550) | 534 (372–696) | 0,02 |
НЭКЖ — неэтерифицированные жирные кислоты.
Средние значения глюкозы у пациентов группы I превышали верхние значения должных величин на 22 %, группы II — на 33 %. Средние значения содержания лактата у пациентов группы I превышали верхние значения референсного интервала на 61,8 %, группы II — на 69 %. Статистически значимых межгрупповых различий в концентрации глюкозы и лактата на данном этапе исследования не выявлено.
Средние значения НЭЖК у пациентов группы I были выше границ должных величин на 56,7 %, а в группе II — на 83,3 %. У 20 пациентов группы II этот показатель превышал 1,3 ммоль/л. Выявлены статистически значимые межгрупповые различия в содержании НЭЖК на этапе госпитализации (p = 0,047).
Анализ взаимосвязи уровня НЭЖК в венозной крови с принадлежностью к группе выявил наличие статистически значимой (р = 0,046) корреляции слабой степени силы — значение r Спирмена составило 0,186. При этом высокие показатели НЭЖК наблюдались в группе пациентов, у которых в последующем развилась ЖЭ.
При поступлении в стационар жировая глобулемия определялась у 100 % пациентов, вошедших в исследование. Но в группе II в препарате крови количество капилляроопасных жировых глобул размером > 7 мкм было больше на 49,6 % (p = 0,04), артериолоопасных жировых глобул размером > 50 мкм — в 4,29 раза (p = 0,004), а суммарный диаметр жировых глобул — на 45,1 % (p = 0,02). Суммарный диаметр жировых глобул в препарате крови, приготовленном из 10 мкл плазмы, позволяет математически рассчитать количество циркулирующего жира в крови — у пациентов с развившейся в последующем ЖЭ его было почти в 2 раза больше, чем в группе I.
Анализ взаимосвязи количества жировых глобул размером > 7 мкм в венозной крови с принадлежностью к группе выявил наличие статистически значимой (р = 0,004) корреляции слабой степени силы — значение r Спирмена составило 0,270.
Анализ взаимосвязи суммарного диаметра жировых глобул в венозной крови с принадлежностью к группе выявил наличие статистически значимой (р = 0,001) корреляции слабой степени силы — значение r Спирмена составило 0,298.
Анализ взаимосвязи количества жировых глобул размером > 50 мкм в венозной крови с принадлежностью к группе выявил наличие статистически значимой (р < 0,001) корреляции средней степени силы — значение r Спирмена составило 0,498.
Результаты корреляционной зависимости между группами выявили, что чем выше уровень жировых глобул размером > 50 мкм в венозной крови при поступлении в стационар, тем больше шансов развития ЖЭ.
Регрессионный анализ позволил с высокой степенью достоверности утверждать, что у пациентов с тяжелой сочетанной травмой появление в крови жировых глобул размером > 50 мкм более 1 шт. в препарате плазмы и повышении концентрации НЭЖК > 1 ммоль/л велика вероятность развития ЖЭ (табл. 4). На основании полученных результатов была построена ROC-кривая для оценки чувствительности и специфичности предиктора развития ЖЭ. Значение площади кривой при ROC-анализе равно 0,894, причем значения площади, принадлежащие диапазону от 0,838 до 0,951, соответствуют 95%-му доверительному интервалу (95% ДИ).
ROC-кривая зависимости между выраженностью жировой глобулемии и принадлежностью к группе отображена на рис. 1. Пороговые значения глобулемии (количество глобул размером > 50 мкм) более 1,5 в препарате плазмы имеют чувствительность 81,8 %, специфичность — 80 %. Наличие более 1 крупной жировой глобулы имеет чувствительность 97,7 %, а специфичность — 73 %.
Таблица 4. Влияние принадлежности к группе и уровня количества жировых глобул размером более 50 мкм и концентрации НЭЖК в венозной крови
Table 4. Affiliation to a group and the level of the number of fat globules > 50 μm in size, and the concentration of non-esterified fatty acids in venous blood
| Показатель | ОШ | 95% ДИ | p |
|---|---|---|---|
| Жировые глобулы ≥ 50 мкм > 1 шт. | 1,1734 | 1,0563–1,2905 | 0,004 |
| НЭЖК > 1 ммоль/л | 1,0242 | 0,9752–1,0732 | 0,046 |
95% ДИ — 95%-й доверительный интервал; НЭКЖ — неэтерифицированные жирные кислоты; ОШ — отношение шансов.
Рис. 1. ROC-кривая зависимости между показателем жировой глобулемии и группой пациентов, у которых развилась жировая эмболия
Fig. 1. ROC curve of the relationship between the indicator of fat globulemia with a group of patients who developed a fat embolism
Важным методом оценки выраженности ЖЭ и прогноза ее развития является диагностика во внутренних средах организма маркеров, высокочувствительных и специфических для данного осложнения тяжелой травмы. Но до настоящего времени поиски общепризнанного лабораторного показателя с такими характеристиками не увенчались успехом [6]. Появление жировых глобул в крови и моче характерно для 50 % всех случаев переломов крупных костей без наличия других признаков ЖЭ [7]. Но, несмотря на связь объема жировых масс в гистологических препаратах легких с высокими концентрациями в крови маркеров воспаления, интерлейкинов и других ферментов, их нарастание не предшествовало манифестации ЖЭ, а происходило параллельно [8–10]. Увеличение концентрации в сыворотке венозной крови белка S100b и D также отражает факт уже случившегося повреждения головного мозга и легочной паренхимы в результате ЖЭ [11, 12]. Поэтому данные показатели не используются для прогнозирования развития ЖЭ при тяжелой сочетанной травме.
Выявленные в нашем исследовании гиперлактатемия и гипергликемия в момент госпитализации могли быть обусловлены перфузионными нарушениями при шоке и ответом на травму контринсулярных гормонов — катехоламинов и глюкокортикоидов [13, 14]. Дисбаланс между анаэробным и аэробным метаболизмом с развитием митохондриальной дисфункции характерен для травматического шока и не является специфическим для параллельно протекающих процессов формирования ЖЭ [15, 16]. Именно поэтому нарушение углеводного обмена во время госпитализации, «зеркалом» которых в клинике являются гипергликемия и гиперлактатемия, имело слабую корреляционную связь с клиникой последующей ЖЭ, хотя опосредованную связь этих маркеров метаболических нарушений с тяжестью полиорганной недостаточности при тяжелой сочетанной травме отрицать трудно.
Более чем двукратное превышение верхних границ допустимых величин НЭЖК у пациентов с развившейся ЖЭ является в первую очередь следствием воздействия липазы на появившиеся в результате механической травмы жировые глобулы в сосудистом русле [16]. НЭЖК способны снижать проницаемость клеточных мембран, эндотелия с последующим повреждением альвеол легких [17]. Косвенным подтверждением этого является развитие у 36,4 % пациентов группы II дыхательной недостаточности, потребовавшей более 3 суток искусственной вентиляции легких.
Учитывая наличие корреляции между уровнем НЭЖК и отношением к группе пациентов с ЖЭ, а также содержание НЭЖК > 1,3 ммоль/л у 20 из 22 пациентов с ЖЭ, данное значение НЭЖК может служить дополнительным прогностическим критерием развития ЖЭ после травмы.
Данный критерий, на наш взгляд, особенно актуален для прогнозирования ЖЭ в травматологии в отличие от пациентов после пластических или ортопедических операций, где принят термин «микроЖЭ» (micro-FES), не сопровождающийся многократным подъемом значений НЭЖК. С микроЖЭ связывают случаи субклинической формы ЖЭ через сутки после липосакции и послеоперационного делирия после тотального эндопротезирования крупных суставов [18–20].
Следует отметить, что жировая глобулемия в нашем исследовании зарегистрирована у всех пациентов с тяжелой сочетанной травмой. И хотя наличие жировых глобул не является точным предвестником проявлений ЖЭ, современное развитие лабораторной диагностики глобулемии определяет поиск значений с особо опасным размером для системы кровообращения [6, 21]. Определение корреляционной зависимости между выраженностью глобулемии (особенно для жировых глобул ≥ 50 мкм) и развитием ЖЭ позволяет отнести этот показатель к прогностическим критериям вероятности развития данного осложнения у травматологических пациентов. Ранее в диагностике ЖЭ фигурировало понятие «крупная капля», или «сливающиеся глобулы» [22]. В настоящее время в клиниках, ориентированных на лечение «дорожной» и «боевой» травмы, лабораторная регистрация жировых глобул размером > 50 мкм позволяет в частных клинических случаях определять риск развития ЖЭ [6]. Определение прогностических факторов риска развития ЖЭ на ранних стадиях травматической болезни позволит в перспективе оценить вклад отдельных направлений лечения (оперативная стабилизация, обезболивание, коррекция гиповолемии, метаболических и электролитных нарушений, гиперкатехоламинемии и др.) на динамику выявленных в нашем исследовании и определенных ранее маркеров развития ЖЭ.
При поступлении в стационар у 100 % пациентов с тяжелой сочетанной травмой (ISS > 17 баллов) определяется жировая глобулемия, что требует проведения системы мероприятий по прогнозированию развития ЖЭ. Появление в крови жировых глобул размером > 50 мкм, а также увеличение концентрации неэстерифицированных жирных кислот в плазме крови является прогностическим критерием развития ЖЭ у пациентов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.