Эффективность некоторых методов лечения COVID-19 в ОРИТ: одноцентровое ретроспективное когортное исследование

Введение

Более года минуло с момента объявления Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) пандемии, связанной со вспышкой новой коронавирусной инфекции (НКИ) 2019 г. COVID-19 [1]. За этот период было опубликовано множество работ, отвечающих на вопросы о влиянии предшествующих заболеваний [2], генетической предрасположенности [3], а также терапии [4–6] на летальность у пациентов с COVID-19.

На период первой волны распространения COVID-19 переоценка показаний к назначению существующих препаратов для лечения тяжелого острого респираторного синдрома, ближневосточного респираторного синдрома, вируса иммунодефицита человека и малярии казалась вполне эффективной альтернативной стратегией борьбы с НКИ [7]. Однако позднее было опубликовано два больших метаанализа, поставивших под сомнение эффективность применения гидроксихлорохина для лечения COVID-19 [8, 9]. На сегодняшний день ВОЗ не рекомендует применять гидроксихлорохин для лечения обсуждаемой категории больных [10].

Сегодня очевидно, что COVID-19 активирует системный воспалительный ответ с избыточным выбросом цитокинов, в т. ч. провоспалительного интерлейкина-6 (ИЛ-6), что является предпосылкой к использованию лекарств из группы ингибиторов ИЛ-6, в т. ч. тоцилизумаба [11]. Эти теоретические соображения нашли подтверждение в метаанализе Zhao M. (n = 2493 пациента) [12] и Hariyanto T. et al. (n = 13 412). При некоторых отличиях в исследованиях оба коллектива авторов подтвердили снижение летальности в группе больных, получавших тоцилизумаб [13].

Применение антикоагулянтов у пациентов с COVID-19 стало единственным способом борьбы с, возможно, ключевым механизмом, ведущим к полиорганной недостаточности и смерти [14, 15]. Данные посмертных аутопсий пациентов с COVID-19 продемонстрировали наличие многочисленных тромбозов, микроангиопатий сосудов и капилляров легких с сопутствующими кровотечениями [16]. Однако в метаанализе Syed Shahzad Hasan et al. (2020), включающем 12 исследований, не было обнаружено значимых различий в частоте венозных тромбоэмболических осложнений при применении профилактических (38 %, 95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 10–70 %) или смешанных доз (профилактических и терапевтических) антикоагулянтов (27 %, 95% ДИ 17–40 %) [17]. Таким образом, и до настоящего времени прямых доказательств эффективности применения антикоагулянтов у пациентов с COVID-19 нет [18].

Итак, авторы с сожалением вынуждены констатировать, что на сегодняшний день не существует лекарственных средств для этиопатогенетической терапии COVID-19 с убедительной доказательной базой.

Целью данного ретроспективного исследования являлось изучение прогностического значения некоторых специализированных шкал, предшествующих заболеваний, а также эффективности и безопасности ряда средств для этиотропной терапии COVID-19, используемых в ходе первой волны пандемии в ГКБ № 68 г. Москвы.

Материалы и методы

Дизайн исследования и участники

Проведено одноцентровое ретроспективное когортное исследование госпитальной летальности пациентов, находившихся в отделении реанимации ГКБ № 68 г. Москвы в период с 6 марта по 3 июня 2020 г.

Критерии включения: пациенты с диагнозами «COVID-19, вирус идентифицирован» (U07.1); «предполагается COVID-19, вирус не идентифицирован» (U07.2); пациенты, находившиеся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Критериями исключения являлись: возраст пациента моложе 18 лет; пациенты, переведенные для продолжения лечения в другие стационары; пациенты, поступившие в ОРИТ в состоянии клинической смерти или находившиеся в ОРИТ < 24 ч; пациенты, поступившие в ОРИТ для динамического наблюдения без проведения терапии вируса тяжелого острого респираторного синдрома 2-го типа / Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) на время решения вопроса о переводе в профильное отделение.

Исследование было одобрено этическим комитетом Научно-исследовательского института общей реаниматологии им. В.А. Неговского ФНКЦ РР (№ 2/21/1 от 16.04.2021). Информированное согласие на участие в исследовании было подписано каждым пациентом после процедуры ознакомления.

Сбор данных

Авторами были проанализированы демографические показатели (возраст, пол), антропометрические показатели (рост, масса тела, индекс массы тела [ИМТ]), сопутствующие патологии пациентов (хроническая обструктивная болезнь легких, цереброваскулярная недостаточность, заболевания периферических артерий, сахарный диабет 2-го типа, гипертоническая болезнь, хроническая болезнь почек, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, печеночная недостаточность, деменция, болезни соединительной ткани, язвенная болезнь желудка, гемиплегия, злокачественные новообразования) с оценкой индекса коморбидности Чарлсона, данные компьютерной томографии (КТ) (1-я степень — выраженность патологических изменений менее 25 %; 2-я степень — от 25 до 50 %; 3-я степень — от 50 до 75 %; 4-я степень — более 75 %), назначенная терапия в ОРИТ: моноклональные антитела (тоцилизумаб), противовирусные препараты, включая лопинавир/ритонавир (Калетра) и осельтамивир (Тамифлю), гидроксихлорохин, нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярный гепарин (НМГ). Кроме того, оценивались длительность проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ), сроки пребывания пациентов в ОРИТ, стационаре, риск полиорганной недостаточности по стандартизированной шкале оценки SOFA.

Лекарственная терапия в ОРИТ

Основные лечебные мероприятия были представлены медикаментозной терапией в соответствии с временными методическими рекомендациями версий 3–6 [18] и включали, в т. ч. следующий перечень: НФГ, НМГ, гидроксихлорохин, противовирусные препараты, антицитокиновую терапию и респираторную поддержку (табл. 1).

Таблица 1. Препараты, применявшиеся в ОРИТ, и схемы их назначения

Table 1. Drugs used in ICU and their prescription schemes

Лечение гидроксихлорохином (Плаквенил) применялась в качестве этиотропной терапии COVID-19 любой степени тяжести, подтвержденной методом полимеразной цепной реакции. Решение о назначении гидроксихлорохина выносилось лечащим врачом индивидуально на основе оценки соотношения пользы и риска для конкретного пациента.

Комбинированный препарат лопинавир + ритонавир применялся при наличии противопоказаний к применению гидроксихлорохина у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19 (пневмония без дыхательной недостаточности), у пациентов старше 60 лет, с сопутствующими хроническими заболеваниями или у пациентов с тяжелым течением COVID-19 (пневмония с развитием дыхательной недостаточности, острый респираторный дистресс-синдром). Учитывая характер взаимодействия ритонавира с рядом адъювантных препаратов, салметерол, аторвастатин, амиодарон, кветиапин не назначались [19–21].

Показаниями для назначения тоцилизумаба являлись: наличие патологических изменений в легких, соответствующих КТ 1–4, или пневмонии среднетяжелой/тяжелой степени по данным рентгенологического обследования (сливные затемнения по типу инфильтрации, или симптом «белых легких», вовлечение паренхимы легкого ≥ 50 %) в сочетании с двумя и более признаками: сатурация кислорода в крови ≤ 93, температура тела > 38°C в течение 5 дней или возобновление лихорадки на 5–10-й дни болезни после «светлого промежутка», уровень С-реактивного белка ≥ 9 N или рост уровня С-реактивного белка в 3 раза на 8–14-й дни заболевания; число лейкоцитов < 3,0 × 10⁹/л, абсолютное число лимфоцитов < 1,0 × 10⁹/л, уровень ферритина крови ≥ 250 нг/мл, уровень ИЛ-6 > 40 пг/мл [22]. Оценка эффективности основывалась на купировании лихорадки на 3-и–4-е сутки, восстановлении сатурации на 2-е–3-и сутки, росте лимфоцитов с 2–3-х суток, тенденции к нормализации уровня С-реактивного белка на 4–5-й день. При недостаточном эффекте введение повторялось через 12 ч в той же дозировке. Перед назначением обязательно исключался инфекционный процесс (скрининг: сифилис, вирус иммунодефицита человека, вирусные гепатиты В и С, КТ органов грудной клетки, общий анализ мочи).

НМГ рутинно назначались всем пациентам с коронавирусной инфекцией в профилактической дозе 4000 анти-Ха МЕ (40 мг) 1 раз в сутки и продолжались до выписки. Увеличение дозы гепарина до промежуточной или лечебной рассматривалось у больных с высоким и крайне высоким уровнем D-димера (свыше 0,55 мкг FEU/мл) при наличии дополнительных факторов риска венозных тромбоэмболических осложнений, а также при тяжелых проявлениях COVID-19 [23].

Первичной конечной точкой исследования была определена госпитальная летальность, т. е. смерть пациента по любой причине в течение 28 дней от момента поступления в стационар. Вторичные конечные точки — длительность нахождения в ОРИТ, длительность нахождения на ИВЛ.

Статистическая обработка данных

Для обеспечения возможности проведения качественного анализа данных вся информация была собрана из бумажной документации и электронной версии истории болезни «Эверест» в единую электронную базу данных в формате xlsx с максимальной стандартизацией (унификацией) значений для каждого параметра.

Критерий Шапиро—Уилка использован для оценки соответствия распределения данных нормальному закону. Количественные переменные приводились с использованием средней величины и стандартного отклонения, а в случае наличия распределения, отличного от нормального, — в виде Me (IQR), где Me — медиана, IQR — межквартильный размах соответственно. Категориальные переменные были описаны с использованием доли (частоты) и процентов. Групповые различия (группа пациентов с неблагоприятным исходом против группы пациентов без исходов) исследовали с помощью U-критерия Манна—Уитни для непрерывных переменных (с приведением значений критериев U и Z). Категориальные переменные анализировались с использованием точного критерия Фишера. Для изучения взаимосвязи между частотой неблагоприятного исхода и проводимой терапией COVID-19 в отделениях интенсивной терапии использовался одномерный и многофакторный анализ. Относительный риск (RR, relative risk) и его 95% ДИ были рассчитаны в одномерном анализе. Для определения независимых предикторов неблагоприятного исхода был проведен многофакторный анализ — использована регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса с расчетом откорректированного отношения рисков (HR, hazard ratio) и его 95% ДИ. Также в одномерном анализе рассчитывалось число больных, которых необходимо лечить (NNT, number needed to treat), а в случае наличия протективного эффекта проводимой терапии было проанализировано снижение относительного риска (RRR, relative risk reduction). Представлены кривые выживаемости Каплана—Майера с оценкой лог-ранк-теста.

Все статистические процедуры проводились с использованием программных продуктов: SPSS® software version 25 и MedCalc® Statistical Software version 19.5.6. Уровень значимости, при котором отвергалась нулевая гипотеза об отсутствии статистически значимых различий, выбран равным 0,05.

Результаты исследования

В одноцентровое ретроспективное когортное исследование было включено 403 пациента (231 мужчина [57,3 %], средний возраст 62,4 ± 15,3 года, диапазон от 21 до 97 лет), госпитализированных в ОРИТ ГБУЗ «ГКБ им. В.П. Демихова» ДЗМ (на базе НИИ ОР им. В.А. Неговского ФНКЦ РР) в состоянии средней тяжести (150 пациентов) и в тяжелом состоянии (253 пациента) в период с 6 марта по 3 июня 2020 г. Итоговая летальность составила 44,9 % (181/403). Летальность среди женщин составила 77/172 (44,8 %), среди мужчин — 104/231 (45,0 %), p = 1,000. По результатам анализа возраст 65+ (RR 2,116; 95% ДИ 1,680–2,664; p < 0,001) и индекс коморбидности Чарлсона (HR для увеличения на 1 : 1,136; 95% ДИ 1,087–1,188; p < 0,001) являются основными немодифицируемыми факторами — предикторами наступления неблагоприятного исхода у пациентов с COVID-19.

Группе пациентов с летальным исходом соответствовали значимо большие медианные значения возраста (68,0 [IQR 60,0–79,0; от 32,0 до 97,0] vs 57,0 [IQR 48,0–66,0; от 21,0 до 97,0] года, p < 0,001), больший индекс коморбидности (6,0 [IQR 4,0–8,0] vs 2,0 [IQR 1,0–5,0], p < 0,001), а также большее медианное число дней в ОРИТ (5,0 [IQR 3,0–9,0] vs 4,0 [IQR 3,0–7,0] суток, p = 0,012), большее медианное число баллов по шкале SOFA (3,0 [IQR 2,0–4,0] vs 1,0 [IQR 1,0–2,0], p < 0,001) и большая степень поражения по КТ (3,0 [IQR 1,0–4,0] vs 2,0 [IQR 2,0–3,0], p = 0,036), но меньшее число дней в стационаре (9,0 [IQR 5,5–14,5] vs 16,0 [IQR 12,0–21,0], p < 0,001) и на ИВЛ (4,0 [IQR: 1,8–7,0] vs 9,0 [IQR 3,0–18,0], p = 0,007) (табл. 2).

Таблица 2. Инициальные характеристики включенных в анализ пациентов

Table 2. Initial characteristics of patients included in the analysis

Нефракционированный гепарин (НФГ)

В группе пациентов с применением НФГ в ОРИТ (n = 147) скончались 57,1 % (n = 84), выжили 42,9 % (n = 63). В группе пациентов, где НФГ не применялся, скончались 37,9 % (n = 97), выжили 62,1 % (n = 159). Различия в частоте неблагоприятного исхода являлись статистически значимыми, p < 0,001. Относительный риск (RR): 1,508 (95% ДИ 1,222–1,861), NNT = 5,2.

В одномерном анализе назначение НФГ являлось неблагоприятным прогностическим фактором, повышающим риск летального исхода в ОРИТ в 1,5 раза, и параметр NNT в данном случае эквивалентен показателю NNH (number needed to harm) — в среднем на 5 пролеченных данным препаратом пациентов приходится 1 дополнительный случай летального исхода в сравнении с пациентами, не подвергшимися воздействию этой терапии.

В многофакторном анализе (регрессия Кокса, время — период нахождения в ОРИТ) с корректировкой на пол, возраст, степень поражения по КТ, индекс коморбидности Чарлсона, баллы по шкале SOFA и другие виды патогенетической терапии в ОРИТ применение НФГ в ОРИТ не являлось независимым предиктором летального исхода (HR = 0,919 [95% ДИ 0,669–1,264], p = 0,605). Анализ выживаемости с учетом времени нахождения на ИВЛ показал значимые различия по лог-ранк-тесту (p = 0,021): пациенты, которым назначался НФГ в ОРИТ, значимо дольше находились на ИВЛ (медиана 5,0 [IQR 3,9–6,1] vs 4,0 [IQR 3,0–5,0] суток, p = 0,021) (рис. 1).

Рис. 1. Кривые Каплана—Майера для общей выживаемости пациентов на ИВЛ с терапией нефракционированным гепарином в ОРИТ (красная линия) и без нее (синяя линия)

Fig. 1. Kaplan-Meier curves for overall survival of patients on mechanical ventilation with unfractionated heparin therapy in the ICU (red line) and without it (blue line)

Низкомолекулярный гепарин (НМГ)

В группе пациентов с применением НМГ в ОРИТ (n = 230) скончались 43,5 % (n = 100), выжили 56,5 % (n = 130), в группе, где НМГ не применялся, скончались 46,8 % (n = 81), выжили 53,2 % (n = 92). Относительный риск (RR) 0,929 (95% ДИ 0,748–1,153), различия в частоте неблагоприятного исхода не были статистически значимыми, p = 0,480. В анализе Каплана—Майера при построении кривых выживаемости не были получены статистически значимые различия: пациенты, которым был назначен НМГ в ОРИТ, имели сходные медианные значения времени выживаемости с теми пациентами, кому НМГ не был назначен (10,0 [IQR 8,1–11,9] vs 9,0 [IQR 7,7–10,3] суток, p = 0,185) (рис. 2).

Рис. 2. Кривые Каплана—Майера для общей выживаемости пациентов в ОРИТ с терапией низкомолекулярными гепаринами в ОРИТ (красная линия) и без нее (синяя линия)

Fig. 2. Kaplan-Meier curves for overall survival of patients in ICU with low molecular weight heparin therapy in ICU (red line) and without it (blue line)

Тем не менее в многофакторном анализе пропорциональных рисков с корректировкой на пол, возраст, степень поражения по КТ, индекс коморбидности Чарлсона, баллы по шкале SOFA и всю остальную терапию в ОРИТ применение НМГ являлось фактором, улучшающим прогноз лечения в целом; отношение рисков наступления летального исхода в сравнении с группой пациентов, не получавших обсуждаемый препарат, составило 0,742 (95% ДИ 0,545–0,991), p = 0,045.

Тоцилизумаб

В группе пациентов с применением тоцилизумаба в ОРИТ (n = 87) скончались 26,4 % (n = 23), выжили 73,6 % (n = 64); в группе, где тоцилизумаб не применялся, скончались 50,0 % (n = 158), выжили 50,0 % (n = 158). Различия в частоте неблагоприятного исхода были статистически значимыми, p < 0,001. Относительный риск (RR) 0,529 (95% ДИ 0,366–0,764); NNT = 4,2; RRR = 0,471.

В одномерном анализе снижение относительного риска летального исхода у пациентов, которым был назначен тоцилизумаб, составило 47,1 %. В среднем необходимо пролечить 4 пациента, чтобы предотвратить 1 дополнительный случай летального исхода.

В многофакторном анализе с корректировкой на пол, возраст, степень поражения по КТ, индекс коморбидности Чарлсона, баллы по шкале SOFA и всю остальную терапию в ОРИТ применение тоцилизумаба в ОРИТ не являлось фактором, улучшающим прогноз: отношение рисков наступления летального исхода в сравнении с группой пациентов, не получавших тоцилизумаб, составило 0,780 (95% ДИ 0,491–1,239), p = 0,293.

Гидроксихлорохин

В группе пациентов с применением гидроксихлорохина в ОРИТ (n = 253) скончались 45,5 % (n = 115), выжили 54,5 % (n = 138); в группе, где гидроксихлорохин не применялся, скончались 44,0 % (n = 66), выжили 56,0 % (n = 84). Относительный риск (RR) 1,033 (95% ДИ 0,825–1,294), различия в частоте неблагоприятного исхода не были статистически значимыми, p = 0,836.

В многофакторном анализе применение гидроксихлорохина в ОРИТ не было независимым предиктором летального исхода (HR = 0,898 [95% ДИ 0,639–1,261], p = 0,535).

Ни в одном сравнительном анализе назначение гидроксихлорохина не оказывало значимого влияния на риск и время наступления летального исхода у пациентов с COVID-19 в ОРИТ.

Лопинавир + Ритонавир / Тамифлю

В группе пациентов с применением противовирусных препаратов в ОРИТ (n = 129) скончались 53,5 % (n = 69), выжили 46,5 % (n = 60); в группе, где противовирусные препараты не применялись, скончались 40,9 % (n = 112), выжили 59,1 % (n = 162). Относительный риск (RR) 1,309 (95% ДИ 1,056–1,622), различия в частоте неблагоприятного исхода являются статистически значимыми, p = 0,019. В одномерном анализе назначение противовирусных препаратов являлось неблагоприятным прогностическим фактором, повышающим риск летального исхода в ОРИТ в 1,3 раза, NNH = 7,9 — в среднем на 8 пролеченных данным препаратом пациентов приходится 1 дополнительный случай летального исхода.

В многофакторном анализе применение противовирусных препаратов в ОРИТ не было независимым предиктором летального исхода (HR = 1,058 [95% ДИ 0,765–1,464], p = 0,733). Таким образом, назначение противовирусных препаратов не было связано с изменением частоты летального исхода у пациентов с COVID-19 в ОРИТ.

Итоговые сводные результаты по применению препаратов для лечения COVID-19 в ОРИТ представлены в табл. 3.

Таблица 3. Результаты одномерного и многофакторного анализа влияния терапии, проводимой в ОРИТ, на риск летального исхода

Table 3. Results of univariate and multivariate analysis of the ICU therapy impact on the risk of mortality

Обсуждение

Итак, по результатам проведенного исследования возраст 65+ (RR 2,116; 95% ДИ 1,680–2,664; p < 0,001) и индекс коморбидности Чарлсона (HR для увеличения на 1: 1,136; 95% ДИ 1,087–1,188; p < 0,001), но не ИМТ (p = 0,827) являются основными немодифицируемыми факторами — предикторами наступления неблагоприятного исхода у пациентов с COVID-19. Ранее сходные результаты, полученные в ходе многомерного анализа Palaiodimos L. et al., показали, что ИМТ ≥ 35 кг/м² (референтный диапазон ИМТ: 25–34 кг/м², OR 3,78; 95% ДИ 1,45–9,83; p = 0,006), мужской пол (OR 2,74; 95% ДИ 1,25–5,98; p = 0,011) и возраст (OR 1,73; 95% ДИ 1,13–2,63; p = 0,011) были независимо связаны с более высокой госпитальной летальностью [24].

Уже в период первой волны НКИ по причине посмертного обнаружения микротромбозов во внутренних органах, регистрируемой прижизненно гиперкоагуляции и резко повышенных сывороточных продуктов деградации фибрина было несомненным назначение антикоагулянтной терапии всем пациентам с COVID-19, как минимум в профилактических дозировках. В данной работе было показано, что использование НМГ является эффективным методом лечения COVID-19 в ОРИТ. Сходные результаты были получены в ранее проведенном ретроспективном исследовании Rentsch C.T. с участием 4297 пациентов, показавшем, что назначение профилактических доз антикоагулянтов (эноксапарин, гепарин п/к) в первые 24 ч после госпитализации было связано со снижением риска летальности на 27 % в течение первых 30 дней (HR 0,73; 95% ДИ 0,66–0,81) по сравнению с пациентами без антикоагулянтной терапии. [25]. Справедливости ради, стоит отметить, что имеются исследования, не подтверждающие эффективность НМГ [26]. Наши результаты однозначно указывают на эффективность антикоагулянтной терапии НМГ в ОРИТ. Подобные данные получены впервые.

На сегодняшний день противоречивость сведений об использовании гидроксихлорохина была сведена к нулю, ВОЗ прекратила научные изыскания в отношении необходимости его применения и не рекомендует данный препарат в качестве этиотропной терапии COVID-19 [10]. Результаты нашего ретроспективного исследования также не подтвердили эффективность гидроксихлорохина и, таким образом, только поддерживают рекомендации ВОЗ в решении отказаться от использования стратегии применения данного препарата у пациентов с COVID-19.

Авторов смутил отрицательный результат, полученный от использования НФГ по данным одномерного анализа. Трудно было предложить механизм негативного эффекта обсуждаемого препарата у пациентов с COVID-19 при том, что НМГ, и это показано результатами все того же исследования, снижают летальность у выбранной категории больных. Нами был проведен многофакторный анализ применения НФГ, результат которого отличался от одномерного анализа, проведенного ранее; может быть, это связано с тем, что пациенты, которым назначался гепарин, имели больший в абсолютных значениях индекс коморбидности (4,77 ± 3,16 vs 4,15 ± 3,06, различия статистически не значимы: p = 0,051) и, что, возможно, даже важнее (т. к. регрессионная модель Кокса учитывает изменение риска во времени), такие пациенты дольше находились в ОРИТ (медиана 6 [IQR 3–10] vs 4 [IQR 3–7] суток, p = 0,001).

Как правило, в похожих исследованиях редко используется раздельная оценка роли НМГ и НФГ, т. к. принято говорить о роли антикоагулянтной терапии в целом [27]. Возможно, в этом причина имеющихся расхождений. Можно также предположить, что лимитированное использование гепарина и, возможно, назначение его самым тяжелым пациентам привели к такому результату; отчасти это подтверждается результатами нашего мультифакторного анализа. Однако и пройти мимо обнаруженного факта, по всей видимости, было бы неправильно. Так, в исследовании Pawlowski C. et al. (2021) авторы проанализировали медицинские карты 1113 пациентов и показали, что применение НФГ вело к увеличению летальности в сравнении с пациентами, которым вводили эноксапарин (RR 6,76; 95% ДИ 3,39–12,7; p < 0,0001). Также пациенты, которым вводили гепарин, имели более высокую частоту госпитализаций в ОРИТ (RR 1,51; 95% ДИ 1,12–2,03; p = 0,010) [28].

В ретроспективном когортном исследовании Guaraldi G. et al. с участием 544 пациентов, перенесших SARS-CoV-2, показано, что 57 (16 %) из 365 пациентов в группе стандартной терапии нуждались в ИВЛ по сравнению с 33 (18 %) из 179 пациентов, получавших тоцилизумаб (p = 0,410). Однако после корректировки по полу, возрасту, продолжительности симптомов и баллам SOFA применение тоцилизумаба было связано со снижением летальности и потребности в ИВЛ (HR = 0,61; 95% ДИ 0,40–0,92; p = 0,020). Однако у 24 (13 %) из 179 пациентов, получавших тоцилизумаб, были диагностированы новые инфекции по сравнению с 14 (4 %) из 365 пациентов, получавших только стандартную терапию (p < 0,00001), что заставляет задуматься о цене успеха [29].

В настоящем исследовании, наоборот, одномерный анализ однозначно указывал на эффективность тоцилизумаба, однако многофакторный регрессионный анализ с корректировкой на пол, возраст, степень поражения по КТ, индекс коморбидности Чарлсона, баллы по шкале SOFA и другую терапию в ОРИТ не подтвердил результаты простого сравнения. Этот результат объясняется тем фактом, что пациенты, которым назначался тоцилизумаб, были значимо младше (медиана 57,0 [IQR 41,3–62,0] vs 65,0 лет [IQR 54,0–76,0], p < 0,001) и имели меньший индекс коморбидности (медиана 2,0 [IQR 1,0–5,0] vs 5,0 [IQR 2,0–7,0], p < 0,001), и этот факт послужил причиной значимого «протективного действия» тоцилизумаба в одномерном анализе. Таким образом, нельзя утверждать, что тоцилизумаб показан всем пациентам с тяжелым течением коронавирусной инфекции. Возможно, истина состоит в избирательной эффективности тоцилизумаба у некоторых пациентов с COVID-19 и правы те авторы, которые рекомендуют использовать препарат только у пациентов, нуждающихся в кислородотерапии, и как последнее средство перед переводом больных на инвазивную ИВЛ, но этот вопрос требует отдельного рассмотрения.

В большом ретроспективном мультицентровом исследовании RECOVERY у пациентов, госпитализированных с COVID-19, применение лопинавира/ритонавира в сравнении с назначением стандартной терапии не было связано со снижением 28-дневной летальности (RR 1,03; 95% ДИ 0,91–1,17; p = 0,600), продолжительности пребывания в больнице (RR 0,98, 95% ДИ 0,91–1,05; p = 0,530) или необходимости перевода на ИВЛ (RR 1,09; 95% ДИ 0,99–1,20; p = 0,092). Таким образом, результаты настоящего исследования подтверждают выводы, ранее сделанные авторами цитируемой работы [30].

Ограничения исследования

Исследование охватывает популяцию пациентов, прошедших лечение в ОРИТ в период первой волны пандемии COVID-19. Авторы столкнулись с той же проблемой, что и большинство других врачей: трудности диагностики абсолютно нового заболевания, отсутствие патогенетически обоснованного лечения и рекомендаций по проведению даже симптоматического лечения, выбора оптимальной стратегии ИВЛ и т. д. По мере накопления опыта менялись показания к назначению отдельных препаратов, дозы и способы введения. Это затрудняло выделение однородных групп и, соответственно, могло повлиять на окончательную оценку эффективности того или иного метода лечения.

Данное исследование является ретроспективным когортным, и поэтому несет все ограничения, связанные с дизайном исследования. Также данное исследование является одноцентровым, что снижает значимость сделанных выводов. Последним ограничением этого исследования является отсутствие стандартизованного подхода к терапии, что не позволяет с уверенностью говорить о влиянии терапии на исходы лечения.

Заключение

Результаты проведенного исследования подтверждают эффективность НМГ в комплексе интенсивного лечения у пациентов с тяжелым течением SARS-CoV-2. Авторы присоединяются к рекомендации ВОЗ о прекращении использования гидроксихлорохина и ставят под сомнение необходимость использования у данной категории пациентов лопинавира + ритонавира в связи с неподтвержденной эффективностью. Особого внимания и дальнейшего изучения требует вопрос оправданности применения НФГ и тоцилизумаба в комплексе лечения пациентов с COVID-19.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Ермохина Л.В., Митяшов А.С., Переходов С.Н., Чаус Н.И., Карпун Н.А., Баева А.А., Каданцева К.К., Ядгаров М.Я., Кузовлев А.Н., Лихванцев В.В. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.