Эффективное лечение запущенных форм злокачественных новообразований — актуальная проблема современной онкологии. В последние десятилетия стандартом оперативного лечения считалась экстирпация матки с придатками и оментэктомия. По мере совершенствования оперативных технологий и анестезиологического сопровождения результаты таких вмешательств перестали удовлетворять онкологическое сообщество. Так, у большинства пациенток после таких вмешательств в течение 2–6 мес. возникают рецидивы заболевания, а летальность в первый год после установления диагноза составляет 19,4 %. Стало ясно, что терапия больных с местнораспространенными и метастатическими злокачественными новообразованиями требует внедрения новых комплексных подходов.
В настоящее время ведется разработка хирургических методов, основанных на проведении полной циторедукции. Вторым сравниваемым методом являются операции полной циторедукции с дополнением в виде гипертермической химиоперфузии брюшной полости [2–5]. В мире проводится значительное количество исследований, посвященных данному вопросу (CHIPOR, NCT01376752, NCT01539785, NCT01767675, NCT01091636). Одно из таких исследований сравнивает эффективность циторедуктивных операций (ЦР) с циторедуктивными операциями с применением гипертермической интраоперационной интраперитонеальной химиотерапии (ЦР + ГИИХ) (NCT02124421, планируемое окончание исследования — 2028 г.). На сегодняшний день количество таких вмешательств увеличивается не только за рубежом, но и в онкологических клиниках Российской Федерации [1, 3]. Известно, что анестезиологическое сопровождение обоих видов операций требует сложного анестезиологического пособия и работы высококвалифицированной бригады специалистов [4]. Задачей периоперационной инфузионно-трансфузионной терапии (ИТТ) при проведении стандартных операций в большинстве случаев является восполнение дефицита жидкости. Совсем по-другому выглядят задачи ИТТ, сопровождающей ЦР с ГИИХ. Дело в том, что при проведении ГИИХ у пациенток с раком яичника используется нефротоксичный цитостатик цисплатин. В инструкции по применению цисплатина указана необходимость проведения нагрузочной инфузионной терапии. Во время ГИИХ происходит не одномоментное введение препарата, а длительное его воздействие (90 мин), в сочетании с гипертермией (42–43°С), граничащей с температурой денатурации белков. Патофизиологические изменения при ГИИХ обусловлены гипердинамическим состоянием кровообращения, которое характеризуется постоянным увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и сердечного выброса и достигает максимума между 70–80 мин ГИИХ (продолжительностью 90 мин). Уменьшение внутрибрюшного давления после процедуры связанно с необходимостью удаления жидкости. Резкое снижение периферического сопротивления также обусловлено снижением температуры. Еще одним повреждающим фактором является непосредственное использование в виде химиотерапевтического агента препарата цисплатина. Цисплатин — цитотоксический препарат с молярной массой 300,04 г/моль. Период полувыведения (Т1/2) в начальной фазе составляет 25–49 мин, в конечной (при нормальной выделительной функции почек) — 58–73 ч, при анурии — до 240 ч. Выводится препарат преимущественно почками. Задержка выведения необратимо повреждает проксимальную часть почечных канальцев. Возможность коррекции водно-электролитного баланса, кровопотери, волемического статуса, диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) и профилактики токсического воздействия химиопрепаратов делает ИТТ одним из основных инструментов анестезиологического пособия.
К сожалению, в отечественных печатных изданиях данные по количественному и качественному составу ИТТ при таких операциях являются практически эксклюзивными и единой концепции в настоящее время не имеется. Во всем мире методика ГИИХ при раке яичника в последние годы применяется по принципу off-label. Данный факт обусловлен малым количеством наблюдений для внесения в клинические рекомендации. В имеющихся работах нет точного расчета используемых объемов инфузионных препаратов. В крайне редко встречающихся публикациях упоминаются цифры — «от 4,5 до 25 л» [1]. Таким образом, в доступной отечественной и зарубежной литературе нами не обнаружено убедительных и доказательных данных о приоритете какой-либо методики проведения ИТТ при этих видах вмешательства. Нет указаний и на качественный состав инфузионной терапии, что, на наш взгляд, является ее важнейшим аспектом; неясно и процентное соотношение кристаллоидов к некристаллоидным препаратам, что имеет важное значение для проведения ИТТ в больших объемах без угрозы возникновения отека легких. Именно такое положение вещей заставило нас поделиться собственным опытом, как мы считаем, уникальным не только в России, но и в мире, проведения ИТТ при новой технологии оперативного вмешательства при выше обозначенной патологии.
Цель исследования — проанализировать качественный и количественный состав периоперационной ИТТ у пациенток с поздними стадиями рака яичников при выполнении циторедукции и циторедукции с дополнением гипертермической химиоперфузией брюшной полости.
В ретроспективном исследовании выполнен анализ карт анестезии пациенток, проходивших лечение в ГБУЗ «Областной онкологический диспансер» г. Иркутска, по поводу поздних (III–IV) стадий злокачественных новообразованиях яичников с 2016 по 2020 г. в зависимости от вида оперативного вмешательства и соответствующего анестезиологического пособия. Было выполнено более 100 оперативных вмешательств, однако в исследование пациентки были отобраны по следующим критериям (критерии включения):
Критерии невключения в исследование:
Оперативные вмешательства, включающие ЦР + ГИИХ, были выполнены у 42 женщин в возрасте 55 (45–60) лет. У 42 пациенток (57 [46–68] лет) выполнена только ЦР.
Пациентки в группе ЦР + ГИИХ имели рост 165 (159–168) см и массу тела 64 (61–72) кг. Медиана ИМТ составила 23,5 (20,3–25,8) кг/см2. В группе ЦР пациентки весили 63,5 (61–69) кг и имели рост 166 (158–167) см. ИМТ у пациенток группы ЦР составил 23 (20,1–25,7) кг/см2 (p < 0,1).
Тяжесть состояния пациенток оценивалась по шкале ECOG-ВОЗ и составила 2,2 (1–2) балла в группе ЦР и 2,3 (1–2) — в группе ЦР + ГИИХ (p < 0,1). Риск анестезии оценивали по рекомендациям Московского научного общества анестезиологов-реаниматологов (МНОАР). В обеих группах пациентки имели III степень риска анестезии (значительная).
Основным критерием в определении объема оперативного вмешательства являлась распространенность опухолевого процесса [5]. ГИИХ выполняли закрытым способом на аппарате PerformerHT® (RAND, Medolla (MO), Италия) по стандартной методике, описанной нами ранее [5]. Препаратом для химиоперфузии был выбран цисплатин, согласно международным рекомендациям. Все операции выполнялись одной хирургической и анестезиологической бригадой. Следует отметить, что первоначально в клинике проводили только циторедуктивные вмешательства, и лишь в последнее время онкологи перешли на технологию циторедуктивных вмешательств с дополнением гипертермической химиоперфузией брюшной полости.
Анестезиологическое пособие в обеих группах заключалось в проведении мультимодальной анестезии на основе низкопоточного наркоза севофлураном и внутривенного введения фентанила. В ЦР + ГИИХ дополнительно использовалась эпидуральная анальгезия наропином (на грудном уровне). Дозы анестезиологических препаратов в обеих группах были сопоставимы. Пациентки в ЦР + ГИИХ группе интраоперационно дополнительно получали антиэметическую комбинированную терапию (с учетом воздействия химиопрепаратов) и обогрев термоодеялом (с учетом длительности операции) [6].
Объем ИТТ рассчитывался согласно рекомендациям зарубежных и отечественных авторов [1, 7, 8]. Учитывая отсутствие четких рекомендации по количеству и качеству применяемых инфузионных сред, наше исследование строилось следующим образом. Было выбрано несколько реперных точек — параметров, которые являются сигнальными при мониторинге адекватности анестезиологического пособия. Этими параметрами стали: среднее неинвазивное артериальное давление (нСАД), уровень сатурации (SpO2), ЧСС, центральное венозное давление (ЦВД), температура тела (tºтела), объем почасового диуреза. При проведении ИТТ анестезиологическая бригада старалась достигать реперных точек с числовым эквивалентом — медианой показателей 25 пациенток, которым в течение 2015 г. была выполнена экстирпация матки с придатками и оментэктомия.
Реперные точки имели следующие значения: нСАД — 90 мм рт. ст., SpO2 — 98 %, ЧСС — 88 уд./мин, ЦВД — 40 мм вод. ст., tº тела — 36,4ºС, объем почасового диуреза — не менее 50 мл/ч.
В качестве «сбалансированного электролитного раствора» использовался препарат, имеющий следующий состав (на 1000,0 мл инфузионного раствора): калия хлорид — 300 мг, кальция хлорида дигидрат — 370 мг, магния хлорида гексагидрат — 200 мг, натрия ацетата тригидрат — 3,27 г, натрия хлорид — 6,8 г, яблочная кислота — 670 мг.
Оценивали длительность оперативного и анестезиологического пособий, объем кровопотери, количественный и качественный состав периоперационной ИТТ, объем диуреза.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ Statistica 10.0. Проверка нормальности распределения полученных данных осуществлялась с использованием тестов Колмогорова—Смирнова. Не во всех случаях данные имели нормальное распределение. Поэтому с целью соблюдения единого формата публикации было принято решение представлять данные в виде: Ме (25–75 %Q), где Ме — медиана, 25 %Q — 25-й процентный квартиль, 75 %Q — 75-й процентный квартиль. Сравнительный анализ обеих групп проводили с помощью непараметрического U-критерия Манна—Уитни. Различия считали значимыми при р < 0,05. При анализе пропорционального соотношения растворов данные представлялись в виде процентов к общему объему инфузии.
Длительность операции у пациенток только с ЦР составила 182,5 (110–210) мин, тогда как в группе пациенток ЦР + ГИИХ — 440 (360–490) мин (в 2,3 раза больше) (p < 0,01). Такая разница во временном промежутке проводимых операций повлекла за собой закономерное увеличение времени анестезиологического сопровождения. Так, если при ЦР она составила 219,5 (132,5–237,5) мин, то при ЦР + ГИИХ — 495 (415–550) мин (p < 0,01). Значительная разница во времени обусловила неоднозначную трактовку объемов ИТТ. Объем кровопотери при операциях был сопоставим: при ЦР — 950,5 (400–1500) мл, при ЦР + ГИИХ — 1055 (500–1500) мл.
На первом этапе сравнивались объемы кристаллоидов, коллоидов, свежезамороженной плазмы (СЗП) и эритроцитарной взвеси, которые пришлось использовать во время всей операции при различных видах вмешательства. Количественный и качественный состав инфузионной терапии представлен в табл. 1.
Таблица 1. Количественный и качественный состав инфузионной терапии при различных видах операций
Table 1. Quantitative and qualitative composition of infusion therapy for various types of operations
| Группа инфузионной среды | ЦР (n = 42) | ЦР + ГИИХ (n = 42) | Достоверность, p |
|---|---|---|---|
| Кристаллоиды, мл | 1550 (1000–2000) | 8150 (6700–8800) | < 0,0001 |
| Коллоиды, мл | 500 (400–1000) | 825 (500–1500) | 0,003 |
| Свежезамороженная плазма, мл | 610 (280–1200) | 1780 (1040–1980) | 0,0008 |
| Эритроцитарная взвесь, мл | 350 (310–620) | 445 (280–600) | 0,18 |
| Объем инфузионной терапии, общий, мл | 2722,5 (1600–3000) | 11160 (9650–12000) | < 0,0001 |
| ЦР — пациентки после выполнения циторедуктивной операции; ЦР + ГИИХ — пациентки после выполнения циторедуктивной операции с гипертермической интраоперационной интраперитонеальной химиотерапией. | |||
При детальном анализе данных табл. 1 обращает на себя внимание следующее: практически одинаковый объем гемотрансфузии (соответствует объему кровопотери вследствие одинакового объема хирургического вмешательства) и большая разница в объемах переливаемых кристаллоидов, коллоидов и СЗП. Объем инфузируемых кристаллоидов при выполнении операций ЦР + ГИИХ составил 8150 (6700–8800) мл и в 5,5 раза превышал таковой при операциях ЦР — 1550 (1000–2000) мл. Подобное значительное отличие имеет и объем трансфузии СЗП в изучаемых группах пациенток: при операциях ЦР — 500 (400–1000) мл, при ЦР + ГИИХ — 1780 (1040–1980) мл. Необходимость трансфузии СЗП была обусловлена несколькими причинами: выполнение интраоперационных мультиорганных резекций органов и объем кровопотери, превышающий 30 % объема циркулирующей крови (ОЦК). Еще одной особенностью этой группы пациентов являются большая опухолевая масса, что характерно для III–IV стадии онкологического процесса с канцероматозом и хроническим ДВС-синдромом.
Несколько меньшие, но все же достоверные отличия отмечены в объеме применяемых коллоидных растворов. В группе ЦР он составил 500 (400–1000) мл, ЦР + ГИИХ — 825 (500–1500) мл (в 2,1 раза меньше). Достоверное различие в инфузии коллоидных растворов, СЗП, и в особенности кристаллоидных растворов обусловило увеличение общего объема проводимой ИТТ у пациенток ЦР + ГИИХ, который был почти в 4 раза больше, чем в группе ЦР.
Совсем иначе выглядели результаты, полученные при перерасчетах объемов ИТТ на временной промежуток течения анестезиологического пособия. Почасовой количественный и качественный состав инфузионной терапии в группах представлен в табл. 2.
Таблица 2. Почасовой количественный и качественный состав инфузионной терапии при различных видах операций
Table 2. Hourly quantitative and qualitative composition of infusion therapy for various types of operations
| Инфузионная среда | ЦР (n = 42) | ЦР + ГИИХ (n = 42) | Достоверность, р |
|---|---|---|---|
| Объем кристаллоидов, мл/кг/ч | 6,5 (4,0–8,5) | 16 (10,5–20,0) | < 0,0001 |
| Объем коллоидов, мл/кг/ч | 1,69 (0,4–2,1) | 1,9 (0,5–2,3) | 0,86 |
| Объем свежезамороженной плазмы, мл/кг/ч | 2,7 (1,2–4,3) | 3 (1,6–4,2) | 0,89 |
| Объем эритроцитарной взвеси, мл/кг/ч | 1 (0,4–1,8) | 0,85 (0,4–1,3) | 0,94 |
| Общий инфузионный объем, мл/кг/ч | 11,3 (7,0–14,0) | 22,5 (14,3–26,4) | < 0,0001 |
| ЦР — пациентки после выполнения циторедуктивной операции; ЦР + ГИИХ — пациентки после выполнения циторедуктивной операции с гипертермической интраоперационной интраперитонеальной химиотерапией. | |||
Из показателей, представленных в табл. 2, видно, что достоверные отличия имеются лишь между объемами инфузированных кристаллоидов. При объеме в 6,5 (4–8,5) мл/кг/ч (ЦР) и 16 (10,5–20) мл/кг/ч (ЦР + ГИИХ) разница между группами сократилась до 2,3 раза по сравнению с данными, полученными на первом этапе исследования. Достоверное отличие общего инфузионно-трансфузионного объема также уменьшилось и стало различаться лишь в 1,8 раза.
Следующим важным показателем является пропорциональное соотношение кристаллоидных и коллоидных растворов в ИТТ. При анализе данных нами были выявлены определенные различия. Так, количество эритроцитарной взвеси при ЦР + ГИИХ составило 3,1 % к общей инфузии, а при ЦР — 8,9 %. Процент объема СЗП при операциях ЦР + ГИИХ составил — 13,6 %, при ЦР — 22,4 %. Инфузия коллоидных растворов составляла при ЦР + ГИИХ — 8,52 %, при ЦР — 14,9 %. Максимальная разница нами была выявлена при оценке объема использованных кристаллоидных растворов. Так, при операциях ЦР + ГИИХ кристаллоиды составляли 74,6 %, а при операциях ЦР — 57,9 % от общего объема ИТТ.
На наш взгляд, клинически значимым было бы деление видов растворов по близости волемических коэффициентов. Тогда все растворы, применяемые в нашем исследовании, будут кристаллоидными и некристаллоидными. При ЦР + ГИИХ переливалось 75 % кристаллоидных и 25 % других растворов, а при операциях ЦР — 58 % кристаллоидных и 42 % некристаллоидных. Увеличение объемов переливаемых жидкостей производилось за счет кристаллоидов, т. к. увеличение некристаллоидного компонента могло привести к перегрузке малого круга кровообращения. В свою очередь, такая перегрузка с высокой степенью вероятности могла привести к развитию отека легких. Развитие данных критических инцидентов мы не исследовали в связи с их отсутствием.
Немаловажным аспектом проводимой инфузионной терапии стало качество вводимых кристаллоидных растворов. При операциях ЦР основными кристаллоидными растворами являлись NaCl 0,9 %, раствор Рингера и глюкоза 5 % в различных соотношениях. Учитывая средний объем введенных кристаллоидов, составивший 1550 (1000–2000) мл, не было отмечено значительных нарушений электролитного состава плазмы, проявляющихся в лабораторных анализах. На наш взгляд, минимальные изменения были сбалансированы буферными системами организма. Такая же тактика качества введения кристаллоидов была нами применена и у первых 5 (11,9 %) пациенток при операциях ЦР + ГИИХ. При значительном увеличении среднего объема вводимых препаратов, до 8150 (6700–8800) мл, были отмечены лабораторные проявления гиперхлоремического метаболического ацидоза со значениями pH 7,23 (7,19–7,26), дефицитом оснований SBE –11,3 (–9,8...–11,9), уровнем Cl– 115 (112–116) ммоль/л, уровнем Сa2+ 0,61 (0,44–0,78) ммоль/л. Также нами было выявлено повышение уровня Na+ до 145 (142–146) ммоль/л, что являлось препятствием к коррекции ацидоза с помощью гидрокарбоната натрия в связи с высокой вероятностью развития гипернатриемии и гиперосмолярного синдрома. Патологические изменения электролитного состава крови у пациентов заставили в дальнейшем перейти на «сбалансированный электролитный раствор», который был применен у 37 (88,1 %) пациенток, оперированных позже. В группе пациенток, у которых основным кристаллоидом был «сбалансированный электролитный раствор», показатели кислотно-основного состава крови были следующими: pH 7,4 (7,35–7,45), дефицит оснований SBE –5,0 (–4,3...–5,8), уровень Cl– 108 (104–110) ммоль/л, Na+ 139 (137–140) ммоль/л. Уровень Ca2+ был равен 1,1 (0,88–1,2) ммоль/л, что не потребовало дополнительного введения раствора глюконата Ca 10 %. Из коллоидных растворов нами применялись препараты желатина, содержащие сукцинированного (модифицированного жидкого) желатина 20 г, натрия хлорида 3,5 г и натрия гидроксида 680 мг (в т. ч. ионов натрия 154 ммоль, ионов хлора 120 ммоль), что позволило минимизировать острое почечное повреждение.
Количество пациенток при операциях ЦР + ГИИХ с применением растворов NaCl 0,9 %, Рингера, 5 % глюкозы в качестве препаратов инфузионной терапии был незначителен, и аналитику их использования мы не проводили.
Стоит отметить, что в группе ЦР + ГИИХ только лишь у 1 пациентки потребовалось использование норэпинефрина в дозе 0,5–0,7 мкг/кг/мин. Причиной этому стала кровопотеря в объеме 4000,00 мл, что составило более 1 ОЦК.
Определенные отличия были выявлены при анализе объема и темпа диуреза в группах анализа. Так, при операциях ЦР + ГИИХ периоперационный диурез составил 2950 (1700–4150) мл или 360 (310–420) мл/ч. При изолированной ЦР этот показатель был равен 140 (90–240) мл или 40 (25–55) мл/ч. Интересным фактом являются и различия в темпе мочеотделения в группах. Так, темп диуреза при ЦР был одинаков в течение всей операции. При ЦР + ГИИХ в начальном временном промежутке скорость мочеотделения была 40 (20–60) мл/ч, в дальнейшем, при увеличении инфузионной нагрузки, — 440 (400–490) мл/ч, а к концу операции достигала 500 (430–540) мл/ч. Введение мочегонных препаратов исследуемым пациенткам не производилось. Стоит отметить, что в группе изолированной ЦР необходимый объем мочеотделения достигнут не был.
Периоперационная ИТТ, проводимая при циторедукции с применением ГИИХ и без нее, имеет существенные различия. В группе ЦР + ГИИХ для обеспечения оперативных вмешательств и достижения необходимых целевых показателей гомеостаза мы использовали тактику высокообъемной ИТТ, которая достигала 11 160 (9650–12 000) мл. В 2,3 раза увеличивается объем используемых кристаллоидных растворов. Отличия коснулись и процентного соотношения кристаллоидов по отношению к остальным растворам: в группе изолированной ЦР инфузировалось 58 % кристаллоидов, а при ЦР + ГИИХ — 75 %. Различие в объеме введения других инфузионно-трансфузионных сред не имеет существенной разницы. На наш взгляд, использование «сбалансированного электролитного раствора» является более предпочтительным при проведении интраоперационной высокообъемной ИТТ.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Мориков Д.Д., Шелехов А.В., Горбачев В.И., Дворниченко В.В., Павлов А.Г., Радостев С.И. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.