Целью данного обзора является анализ имеющихся литературных сведений по влиянию ингаляционных анестетиков на воспаление.
Поиск отечественных публикаций проводился в базе данных на сайте РИНЦ, зарубежных — в базе данных PubMed за период 2010–2021 гг., а также среди ранее опубликованных работ, которые не имеют современных аналогов (т. е. в последние 30–40 лет данных исследований не проводилось). Требованием для включения в обзор являлось наличие полнотекстового варианта статьи или подробного резюме, позволяющего сделать вывод о соответствии работы цели данного обзора. Критериями включения в литературный обзор являлись работы, посвященные влиянию ингаляционных анестетиков на воспаление. Критериями исключения являлись работы, в которых не изучалось влияние ингаляционных анестетиков на воспаление. Блок-схема включения в обзор публикаций представлена на рис. 1.
Использовались следующие поисковые запросы: «воспаление», «ингаляционные анестетики и воспаление», «галотан», «изофлуран», «севофлуран», «десфлуран», «активные формы кислорода», «ядерный фактор каппа-би» «цитокины», «лейкоциты», «inflammation», «inhalational anesthetics and inflammation», «halothane», «isoflurane», «sevoflurane», «desflurane», «reactive oxygen species», «NF-κB», «cytokines», «leukocytes».
Воспаление — важнейший защитно-приспособительный, генетически детерминированный процесс, возникающий в ответ на повреждение или действие патогенных факторов, таких как бактерии, грибы и вирусы. В основе данной защитной реакции лежит активация иммунных клеток (нейтрофильных гранулоцитов, моноцитов, макрофагов) с последующим выбросом активных форм кислорода (АФК) активации ядерного фактора каппа-би (NF-κB), вызывающего экспрессию генов воспаления и, как следствие, выработку провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-2 (IL-2), интерлейкин-3 (IL-3), интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8), фактор некроза опухоли (TNF) [1].
Врожденный, или первичный, иммунитет, который запускает воспалительную реакцию, основан на выбросе лейкоцитами АФК, таких как пероксиды, супероксид, гидроксильный радикал, синглетный кислород и гипохлорит. АФК генерируются окислительными ферментами, локализованными в митохондриях, и необходимы для повреждения чужеродного антигена (мембран микробов), кроме того, они обеспечивают завершенность фагоцитоза [1]. Помимо этого, АФК участвуют в передаче сигналов внутри клетки и способствуют активации NF-κB, контролирующего экспрессию генов воспаления, иммунного ответа и апоптоза [2]. Однако чрезмерная воспалительная реакция наносит серьезный вред организму. Известно, что избыточная выработка АФК приводит к повреждению собственных клеток и тканей (липидов и белков мембран клеток). Именно неконтролируемый окислительный стресс является одним из важных компонентов в патогенезе сепсиса [3–5].
Ингаляционные анестетики за последние 30 лет завоевали большую популярность во всем мире как средство общей анестезии [6, 7]. Из всех ингаляционных анестетиков севофлуран стал препаратом выбора в детской анестезиологии за счет отсутствия раздражающего эффекта на дыхательные пути и более низкого коэффициента газ/кровь, что приводит к быстрой индукции в анестезию и быстрому пробуждению после анестезии [8–10].
В последние 15 лет во всем мире активно ведутся исследования по изучению влияния ингаляционных анестетиков на воспалительную реакцию [11–16]. Согласно данным Kawamura T. еt al. (2006), севофлуран подавлял выработку провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8 у пациентов после операций аортокоронарного шунтирования [17]. Авторы предположили, что блокирование синтеза провоспалительных цитокинов является важным механизмом защиты миокарда при данном типе операций.
В последние годы было выявлено иммуномодулирующее действие ингаляционных анестетиков: так, было показано, что они обладают способностью модулировать распознавание антигенов, рекрутировать провоспалительные клетки и изменять антигенный ответ [18, 19].
В исследовании Herrmann I.K. et al. (2013) использование севофлурана в экспериментальной модели абдоминального сепсиса у мышей повысило суточную выживаемость до 66 % vs 17 % в контрольной группе животных [20].
В аналогичном исследовании Yi Huang et al. (2017) изучалось влияние комбинированной терапии изофлураном и кислородом на повреждение легких в экспериментальных моделях сепсиса у мышей, вызванного перевязкой и пункцией слепой кишки. Изофлуран в дозе 0,5 минимальной альвеолярной концентрации (МАК) с 60 % кислородом ингибировал провоспалительные цитокины в жидкости перитонеального лаважа животных и, кроме того, подавлял активацию в макрофагах NF-κB [21]. Авторы сделали вывод, что субанестетические дозы изофлурана с 60 % кислородом улучшают выживаемость животных с септическим состоянием за счет уменьшения воспалительной реакции.
В отдельных исследованиях была доказана возможность ингаляционных анестетиков снижать аллергическое воспаление с блокированием активации таких ферментов, как каспаза-1 [22]. В исследовании Burburan S. et al. (2014) авторы задались вопросом, ослабляют ли ингаляционные анестетики (изофлуран, галотан и севофлуран) воспалительную реакцию в экспериментальной модели бронхиальной астмы. Как оказалось, севофлуран сводил к минимуму бронхоконстрикцию и клеточную инфильтрацию, а также уменьшал выработку TNF. Севофлуран подавлял воспалительные, фиброгенные, ангиогенные медиаторы и модулировал оксидантно-антиоксидантную активность, что улучшало функцию легких при экспериментальной модели астмы [23].
Окислительный стресс может быть вызван дисбалансом между производством кислородсодержащих свободных радикалов, известных как АФК, и их устранением. Хотя АФК необходимы для нормального метаболизма (уничтожение внешних вредных факторов и поддержание клеточной передачи сигналов в клетках), перепроизводство АФК может привести к клеточной дисфункции [24, 25].
Избыточная выработка АФК (окислительный стресс) лабораторно может быть подтверждена по перекисному окислению липидов, биомаркером которого является продукция малонового диальдегида [26]. Уровни АФК в клетках можно непосредственно измерить с помощью флуоресцентного окрашивания [27].
В исследованиях in vitro окислительный стресс (выработка АФК) снижался под воздействием севофлурана и изофлурана в экспериментальных моделях сепсиса, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), воспаления [28–32]. В других исследованиях было выявлено, что образование АФК и хемотаксис снижались после воздействия севофлураном, десфлураном, галотаном и энфлураном. Кроме того, изофлуран и севофлуран в клинических концентрациях уменьшали адгезию нейтрофилов к эндотелиальным клеткам человека [33].
В одном из последних экспериментальных исследований [34] изучалось влияние севофлурана на генерацию АФК в экспериментальной модели вентилятор-индуцированного повреждения легких (Ventilator-induced lung injury, VILI). У 5 групп мышей создавали синдром вентилятор-индуцированного повреждения легких с помощью искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в течение 6 ч с дыхательным объемом 12 мл/кг. Группа 1 получала для наркоза только кетамин; группа 2 — кетамин (5 ч) и севофлуран (1 ч); группа 3 — кетамин (3 ч) и севофлуран (3 ч); группа 4 — кетамин (1 ч) и севофлуран (5 ч); группа 5 в течение 6 ч получала только севофлуран. Контрольная группа животных была без ИВЛ. АФК оценивались по интенсивности флуоресценции. Максимальный окислительный стресс регистрировался в группе 1 и группе 2. Даже отсроченное назначение севофлурана минимизировало выброс АФК. Авторы убедительно показали, что чем раньше применялся севофлуран, тем более была выражена защита легких от вентилятор-индуцированного повреждения. Авторы впервые доказали, что севофлурановый наркоз может обеспечить терапевтический эффект для снижения степени вентилятор-индуцированного повреждения легких.
Аналогичное исследование было выполнено с десфлураном [35]. В этом исследовании изучалось влияние десфлурана на синдром VILI в модели острого респираторного дистресс-синдрома у крыс. Было выявлено, что общее количество макрофагов, нейтрофилов и провоспалительных факторов было значительно снижено под действием десфлурана, в то время как противовоспалительный цитокин IL-10 был повышен. Гистопатологические изменения и уровни белка NF-κB в легочной ткани снижались под действием десфлурана. Результаты показали, что десфлуран ослаблял VILI в экспериментальной модели ОРДС.
Ядерный фактор является главным триггером воспаления, апоптоза и канцерогенеза. Именно активация NF-κB запускает транскрипцию генов воспаления в лейкоцитах с последующим синтезом цитокинов (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF). Ядерный фактор находится в цитоплазме в неактивном состоянии благодаря специфическому ингибиторному белку (inhibitor of nuclear factor kappa B, IkB) [36]. Освободившись от своего ингибитора, NF-κB поступает в ядро клетки, где участвует в активации генов, ответственных в том числе за синтез провоспалительных цитокинов [37].
В ряде исследований было показано, что севофлуран защищает от дисфункции эндотелия сосудов, вызванной окислительным стрессом и воспалением, посредством ингибирования NF-κB [38].
В исследовании Boost K. et al. (2009) было продемонстрировано, что 1 МАК севофлурана и изофлурана подавляет воспалительную реакцию в моноцитарных клетках человека за счет уменьшения воспалительных каскадов. При воздействии севофлураном и изофлураном на TNF-стимулированные иммунные клетки ядерная транслокация NF-κB блокировалась и данный фактор оставался со своим ингибитором (IkB) в цитоплазме, что приводило к ограниченной продукции провоспалительных цитокинов [39].
В исследовании Li J.T. et al. (2013) изучалось влияние 1,4 % изофлурана на развитие воспаления и апоптоза в экспериментальной модели ОРДС у мышей [40]. Было обнаружено, что изофлуран ингибировал вызванную воспалением экспрессию и активацию NF-κB. Кроме того, изофлуран заметно предотвращал апоптоз легочных клеток у мышей, о чем свидетельствует снижение экспрессии ферментов группы каспаз.
В одном исследовании [41] было показано, что севофлуран оказывал прямое ингибирующее действие на передачу сигнала с толл-подобных рецепторов (Toll-like receptors, TLR) на NF-κB. Толл-подобный рецептор — мембранный белок, передающий сигнал от антигена внутрь клетки. Таким образом, севофлуран блокирует активацию NF-κB как через внутриклеточный путь активации посредством блокирования АФК, так и через внеклеточный путь посредством TLR4. В исследованиях других авторов [42] было также показано, что севофлуран снижал воспалительную реакцию, блокируя TLR4 и TLR2. Важно отметить, что толл-подобный рецептор динамически модулируется на разных стадиях сепсиса, и экспериментальные данные показывают, что, подавляя TLR-индуцированные воспалительные пути, можно препятствовать прогрессированию сепсиса [43, 44].
В исследовании Gerber T.J. et.al. (2019) было показано, что севофлуран усиливал фагоцитоз макрофагов против Escherichia coli на 49 % по сравнению с контрольной группой. Авторы сделали вывод, что севофлуран усиливает бактерицидные и противовоспалительные механизмы защиты хозяина при эндотоксемии [45].
В середине 80-х годов прошлого века у ингаляционных анестетиков были выявлены противовирусные свойства [46]. Согласно исследованию Bedows E. et al. (1984), вирус болезни Ньюкасла и вирус кори оказались наиболее чувствительными к воздействию галотана. Полное ингибирование репликации этих вирусов происходило при концентрации галотана 1,6–2,0 %. Однако ингибирование репликации всех вирусов было обратимым, но полного восстановления синтеза вируса не наблюдалось и после удаления галотана. В другом исследовании было показано, что репликацию вируса кори лучше всего подавлял изофлуран [47]. Восстановление синтеза вируса после прекращения воздействия галотана и энфлурана было быстрым и полным. При изофлуране восстановление синтеза вируса происходило медленнее и не достигало исходных титров.
В исследовании Penna A.M. et al. (1990) мышей, инфицированных сублетальной дозой вируса гриппа А, анестезировали галотаном на 2 ч. Сравнение проводилось с контрольной группой мышей, инфицированных аналогичным образом, которым проводили седацию кетамином [48]. В группе с применением галотана отмечены более легкое течение болезни и меньшая гистопатология легких, чем в контрольной группе с анестезией кетамином. Титры вируса через 12 ч после заражения были снижены в группе животных, подвергшихся воздействию галотана. Эти результаты свидетельствуют о том, что галотан снижает легочное повреждение, вызванное вирусом гриппа А, изменяя рекрутирование иммунологических эффекторных клеток в ходе данной инфекции.
К сожалению, в последние десятилетия исследования, посвященные изучению противовирусного действия ингаляционных анестетиков, не проводились. Имеются только единичные публикации. Так, в работе Togashi N. et al. (case report) было показано, что после общей анестезии севофлураном у 53-летнего мужчины с герпесным энцефалитом зафиксировано ускорение улучшения высших функций мозга [49]. В обзоре, посвященном седации севофлураном у пациентов, находящихся на ИВЛ с ОРДС вследствие новой коронавирусной инфекции, отмечался противовирусный эффект ингаляционных анестетиков [50].
Клинические исследования, изучающие противовоспалительное действие ингаляционных анестетиков, довольно малочисленны. В одно проспективное рандомизированное исследование были включены 40 пациентов, перенесших торакальные операции с однолегочной ИВЛ [51]. Пациенты были случайным образом распределены на две равные группы, получавшие либо пропофол, либо севофлуран. Было выявлено, что в группе пропофола по сравнению с группой севофлурана уровни IL-6 были значительно выше (р = 0,014), а индекс оксигенации — значительно ниже (339 ± 139 ед. vs 465 ± 140 ед.; р = 0,021). Количество послеоперационных нежелательных явлений было недостоверно выше в группе пропофола. Авторы сделали вывод, что наркоз севофлураном обеспечивает противовоспалительный эффект у пациентов, перенесших торакотомию с однолегочной ИВЛ.
В другом рандомизированном исследовании (30 участников) изучался уровень про- и противовоспалительных цитокинов. Всем пациентам было выполнено плановое коронарное шунтирование с использованием искусственного кровообращения в условиях сбалансированной анестезии ксеноном или севофлураном [52]. Согласно результатам исследования, ксенон усиливал послеоперационное повышение уровня провоспалительного цитокина IL-6 по сравнению с севофлураном. Авторы сделали вывод, что сбалансированная анестезия ксеноном по сравнению с анестезией севофлураном вызывает провоспалительные эффекты и подавляет противовоспалительную реакцию у кардиохирургических пациентов, хотя клиническое значение данного феномена остается неизвестным.
В одном из последних исследований [53] изучалось иммуномодулирующее действие севофлурана и десфлурана при трансплантации почки. Авторы исходили из того, что регуляторные Т-клетки (Treg), т. е. Т-лимфоциты, играют решающую роль в толерантности к трансплантату, а высокий уровень Treg в периферической крови связан со стабильной функцией почечного трансплантата. Известно, что Т-лимфоциты контролируют силу и продолжительность иммунного ответа через регуляцию функции Т-хелперов и Т-киллеров. Для супрессии иммунного ответа Т-лимфоциты выделяют цитокины, в частности противовоспалительный цитокин IL-10. В своей работе авторы изучали влияние анестезии десфлураном и севофлураном на индукцию Treg в периферической крови у пациентов, перенесших трансплантацию почки от живого донора. В обеих группах использовалась 1,0–1,5 МАК ингаляционного анестетика. Было выявлено, что десфлуран достоверно больше индуцировал увеличение количества Treg в периферической крови после 24-часового воздействия по сравнению с севофлураном, что может быть полезным для использования при трансплантации почки.
В аналогичном исследовании изучалось влияние прекондиционирования десфлураном на воспалительные показатели у пациентов, перенесших гепатэктомию [54]. В группу лечения десфлураном (с помощью фармакологического прекондиционирования путем замены пропофола на десфлуран, вводимого за 30 мин до индукции ишемии с минимальной альвеолярной концентрацией, равной 1) были включены 46 пациентов. В контрольной группе использовался только пропофол. Авторы сделали вывод, что прекондиционирование десфлураном может уменьшить воспалительную реакцию, связанную с ишемически-реперфузионным повреждением, а также сократить продолжительность госпитализации.
В обзоре José Luis Guerrero-Orriach еt al. был проведен анализ того, оказывает ли продолжительное использование галогенированных анестетиков в ближайшем послеоперационном периоде кардиопротективное действие за счет снижения оксидативного стресса, аналогичное тому, которое наблюдалось при интраоперационном их использовании [55]. Были получены обнадеживающие результаты в отношении кондиционирования миокарда, вызванного галогенсодержащими агентами (севофлуран) при интраоперационном введении и поддерживающегося в ближайшем послеоперационном периоде, по сравнению с использованием анестетика пропофола внутривенно. Продолжительное введение севофлурана в течение первых 6 ч после операции, по-видимому, является определяющим для достижения послеоперационной кардиопротекции [56].
С апреля 2014 г. по февраль 2016 г. в трех отделениях интенсивной терапии Университета Клермон-Ферран (Франция) проводилось открытое одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование [57]. Пациенты с ОРДС находились на ИВЛ и получали седацию или мидазоламом (n = 25), или севофлураном (n = 25) в течение 48 ч. Первичным результатом были значения индекса оксигенации на 2-й день. Вторичные конечные точки включали альвеолярные и плазменные уровни цитокинов. На 2-й день значения индекса оксигенации были выше в группе севофлурана, чем в группе мидазолама (205 ± 56 ед. vs 166 ± 59 ед. соответственно; р = 0,04). Выявлено значительное снижение провоспалительных цитокинов в группе севофлурана по сравнению с группой мидазолама. Серьезных побочных эффектов при применении севофлурана не наблюдалось.
В апреле 2020 г. в Университете Цюриха стартовало рандомизированное контролируемое мультицентровое исследование по изучению влияния севофлурана на течение ОРДС, вызванного новой коронавирусной инфекцией («SevCov») [58]. Результаты планируется опубликовать в 2022 г.
Интересное исследование (как серия случаев) было опубликовано Imbernon-Moya A. et al. [59]. Авторы использовали аппликации севофлурана у 30 пациентов с хроническими язвами, вызванными варикозной болезнью. После аппликации севофлураном болевой синдром при очистке ран снизился с 8 ± 1,3 см до 0,8 ± 0,3 см по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). Продолжительность обезболивания колебалась от 8 до 18 ч (в среднем 12 ± 3 ч). Размер раны прогрессивно уменьшался у всех пациентов после 2 нед. лечения севофлураном. Авторы считают, что эти первоначальные многообещающие результаты будут способствовать дальнейшему изучению местного анальгетического и противовоспалительного использования севофлурана в клинике.
В настоящее время в экспериментальных исследованиях доказан мощный противовоспалительный эффект ингаляционных анестетиков. Противоспалительное действие заключается как в снижении выброса АФК, так и в блокировании активации NF-κB. Не совсем ясно, чем обусловлен столь многогранный противовоспалительный эффект ингаляционных анестетиков. Не исключено, что это может быть связано с высокой липофильностью данных препаратов. Ингаляционные анестетики, проникая в мембрану клетки, возможно, изменяют архитектонику каналов и рецепторов, расположенных на ее поверхности. Все это может изменять функционирование рецепторов и каналов. Требуется проведение больших клинических рандомизированных контролируемых исследований по изучению противовоспалительного эффекта ингаляционных анестетиков.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The author declares no competing interests.
Вклад авторов. Автор участвовал в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. Author according to the ICMJE criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.