Тромбоцитопения — это симптом, проявляющийся как при специфических заболеваниях системы крови, так и при общесоматической патологии, в ряде случаев осложняя медикаментозную терапию. По количественному признаку тромбоцитопенией считается снижение количества тромбоцитов ниже 150 × 109/л [1–3]. Для пациентов в критическом состоянии тромбоцитопения является частым симптомом, ее развитие ассоциируется со множеством причин, она является независимым предиктором различных осложнений и неблагоприятного исхода [4–10]. Многие авторы описывают высокую распространенность тромбоцитопении в отделениях интенсивной терапии, A. Greinacher (2010) указывает на 35–45 % случаев [4–8, 11]. Распространение новой коронавирусной инфекции (НКИ) COVID-19 внесло свой вклад в усугубление течения самых разных заболеваний, особенно у пациентов реанимационного профиля. Некоторые авторы указывают на тромбоцитопению как характерный признак коронавирусной инфекции [12–14]. Эпидемиология тромбоцитопении у пациентов в критическом состоянии и в условиях НКИ остается малоизученной и в связи с этим актуальной проблемой.
Цели исследования. Проанализировать частоту встречаемости, тяжесть, прогностическую значимость тромбоцитопении у пациентов, находящихся в критическом состоянии вне и во время коронавирусной инфекции.
Выполнено ретроспективное когортное исследование. Критерии включения: все пациенты отделений анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии (ОАРИТ) многопрофильного стационара: кардиологического, неврологического, общехирургического, нефрологического, акушерского, гинекологического в период работы в штатном режиме (период до НКИ COVID-19) и в период оказания помощи больным с НКИ COVID-19). Не включались пациенты специализированной онкогематологической реанимации, в то же время пациенты онкогематологического профиля в ОАРИТ общего профиля также были включены в исследование. Всего 710 пациентов (n = 314 до НКИ COVID-19 — группа 1; n = 396 — в период НКИ COVID-19 — группа 2). Группы не различались между собой по полу и возрасту. Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Таблица 1. Общая характеристика пациентов
Table 1. Characteristics of patients
| Показатель | Группа 1 | Группа 2 |
|---|---|---|
| Число пациентов | 314 | 396 |
| Возраст, лет | 59 (51,25–69,75) | 62 (52–72) |
| Распределение по полу, мужчин/женщин | 139/175 | 189/207 |
Анализировалось количество тромбоцитов по данным клинического анализа крови (гематологический анализатор Advia2120i, Siemens), выполненного у всех пациентов с 7:00 до 8:00 в день проведения исследования. В рамках комплексной оценки гемостаза выполнялась коагулограмма (ACL TOP 500), тромбоэластограмма (TEG 5000); клиническая оценка, включающая выявление синдромов, потенциально приводящих к снижению числа тромбоцитов, наличие и выраженность геморрагического синдрома, а также исход. Оценка указанных показателей выполнялась в ОАРИТ с интервалом не менее 2 нед. для предотвращения повторных включений пациентов.
Все пациенты неинфекционных ОАРИТ получали терапию низкомолекулярным гепарином в профилактической дозе; в инфекционном стационаре — низкомолекулярный гепарин в лечебной дозе. Исключение составляли пациенты с тяжелым геморрагическим синдромом.
Тромбоцитопения классифицировалась по степени тяжести в зависимости от количества тромбоцитов: легкая форма — 100–150 × 109/л, средняя — 50–100 × 109/л и тяжелая < 50 ×109/л.
Накопление, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов осуществлялись в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы BioStat Pro 5.9.8. Переменные были исследованы с помощью визуальных (гистограммы) и аналитических методов (критерий Колмогорова—Смирнова) для определения нормальности распределения. Количественные данные, не подчиняющиеся закону нормального распределения, представляли в виде медианы и 25–75-го перцентилей — Ме (Q1–Q3). Межгрупповые сравнения проводили с использованием U-критерия Манна—Уитни. Расчет относительного риска смерти проводился с помощью построения четырехпольной таблицы сопряженности, исходя из количества исследуемых, имеющих определенные значения факторного и результативного признаков; оценивались значения границ 95%-го доверительного интервала (95% ДИ). Статистически значимыми считались тесты при p < 0,05.
Период до НКИ COVID-19. Среди 314 пациентов группы 1 выявлен 91 случай тромбоцитопении, что составило 29 %. Тяжелая тромбоцитопения среди них отмечена в 35 % (n = 32).
Наиболее часто тромбоцитопения встречалась у пациентов, получающих экстракорпоральные процедуры. Легкая форма тромбоцитопении часто наблюдалась у пациентов кардиологической, неврологической — 11 (12 %) и акушерской — 9 (9,8 %) реанимаций. Печеночная патология, опухоли, сепсис сопровождались преимущественно глубокой тромбоцитопенией. Один пациент (1,1 %) с тромботической микроангиопатией продемонстрировал тяжелую тромбоцитопению. Аутоиммунные заболевания (исключая иммунную тромбоцитопению, характеризующуюся в подавляющем большинстве случаев глубокой тромбоцитопенией; она не встретилась в данной выборке) встречались реже. Тромбоэмболия ветвей легочной артерии выявлена в 6 (6,6 %) случаях и сопровождалась неглубокой и средней степенью тромбоцитопении. Причины и тяжесть тромбоцитопении проиллюстрированы на рис. 1.
Рис. 1. Причины и степень тяжести тромбоцитопении в период до НКИ COVID-19
ОКС — острый коронарный синдром; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии.
Fig. 1. Causes and severity of thrombocytopenia before СOVID-19
ОКС — acute coronary syndrome (ACS); ТЭЛА — pulmonary embolism (PE).
Геморрагический синдром незначительный, в виде гематом в области пункции сосудов встречался у 12 (13,2 %) пациентов с опухолями, сепсисом, печеночной, кардиальной патологией с легкой и у 10 (10,1 %) пациентов со средней степенью тяжести тромбоцитопении. Больные с онкологическими заболеваниями, сепсисом (n = 12; 13,2 %) демонстрировали тяжелую тромбоцитопению, сопровождающуюся обильными петехиальными высыпаниями, гематомами как в области инвазивных вмешательств, так и спонтанными, но без тяжелого геморрагического синдрома; заместительная терапия не требовалась. У двух больных (2,2 %) с опухолевым процессом желудка и кишечника с дивертикулитом глубокая тромбоцитопения (ниже 20 × 109/л) сопровождалась массивным желудочно-кишечным кровотечением.
В период НКИ COVID-19. Тромбоцитопения встречалась чаще, чем у пациентов вне НКИ COVID-19: у 209 из 396 пациентов группы 2 (52,8 %) и по выраженности была более однородной. На рис. 2 отражены глубина и причины тромбоцитопении в этой группе. Наиболее частая причина тромбоцитопении — сочетание сепсиса, острого повреждения печени, выполнение экстракорпоральных процедур и специфическая медикаментозная терапия инфекции НКИ СOVID-19.
Рис. 2. Причины и степень тяжести тромбоцитопении в период НКИ COVID-19
Fig. 2. Causes and severity of thrombocytopenia in an COVID-19 period
В этой группе пациентов, по данным нашего анализа, тяжелая тромбоцитопения встречается реже: 20 % (n = 42) (рис. 3). При этом у 13 (6,2 %) участников исследования был выявлен значимый геморрагический синдром, потребовавший заместительной терапии эритроцитсодержащими средами: у 5 (2,4 %) пациентов с легкой формой, у 2 (0,96 %) пациентов — со средней и у 6 (2,9 %) пациентов — с тяжелой формой тромбоцитопении.
Рис. 3. Сравнение тромбоцитопении по степени тяжести до НКИ COVID-19 и в период НКИ COVID-19
Fig. 3. Comparison of thrombocytopenia by severity before COVID-19 and during COVID-19 period
Распределение частоты встречаемости тромбоцитопении по степени тяжести представлено в табл. 2.
Таблица. 2. Частота встречаемости тромбоцитопении в зависимости от степени тяжести
Table. 2. The frequency of occurrence of thrombocytopenia depending on the severity
| Степень тяжести тромбоцитопении | Период до НКИ COVID-19 (группа 1) | Период во время НКИ COVID-19 (группа 2) |
|---|---|---|
| Всего случаев тромбоцитопении | 91* (29 %) | 209* (52,8 %) |
| тяжелая степень | 32 (35 %) | 42 (20 %) |
| средняя степень | 23 (25 %) | 78 (37 %) |
| легкая степень | 36 (40 %) | 89 (43 %) |
| * Абсолютное значение. | ||
Рассчитанный относительный риск смерти свидетельствовал о наличии прямой связи между тромбоцитопенией и неблагоприятным исходом у больных в критическом состоянии. Наличие тромбоцитопении повышало риск смерти в 5,5 раза (95% ДИ 2,979–10,031) в группе 1 и в 1,54 раза (95% ДИ 1,3–1,82) в группе 2.
Выделяют несколько причин тромбоцитопении. Традиционно выраженное снижение количества тромбоцитов связывают с высоким риском кровоточивости — спонтанной и связанной с выполнением инвазивных процедур. Тромбоциты, как и другие клетки крови и белки плазмы, «вытекают» из поврежденного сосуда и активно потребляются с целью формирования сгустка в области повреждения сосуда. Риск кровотечения всегда высок при тяжелой тромбоцитопении и повышается у пациентов отделений интенсивной терапии с легкой или умеренной формой при наличии сопутствующих факторов нарушения гемостаза: активный фибринолиз, дефект тромбоцитов, выполнение инвазивных процедур, дилюция на фоне массивной инфузионной терапии, печеночная недостаточность и др. Своевременный контроль эффективности антикоагулянтной терапии, при необходимости снижение дозы препаратов или временный перерыв — это необходимые и достаточные в ряде случаев профилактические меры по предотвращению геморрагических осложнений.
Потребление и снижение числа тромбоцитов происходят и на фоне массивного тромбообразования [15]. У ряда пациентов глубокая тромбоцитопения является следствием развития различных вариантов микротромбирования сосудов. Сочетание истощения тромбина, глубокой тромбоцитопении и активации фибринолиза наблюдается в условиях развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) [16]. Тяжелая инфекция с исходом в сепсис, полиорганную недостаточность и на этом фоне выраженное потребление клеток крови, костномозговая дисфункция — частый спутник критических больных.
Медленное и постепенное снижение количества тромбоцитов может быть вызвано дефицитом костного мозга, фолатов, витамина В12. Мы наблюдали пациентов с кардиологической, неврологической патологией с легкой формой тромбоцитопении и в качестве ее причины рассматривали снижение костномозговой функции, относительную недостаточность витамина В12 и фолатов, а также их потребление на фоне основного заболевания: инфаркта или ишемического инсульта у пациентов преимущественно пожилого возраста. Легкая форма тромбоцитопении присутствовала в акушерском ОРИТ у пациенток, наблюдавшихся в раннем послеоперационном периоде после кесарева сечения и анамнестически на протяжении 3-го триместра беременности. Этот вариант тромбоцитопении отнесен к гестационной. Многие авторы считают ее не патологией, а особенностью 3-го триместра беременности: она не носит иммунный характер, не вызывает геморрагических осложнений, число тромбоцитов нормализуется самостоятельно в раннем послеродовом периоде [17].
Резкое и быстрое снижение числа тромбоцитов в течение 7–10 дней указывает на иммунные механизмы, в том числе вызванные гепарином при наличии указаний на терапию [10, 11, 18]. В нашем исследовании не зарегистрировано лабораторно доказанных случаев иммунной тромбоцитопении, в том числе гепарин-индуцированной (отсутствие антител к тромбоцитам и антител к комплексу гепарин — тромбоцитарный фактор IV).
В период НКИ COVID-19 продемонстрирована большая встречаемость тромбоцитопении: половина случаев против трети у неинфекционных больных. Вирус является самостоятельной причиной снижения числа тромбоцитов. Это связано с несколькими механизмами [19–21]. Вирус напрямую и посредством цитокинового шторма поражает костный мозг, препятствуя нормальной дифференцировке гемопоэтических клеток, в том числе мегакариоцитов, запускает иммунные механизмы разрушения клеток и их апоптоз [12, 15, 20]. Снижается выработка тромбопоэтина, нарушая мегакариопоэз [22]. Активированный эндотелий облегчает адгезию, способствует агрегации тромбоцитов, нейтрофилов, моноцитов. Локальная повышенная агрегация в сосудах легких приводит к микросгусткам на уровне капилляров, застою крови. Адгезия тромбоцитов с нейтрофилами облегчает фагоцитоз тромбоцитов, улучшая клиренс тромбоцитов в селезенке. Вирус напрямую индуцирует экспрессию тканевого фактора, активируя каскад коагуляции через повышение генерации тромбина; а также активируя моноциты и макрофаги, которые экспрессируют тканевый фактор [21]. В результате усиливается микротромбообразование с потреблением тромбоцитов.
Большой вклад в развитие тромбоцитопении внесло воздействие лекарственных средств. Известной причиной тромбоцитопении являются нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики, цитостатики, гепарины [3].
Тяжелая инфекция с исходом в сепсис, выполнение экстракорпоральных процедур и механическое потребление клеток, острое повреждение печени, тромбозы, вышеперечисленные синдромы выявлялись у больных с разной степенью тромбоцитопении.
В начале пандемии COVID-19 многие исследователи указывали на частую встречаемость тромботических осложнений у тяжелых больных [13, 15, 23]. Дальнейшие работы указывают на то, что у этих пациентов часто присутствуют не только тромбозы, но и геморрагический синдром [14, 15], в том числе спонтанный. Это подтверждается и нашим настоящим анализом. Концепция геморрагических осложнений при НКИ COVID-19 также приобретает значимость и заставляет пересмотреть тактику инвазивных вмешательств, антикоагулянтной терапии, заместительной трансфузии и лабораторной оценки. В период НКИ COVID-19 геморрагический синдром был значительно более выражен у пациентов с разной степенью тяжести тромбоцитопении. Появление кровоточивости даже при легкой и средней степени тромбоцитопении объяснялось сочетанным острым печеночным повреждением у всех пациентов с выраженным нарушением регуляции синтеза фибриногена и в ряде случаев — снижением активности факторов протромбинового комплекса. Низкая концентрация фибриногена и тромбоцитопения приводят к значимому нарушению формирования физиологического сгустка крови. Эти нарушения неоднократно наблюдались клинически и лабораторно: снижение активности факторов протромбинового комплекса по данным коагулограммы, а также удлинение времени начала свертывания крови (интервал r) и снижение плотности сгустка крови (максимальной амплитуды) при тромбоэластографическом исследовании.
Было показано, что и до НКИ COVID-19, и в период COVID-19 снижение количества тромбоцитов у критических больных является фактором риска летального исхода. Подтверждение этому обнаружено и при анализе литературы [7, 9, 11]. Однако относительный риск смерти у пациентов с НКИ COVID-19 оказался гораздо ниже, чем у пациентов многопрофильного стационара, что свидетельствует против включения числа тромбоцитов в ряд прогностических маркеров при НКИ.
По нашим данным, тромбоцитопения в отделениях реанимации многопрофильного стационара (вне работы с НКИ COVID-19) имела место у 29 % больных. У критических пациентов с НКИ наблюдалось увеличение частоты тромбоцитопении — в представленном исследовании до 52,8 %. Тяжелая тромбоцитопения встречалась чаще у больных вне НКИ COVID-19 (35 % vs 20 %). У пациентов с коронавирусной инфекцией тромбоцитопения чаще сопровождалась клиникой кровоточивости (6,2 % vs 2,2 %), при этом обладала меньшей прогностической ценностью как критерий неблагоприятного исхода: наличие тромбоцитопении повышало риск смерти в 5,5 раза (95% ДИ 2,979–10,031) до НКИ COVID-19 и в 1,54 раза (95% ДИ 1,3–1,82) — в период НКИ COVID-19.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании
текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. All authors according to the ICMJE criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing
and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Этическое утверждение. Для примененного дизайна исследования одобрение этического комитета не требовалось.
Ethics approval. Ethic approval by the local Ethical Committee is not required for current study design.