Послеродовые кровотечения (ПРК) остаются в тройке лидеров основных причин материнской летальности [1–3]. Наличие коагулопатии может быть как основной причиной патологической кровопотери, так и развиться на фоне массивной кровопотери. В связи с этим динамическая оценка системы гемостаза во время ПРК является важным моментом интенсивной терапии родильниц. Использование ротационной тромбоэластометрии (РОТЭМ) позволяет быстро и дифференцированно определить нарушения в системе гемостаза и является частью технологии «point of care coagulation testing» («прикроватного мониторинга гемостаза»). При этом используется цельная кровь и отсутствует необходимость ее центрифугировать, а оценка гемостаза происходит с учетом температуры и кислотно-основного состояния крови непосредственно у постели роженицы [4]. Эти характеристики метода позволяют быстро оценивать большую часть звеньев системы гемостаза и при необходимости проводить целенаправленную терапию, восполняя недостающие факторы свертывания крови. Применение РОТЭМ позволяет снизить необоснованное назначение свежезамороженной плазмы (СЗП) и вовремя восполнить дефицит уровня фибриногена, роль которого в патогенезе коагулопатии высоко оценивается рядом авторов [5]. Несмотря на широкое внедрение интегральных методов оценки системы гемостаза в различные области медицины, остаются вопросы эффективности и необходимости применения РОТЭМ в акушерской практике [6–7].
Цель исследования — оценить эффект внедрения методики ротационной тромбоэластометрии (РОТЭМ) на потребность в трансфузионных компонентах при массивных ПРК в клинической практике перинатальных центров.
Разработка дизайна исследования осуществлялась научным комитетом Ассоциации акушерских анестезиологов. В ретроспективном когортном многоцентровом исследовании приняли участие два перинатальных центра Российской Федерации: ГБУЗ Тверской области «Областной клинический перинатальный центр им. Е.М. Бакуниной» (период оценки: с 01.10.2017 по 30.09.2021) и КГБУЗ «Красноярский краевой клинический центр охраны материнства и детства» (период оценки: с 01.01.2015 по 31.12.2018). Формирование групп до и после внедрения РОТЭМ в клиническую практику осуществлялось по следующему принципу: группа ДО — роженицы с массивным ПРК в течение 2 лет до внедрения РОТЭМ в стационар учреждения родовспоможения третьего уровня; группа ПОСЛЕ — роженицы с массивным ПРК в течение 2 лет после внедрения РОТЭМ, что и послужило основанием назвать наше исследование «ДиПТЭМ».
Для оценки гемостаза при использовании РОТЭМ проводились тесты EXTEM и FIBTEM. Показанием для трансфузии СЗП служили продолжающееся кровотечение и увеличение времени свертывания крови (показатель CT) в тесте EXTEM > 70 с. При снижении показателя плотности сгустка на 5-й минуте (A5) в тесте FIBTEM менее 12 мм проводилась трансфузия криопреципитата — 10 доз одномоментно (1 доза содержала 40 мл криопреципитата), далее при повторных тестах — в зависимости от эффективности начальной проведенной терапии. Использование препаратов факторов свертывания (концентрат протромбинового комплекса [КПК], рекомбинантный активированный седьмой фактор [rFVIIа]) осуществлялось в зависимости от клинической картины продолжающегося кровотечения.
Критерии включения в исследование: роженицы с массивным ПРК > 30 % от объема циркулирующей крови (ОЦК) или > 2000 мл при операции кесарева сечения (КС) [8]. Объем кровопотери определялся гравиметрическим методом. Критерии невключения в исследование: массивное ПРК, связанное с сепсисом, эмболией амниотической жидкостью, острым жировым гепатозом беременных или врожденными коагулопатиями. Критерии исключения из исследования: отсутствие контроля гемостаза с использованием РОТЭМ в период ПОСЛЕ.
Женщины были разделены на две группы. Группа ДО: коррекция системы гемостаза проводилась по оценке стандартных коагулометрических тестов (тромбиновое время (ТВ), активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ), фибриноген, тромбоциты), по клинической картине и по решению врача. Группа ПОСЛЕ: коррекция гемостаза проводилась по показателям РОТЭМ, согласно клинической картине и по решению врача.
Расчет (в мл) проводился по формуле:
ОЦК = Вес × 100 мл,
где ОЦК — объем циркулирующей крови; Вес — вес рожениц во время беременности [9].
Первичными конечными точками исследования были: сравнительная оценка объема трансфузии донорских эритроцитов (ДЭ), компонентов крови (СЗП, криопреципитата, концентрата донорских тромбоцитов), аппаратной реинфузии отмытых эритроцитов (АРОЭ) и факторов свертывания крови (КПК, rFVIIa) для коррекции гемостаза при массивном ПРК до и после внедрения РОТЭМ как метода ургентной диагностики коагулопатии.
Вторичными конечными точками исследования были: определение количественных и качественных изменений в соотношениях инфузионных и трансфузионных сред, оценка объема ПРК, аутогемотрансфузии с использованием АРОЭ до и после внедрения РОТЭМ. Представляло интерес влияние ургентной диагностики состояния системы гемостаза на частоту релапаротомий, гистерэктомий, а также на частоту таких осложнений, как острая дыхательная недостаточность, острое повреждение почек, длительность пребывания в отделении анестезиологии и реанимации (ОАР) и продолжительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ) после операции КС.
Статистическая обработка данных первого этапа включала проверку рядов числовых и количественных показателей на значимость различий с нормальным законом распределения с помощью теста Колмогорова—Смирнова, а также методы описательной статистики, выбор которых для каждого показателя определялся результатами вышеуказанной проверки. Если данные не имели статистически значимого отклонения выборочного распределения от нормального уровня распределения вероятности, для представления данных использовалось среднее значение (M) и стандартное отклонение (± m). Если данные исследования имели статистически значимые отклонения выборочного распределения от нормального уровня распределения вероятности, для представления данных использовались медианы (Me) и интерквартильные размахи (Q1–Q3). Для сравнения групп формулировались статистические гипотезы о различии выборок в целом, которые тестировались с помощью параметрического t-критерия Стьюдента и непараметрического U-критерия Манна—Уитни в случае двух сравниваемых групп. Определялся относительный риск ([ОР], 95%-й доверительный интервал [95% ДИ]) для оценки эффективности РОТЭМ в снижении трансфузии. Уровень значимости принятия гипотезы о достоверности различия средних или других статистических параметров, а также значимости эффектов или коэффициентов корреляции был принят равным 0,05 при мощности критерия на уровне 0,80. Все данные, полученные в исследовании, были обработаны с помощью программы IBM SPSS Statistics 25 для Windows (SPSS, Чикаго, Иллинойс) и Microsoft Office Exсel 2013.
В когортном ретроспективном многоцентровом исследовании «ДиПТЭМ» приняло участие 97 рожениц из двух перинатальных центров третьего уровня. Группу ДО составили 48 пациенток, группу ПОСЛЕ — 49 пациенток.
В результате оценки антропометрических данных, возраста и срока гестации выявлена статистическая разница в возрасте рожениц: в группе ДО медиана составила 38 лет, в группе ПОСЛЕ — 34 года. Была выявлена статистическая значимая разница в показателях массы тела и индекса массы тела (ИМТ) рожениц (табл. 1).
Таблица 1. Характеристики рожениц в группах исследования
Table 1.Characteristics of parturient women in the study groups
| Параметр | Группа ДО (n = 48) | Группа ПОСЛЕ (n = 49) | р |
|---|---|---|---|
| Возраст, лет | 38,0 (33,0–41,8) | 34,0 (30,0–38,0) | 0,006* |
| Срок гестации, нед. | 35,5 ± 3,2 | 35,1 ± 2,9 | 0,532** |
| Вес, кг | 76,0 ± 14,4 | 82,1 ± 15,4 | 0,049** |
| ИМТ, кг/м2 | 27,82 ± 4,84 | 30,43 ± 5,50 | 0,015** |
| * U-критерий Манна—Уитни. ** t-критерий Стьюдента для двух независимых выборок. ИМТ — индекс массы тела; ОРДС — острый респираторный дистресс-синдром. |
|||
Основной причиной кровотечения послужило врастание плаценты, следующей по частоте отмечена атония матки (причиной которой преимущественно была преждевременная отслойка плаценты). Объединенные данные двух перинатальных центров показали отсутствие статистически значимой разницы в объеме кровопотери и объеме кровопотери в процентах от ОЦК (табл. 2).
Таблица 2. Причина и объем кровопотери в группах исследования
Table 2. The cause and volume of blood loss in the study groups
| Причина кровотечения | Группа ДО | Группа ПОСЛЕ | Всего |
|---|---|---|---|
| Атония матки, n (%) | 19 (39,6) | 18 (36,7) | 37 (38,1) |
| Миомэктомия во время КС, n (%) | 5 (10,4) | 3 (6,1) | 8 (8,2) |
| Врастание плаценты, n (%) | 24 (50) | 28 (57,1) | 52 (53,6) |
| р | |||
| Объем кровопотери, мл | 3356,3 ± 1302,9 | 3146,9 ± 1395,7 | 0,447* |
| Объем кровопотери от ОЦК, % | 45,7 ± 19,2 | 39,5 ± 21,2 | 0,137* |
| * t-критерий Стьюдента для двух независимых выборок. КС — кесарево сечение; ОЦК — объем циркулирующей крови. |
|||
Таблица 3. Объем трансфузии компонентов крови и препаратов факторов свертывания крови
Table 3. Transfusion volume of blood components and coagulation factors
| Компоненты крови | Группа ДО | Группа ПОСЛЕ | р |
|---|---|---|---|
| Количество пациенток, получивших СЗП, n | 28 | 15 | – |
| Средний объем СЗП, мл | 1242,3 ± 380,8 | 1114,5 ± 648,7 | 0,419* |
| СЗП, мл/кг | 16,8 (14,9–22,0) | 13,2 (6,8–15,3) | 0,015** |
| Общий объем СЗП, мл | 34 783 | 16 718 | – |
| Количество пациенток, получивших криопреципитат, n | 5 | 12 | – |
| Средний объем криопреципитата, мл | 100 (90–130) | 200 (142,5–390) | 0,009** |
| Общий объем криопреципитата, мл | 540 | 2950 | – |
| Количество пациенток, получивших ДЭ, n | 26 | 23 | – |
| Средний объем ДЭ, мл | 726,8 ± 321,2 | 918,9 ± 647,4 | 0,206* |
| Количество пациенток, получивших КПК, n | 2 | 4 | 0,633* |
| Средний объем КПК, МЕ | 900,0 ± 424,3 | 1050,0 ± 300,0 | – |
| Количество пациенток, получивших rFVIIa, n | 4 | 3 | – |
| Средняя доза rFVIIa, мг | 2,1 ± 1,2 | 4,0 ± 2,8 | 0,261* |
| Количество пациенток, получивших АРОЭ, n | 35 | 39 | – |
| Средний объем АРОЭ, мл | 765,0 (330–1200) | 587 (160–800) | 0,023** |
| * t-критерий Стьюдента. ** U-критерий Манна—Уитни для двух независимых выборок. АРОЭ — аппаратная реинфузия отмытых эритроцитов; ДЭ — донорские эритроциты; КПК — концентрат протромбинового комплекса; СЗП — свежезамороженная плазма. |
|||
Несмотря на отсутствие статистически значимого различия в объеме трансфузии СЗП, была выявлена статистически значимая разница в объеме трансфузии СЗП на килограмм массы тела роженицы и общем объеме перелитой СЗП в группе ДО, который был в 2 раза больше, чем в группе ПОСЛЕ (табл. 3). Был выявлен статистически значимый вероятный риск (ОР) снижения частоты трансфузии СЗП ОР = 0,53 (0,32, 0,85; р = 0,009) со значением NNT = 3,6 после внедрения РОТЭМ в клиническую практику. Была выявлена статистически значимая разница в трансфузии криопреципитата, общий объем которого увеличился почти в 5 раз.
Оценка качественного состава инфузионной терапии выявила статистически значимую разницу в объеме кристаллоидов (табл. 4).
Таблица 4. Качественный состав инфузионной терапии
Table 4. Qualitative composition of infusion therapy
| Инфузионные растворы | Группа ДО | Группа ПОСЛЕ | р* |
|---|---|---|---|
| n = 48 | n = 49 | ||
| Кристаллоиды, мл | 3000 (2250–3750) | 2500 (2000–3000) | 0,005 |
| n = 44 | n = 40 | ||
| Коллоиды, мл | 500 (50–1000) | 500 (200–687) | 0,628 |
| *U-критерий Манна—Уитни. | |||
Оценка соотношения инфузионно-трансфузионной терапии к объему кровопотери показала статистически значимое снижение последнего после внедрения РОТЭМ (табл. 5).
Таблица 5. Соотношение инфузионно-трансфузионной терапии к объему кровопотери
Table 5. The ratio of infusion and transfusion therapy to the volume of blood loss
| Группа ДО (n = 48) | Группа ПОСЛЕ (n = 49) | р* | |
|---|---|---|---|
| Соотношение | 1,76:1 | 1,70:1 | 0,005 |
| *U-критерий Манна—Уитни. | |||
Оценка длительности пребывания (часы) в ОАР в группах ДО и ПОСЛЕ (56,9 ± 32,5 и 52,4 ± 33,4) и ИВЛ (9,3 ± 5,8 и 7,5 ± 3,3) после операции не выявила статистически значимого различия этих показателей (t-критерий Стьюдента р = 0,505 и 0,365 соответственно), однако выявила статистически значимый риск снижения количества родильниц, которым потребовалась ИВЛ после операции, ОР = 0,39 (0,21, 0,72; р = 0,002), со значением NNT = 3 (табл. 6).
Таблица 6. Количество осложнений
Table 6. Number of complications
| Параметр | Группа ДО (n = 48) | Группа ПОСЛЕ (n = 49) | ОР (95 % ДИ) | р |
|---|---|---|---|---|
| Релапаротомия | 8 | 0 | 0,06 (0,01–0,97) | 0,047 |
| Гистерэктомия | 16 | 9 | 0,55 (0,27–1,12) | 0,101 |
| Искусственная вентиляция легких | 26 | 10 | 0,39 (0,21–0,72) | 0,002 |
| 95 % ДИ — 95%-й доверительный интервал; ОР — относительный риск. | ||||
Оценка ОР частоты гистерэктомий не выявила статически значимой разницы между группами, в отличие от оценки ОР для релапаротомий, которая выявила статистически значимое снижение (табл. 6).
Анализ случаев ПРК до 50 % от ОЦК (ПРК в группах ДО и ПОСЛЕ 33,3 ± 7,1 и 33,1 ± 7,3 соответственно, р = 0,912) не выявил статистически значимого ОР снижения количества рожениц, которым потребовалась трансфузия СЗП = 0,76 (0,38, 1,51; р = 0,43). Однако анализ случаев ПРК более 50 % от ОЦК (ПРК в группах ДО и ПОСЛЕ 68,2 ± 12,4 и 72,3 ± 35,9 соответственно, р = 0,673) выявил двукратный статистически значимый ОР снижения количества рожениц, которым потребовалась трансфузия СЗП ОР = 0,5 (0,25, 0,99; р = 0,049), со значением NNT = 2.
Современная стратегия интенсивного лечения массивных акушерских кровотечений основывается на уменьшении объема инфузионной терапии с целью избежать гемодилюции и увеличить объем трансфузии криопреципитата для восполнения уровня фибриногена как главного предиктора развития ПРК. Данный подход позволяет избежать таких грозных осложнений, как дилюционная коагулопатия, и своевременно возместить дефицит фибриногена [10–11]. До внедрения РОТЭМ в обоих центрах оценка и принятие решения о необходимости применения препаратов и трансфузионных сред, влияющих на систему гемостаза, основывались, как правило, на 4 стандартных тестах коагулограммы: АЧТВ, МНО, уровень фибриногена и тромбоцитов. Учитывая длительное время ожидания, необходимое для получения результатов данных анализов при продолжающемся кровотечении, врач — анестезиолог-реаниматолог принимал решение о начале терапии, как правило, эмпирически, не дожидаясь результатов, основываясь на объеме кровопотери и/или клинической картине состояния роженицы. Как правило, стартовая терапия начиналась с СЗП, так как она считалась универсальным препаратом крови, содержащим почти все факторы свертывания крови. В последнее время меняется парадигма инфузионно-трансфузионной терапии при акушерских кровотечениях, и, согласно международным исследованиям, использование РОТЭМ при массивном ПРК снижает потребность в трансфузии компонентов и факторов свертывания крови [12–14]. В своих работах P.W. Collins et al. показали, что ограничение использования СЗП на основе клинической оценки кровопотери и использования РОТЭМ не приводит к значимой коагулопатии [9]. Наши данные также продемонстрировали, что внедрение РОТЭМ в клиническую практику уменьшило число рожениц, получающих СЗП при массивном ПРК, почти в два раза, тем самым снизив теоретические риски инфекционных осложнений, TACO (острая трансфузионная перегрузка жидкостью) и TRALI (острое трансфузионное повреждение легких) синдромов.
Несмотря на исходное состояние гиперкоагуляции и гиперфибриногенемии у беременных и рожениц [15], большая роль при интенсивной терапии ПРК отводится уровню фибриногена в плазме крови, который необходимо поддерживать выше 2 г/л [16–19]. Важный факт — это наличие корреляции между уровнем фибриногена по Клаусу (2,0 г/л) и показателем А5 FIBTEM (12 мм) [20], который позволяет использовать РОТЭМ в качестве ранней диагностики гипофибриногенемии [21]. Применение РОТЭМ позволяет за короткое время — порядка 5–10 мин от начала проведения теста в условиях операционной — получить информацию о состоянии системы гемостаза в целом, а также диагностировать дефицит фибриногена и возместить его. В нашем исследовании за счет выполнения теста FIBTEM (функциональный фибриноген) и проведения целенаправленной коррекции гипофибриногенемии увеличились как количество рожениц, получающих криопреципитат, так и сам объем криопреципитата в структуре компонентов трансфузионной терапии при массивном ПРК, что является важным фактором в лечении ПРК. Эти данные согласуются с общими представлениями о нарушении системы гемостаза при ПРК, где основная роль отдается снижению уровня фибриногена на начальных этапах ПРК [11].
Преимущество в скорости получения результатов анализа гемостаза с использованием ROTEM в течение первых 5 мин по сравнению с ожиданием результатов количества тромбоцитов, фибриногена, МНО/ПТВ, конечно же, играет первостепенную роль. Однако последние Европейские рекомендации по интенсивной терапии приводят слабые аргументы в пользу рутинного применения вязкоэластичных тестов в сравнении с рутинными тестами (тромбоциты, фибриноген, МНО/ПТВ) [22]. Это еще раз подчеркивает актуальность проведения дополнительных и крупномасштабных исследований в этой области.
Проведенное исследование имеет ряд ограничений: дизайн исследования — ретроспективный, отсутствие единого протокола РОТЭМ для принятия решения о введении препаратов факторов свертывания крови, разное время проведения исследования.
Проведенное исследование показало, что применение метода РОТЭМ позволяет за короткое время выявить критическое снижение уровня фибриногена и возместить его дефицит, за счет чего и снижается количество травмирующих методов хирургического гемостаза, таких как релапаротомия. Возможность быстро получать информацию о состоянии системы гемостаза позволяет снизить количество необоснованно переливаемой СЗП. Внедрение метода РОТЭМ в клиническую практику акушерских стационаров позволит улучшить исходы интенсивной терапии одной из самых тяжелых категорий пациентов (родильниц) — с массивными ПРК.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. All authors according to the ICMJE criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Этическое утверждение. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России, протокол № 1 от 01.03.2022.
Ethics approval. This study was approved by the local Ethical Committee of Tver State Medical University (reference number: 1-01.03.2022).
Информация о финансировании. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.