Изменения в системе гипофиз — щитовидная железа при применении экстракорпоральной мембранной оксигенации: проспективное наблюдательное исследование

Введение

На фоне развития множественных защитных нейроиммуноэндокринных реакций, при возникновении критического состояния (КС), формируется синдром системного воспалительного ответа. Пусковым механизмом развития синдрома системного воспалительного ответа при КС является повышение уровня молекулярного фрагмента, ассоциированного с повреждениями, и/или повышение уровня патоген-ассоциированного молекулярного фрагмента [1, 2]. Нейроиммуноэндокринный ответ при КС формируется посредством интеграции притока информации от блуждающего нерва, периферических цитокиновых взаимодействий с рецепторами в области органов, окружающих желудочки мозга, сосудов мозга и локального образования цитокинов в пределах центральной нервной системы (ЦНС) [3–5]. Органы, окружающие желудочки мозга, — это специализированные структуры, расположенные по средней линии головного мозга вдоль III и IV желудочков [3, 6, 7]. Данные структуры мозга лишены гематоэнцефалического барьера и являются «окнами для системы циркуляции крови», позволяющими таким молекулам, как белки, пептидные гормоны, цитокины, липополисахариды, относительно свободно проникать в ткань мозга. Таким образом, нейроны и глиальные клетки (микроглия и астроциты), расположенные в органе, окружающем желудочки мозга, имеют доступ к макромолекулам. Некоторые из органов, окружающих желудочки мозга, имеют нейрональные контакты с группами ядер гипоталамуса, регулирующими гомеостаз [3].

Вне зависимости от причин госпитализации в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) стресс-ответ нейроэндокринной системы протекает в рамках двухфазной модели — острой и хронической фаз [8].

Нейроэндокринная система способна в острой фазе КС повернуть вектор энергозатрат организма на такие процессы, как глюконеогенез, липолиз, протеолиз, с целью преодоления запредельных потребностей организма. При этом анаболические процессы сдвигаются на восстановительный период.

У 70 % пациентов при развитии острой фазы КС различной этиологии наблюдается нарушение метаболизма гормонов щитовидной железы (общий и свободный трийодтиронин (Т₃) и тироксин (Т₄)), повышение реверсивного Т₃ и угнетение реакции тиреотропного гормона (ТТГ)). То есть уровни ТТГ и Т₄ остаются в пределах референсных значений, в то время как уровень Т₃ снижается уже в первые часы КС [8]. Это связано со способностью интерлейкина-1β, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли α имитировать острые стресс-индуцированные изменения в гипофизе; с повышением уровня реверсивного Т₃; со снижением периферической конверсии Т₄ в Т₃; с изменением уровня белков, связывающих тиреоидные гормоны; изменением чувствительности тиреоидных рецепторов. Данное явление называют синдромом эутиреоидной патологии [9].

В случае невосстановления витальных функций в течение нескольких суток и развития синдрома полиорганной дисфункции происходит переход из острой фазы в хроническую фазу КС [8]. В основе перехода из одной фазы в другую лежат: нарастающий системный уровень провоспалительных цитокинов; тканевая гипоксия; дизоксия; гипоксически-ишемические повреждения мозга; патологическая проницаемость эндотелиальных клеток капилляров, формирующих гематоэнцефалический барьер. Как следствие, происходит избыточное проникновение в мозг провоспалительных медиаторов и других нейротоксичных молекул [10]. Циркулирующие провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-1, интерлейкин-6 и фактор некроза опухолей-α, проникая через гематоэнцефалический барьер, повреждают ядра лимбической, гипоталамической и норадренергической систем, приводя к нарушению нейроэндокринного ответа [11].

Ранее данные, полученные о нейроэндокринной системе в остром периоде КС, в виде катаболизма на фоне сепсиса и септического шока, экстраполировались без изменений на хроническую фазу КС. В настоящее время данные мониторинга эндокринных параметров становятся более доступными, и они сильно отличаются от тех, которые наблюдаются в первые несколько часов или дней после наступления КС [12].

В хронической фазе КС наблюдаются снижение уровня тиреоидных гормонов и отсутствие ответной реакции ТТГ, проявляющееся низконормальной или сниженной концентрацией ТТГ в плазме крови. Данные изменения в системе гипофиз — щитовидная железа связывают с высокой степенью тяжести заболевания и повышенным риском летального исхода [13].

Можно ли рассматривать изменения в уровне ТТГ, свободного трийодтиронина (св. Т₃) и тироксина (св. Т₄) в хронической фазе КС как адаптационный механизм или необходимо расценивать данные изменения как нейроэндокринную дисфункцию или истощение нейроэндокринной системы — вопрос остается открытым на сегодняшний день.

Лечение КС и полиорганной дисфункции обусловлено различными причинами и является основной задачей современной реаниматологии. В интенсивной терапии применяются различные методы лечения, в том числе отличающиеся высокой агрессивностью. Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) — временный высокоагрессивный метод поддержания жизнедеятельности при КС, в первую очередь применяющийся при развитии тяжелой дыхательной и/или сердечной дисфункции. ЭКМО является не самостоятельным лечебным мероприятием, а всего лишь органозаместительной мерой, дающей время для поддержания адекватного кровообращения, оксигенации органов и тканей и проведения патогенетически обоснованной терапии, направленной на восстановление поврежденного органа или системы [14]. При этом ЭКМО оказывает самостоятельное дополнительное негативное влияние на функционирование органов и систем через развитие каскада воспалительных реакций (коагулопатия, повышение уровня цитокинов, система комплемента, эндотелиальная дисфункция) при контакте крови с искусственным контуром кровообращения [15].

Тяжесть состояния пациента, требующая проведения, помимо фармакотерапии и искусственной вентиляции легких (ИВЛ), высокоагрессивного метода лечения ЭКМО, и наблюдаемые при этом изменения в системе гипофиз — щитовидная железа (снижение уровней Т₄ и Т₃, низконормальный или сниженный уровень ТТГ) могут быть рассмотрены как необратимые изменения нейроэндокринной системы организма.

На сегодняшний день нет данных об изменениях в системе гипофиз — щитовидная железа у взрослых пациентов при проведении ЭКМО.

Цель исследования — проведение анализа изменений уровней ТТГ, свободного Т₄, свободного Т₃ в плазме крови в период проведения ЭКМО, при отлучении/смерти на ЭКМО.

Материалы и методы

В проспективное наблюдательное одноцентровое исследование были включены 47 пациентов, нуждавшихся в проведении ЭКМО. Подключение к ЭКМО происходило как на этапе первичного госпиталя с последующей транспортировкой пациентов в центр ЭКМО, так и в ОРИТ в центре ЭКМО, где и проводилось дальнейшее их лечение.

Критерии включения: пациенты старше 18 лет при проведении ЭКМО. Критерии исключения: беременность, смерть мозга, применение синтетических глюкокортикоидов, наличие в анамнезе заболеваний щитовидной железы и надпочечников. Наблюдение за пациентами при проведении ЭКМО осуществлялось в ОРИТ ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России.

Период наблюдения пациентов начинался с момента инициации ЭКМО и велся до отлучения от ЭКМО/смерти на ЭКМО. Демографические характеристики представлены описательной статистикой. Сбор анамнеза был осуществлен согласно медицинской документации, также регистрировались момент инициации и длительность проведения ИВЛ до начала проведения ЭКМО. Клинико-неврологическое обследование включало в себя оценку состояния пациента по шкалам: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II), Sequential Organ Failure Assessment (SOFA).

Критерии начала проведения вено-венозной ЭКМО: респираторный индекс < 50 мм рт. ст. в течение > 3 ч; респираторный индекс < 80 мм рт. ст. в течение > 6 ч; pH артериальной крови < 7,25 при гиперкапнии > 60 мм рт. ст. в течение > 6 ч на фоне увеличенной частоты дыхательных движений до 35 раз в минуту [16–18].

С целью поддержания кровообращения при рефрактерном кардиогенном шоке (систолическое артериальное давление < 90 мм рт. ст. и признаки тяжелой органной гипоперфузии — нарушенный ментальный статус, темп диуреза < 30 мл/ч, холодные конечности, отек легких, применение и неэффективность инотропов, вазодилататоров, внутриаортальной баллонной контрпульсации) использовали вено-артериальную ЭКМО [19, 20].

При сатурации артериальной крови выше 95 %, напряжении углекислого газа менее 50 мм рт. ст., при уровне фракции кислорода не более 50 % и при производительности вено-венозной ЭКМО, приближенной к сердечному выбросу пациента, проводился переход к базовому алгоритму отлучения пациента от ЭКМО [21].

Отлучение от вено-артериальной ЭКМО основывалось на следующих параметрах: оценка статуса пациента, дозы инотропной и вазопрессорной поддержки, разрешение органной дисфункции, респираторный индекс > 100 мм рт. ст. [22].

Лабораторные исследования включали в себя взятие крови на нулевые сутки (С0) в день начала применения ЭКМО, далее первые, третьи, пятые, седьмые сутки (С1, С3, С5, С7) и далее каждые вторые сутки до момента отлучения/смерти на ЭКМО. Проводилась оценка системы гипофиз — щитовидная железа (ТТГ, св. Т₃ и св. Т₄) иммунохемилюминесцентным и иммунохимическим методами. Время забора крови на ТТГ, св. Т₄, св. Т₃ на С0 зависело от времени начала инициации ЭКМО. Последующая оценка уровня гормонов выполнялась до 8:00 из центрального венозного катетера.

В рамках исследования было решено ориентироваться на существующие референсные значения ТТГ, св. Т₃ и св. Т₄ в плазме крови. При получении статистически значимых результатов в переделах референсных значений указывались выявленные различия.

У пациентов на ЭКМО контролировались: сатурация, парциальное давление кислорода и углекислого газа, уровень лактата в плазме крови, электролитный состав крови, кислотно-щелочное равновесие. Забор крови для мониторирования перечисленных параметров осуществлялся из 4 мест: заборная канюля; после оксигенатора; из центрального венозного катетера; из артериальной крови пациента.

Проведение данного исследования было одобрено этическим комитетом ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России (протокол № 9 от 25.04.2016).

Статистический анализ

Статистическая обработка данных выполнялась в программе IBM SPSS Statistics. Для оценки исследуемых групп были использованы методы описательной статистики (Ме — медиана, Q1 — первый квартиль и Q3 — третий квартиль). Достоверность данных определялась непараметрическими критериями. Внутригрупповая корреляция признаков оценивалась как коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs). Достоверность различий между двумя несвязанными группами оценивалась U-критерием Манна—Уитни. Для оценки изменения параметра во времени для двух связанных выборок использовался критерий Уилкоксона (W). По ROC-кривым сравнивалась диагностическая значимость выявленных межгрупповых различий, с расчетом чувствительности и специфичности. Критический уровень значимости при проверке нулевой гипотезы принимался ≤ 0,05.

Результаты исследования

Характеристика пациентов

В исследование включены 47 пациентов (табл. 1). Показаниями к ЭКМО являлись: острая дыхательная дисфункция, не корригируемая ИВЛ, — 40 пациентов (85 %); острая сердечно-сосудистая дисфункция, рефрактерная к любой иной терапии (циркуляторная дисфункция) — 7 (15 %).

Причина острой дыхательной дисфункции: респираторный дистресс-синдром — 40 пациентов (85 %). Причина кардиогенного шока: миокардит — 3 пациента (7 %); острый инфаркт миокарда — 2 (4 %); остановка сердечной деятельности — 2 (4 %).

Умерших пациентов — 29/47 (62 %): септический шок — 22/29 (75,9 %); тромбоэмболия легочной артерии — 2/29 (6,9 %); кардиогенный шок — 3/29 (10,3 %); геморрагические осложнения — 1/29 (3,45 %); смерть мозга — 1/29 (3,45 %).

«Отлучение от ЭКМО» — это процедура, при которой система ЭКМО удаляется ввиду восстановления газообмена в легких и/или сердечной функции. В дальнейшем данные пациенты могли выжить или умереть на любом этапе после отлучения от ЭКМО. Летальный исход при проведении ЭКМО мы обозначали как «смерть на ЭКМО».

Таблица 1. Общая характеристика выживших и умерших пациентов на ЭКМО

Table 1. General characteristics of patients who survived and non-survived on ECMO

До подключения к вено-венозной ЭКМО индекс оксигенации (респираторный индекс) на фоне 100 % кислорода во вдыхаемой газовой смеси был менее 0,8. При проведении вено-венозной ЭКМО мы достигали следующих целевых значений газового состава артериальной крови пациента: напряжение кислорода — выше 60 мм рт. ст., напряжение углекислого газа — 45 мм рт. ст., сатурация — выше 82 %, SpVО₂ — более 65 %.

По результатам оценки состояния пациентов на момент поступления в ОРИТ по шкале APACHE II количество баллов было выше у умерших пациентов. Старшая возрастная группа была представлена умершими пациентами. В последние сутки наблюдения при проведении ЭКМО оценка по шкале SOFA была выше у умерших пациентов. Пациенты с благоприятным исходом в ОРИТ прибывали дольше, чем умершие пациенты. Статистически значимая разница между выжившими и умершими пациентами в зависимости от длительности проведения ИВЛ до инициации ЭКМО выявлена не была.

Уровень лактата в артериальной крови в день инициации к ЭКМО статистически значимо не отличался в группах выживших и умерших пациентов. Общий уровень лактата в день подключения к ЭКМО составлял 2,9 (2,2–4,4) ммоль/л. В день отлучения/смерти на ЭКМО уровень лактата был выше у умерших пациентов.

Система гипофиз — щитовидная железа

Проведен сравнительный анализ уровня св. Т₄ в плазме крови на разных временных отрезках в группах выживших и умерших пациентов (рис. 1). Уровень св. Т₄ в плазме крови был ниже у умерших пациентов как на ЭКМО, так и в последствии по сравнению с выжившими пациентами на С0, С1, С3, С11 и в день отлучения/смерти на ЭКМО. Референсные значения уровня св. Т₄ — 12–22 пмоль/л.

Рис. 1. Уровень св. Т₄ в динамике в группах выживших и умерших пациентов при проведении ЭКМО (Me, Q1–Q3), референсные значения уровня св. Т₄

Отмечены сутки (С) наблюдения с уровнем значимости (p) и количество умерших/выживших пациентов. Сплошная линия — выжившие, пунктирная линия — умершие.

Fig. 1. The level of free T₄ in dynamics in the groups of survivors and non-survived patients during ECMO (Me, Q1–Q3), reference values of the level of free T₄

Marked day (D) of observation with a significance level (p) and number of non-survived/surviving patients. Solid line — survivors, dotted line — deceased.

Проведен сравнительный анализ уровня св. Т₃ в плазме крови на разных временных отрезках в группах выживших и умерших пациентов (Ме, Q1–Q3) (рис. 2). Уровень св. Т₃ в плазме крови был ниже у умерших пациентов на С5, С11 и в день отлучения/смерти на ЭКМО по сравнению с выжившими пациентами. Референсные значения уровня св. Т₃ — 3,1–6,8 пмоль/л.

Рис. 2. Уровень св. Т₃ в динамике в группах выживших и умерших пациентов при проведении ЭКМО (Me, Q1–Q3), референсные значения уровня св. Т₃

Отмечены сутки (С) наблюдения с уровнем значимости (p) и количество умерших/выживших пациентов. Сплошная линия — выжившие, пунктирная линия — умершие.

Fig. 2. The level of free T₃ in dynamics in the groups of survivors and non-survived patients during ECMO (Me, Q1–Q3), reference values of the level of free T₃

Marked day (D) of observation with a significance level (p), and number of non-survived/surviving patients. Solid line — survivors, dotted line — deceased.

Различия в уровне ТТГ в плазме крови умерших и выживших пациентов при проведении ЭКМО наблюдались лишь в день отлучения/смерти на ЭКМО (табл. 2). Референсные значения уровня ТТГ в плазме — норма 0,4–4,0 мЕД/л.

Таблица 2. Уровень ТТГ в динамике в группах выживших и умерших пациентов при проведении ЭКМО (Me, Q1–Q3). Отмечены сутки (С) наблюдения с уровнем значимости (p). В скобках указано количество выживших/умерших пациентов (n)

Table 2. TSH level in dynamics in the groups of survived and non-survived patients during ECMO (Me, Q1–Q3). Days (С) of observation with significance level (p) are marked. The number of surviving/non-survived patients (n) is shown in parentheses

Был проведен сравнительный анализ уровней ТТГ, св. Т₃, св. Т₄ в плазме крови в группах пациентов без лечения и с лечением допамином (38/9) в день инициации (С0) ЭКМО и в последние сутки наблюдения. Статистически значимой разницы между пациентами без лечения и с лечением допамином выявлено не было (табл. 3).

Таблица 3. Анализ различий между пациентами без лечения и с лечением допамином на момент подключения ЭКМО и в день отлучения/смерти на ЭКМО

Table 3. Analysis of differences between patients with/without dopamine treatment at moment of ECMO connection initiation activation and on the day of weaning/death on ECMO

Корреляционный анализ

Наблюдалась обратная взаимосвязь уровня лактата артериальной крови со св. Т₃ (rs = −0,519, p = 0,001); ТТГ (rs = −0,529, p = 0,001); св. Т₄ (rs = −0,344; p = 0,035) в день отлучения/смерти на ЭКМО, n = 47.

Статистически значимая обратная корреляция выявлена в день отлучения/смерти на ЭКМО балльной оценки шкалы SOFA с уровнем ТТГ (rs = −0,42, p = 0,003); св. Т₄ (rs = −0,35, p = 0,015); св. Т₃ (rs = −0,37, p = 0,01), n = 47.

Анализ ROC-кривой

Анализ ROC-кривой показал, что низкий уровень св. Т₃ в плазме крови у пациентов в день отлучения/смерти на ЭКМО демонстрирует чувствительность 77 % и специфичность 93 % в отношении неблагоприятного исхода (рис. 3).

Рис. 3. ROC-кривая прогнозирования неблагоприятного исхода в день отлучения/смерти на ЭКМО

Fig. 3. ROC curve of predicting an unfavorable outcome on the day of excommunication/death on ECMO

Анализ ROC-кривой показал, что низкий уровень св. Т₄ в плазме крови у пациентов в день отлучения/смерти на ЭКМО демонстрирует чувствительность 67 % и специфичность 89 % в отношении неблагоприятного исхода (рис. 4).

Рис. 4. ROC-кривая прогнозирования неблагоприятного исхода в день отлучения/смерти на ЭКМО

Fig. 4. ROC curve of predicting an unfavorable outcome on the day of weaning/death on ECMO

Анализ ROC-кривой показал, что низкий уровень ТТГ в плазме крови у пациентов в день отлучения/смерти на ЭКМО демонстрирует чувствительность 83 % и специфичность 69 % в отношении неблагоприятного исхода при проведении ЭКМО (рис. 5).

Рис. 5. ROC-кривая прогнозирования неблагоприятного исхода в день отлучения/смерти на ЭКМО

Fig. 5. ROC curve of predicting an unfavorable outcome on the day of weaning/death on ECMO

Обсуждение

Биологический эффект тиреоидных гормонов зависит от согласованного функционирования и взаимодействия всех компонентов системы гипоталамус — гипофиз — щитовидная железа — ткань-мишень [9]. Тиролиберин, секретируемый нейронами гипоталамуса через портальную систему гипофиза, способствует синтезу и высвобождению ТТГ в кровоток. Секреция как ТТГ, так и тиреолиберина регулируется механизмом обратной связи со стороны Т₄ и Т₃, секретируемых щитовидной железой. Высвобождение ТТГ также корригируется другими гормонами, в том числе глюкокортикоидами и соматотропным гормоном; подавляется цитокинами в гипофизе и гипоталамусе [23].

Тяжелые физические стрессоры являются факторами, определяющими секрецию ТТГ вне зависимости от уровня тиреоидных гормонов и циркадных ритмов [24]. Так, при синдроме эутиреоидной патологии, развивающемся в острой фазе КС (от нескольких минут до дней), низкое содержание Т₃ не вызывает компенсаторного повышения секреции ТТГ. Низкая концентрация Т₃ обусловлена сменой вектора энергозатрат, направленного на преодоление запредельных потребностей организма в острой фазе КС в виде глюконеогенеза, липолиза и протеолиза [25, 26]. Вышеуказанные изменения развиваются при снижении активности дейодиназы-1 или при активизации дейодиназы-3 в периферических тканях организма [27, 28].

Сохранение зависимости пациента от приборов жизнеобеспечения несколько дней и более Greet Van den Berghe et al. рассматривают как формирование подострой фазы КС, а более 14–21 дня — как хроническую фазу КС [29]. Вышеуказанная трехфазная модель КС (острая, подострая, хроническая фаза) характеризуется колебаниями уровней кортизола и адренокортикотропного гормона в плазме крови. Таким образом, Greet Van den Berghe говорит о том, что в основе подострой и хронической фаз КС лежит повреждение нейроэндокринной системы пациента. Принимая данную модель за основу, базируясь на полученных нами в проведенном исследовании данных об изменении уровней ТТГ и тиреоидных гормонов при проведении ЭКМО, мы наблюдаем переход острой фазы в подострую фазу КС. К тому же момент инициации подключения пациента к ЭКМО можно рассматривать как наступление подострой фазы КС.

Именно переход в подострую фазу проявляется низконормальной или низкой секрецией ТТГ, со снижением св. Т₄ и более подавленным св. Т₃, несмотря на достижение полноценной нутритивной поддержки. При таких изменениях в системе гипофиз — щитовидная железа развитие центрального гипотиреоза является наиболее вероятным [30]. Причиной развития центрального гипотиреоза у пациентов в КС может быть повреждающее влияние: периферических и локальных цитокинов; гипоксии на гипоталамус, гипофиз; длительного применения лекарственных средств для проведения анестезии и седации и, как следствие, низкая амплитуда уровня ТТГ в течение суток, снижение активности щитовидной железы [5, 31, 32]. При подострой фазе КС низкая концентрация Т₃ не является адаптационным механизмом организма, поскольку величина острого снижения Т₃ связана с тяжестью заболевания и риском летального исхода [33, 34].

При аутопсии головного мозга пациентов, умерших в подострой и хронической фазе КС, экспрессия гена тиреотропин-рилизинг гормона в паравентрикулярных ядрах была ниже, чем у умерших в острой фазе КС, например, от острой травмы [35]. Кроме того, прямая связь наблюдалась между экспрессией матричной рибонуклеиновой кислоты ТРГ и плазменной концентрацией ТТГ и Т₃. В то же время у выживших пациентов при хронической фазе КС повышение уровня ТТГ рассматривается как хороший прогностический признак. Другим объяснением снижения амплитуды секреции ТТГ является повышение активности дейодиназы-2 в гипоталамусе и гипофизе и, как следствие, трансформация Т₄ в активный Т₃. Такое локальное увеличение тиреоидных гормонов в гипоталамусе и гипофизе воспринимается ЦНС как избыточная секреция Т₄ и Т₃, что, в свою очередь, подавляет активность как ТРГ, так и ТТГ. Как следствие — снижаются синтез и секреция тиреоидных гормонов [36, 37]. То есть подавление активности работы щитовидной железы со стороны ЦНС обусловлено повреждением ядер ТРГ и повышением внутриклеточного уровня тиреоидных гормонов (Т₃ и Т₄) в гипоталамусе.

В таких условиях периферические ткани адаптируются к дефициту тиреоидных гормонов за счет увеличения количества внутриклеточных транспортеров гормонов щитовидной железы, локальной активизации гормона щитовидной железы (увеличения дейодиназы-2) и экспрессии генов активной изоформы рецептора [38–40]. В экспериментальной работе Shwu-Fan Ma et al. была показана протективная роль активации дейодиназы-2 в легких при развитии сепсиса и острой травмы легких [41].

При КС применение экзогенного допамина и дексаметазона может спровоцировать развитие центрального гипотиреоза [42, 43]. В проведенном нами исследовании, согласно критериям исключения, дексаметазон не применялся. Различий по уровню ТТГ и тиреоидных гормонов между группами получавших и не получавших допамин выявлено не было. Возможно, это связано с кратковременностью введения допамина и/или ограниченным количеством пациентов, получавших его в исследовании. По результатам проведенного исследования у пациентов, умерших на ЭКМО и умерших после отлучения от ЭКМО, наблюдалось снижение уровня св. Т₄ ниже референсных значений по сравнению с выжившими.

Не исключено, что длительное использование лекарственных средств, применяемых для анестезии и седации, оказывает влияние на степень угнетения уровня тиреоидных гормонов и ТТГ при КС и при проведении ЭКМО [3, 44].

В день подключения пациентов к ЭКМО наблюдалась статистически значимая разница уровня Т₄ в плазме крови (в пределах референсных значений) в группах впоследствии выживших и умерших пациентов. Уровень св. Т₄ у впоследствии умерших пациентов был на С0 низконормальным, у выживших — значимо выше. Аналогичные результаты были получены в ранее проведенных исследованиях у пациентов без проведения ЭКМО [45].

У умерших в последствии пациентов в день инициации ЭКМО и на С1, С3 наблюдался сильно подавленный уровень св. Т₃ в плазме крови. В группе выживших пациентов в день инициации ЭКМО содержание св. Т₃ в плазме крови было ниже референсных значений, в последствии с С5 уровень св. Т₃ возрастал до низконормальных значений. Статистически значимые различия между группами выживших и умерших пациентов наблюдались на С5, С11 и в день отлучения/смерти на ЭКМО.

В группе умерших на ЭКМО или у впоследствии умерших пациентов показатели уровня ТТГ, св. Т₃ и св. Т₄ в плазме крови обратно коррелировали с балльной оценкой шкалы SOFA.

На всем протяжении наблюдений уровень ТТГ в плазме крови не различался в группах выживших и умерших пациентов на ЭКМО или у впоследствии умерших пациентов. Уровень ТТГ в группах умерших был статистически значимо ниже, чем в группе выживших, только в последние сутки наблюдений.

Наблюдаемое снижение уровней ТТГ, св. Т₄ и св. Т₃ в плазме крови в день отлучения пациента от ЭКМО является независимым предиктором неблагоприятного исхода. Согласно результатам исследований, полученных Peeters et al., снижение уровней ТТГ и тиреоидных гормонов ассоциировано с вероятным неблагоприятным исходом при тяжелой внебольничной пневмонии [46].

Изменения, наблюдаемые в уровне тиреоидных гормонов и ТТГ, у пациентов в подострой фазе КС при проведении ЭКМО свидетельствуют об истощении или о необратимых повреждениях таких структур мозга, как норадренергическая система, гипоталамус и лимбическая система [5], что в рамках проведенного нами исследования подтверждается наблюдаемой обратной взаимосвязью низких уровней ТТГ, св. Т₄, св. Т₃ как с высоким уровнем лактата, так и с высокой балльной оценкой шкалы SOFA. Лактат — это суррогатный маркер, являющийся одним из значимых показателей генерализованной тканевой гипоксии [47]. Низкие уровни ТТГ и тиреоидных гормонов в плазме крови и их обратная взаимосвязь с уровнем лактата в артериальной крови в день отлучения/смерти на ЭКМО являются признаком повреждения ядер ЦНС, регулирующих поведение нейроэндокринной системы в КС. Наряду с вышеизложенным мы наблюдали восстановление системы гипофиз — щитовидная железа у выживших пациентов; т. е. мы можем сказать, что в период проведения ЭКМО повышение уровней тиреоидных гормонов и ТТГ в динамике является признаком благоприятного исхода.

В формате проведенного исследования этиопатогенетическая разнородность групп (вено-венозная ЭКМО, вено-артериальная ЭКМО) не являлась значимой, поскольку формирование и течение КС происходит типично вне зависимости от причин, их вызвавших [48]. При этом метод подключения ЭКМО скорее отражает тяжесть состояния, а не особенности влияния вариантов его подключения на систему гипофиз — щитовидная железа.

Заключение

В рамках трехфазной модели КС (острая, подострая и хроническая фазы) состояние пациента, требующее применения ЭКМО, рассматривается как подострая фаза. Данный вывод основывается: на инициации ЭКМО (с момента развития КС до подключения к ЭКМО); на колебании уровней св. Т₃, св. Т₄ и уровня ТТГ в плазме крови в группах выживших и умерших на всем протяжении исследования; на обратной взаимосвязи уровней лактата с ТТГ, а также с тиреоидными гормонами в плазме крови.

Наряду с высоким уровнем лактата в артериальной крови и высокой балльной оценкой шкалы SOFA, степень снижения уровня св. Т₃, св. Т₄ и ТТГ у пациентов в КС при проведении ЭКМО коррелирует с прогнозом выживаемости.

Низкие уровни ТТГ, св. Т₃, св. Т₄ в плазме крови являются независимыми предикторами неблагоприятного исхода в момент отлучения/смерти на ЭКМО.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Disclosure. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.

Author contribution. All authors according to the ICMJE criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.

Этическое утверждение. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, протокол № 9 от 25.04.2016.

Ethics approval. This study was approved by the local Ethical Committee of A.I. Burnasyan Federal Medical Biophysical Center FMBA (reference number: 9-25.04.2016)

Информация о финансировании. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.