Злокачественные опухоли системы крови у детей представлены высокоагрессивными вариантами, которые на этапе диагностики и проведения программной химиотерапии могут быть осложнены развитием жизнеугрожающих состояний. Особую настороженность вызывает тот факт, что 40 % детей с опухолевыми заболеваниями минимум однократно поступают в отделение реанимации и интенсивной терапии, а смертность в этой группе больных составляет 27,8 % [1].
Высокий пролиферативный потенциал лимфом и особенности течения болезни существенно влияют на верификацию диагноза, в связи с чем у педиатрических пациентов заболевание выявляют лишь в диссеминированной (III–IV) стадии. При лейкозах частота случаев с гиперлейкоцитозом выше 100×109/л составляет 13,5 % [2]. Обращает на себя внимание тот факт, что поздние стадии и гиперлейкоцитоз отражают большой опухолевый объем при гемобластозах у детей.
После установления клинического диагноза уже на первых этапах терапии может возникнуть такое осложнение, как тумор-лизис-синдром, синдром острого распада опухоли (СОЛО). Понимание вероятности неблагоприятного течения болезни позволяет эффективно проводить превентивные и лечебные мероприятия, минимизируя риски. В целом междисциплинарное взаимодействие детского онколога/онколога-гематолога и анестезиолога-реаниматолога можно назвать ключом к успеху в решении сложных клинических задач [3, 4].
Целью данной работы явилось обобщение современной научной базы по диагностике и лечению СОЛО у детей. К настоящему времени объем тематических публикаций в агрегаторе медицинской базы данных PubMed не столь велик: за последние 10 лет насчитывает 12 статей (в целом в базе содержится 94 статьи, касающиеся этой клинической проблемы в педиатрической популяции), что делает задачу систематизации ранее накопленной и полученной в последнее время информации для практикующего врача еще более актуальной.
Для освещения современной научной базы, касающейся диагностики и лечения СОЛО у детей с онкогематологическими заболеваниями, был проведен поиск в системах PubMed, ResearchGate, Web of Science Core Collection и Google Scholar за период с 2000 г. по август 2022 г. с использованием ключевых понятий «tumor lysis syndrome» (синдром лизиса опухоли), «acute tumor lysis syndrome» (синдром острого лизиса опухоли), «malignant lymphoproliferative diseases in children» (злокачественные лимфопролиферативные заболевания у детей), «malignant neoplasms in children» (злокачественные новообразования у детей). Ограничением по категории стали рандомизированные клинические испытания и обзоры в группах детей от рождения до 18 лет.
Критерии включения в обзор: дизайн (клинические исследования во всех публикуемых международных журналах без языковых или национальных ограничений); субъекты (дети c СОЛО).
Из выбранных статей исследователи извлекали следующие данные: фамилию, имя первого автора; наименование журнала; страну; год публикации; дизайн исследования; результаты и выводы исследования.
В процессе поиска было обнаружено 94 статьи, из них 1 систематический обзор с метаанализом и 16 обзорных статей, соответствующих предъявляемым требованиям.
СОЛО может возникнуть спонтанно или на начальном этапе индукционной цитостатической (в том числе гормональной) терапии у пациентов с острыми лейкозами, неходжкинскими лимфомами (поздние стадии заболевания) и гораздо реже — солидными опухолями (с большой опухолевой массой). Спонтанный опухолевый лизис описан также при проведении лапароскопической биопсии образования брюшной полости у больных лимфомой Беркитта, когда в ходе процедуры происходит повышение внутрибрюшного давления [5, 6]. Чаще всего в клинической практике СОЛО встречается именно на этапе старта противоопухолевого лечения, когда в результате высокой чувствительности новообразования к цитостатическим препаратам происходит стремительный распад опухолевых клеток.
Ряд авторов, таких как McDonnell C., Malik I.A., Osthaus W.A., Vassban E. et al., в своих публикациях описывают клинические случаи развития СОЛО в результате применения дексаметазона, причем несколько случаев закончились гибелью пациентов [7–10]. Несмотря на то что СОЛО, индуцированный дексаметазоном, кажется редким явлением, к применению этого препарата у пациентов онкологического профиля (или с подозрением на опухоли системы крови) необходимо относиться с большим вниманием и осторожностью.
Кроме того, триггерами СОЛО могут выступать и другие виды специфической противоопухолевой терапии. Так, Rostom A.Y. et al. (2000) и Schiffer N. et al. (1999) отмечают вероятность возникновения этого патологического состояния у пациентов, перенесших лучевую терапию [11, 12]. Причинами развития лизиса опухоли могут стать эмболизация сосудов [13], использование в лечении метода радиочастотной аблации [14, 15] и моноклональных антител [16]. В работе Fer M.F. et al. (1984) и литературном обзоре Castro M.P. et al. (1999) прослежена ассоциация между использованием интерферонов и возникновением СОЛО, а по мнению Deliliers G.L. et al. (2005), жизнеугрожающее осложнение может возникнуть в результате проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток периферической крови [17–19].
В целом лабораторные признаки СОЛО регистрируются у 4,4–53,6 % детей с лейкозами и лимфомами, тогда как выраженные клинические проявления наблюдают у 15,9 %. Следует отметить, что частота летальных исходов, по данным Wing Lum Cheung et al. (2014), достигает 21,4 % [20]. Тяжелые метаболические расстройства возникают из-за разрушения клеточной мембраны опухолевых клеток и поступления в кровоток внутриклеточных электролитов (калия, фосфора) и продуктов обмена (гипоксантина, ксантина, мочевой кислоты, молочной кислоты) со скоростью, значительно превышающей их плазменный клиренс. В основе развития патологических изменений лежит спонтанный и/или терапия-индуцированный лизис опухолевых клеток у детей с онкогематологическими заболеваниями (рис. 1).
Рис. 1. Патогенетические механизмы СОЛО и их клинические проявления
Fig. 1. Pathogenetic mechanisms of ATLS and its clinical manifestations
Симптомы СОЛО вариабельны и зависят от уровня гиперкалиемии, гиперфосфатемии, концентрации продуктов распада опухоли и степени органной дисфункции.
В качестве основы лечения СОЛО применяют активную гидратацию и коррекцию биохимических нарушений. Для этих целей показаны растворы глюкозы 5 %, натрия хлорида 0,9 % (без K+, фосфатов и Ca2+). Важный критерий выбора средств — растворы не должны содержать ионы калия. Общий объем инфузии составляет 3000–5000 мл/м2, что позволяет повысить внутрисосудистый объем и клубочковую фильтрацию.
Больным, получающим массивную инфузионную терапию, необходим контроль диуреза (каждые 2–4 ч), при этом основной темп диуреза должен быть ≥ 100 мл/м2/ч. При задержке жидкости более 400 мл/м2 за 4 ч назначают фуросемид. Введение петлевых диуретиков необходимо использовать для поддержания диуреза (фуросемид 10 мг/кг/сут), однако метод противопоказан при гиповолемии или обструктивной уропатии.
По мере опухолевого распада происходит повышение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови: кислота кристаллизуется в почечных канальцах, вызывая острую обструктивную нефропатию и дисфункцию почек. О гиперурикемии можно говорить при уровне мочевой кислоты в крови более 476 мкмоль/л, улучшить ренальную экскрецию помогает активная внутривенная гидратация. Также у пациентов наблюдают повышение содержания ксантина и гипоксантина, растворимость которых в щелочной среде увеличивается. Для достижения подобного эффекта растворимости возможно подщелачивание вводимых инфузионных растворов гидрокарбонатом натрия 100–200 ммоль/м2/сут. Однако щелочная реакция мочи способствует образованию в канальцах нерастворимого фосфата кальция. Именно поэтому, согласно данным Tazi I. et al. (2011) и Rampello E. et al. (2006), после старта химиотерапии введение гидрокарбоната натрия следует начинать только при декомпенсированном ацидозе [23, 24].
Аллопуринол ингибирует фермент ксантиноксидазу и препятствует превращению ксантина в мочевую кислоту. В связи с этими обстоятельствами препарат назначают до начала цитостатической терапии (при возможности за 1–2 дня). Прием аллопуринола следует продолжать и после проведения химиотерапии, вплоть до нормализации уровня мочевой кислоты и/или значимой редукции опухолевой массы. Режим дозирования препарата: 300–400 мг/м2/сут или 10 мг/кг каждые 8 ч (максимум 800 мг/сут). У детей с массой тела менее 10 кг доза аллопуринола составляет 3,3 мг/кг каждые 8 ч.
При уровне мочевой кислоты более 500 мкмоль/л показано введение расбуриказы, катализирующей ферментативное окисление мочевой кислоты в неактивный и растворимый метаболит — аллантоин [25–28]. Режим введения расбуриказы: 0,2 мг/кг в сочетании с NaCl 0,9 %, 50 мл внутривенно в течение 30 мин. В случаях сохранения повышенного уровня мочевой кислоты в сыворотке крови возможно повторное введение расбуриказы. После этого концентрация кислоты снижается достаточно быстро, в связи с чем необходим контроль ее показателей через 4 ч. Несмотря на высокую эффективность расбуриказы, описаны редкие осложнения (частота составляет менее 1 %): анафилактические реакции, гемолитическая анемия, что следует иметь в виду при составлении плана ведения педиатрического пациента [29–31].
Таким образом, за последние 10 лет благодаря проведенным исследованиям рекомендации изменились от ограниченного использования расбуриказы (МНН) даже у взрослых пациентов с высоким риском СОЛО [32] до четких показаний к терапии, когда аллопуринол следует использовать в качестве профилактики в случаях низкого риска, а уратоксидазу включать в лечебную стратегию пациентов при наличии средней и высокой степени риска [33].
Не менее тяжелые патогенетические процессы происходят в организме больного с СОЛО при повышении концентрации ионов калия. Консервативное лечение гиперкалиемии заключается в поддержании высокого уровня диуреза, гидратации и коррекции ацидоза. Если уровень сывороточного калия превышает 6,0 ммоль/л, вводится инсулин 0,1 ЕД/кг внутривенно с инфузией глюкозы 25 % в дозе 2 мл/кг или натрия бикарбонат 1–2 мЭкв/кг внутривенно. При верификации аритмии показано внутривенное введение 10 % кальция глюконата из расчета 100–200 мг/кг.
Коррекцию гипокальциемии (вторичной по отношению к гиперфосфатемии) проводят крайне осторожно и только при появлении ее симптомов. Такой подход обусловлен высоким риском образования нерастворимого фосфата кальция и кальцификации мягких тканей [20]. При вторичной гиперфосфатемии (содержание фосфора в крови превышает 2,1 ммоль/л) необходима активная гидратация. Также показано пероральное применение гидроксида алюминия 50–150 мг/кг каждые 6 ч. При остро развившейся гиперфосфатемии проводится гемодиализ или вено-венозная гемодиафильтрация (ГДФ). В случае развития гипомагниемии показано введение раствора магния сульфата из расчета 0,2–0,8 ммоль/кг/сут.
Эффективная и относительно быстрая коррекция метаболических расстройств возможна при заместительной почечной терапии (гемодиализ/ГДФ), которая способствует оперативной элиминации фосфатов и мочевой кислоты [34, 35]. Абсолютные показания к выполнению гемодиализа/ГДФ: анурия, не поддающиеся консервативному лечению гиперурикемия, гиперкалиемия (калий сыворотки крови более 6,5 ммоль/л), гиперфосфатемия, тяжелая почечная недостаточность. При этом ОПП, возникающее вследствие уратной нефропатии, обратимо.
Плазменные биохимические маркеры быстрого цитолиза (калий, фосфаты, кальций, мочевая кислота, креатинин, лактатдегидрогеназа) у пациентов с высоким риском развития СОЛО необходимо исследовать каждые 4–6 ч на протяжении минимум 2 дней после начала цитостатической терапии.
Появление выраженной острой дыхательной недостаточности означает состояние, при котором максимальное напряжение всех компенсаторных систем организма не способно обеспечить адекватное его насыщение кислородом и выведение углекислого газа. Клиническими признаками этого состояния служат одышка, цианоз, увеличение частоты сердечных сокращений, вовлечение в акт дыхания вспомогательной мускулатуры (втяжение межреберий, над- и подключичных ямок), умеренное снижение артериального давления, изменение частоты и глубины дыхательных движений (при парциальном давлении кислорода (РаО2) менее 60 мм рт. ст. и/или парциальном давлении углекислого газа (РаСО2) более 45 мм рт. ст.). Необходимость проведения неинвазивной или инвазивной вентиляции легких возникает в зависимости от степени и выраженности дыхательной недостаточности.
Наряду с повышением концентрации ионов калия, фосфора, мочевой кислоты, при СОЛО происходит рост лактата в сыворотке крови [36]. Лактат-ацидоз этиологически включает две категории: тип А и тип В.
Основные патологические события при СОЛО и пути их коррекции представлены в табл. 1.
Таблица 1. Терапевтическая тактика при основных клинико-лабораторных и инструментальных проявлениях СОЛО
Table 1. Therapeutic tactics for the main clinical, laboratory and instrumental manifestations of ATLS
| Патологические состояния | Принципы мониторинга и терапии |
|---|---|
| Распад опухолевых клеток | Инфузионная терапия (без К+, фосфора или Ca2+) в объеме 3 л/м2/сут или 200 мл/кг/сут, если масса тела ребенка < 10 кг) |
| Поддержание темпа диуреза на уровне более 100 мл/м2/ч (или > 3 мл/кг/ч, если вес ребенка < 10 кг) с удельным весом мочи < 1,010 г/мл | |
| Стимуляция диуреза фуросемидом 0,5–1 мг/кг внутривенно. Следует помнить, что фуросемид противопоказан пациентам с гиповолемией или обструктивной уропатией | |
| Электролитные нарушения | Контроль уровня мочевой кислоты, фосфора, калия, мочевины, креатинина и лактатдегидрогеназы каждые 4–6 ч |
| Гиперурикемия > 476 мкмоль/л или 8 мг/дл, или увеличение на 25 % и более по сравнению с исходным уровнем | Аллопуринол в дозе 50–100 мг/м2 каждые 8 ч; не более 300 мг/м2/сут или по 10 мг/кг/сут, разделенные каждые 8 ч — максимальная доза 800 мг/сут |
| Расбуриказа: 0,2 мг/кг, 1–2 раза/сут внутривенно | |
| Гиперкалиемия > 6,0 ммоль/л или увеличение на 25 % и более по сравнению с исходным уровнем | Бессимптомно: полистиролсульфонат натрия (1 г/кг с сорбитолом 50 %) или кальция полистиролсульфонат — 15–30 г в 2–3 приема |
| При симптомах: инсулин 0,1 ЕД/кг внутривенно и раствор декстрозы 25 % 2 мл/кг или натрия бикарбонат от 1 до 2 ЕД/кг внутривенно | |
| Аритмия: кальция глюконат 100–200 мг/кг путем медленного внутривенного введения (в отдельный просвет центрального венозного катетера, не смешивать с бикарбонатом натрия) | |
| Гиперфосфатемия > 2,1 ммоль/л или увеличение на 25 % и более по сравнению с исходным уровнем | Фосфат-связывающие препараты: алюминия гидроксид 50–150 мг/кг/сут per os |
| Гемодиализ/гемодиафильтрация при тяжелом состоянии и выраженных электролитных расстройствах | |
| Гипокальциемия < 1,75 ммоль/л или уменьшение на 25 % и более по сравнению с исходным уровнем | При симптомах: глюконат кальция 50–100 мг/кг внутривенно |
| Заместительная почечная терапия (гемодиализ/гемодиафильтрация) | Показания:
|
Понимание механизмов развития СОЛО, его факторов риска, своевременный клинико-лабораторный и инструментальный мониторинг витальных функций позволяют вовремя выявлять это жизнеугрожающее осложнение, а современный арсенал лекарственных препаратов и экстракорпоральных методов — проводить эффективную терапию.
Проблема возникновения СОЛО у некоторых пациентов, проходящих лечение по поводу лейкозов и лимфом, — до сих пор одна из наиболее актуальных в практической работе специалистов педиатрического профиля. Консервативная профилактика СОЛО (инфузионная терапия, применение аллопуринола и расбуриказы, начало противоопухолевого лечения с циторедуктивной префазы) оказывается эффективной у 93,4–93,6 % больных [37]. Однако, по некоторым данным, у 8,8–21,4 % пациентов СОЛО приобретает стремительный характер, сопровождаясь отсутствием возможности консервативно корригировать показатели калия, фосфора, мочевой кислоты, ОПП [20]. Столь широкий статистический диапазон резистентности к лечению можно объяснить отсутствием стандартных критериев диагностики СОЛО, различиями в протоколах профилактики и когортах пациентов, разницей в возрасте и стадии заболевания, отсроченной диагностикой и началом химиотерапии, а также отсутствием в ряде стран эффективной профилактической терапии (например, расбуриказы). В свою очередь, необходимость проведения интенсивной терапии и противоопухолевого лечения сопровождается присоединением инфекционных осложнений, полиорганной недостаточности, что повышает вероятность летального исхода.
Дальнейшее изучение патогенетических механизмов развития СОЛО, создание лекарственных препаратов, эффективно действующих на ключевые этапы элиминации продуктов распада опухолевых клеток, наряду с мультидисциплинарным ведением крайне тяжелых больных злокачественными онкогематологическими заболеваниями, позволит увеличить результативность терапии и повысить выживаемость пациентов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. All authors according to the ICMJE criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Информация о финансировании. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.