Поиск источников для данного обзора литературы проводился с использованием электронных ресурсов российской научной электронной библиотеки eLIBRARY.ru, библиографической базы статей по медицинским наукам (MEDlars onLINE) Национальной медицинской библиотеки США (U.S. National Library of Medicine, NLM), а также электронной библиотеки журнала «Obstetrics and Gynecology». Были использованы следующие ключевые слова: gestational hypertensive disorders, preeclampsia, complications of preeclampsia, eclampsia, intensive care. Глубина поиска составляла 10 лет. При отборе источников сделан акцент на данные рандомизированных контролируемых исследований, метаанализов и отечественных клинических рекомендаций по теме обзора.
Гипертензивные расстройства во время беременности встречаются с частотой около 10 % беременностей; частота преэклампсии (ПЭ) составляет 3–5 % [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, гипертензивные расстройства при беременности в 2014 г. занимали 2-е место в структуре материнской смертности в мире, составив 14 % [2].
Частота артериальной гипертензии (АГ) среди беременных в Российской Федерации составляет 5–30 %. По данным Минздрава России, в течение последнего десятилетия гипертензивные осложнения при беременности занимают 4-е место в списке причин материнской смертности и в 2014 г. составили 15,7 % в структуре материнских потерь [3]. В 2016–2018 гг. гипертензивные гестационные нарушения, наряду с акушерскими кровотечениями и сепсисом, вошли в тройку предотвратимых причин 40,3 % материнской смертности в Российской Федерации. Кроме того, они являются причиной тяжелой заболеваемости, а также инвалидизации матерей и их детей [4]. Вместе с тем при надлежащем междисциплинарном менеджменте большинство случаев неблагоприятных исходов являются предотвратимыми [5].
Критерии диагностики АГ: систолическое артериальное давление (АД) ≥ 140 мм рт. ст. и/или диастолическое АД ≥ 90 мм рт. ст., определенное как среднее в результате как минимум двух измерений, проведенных на одной руке через 15 минут [6].
Диагностировать АГ во время беременности следует на основании среднего значения по крайней мере двух показателей АД в результате измерений, проведенных на одной руке через 15 минут [6]. В сомнительной ситуации желательно проведение суточного мониторирования АД. При регистрации диастолического АД > 110 мм рт. ст. достаточно однократного измерения.
«Золотой стандарт» для диагностики протеинурии — количественное определение белка в суточной порции. Граница нормы суточной протеинурии во время беременности определена как 0,3 г/л [6].
Выраженная протеинурия — это уровень белка > 5 г/24 ч или > 3 г/л в двух порциях мочи, взятых с интервалом в 6 ч, или значение «3+» по тест-полоске.
При наличии симптомов критического состояния (тяжелая АГ, тромбоцитопения, церебральная, почечная, печеночная дисфункция, отек легких) наличие протеинурии необязательно для постановки диагноза «тяжелая преэклампсия» [6, 7].
Тем не менее во многих случаях показатели протеинурии, наряду с другими маркерами, такими как, например, мочевая кислота, коррелируют с высокой вероятностью развития ПЭ, эклампсии и HELLP-синдрома (Н — hemolysis: гемолиз; EL — elevated liver enzymes: повышение активности ферментов печени; LP — 1ow platelet сount: тромбоцитопения) [8], а также перинатальными потерями [9].
Более того, выраженной протеинурии, сопровождающей ПЭ, значительно чаще, чем умеренной, сопутствуют такие осложнения со стороны матери, как HELLP-синдром, головная боль, генерализованные отеки, повышение уровня аминотрансфераз. Важно, что риск развития дыхательных расстройств среди новорожденных также значительно выше у беременных с выраженной протеинурией [10].
Отеки в настоящее время не являются диагностическим признаком ПЭ и в подавляющем большинстве случаев не отражают степень тяжести [11]. Однако внезапно появившиеся, резко нарастающие генерализованные отеки должны рассматриваться как продром или проявление тяжелой ПЭ [12].
Симптомы и симптомокомплексы, появление которых указывает на развитие критической ситуации [13, 14]: боль в груди; одышка; отек легких; тромбоцитопения; повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, развитие HELLP-синдрома; уровень креатинина > 90 мкмоль/л, диастолическое АД > 110 мм рт. ст.; влагалищное антенатальное кровотечение (любой объем); судороги (эклампсия).
Экламптические судорожные приступы являются причиной высоких показателей материнской заболеваемости вследствие развивающихся отслойки плаценты, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, острой почечной недостаточности, отека легких, аспирационной пневмонии и острой сердечно-легочной недостаточности [15].
При развитии судорожного приступа во время беременности необходимо провести дифференциальный диагноз со следующими заболеваниями [16]: сосудистые заболевания центральной нервной системы (ЦНС), ишемический/геморрагический инсульт, внутримозговое кровоизлияние/аневризмы, тромбоз венозных сосудов головного мозга, опухоли головного мозга, абсцессы головного мозга, артериовенозные мальформации, инфекции (энцефалит, менингит), эпилепсия, действие препаратов (амфетамин, кокаин, теофиллин, клозапин), гипонатриемия, гипокалиемия, гипергликемия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, постпункционный синдром, острые интоксикации.
Судороги могут возникнуть во время беременности, родов и в послеродовом периоде. Почти половина всех случаев эклампсии встречается во время беременности, более 1/5 случаев — до 31-й недели беременности. При доношенном сроке беременности эклампсия в 75 % случаев возникает в родах или в течение 6 ч после родов. В 16 % случаев эклампсия возникает в интервале от 48 ч до 4 недель послеродового периода [17]. До 44 % случаев эклампсии возникают в послеродовом периоде, особенно при доношенной беременности. В этой связи женщины с симптомами и признаками, свидетельствующими о ПЭ, заслуживают особого наблюдения [18].
Для оценки неврологического статуса у пациентки, находящейся на продленной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), уже с первых часов после родоразрешения отменяются миорелаксанты, наркотические и седативные препараты и оценивается время восстановления сознания. Противосудорожный эффект обеспечивается в этих условиях назначением магния сульфата.
Недопустимо планирование продленной ИВЛ на несколько суток в условиях глубокой седации, так как в этих условиях оценка состояния ЦНС без дополнительных методов исследования крайне затруднена [18].
Помощь в дифференциальной диагностике эклампсии могут оказать методы нейровизуализации [19].
Показания для проведения компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга: судорожный приступ, зафиксированный ранее 20-й недели беременности или в первые двое суток после родов; эклампсия, резистентная к терапии магния сульфатом при наличии грубой очаговой неврологической симптоматики; гемипарез; кома, сохраняющаяся после отмены седативной терапии в течение 24 ч.
Одним из эффективных современных методов ранней диагностики гестационных гипертензивных расстройств является эхокардиография. Интерпретируя полученные при данном исследовании результаты, необходимо учитывать характерные для беременности структурно-анатомические особенности. К ним относятся умеренная дилатация всех четырех камер сердца, утолщение стенки левого желудочка, увеличение массы правого и левого желудочков, связанные с ростом ударного объема и сердечного выброса во время беременности. Также для эхокардиографической картины как здоровых беременных, так и беременных с ПЭ, типичны такие изменения, как начальная, первой степени, регургитация митрального, трикуспидального и легочного клапанов сердца [20, 21]. Кроме этого, при эхокардиографическом исследовании 40 % здоровых беременных можно обнаружить транзиторный выпот в полость перикарда, исчезающий в послеродовом периоде [22].
При развитии ПЭ изменения, характерные для нормально протекающей беременности, могут проявляться в большей степени вследствие повышения постнагрузки, присущей гестационным гипертензивным нарушениям [23]. При этом наблюдаются признаки субклинической дисфункции миокарда, определяемой ухудшением продольного, окружного и радиального напряжения, а также проявления диастолической дисфункции миокарда при неизменной величине фракции выброса левого желудочка [24, 25].
Эхокардиография — также перспективный метод для прогнозирования ранней ПЭ. Так, у женщин с плацентарной недостаточностью и нарушением функции левого желудочка, выявленной при эхокардиографическом исследовании, вероятность развития ПЭ была выше, чем у женщин с нормальной работой указанной камеры сердца [23]. Однако для окончательной оценки прогностической ценности эхокардиографии требуются дополнительные исследования.
В дополнение к эхокардиографии в настоящее время все чаще используются и другие ультразвуковые методы оценки состояния акушерских пациенток для определения тактики дальнейшей терапии. Так, один из современных источников литературы [26] демонстрирует описание возрастающей роли ультразвукового исследования для акушерской анестезиологии, в том числе при:
Важно отметить, что использование ультразвуковых методов диагностики обеспечивает раннее выявление признаков интерстициального отека легких при ПЭ, протекающего без яркой клинической картины, но имеющего ультразвуковые признаки уплотнения легочной ткани («В-линии»), и увеличение конечно-диастолического давления в левом желудочке [27].
Существенно, что PRES-синдром является устранимым клинико-радиологическим синдромом, при адекватной терапии которого в подавляющем большинстве случаев можно ожидать благоприятный исход [30]. Задержка в диагностике и лечении может привести к необратимому повреждению пострадавших тканей мозга с высокими показателями летальности. Ключевым для диагностики PRES-синдрома является своевременное проведение МРТ головного мозга [31]. Пациенткам с эклампсией, имеющим очаговую неврологическую симптоматику или снижение уровня сознания, рекомендуется проведение КТ головного мозга для исключения внутричерепного кровоизлияния, PRES-синдрома. Пациентки с нормальными результатами КТ и сохраняющейся неврологической симптоматикой и нарушениями зрения должны также проходить МРТ-исследование головного мозга.
Не рекомендовано для профилактики ПЭ рутинное применение: режима bed-rest (дозированного постельного режима) [33], диуретиков [34], препаратов группы гепарина, в том числе низкомолекулярных гепаринов [35], хотя в последние годы появились единичные сообщения о возможной эффективности низкомолекулярных гепаринов для профилактики ПЭ [36], витаминов Е и С [37], рыбьего жира [38], чеснока [39], прогестерона [40], сульфата магния [40], фолиевой кислоты [40].
У пациентки с клиникой тяжелой ПЭ до родоразрешения основной задачей являются стабилизация состояния, профилактика развития эклампсии. Однако оптимальной профилактикой других осложнений (HELLP-синдрома, преждевременной отслойки плаценты, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания — ДВС-синдрома) является только своевременное родоразрешение [41, 42].
Этапность оказания медицинской помощи при тяжелой ПЭ/эклампсии определяется Клиническими рекомендациями (протоколом лечения) «Организация медицинской эвакуации беременных женщин, рожениц и родильниц при неотложных состояниях», утвержденными Минздравом РФ 2 октября 2015 г. № 15-4/10/2-5802 [41].
Ведение пациентки с тяжелой ПЭ/эклампсией должно проводиться совместно акушером-гинекологом и анестезиологом-реаниматологом, с привлечением терапевта и, по необходимости, других смежных специалистов в условиях отделения анестезиологии-реаниматологии. Венозный доступ — только периферическая вена. Катетеризация магистральных вен (подключичной) у пациенток с ПЭ крайне опасна и может быть выполнена только при развитии осложнений — декомпенсированного шока. Не должна выполняться для контроля центрального венозного давления (ЦВД)! [43]. Рутинное измерение ЦВД при ПЭ не рекомендовано [44, 45].
Базовая терапия ПЭ включает следующие методы:
Организацию работы анестезиолога-реаниматолога и оснащение операционных и палат интенсивной терапии проводят в соответствии с Порядком оказания медицинской помощи взрослому населению по профилю «анестезиология и реаниматология», утвержденным приказом Минздрава РФ от 15 ноября 2012 г. № 919н, и Порядком оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)», утвержденным приказом Минздрава РФ от 12 ноября 2012 г. № 572н [23, 24].
Во время операции кесарева сечения или родов инфузию сульфата магния не прекращать [46, 47]. При тяжелой ПЭ требуется предродовая (предоперационная) подготовка (если нет показаний, угрожающих жизни пациентов, для срочного родоразрешения) в течение 6–24 ч. Определение количества тромбоцитов должно быть проведено всем пациенткам с ПЭ, если не проведено ранее [48]. Рекомендовано раннее введение эпидурального катетера. Перед проведением нейроаксиальной анестезии рутинное проведение водной нагрузки не рекомендуется. Если нет противопоказаний, при кесаревом сечении могут применяться все методы анестезии: эпидуральная, спинальная, комбинированная спинально-эпидуральная и общая анестезия [40]. Общая анестезия должна проводиться при противопоказаниях к нейроаксиальной; необходима готовность к трудностям обеспечения проходимости дыхательных путей [49].
Нейроаксиальные методы анестезии могут применяться у женщин:
Одним из актуальных вопросов проведения общей анестезии у беременных является проблема трудных дыхательных путей. Риск неудач при интубации трахеи вследствие трудных дыхательных путей в акушерстве составляет 1 : 300, что значительно выше, чем аналогичный риск при хирургических вмешательствах в общей группе [51].
Увеличение риска технических трудностей и неудач при интубации трахеи у акушерских пациенток связано с повышением гидрофильности тканей при ПЭ, а также с проявлениями ларингеального отека и горизонтального расположения желудка по отношению к основной оси тела. Использование современных алгоритмов действий при прогнозируемой трудной интубации в акушерстве позволяет оптимизировать безопасность техники общей анестезии у акушерских пациенток [52].
По данным Cochrane, частота судорог на фоне введения магния сульфата составляет 9,4 % по сравнению с 23,1 % — при использовании диазепама или фенитоина. Нагрузочная доза, вводимая за 15–20 минут, составляет 4 г с последующим продолжением инфузии в дозировке 2 г/ч. При этом у 10 % пациенток судороги могут развиться повторно, в таких ситуациях возможно введение дополнительного болюса в дозировке 2 г в течение 3–5 минут. Также применение сульфата магния для профилактики экламптических судорог рекомендовано при тяжелой артериальной гипертензии. Существует мнение, что назначение сульфата магния не рекомендовано на фоне ПЭ без тяжелой артериальной гипертензии и/или клинических, и/или биохимических, и/или гематологических проявлений, однако в этих случаях необходимо проведение частой клинической оценки состояния пациентки для своевременного выявления признаков прогрессирования ПЭ, при появлении которых следует немедленно начинать магнезиальную терапию. Несмотря на потенциальный риск развития атонии матки, введение магнезии следует продолжать и во время операции кесарева сечения, поскольку период полужизни препарата составляет около 5 ч, поэтому его отмена не сможет оказать мгновенный тонизирующий эффект на матку, в то время как прекращение инфузии — опасно снижением плазменной концентрации препарата в послеродовом периоде вплоть до субтерапевтического уровня, что увеличит риск развития экламптических судорог [60, 61].
При осложнении ПЭ острым повреждением почек проведение магнезиальной терапии для профилактики судорог необходимо сопровождать постоянной оценкой выраженности глубоких сухожильных рефлексов и уровня плазменной концентрации препарата, учитывая ренальный путь выведения магнезии и потенциальную возможность развития ее токсического эффекта. Игнорирование данной рекомендации опасно возникновением необходимости перевода пациентки в отделение интенсивной терапии для проведения диализа с целью элиминации препарата при его токсической концентрации в крови [62].
Бензодиазепины должны использоваться только в качестве вспомогательного седативного средства при проведении ИВЛ [63, 64].
Эффективность диазепама для профилактики рецидива судорог сомнительна. Введение болюсных доз диазепама отрицательно влияет на плод [65].
Барбитураты: применение тиопентала натрия (высшая разовая и суточная дозы тиопентала натрия внутривенно — 1,0 г) должно рассматриваться только как седация и противосудорожная терапия в условиях ИВЛ [64].
Дексмедетомидин — основной препарат для управляемой седации [66]. После интубации трахеи его можно вводить с начальной скоростью внутривенной инфузии 0,7 мкг/кг/ч, которую можно постепенно корригировать в пределах 0,2–1,4 мкг/кг/ч для достижения желаемого уровня седации. Следует отметить, что дексмедетомидин является сильнодействующим препаратом, следовательно, скорость инфузии указывается на один час. Обычно доза насыщения не требуется. Пациенткам, которым необходимо более быстрое начало седации, можно сначала вводить нагрузочную инфузию 0,5–1,0 мкг/кг массы тела в течение 20 мин, то есть начальную инфузию 1,5–3 мкг/кг/ч в течение 20 мин. Скорость начальной инфузии после нагрузочной инфузии составляет 0,4 мкг/кг/ч, которая в дальнейшем может корригироваться.
Антигипертензивные препараты могут быть использованы для удержания систолического АД от 130 до 150 мм рт. ст. и диастолического АД — 80–105 мм рт. ст.
Выбор начального препарата должен быть основан на характеристике пациента, противопоказаниях к препарату, предпочтениях врача и пациента.
Основные лекарственные средства, используемые в настоящее время для лечения АГ в период беременности:
При наличии показаний возможно использование верапамила, клонидина, амлодипина.
При беременности противопоказаны: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, спиронолактон, антагонисты кальция дилтиазем и фелодипин [70, 71].
При беременности не рекомендованы: атенолол, празозин.
Инфузионная терапия проводится только с учетом физиологических и патологических (кровопотеря, рвота, диарея) потерь и в качестве сред-носителей препаратов. При проведении инфузионной терапии до родов следует ограничить объем вводимой внутривенно жидкости до 40–45 мл/ч (максимально 80 мл/ч) и предпочтение отдавать полиэлектролитным сбалансированным кристаллоидам. При отсутствии патологических потерь до и после родов можно ограничиться энтеральным приемом жидкости.
Синтетические (растворы гидроксиэтилкрахмалов и модифицированного желатина) и природные (альбумин) коллоиды применяются только по абсолютным показаниям (гиповолемия, кровопотеря, гипоальбуминемия) [72].
Ограничительный режим инфузионной терапии применяют и после родоразрешения (исключение — HELLP-синдром). При любом варианте развития критического состояния при ПЭ/эклампсии необходимо как можно раньше перейти к энтеральному питанию.
При продленной ИВЛ необходимо обеспечить режим нормовентиляции и уже в первые часы после родоразрешения определить степень неврологических нарушений. Для этой цели первым этапом отменяют миорелаксанты и оценивают наличие гиперрефлексии и гипертонуса. После окончания эффекта седативных препаратов определяют уровень сознания: при неосложненном течении эклампсии элементы сознания должны появляться в течение 24 ч. Для проведения управляемой седации с возможностью постоянной оценки уровня сознания применяется дексмедетомидин. Если восстановление сознания не происходит при полной отмене седативных препаратов в течение суток, то необходимо проведение КТ и МРТ головного мозга. В этой ситуации ИВЛ продолжают до уточнения диагноза [73].
Учитывая высокие риски гестационных гипертензивных нарушений для матери и плода, представляется актуальным максимально раннее прогнозирование ПЭ, особенно ее форм с тяжелым течением и наличием осложнений [74]. Предложено множество потенциальных предикторов ПЭ, прогностические свойства которых в настоящее время признаны достаточно высокими. Один из них — мочевая кислота [8]. Вероятное участие мочевой кислоты в патогенезе ПЭ связано с усилением синтеза продуктов пуринового обмена при взаимодействии с микрочастицами трофобласта, высвобождаемыми в кровоток преэкламптических женщин вследствие повреждения плаценты. Другим механизмом увеличения синтеза уратов является ишемия и окислительный стресс в области плацентарной площадки. Повышенный уровень мочевой кислоты и пуриновых метаболитов, в свою очередь, усугубляет локальную и системную эндотелиальную дисфункцию, образуя, таким образом, порочный круг [75]. Важно, что возможность клинического применения исследования мочевой кислоты и ее предшественников-пуринов является легко доступным лабораторным инструментом, который позволил бы прогнозировать развитие ПЭ и ее осложнений.
Другим перспективным биомаркером ПЭ является N-терминальный натрийуретический пептид B-типа (мозговой натрийуретический пептид/NT-proBNP) [76]. Основанием для использования NT-proBNP с целью ранней диагностики ПЭ являются гемодинамические изменения, характерные для гестационных гипертензивных нарушений, развивающиеся до клинической манифестации ПЭ. Даже незначительное повышение АД, умеренная дилатация всех четырех камер сердца и диастолическая дисфункция миокарда, происходящие в этот период, сопровождаются увеличением синтеза NT-proBNP [77].
Несмотря на данные многочисленных работ о свойствах других потенциальных предикторов осложнений ПЭ, поиск ее универсальных специфических маркеров на сегодняшний день представляется неоправданным. Учитывая патогенетическую гетерогенность данной патологии, можно полагать, что внимание нужно сместить на использование «системных подходов» в ранние сроки гестации для создания «многомерных моделей», объединяющих новые перспективные маркеры с уже хорошо зарекомендовавшими себя предикторами ПЭ [78, 79].
Обобщая вышеизложенное, важно сказать, что гипертензивные гестационные нарушения остаются актуальной проблемой современной медицины, являясь причиной тяжелой заболеваемости, а также инвалидизации матерей и их детей. Однако предложенные в данном обзоре современные критерии диагностики гипертензивных гестационных нарушений и тактика их лечения открывают новые возможности для улучшения терапевтических исходов. Особенно перспективным направлением междисциплинарного менеджмента ПЭ и эклампсии являются исследование и применение новых маркеров и диагностических моделей для прогнозирования жизненно опасных осложнений гипертензивных гестационных нарушений.