Более 60 % пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) имеют тот или иной вариант дисфункции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а при первичном поражении кишечника — присутствуют практически всегда [1, 2]. Возникающие изменения в моторной, секреторной, всасывательной, барьерной функциях объединены в понятие острого повреждения желудочно-кишечного тракта — acute gastrointestinal injury (AGI) [3, 4]. В рутинной клинической практике ОРИТ иногда бывает сложно оценить выраженность AGI [5]. Известно, что даже при минимальных морфологических изменениях в кишечнике снижается его способность абсорбировать питательные вещества, лекарственные препараты и, в частности, парацетамол [6]. Наиболее простым способом оценки переносимости энтерального питания является измерение остаточного объема в желудке. Но на современном этапе выполнение этого теста считается необязательным для принятия решения о начале или прекращении энтерального питания, особенно если остаточный объем менее 500 мл [7]. Использование тестов с радиоактивно-меченой пищей нецелесообразно, так как занимает много времени, требует специального оборудования и транспортировки пациента за пределы ОРИТ. На сегодняшний день отсутствуют валидированные в условиях ОРИТ тесты и маркеры оценки возможности проведения эффективного энтерального питания. Актуальным является поиск простого и доступного для клинического применения метода, объективно отражающего функциональное состояние ЖКТ и позволяющего оценить возможность проведения энтерального питания у пациентов в критическом состоянии. Ранее, в 2013 и 2017 гг., нами были получены патенты на новый способ оценки возможности энтерального питания у больных с абдоминальным сепсисом [8] и c синдромом кишечной недостаточности [9], в основе которого лежит оригинальный тест абсорбции парацетамола у пациентов ОРИТ.
Цель исследования — оценить прогностическую информативность теста абсорбции парацетамола (ТАП) у пациентов в критическом состоянии.
Дизайн исследования — одноцентровое, проспективное. Критерии включения — пациенты ОРИТ с полиорганной недостаточностью — SOFA (sequential organ failure assessment) ≥ 2 [10] и/или APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) ≥ 7 [11]. Критерии исключения — возраст > 80 лет, билирубин крови > 20 мкмоль/л или повышение уровня трансаминаз в два раза и более от нормы, шок, аллергия на парацетамол. Авторами было получено разрешение на проведение исследования от локального этического комитета АО МСЧ «Нефтяник» (г. Тюмень) (Протокол № 3 от 10.09.2019). Все добровольцы являлись сотрудниками отделения анестезиологии и реанимации, в котором проводилась работа. Перед началом исследования добровольцы и пациенты подписывали специально разработанную форму добровольного информированного согласия. Пациентам ОРИТ устанавливали назогастральный зонд (НГЗ), опорожняли желудок и вводили в него 0,5 парацетамола («Перфалган» — действующее вещество парацетамол, производитель «Бристол-Майерс Сквибб», Франция). Через 10, 15, 20, 30, 40, 50 и 90 мин после введения препарата забирали 5 мл венозной крови. На иммуноферментном анализаторе AxSYM (Abbot Laboratories, USA), используя технологию флуоресцентного поляризационного иммуноанализа, определяли концентрацию парацетамола в сыворотке крови. На следующие сутки регистрировали баланс введенного и выделившегося по НГЗ; считалось, что если выделилось меньше, чем введено, то это положительный баланс, а если меньше — отрицательный (баланс, мл/сут = [введено в НГЗ + выпито] — [выделилось по НГЗ + рвота]). Накануне и в день проведения теста энтеральное питание проводили стандартной изокалорической смесью.
Характеристика основных исходных клинических показателей у пациентов в сравниваемых группах приведена в табл. 1, из которой видно, что сформированные группы были сопоставимы по тяжести состояния и выраженности синдрома полиорганной недостаточности.
Таблица 1. Демографические характеристики, тяжесть состояния, нозологическая структура пациентов в сравниваемых группах
Table 1. Demographic characteristics, severity of the condition, nosological structure of patients in the compared groups
| Показатель/группа | Группа 1 n = 12 |
Группа 2 n = 15 |
Группа 3 n = 15 |
Группа 4 n = 11 |
Группа 5 n = 11 |
р |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Мужчины/женщины | 6/6 | 8/7 | 8/7 | 7/3 | 6/5 | – |
| Возраст, лет | 30,2 ± 5,2 | 52 ± 10,6 | 50,5 (43; 61) | 60,5 ± 8,1 | 64,2 ± 10,2 | 0,184* |
| APACHE II, балл | – | 9,4 ± 3,6 | 9,3 ± 3,4 | 8,2 ± 2,9 | 11,6 ± 5,27 | 0,863** |
| SOFA, балл | – | 4,0 ± 2,0 | 4,2 ± 3,2 | 2,5 ± 2,3 | 4,0 (2; 6) | 0,458* |
| Внебольничная пневмония | – | 4 | 4 | – | – | – |
| Цирроз печени | – | 2 | 3 | – | 1 | – |
| Декомпенсация ХСН | – | 3 | 1 | 1 | – | – |
| Панкреонекроз | – | 3 | 1 | 2 | 2 | – |
| Лейкоз | – | 1 | – | – | – | |
| Вторичный перитонит | – | 3 | 4 | 8 | 8 | – |
| Пиелонефрит, сепсис | – | – | 1 | – | – | – |
* Критерий Краскела—Уоллиса (2–5-я группы); ** дисперсионный анализ ANOVA (2–5-я группы).
APACHE II — Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II; SOFA — Sequential Organ Failure Assessment.
Здоровые добровольцы (n = 12) составили первую группу. Из всех включенных в исследование пациентов (n = 52), в зависимости от суточного баланса по НГЗ, были сформированы следующие группы: вторая (n = 15) — баланс по НГЗ положительный, третья (n = 15) — баланс отрицательный до 500 мл/сутки, четвертая (n = 11) — отрицательный до 1 л/сут, пятая (n= 11) — отрицательный > 1 л/сут (табл. 2).
Таблица 2. Сравнительная характеристика введенного и выделившегося по назогастральному зонду в 1–5-й группах
Table 2. Comparative characteristics of the introduced and released by the nasogastric tube in 1–5 groups
| Показатель/группа | Группа 1 n = 12 |
Группа 2 n = 15 |
Группа 3 n = 15 |
Группа 4 n = 11 |
Группа 5 n = 11 |
р |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Введено в НГЗ, мл/сут | – | 876 ± 249 | 500 ± 165 | 462 ± 252 | 250 (250–500) | < 0,001* |
| Выделилось по НГЗ, мл/сут | – | 132 ± 93 | 650 (500; 750) | 1150 ± 129 | 1590 ± 191 | < 0,001* |
| Баланс по НГЗ, мл/сут | – | 744 ± 183 | –175 ± 126 | –687 ± 137 | –1230 ± 168 | < 0,001** |
* Критерий Краскела—Уоллиса (2–5-я группы); ** дисперсионный анализ ANOVA (2–5-я группы).
НГЗ — назогастральный зонд.
Статистическая обработка данных проведена пакетом программ SPSS. Проверка нормальности распределения определена с применением критерия Шапиро—Уилка. Результат представлен в виде среднего значения со среднеквадратическим отклонением М ± σ или медианы с квартилями Ме, (Q25; Q75). Для выявления статистически значимой разницы использовались критерий Краскела—Уоллиса, дисперсионный анализ ANOVA, критерий Фридмана, Repeated Measures ANOVA, U-критерий Манна—Уитни. Прогностическая значимость теста была оценена методом логистической регрессии. Для определения разделительной способности теста был выполнен ROC-анализ. Нулевую гипотезу отвергали при значениях p < 0,05.
Максимальные концентрации парацетамола у здоровых людей (группа 1) были обнаружены в пробах с 15 по 30 мин (табл. 3).
Таблица 3. Динамика концентрации парацетамола в крови после его введения в желудок в сравниваемых группах, мкг/мл
Table 3. The dynamics of the concentration of paracetamol in the blood after its introduction into the stomach in the compared groups, g/ml
| Группа | Время забора пробы после введения парацетамола в желудок, мин | р | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 10 | 15 | 20 | 30 | 40 | 50 | 90 | ||
| 1 | 6,6 ± 0,7 | 10,7 ± 1,1 | 11,0 ± 1,4 | 11,6 ± 1,2 | 8,8 ± 0,8 | 7,3 ± 0,5 | 4,1 (3,7; 4,4) | < 0,001a |
| 2 | 5,3 ± 1,1 | 8,1 ± 0,9 | 8,7 ± 1,1 | 10,1 ± 2,2 | 8,9 ± 2,3 | 7,4 (6,8; 7,6) | 4,4 ± 1,0 | < 0,001a |
| 3 | 4,2 ± 1,5 | 5,5 ± 1,5 | 6,9 ± 2,1 | 7,18 ± 2,3 | 6,9 ± 2,5 | 5,6 ± 1,4 | 5,1 ± 1,1 | < 0,001b |
| 4 | 3,5 ± 1,5 | 4,6 (3,3;4,8) | 4,4 ± 1,5 | 5,24 ± 1,1 | 3,9 ± 0,4 | 3,9 ± 0,6 | 3,4 ± 0,5 | 0,268a |
| 5 | 0,8 ± 0,5 | 1,9 ± 1,1 | 1,7 ± 1,0 | 1,95 (1,6;2,1) | 2,1 ± 0,9 | 1,8 ± 0,62 | 1,8 ± 0,7 | 0,253a |
| р = | < 0,001c | < 0,001d | < 0,001c | < 0,001d | < 0,001c | < 0,001d | < 0,001d | – |
Примечание. a — критерий Фридмана (для 10–90 мин); b — Repeated Measures ANOVA (для 10–90 мин); c — ANOVA (для 1–5-й групп); d — критерий Краскела—Уоллиса ANOVA (для 1–5-й групп).
Далее мы сравнили средние значения в этих пробах между собой и не выявили между ними статистически значимых отличий (Repeated Measures ANOVА; р < 0,117), что позволило рекомендовать интервал с 15 по 30 мин как наиболее информативный для регистрации максимальной концентрации препарата в крови после его приема peros. Результаты, полученные у добровольцев, могут служить ориентиром для последующего сравнения с показателями пациентов. Обнаруженная закономерность обосновала объединение результатов в пробах с 15–30 мин у больных с расчетом средних или медиан (см. табл. 3).
Проведенный корреляционный анализ Пирсона показал наличие сильной связи (по шкале Чеддока) между результатами ТАП на 15–30 мин и суточным балансом по НГЗ у больных ОРИТ (r = 0,846 [р < 0,001]).
Для выявления разграничительных значений (ROC-анализ) концентрации парацетамола в крови мы создали три модели, в которых предварительно провели парное сравнение сгруппированных данных этого временного интервала (табл. 4). Для выявления разграничения между теми, кто усвоил энтеральное питание полностью, и теми, кто имеет отрицательный баланс по НГЗ, была создана первая модель, в которую были объединены результаты первой и второй групп с одной стороны и с третьей по пятую группу — с другой (см. табл. 3). Вторая модель была создана для разграничения пациентов, имеющих отрицательный баланс по НГЗ до 500 мл/сут. Для этого показатели пациентов с первой по третью группу сравнили с результатами четвертой и пятой групп (см. табл. 4). Для выявления пациентов, имеющих отрицательный баланс не более 1 л/сут, мы сравнили объединенные значения групп с первой по четвертую с результатами пятой группы — третья модель (см. табл. 4). Учитывая, что во всех моделях при парном сравнении имеются статистически значимые отличия, было решено оценить их прогностическую ценность. С помощью метода линейной логистической регрессии было определено, что сформированные нами модели статистически значимы. Концентрация парацетамола в плазме крови в интервале с 15 по 30 мин после его введения в желудок является независимой переменной для первой (ОШ 1,863 [95% ДИ 1,58–2,196]; р < 0,001), второй (ОШ 3,5 [95% ДИ 2,36–5,35] р < 0,001] и третьей (ОШ 18 [95% ДИ 4,95–65,76]; р < 0,001) модели, способной прогнозировать возможность питания в желудок. Проведенный ROC-анализ всех трех моделей был статистически значимым (р < 0,001). Площадь под кривой для первой модели составила 0,904 (0,864–945), для второй — 0,969 (0,948–0,989), третьей — 0,988 (0,976–1,0). Чувствительность и специфичность первой модели соответственно были 0,863 и 0,745, второй — 0,928 и 0,852, третьей — 0,980 и 0,889. Значение концентрации парацетамола крови в точке cut-off для первой модели определено как 6,17 мкг/мл, второй — 4,2 мкг/мл, третьей — 2,47 мкг/мл.
Таким образом, если концентрации парацетамола в крови > 6,17 мкг/мл, то, по-видимому, высока вероятность успешного проведения полноценного энтерального питания. Значения этого показателя в промежутке от 2,47 мкг/мл до 6,17 мкг/мл могут служить основанием для реализации метода частичного энтерального питания. Мы полагаем, что при уровне < 2,47 мкг/мл может быть предпринята попытка так называемого минимального энтерального питания.
Таблица 4. Концентрация парацетамола в крови в группах и подгруппах с 15 по 30 мин, мкг/мл
Table 4. Concentration of blood paracetamol in groups and subgroups from 15 to 30 minutes, μg/ml
| Показатель | Группа | р | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||
| Парацетамол в крови, мкг/мл | 10,9 ± 1,1 | 7,24 ± 1,9 | 6,2 ± 1,9 | 3,4 (2,9; 4,7) | 1,6 (1,1; 2,1) | < 0,001*a |
| Модель 1 | – | |||||
| 9,9 (7,7; 10,9) | 3,6 (2,1;6,2) | < 0,001**b | ||||
| Модель 2 | – | |||||
| 8,4 ± 2,6 | 2,3 (1,6; 3,5) | < 0,001**c | ||||
| Модель 3 | – | |||||
| 7,7 (4,9; 10,1) | 1,6 (1,1; 2,1) | < 0,001**d | ||||
* Критерий Краскела—Уоллиса; ** U-критерий Манна—Уитни, сравнение групп: a — 1–5; b — 1 и 2 с 3–5; c — 1–3 с 4 и 5; d — 1–4 с 5.
Сцинтиграфия желудка является «золотым стандартом» оценки опорожнения желудка путем измерения гамма-камерой желудочного транзита изотоп-маркированной пищи. Ее использование у тяжелобольных пациентов ограниченно, так как процедура трудоемка (средняя продолжительность 2–4 ч) и требует транспортировки пациента за пределы ОРИТ [12]. Кроме того, данный метод не отражает нарушение всасывательной способности кишечника. Клиническое применение 13C-октанового дыхательного теста в условиях ОРИТ нецелесообразно по тем же причинам. Самым простым способом оценки эвакуаторной способности желудка является определение остаточного объема желудка, но выполнение этого теста считается необязательным для принятия решения о начале или прекращении энтерального питания, особенно если остаточный объем менее 500 мл [7]. Несмотря на отсутствие научных данных, члены WGAP (Working Group on Abdominal Problems) считают, что остаточный объем желудка более 1 л/сут является признаком аномального опорожнения желудка, что требует особого внимания [4]. Всасывание парацетамола из просвета кишечника происходит в тощей кишке дистальнее дуоденоеюнального изгиба [13]. Даже при минимальных морфофункциональных нарушениях ЖКТ происходит снижение адсорбции парацетамола из просвета кишечника. [14]. Известно о хорошей корреляционной зависимости между ТАП и сцинтиграфией желудка (13). В нашей работе корреляционный анализ Пирсона показал наличие сильной связи между результатами ТАП на 15–30 мин и суточным балансом по НГЗ пациентов ОРИТ. На сегодняшний день нет согласованности в параметрах исполнения и интерпретации результатов ТАП в клинических условиях [15, 16]. Нерешенные вопросы ограничивают пригодность теста ТАП у пациентов в критическом состоянии [17]. Согласно нашим результатам, оптимальным временем для определения концентрации парацетамола в крови после его приема является интервал с 15 по 30 мин. Для выявления разграничительных значений мы создали три модели, в которых проводилось парное сравнение сгруппированных данных этого временного интервала. Линейной логистической регрессией было определено, что сформированные нами модели статистически значимы и концентрация парацетамола в крови в интервале с 15 по 30 мин после его введения в желудок является переменной, которая независимо предсказывает возможность развития непереносимости энтерального питания в желудок Проведенный ROC-анализ всех трех моделей был статистически значимым (р < 0,001). Выявленные нами закономерности позволяют объективизировать назначение энтерального питания у пациентов в критическом состоянии. Внедрение в повседневную практику полученных критериев позволит избежать субъективности в определении объема энтерального питания больному. Результаты исследования могут быть включены в существующие стандарты, алгоритмы и протоколы нутритивной поддержки больных с различной патологией в ОРИТ. Ограничениями для проведения ТАП являются: непереносимость парацетамола, противопоказания к введению парацетамола, а также временной промежуток менее 12 ч после его приема.
Тест абсорбции парацетамола у пациентов в критическом состоянии может рассматриваться как независимый предиктор возможности проведения энтерального зондового питания, о чем свидетельствует сильная корреляционная связь между результатами теста и суточным балансом по назогастральному зонду. Аргументированная верификация возможной непереносимости энтерального питания с помощью теста абсорбции парацетамола может существенно повысить эффективность и безопасность метода зондового питания, а также улучшить результаты лечения пациентов ОРИТ.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Сивков О.Г., Лейдерман И.Н., Луцюк М.И. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи; обоснование научной значимости.