Нозокомиальная пневмония (НП) — заболевание, характеризующееся появлением на рентгенограмме новых очагово-инфильтративных изменений в легких спустя 48 ч и более после госпитализации в сочетании с клиническими данными, подтверждающими их инфекционную природу (новая волна лихорадки, гнойная мокрота или гнойное отделяемое трахеобронхиального дерева, лейкоцитоз и др.), при исключении инфекций, которые имелись в инкубационном периоде на момент поступления больного в стационар [1]. Нозокомиальный трахеобронхит (НТ), связанный с проведением искусственной вентиляции легких, — трахеобронхит, развившийся не ранее чем через 48 ч от момента интубации трахеи и начала проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ), при отсутствии признаков легочной инфекции на момент интубации [1].
По данным Яковлева С.В. и соавт. [2], распространенность нозокомиальных инфекций в стационарах Москвы составила 7,61 %, внебольничных инфекций — 28,53 %. Наибольшая распространенность нозокомиальных инфекций отмечена в отделениях реанимации — 26,28 % и неврологии — 13,73 %; распространенность нозокомиальных инфекций в терапии и хирургии была примерно одинаковой — 4,76 и 4,12 %, а в урологии — наименьшей, 2,92 %. Среди нозокомиальных инфекций наиболее частыми были инфекции нижних дыхательных путей — 42,4 %. Актуальные возбудители нозокомиальных инфекций у взрослых характеризовались множественной устойчивостью к антибиотикам. НП — наиболее распространенная нозокомиальная инфекция у больных на ИВЛ (9–27 %). В Российской Федерации в 2006 г. было зарегистрировано 25 852 случая НП (заболеваемость 0,8/1000 больных). НП развивается у 0,5–0,8 % госпитализированных больных, а в отделении реаниматологии — в 10–15 раз чаще (9–24 % при ИВЛ более 48 ч) [1–3].
В США для выявления осложнений, связанных с проведением ИВЛ, и эпидемиологического мониторинга за ними (не для клинической диагностики!) используют понятие ventilator-associated event — VAE (событие, связанное с ИВЛ), которое объединяет ventilator-associated condition — VAC (состояние, связанное с проведением ИВЛ), infection-related ventilator-associated complication — IVAC (связанное с инфекцией осложнение, развившееся на фоне проведения ИВЛ) и possible VAP (возможная пневмония на фоне проведения ИВЛ). Диагностические критерии VAE: ухудшение оксигенации после периода стабильности или улучшения клинического статуса больного; системные признаки инфекции; лабораторные признаки инфекции дыхательных путей. Рентгенологические признаки, как наиболее субъективные, исключены из алгоритма диагностики VAE. Данное событие может быть вызвано разнообразными причинами, такими как НП, НТ, острый респираторный дистресс-синдром, кардиогенный и некардиогенный отек легких, тромбоэмболия легочной артерии, ателектазирование и др. Использование данных эпидемиологических критериев позволяет выявить группы больных с наибольшим риском внутрибольничного инфицирования, сопоставить ситуацию в различных учреждениях, оценить эффективность эпидемиологических мероприятий, выявить проблемы и спланировать алгоритмы их решения [1, 4]. В Европе данные критерии не используются.
Ранняя диагностика НП и ее осложнений основывается на использовании чувствительных и специфичных молекулярных биомаркеров в комплексе с клиническими и инструментальными методами.
Опыт использования комплексных клинических, лабораторных и инструментальных методов диагностики НП показывает, что диагноз НП достоверен при наличии клинических, рентгенологических и микробиологических критериев. Критерии диагностики НП общеизвестны и изложены в национальных рекомендациях [1]. Полный комплекс критериев выполняется только у 31 % больных. У 47 % больных выявляется лишь сочетание клинических и лабораторных или клинических и рентгенологических, или лабораторных и рентгенологических критериев. У 22 % пациентов удается выявить только один из трех групп диагностических признаков, что делает диагноз НП сомнительным [5]. Биомаркеры обладают значительными перспективами в отношении диагностики и мониторинга эффективности лечения НП, т. к. они позволяют в минимальные сроки и наименее инвазивно получить информацию о состоянии больного. Любой биомаркер должен использоваться только в сочетании с клинической оценкой больного [6].
В наших исследованиях доказано, что белок клеток Клара (CCP) является чувствительным и специфичным диагностическим молекулярным биомаркером наличия Pseudomonas aeruginosa при НП: содержание белка клеток Клара ≤ 17,5 нг/мл, диагностический диапазон 4,5–15,2 нг/мл, чувствительность 92,7 %, специфичность 72,0 %, площадь под кривой 0,84; 95%-й доверительный интервал (95% ДИ) 0,713–0,926; p = 0,0001. Кроме того, по результатам нашего исследования был разработан способ оценки эффективности ингаляционной антибиотикотерапии НП, включающий контроль содержания CCP в сыворотке крови до начала антибактериальной терапии и после первой ингаляции, отличающийся тем, что определяют содержание CCP в сыворотке венозной крови за 1 ч до первой ингаляции антибиотика и через 1 ч после ингаляции с помощью иммуноферментного анализа; увеличение содержания CCP по крайней мере в 1,5 раза свидетельствует об эффективности ингаляционной антибактериальной терапии. Полученные результаты подтверждаются данными ряда экспериментальных работ, в которых показано, что Pseudomonas aeruginosa выраженно угнетает экспрессию проксимальной части промотора гена CCP в альвеолоцитах. Угнетение активности промотора данного гена вызвано главным образом фактором некроза опухоли-α, секретируемым Pseudomonas aeruginosa [7]. В исследовании Hayashida S. et al. на модели мышей, нокаутных по гену CCP, было показано, что интратрахеальное введение культуры Pseudomonas aeruginosa ингибирует синтез CCP [8].
Секреторные клетки в терминальных бронхиолах были описаны немецким анатомом Максом Клара (1899– 1966) в 1937 г. [9]. С 1955 г. в литературе появился термин «клетки Клара» (СС10, СС16, утероглобин) [10], CCP был обнаружен в 1984 г. [11]. Клетки Клара представляют собой безреснитчатые клетки, не продуцирующие слизь клетки, расположенные в терминальных бронхиолах. В легких человека они составляют 15 – 20 % эпителиоцитов, в то время как в легких мышей — 70–90 %. Клетки Клара секретируют ряд биологически активных веществ, которые участвуют в защите и репарации бронхиального эпителия, деградации слизи, регуляции воспаления, детоксикации ксенобиотиков [12]. Повышение содержания CCP в крови при ОРДС связано с повреждением структур аэрогематического барьера и терминальных бронхиол с последующим проникновением белка в кровь. Содержание CCP в бронхоальвеолярном лаваже может выступать в роли предиктора развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у больных в критических состояниях. По данным Determann R. et al. (2009), развитие ОРДС при НП сопровождается трехкратным приростом CCP в плазме [13]. В исследовании Negrin L. et al. (2017) [14] было показано, что CCP (содержание на 2-е сут после политравмы 30,51 нг/мл, чувствительность 71,4 %, специфичность 69,85 %) информативен для прогнозирования развития НП на фоне ОРДС у травмированных с политравмой. В исследовании Lin J. et al. (2018) доказано, что CCP является чувствительным (90,4 %) и специфичным (79,8 %) маркером повреждения структур аэрогематического барьера при ОРДС (диагностический уровень 33,3 нг/мл), коррелирует со степенью тяжести ОРДС (т. е. со степенью повреждения структур аэрогематического барьера), уровень CCP выше у умерших и ассоциирован с большей длительностью пребывания в отделении реаниматологии [15].
Сурфактантные протеины являются важной частью иммунной системы легких. Сурфактант легких человека представляет собой многомолекулярный комплекс, состоящий из фосфолипидов и холестерина (всего 90 %) и сурфактантных протеинов (10 %). Сурфактантные протеины состоят из гидрофильных белков с высокой молекулярной массой, SP-A и SP-D и низкомолекулярных SP-B и SP-C, которые необходимы для формирования биофизических свойств сурфактанта. Сурфактант является не только поверхностно-активным веществом в легких, но участвует в мукоцилиарном клиренсе и обмене жидкости в легких [16]. Сурфактантный протеин D (SP-D) представляет собой молекулу распознавания паттернов, принадлежащую к семейству коллектинов. Человеческие коллектины также включают в себя сурфактантный протеин A (SP-A), который имеет распределение в организме и функции, частично перекрывающиеся с SP-D. Основная функция SP-D — регуляция уровня липидов сурфактанта, а также участие в гомеостазе фосфолипидов вне легких. Кроме того, SP-D экспрессируется в мышечных клетках и эндотелии, где функционирует как противовоспалительное вещество [15].
В нашем исследовании установлено, что сурфактантный протеин D является чувствительным и специфичным диагностическим молекулярным биомаркером повреждения структур аэрогематического барьера при НП, осложненной ОРДС: содержание сурфактантного протеина D ≥ 111,2 нг/мл, чувствительность 68,2 %, специфичность 92,3 % (площадь под кривой 0,85; 95% ДИ 0,684–0,945; p < 0,0001). Комбинированный анализ содержания в крови сурфактантного протеина D, индекса оксигенации и индекса внесосудистой воды легких позволяет значительно повысить площадь под кривой: чувствительность 81,0 %, специфичность 100,0 %, диагностический уровень сурфактантного протеина D > 93,7 нг/мл (площадь под кривой 0,96; 95% ДИ 0,817–0,998; p < 0,0001), индекс оксигенации < 280, индекс внесосудистой воды легких > 8,3 мл/кг [17].
При ОРДС повышение SP-D в плазме обусловлено повреждением структур аэрогематического барьера с повышением его проницаемости для SP-D, а также пролиферацией альвеолоцитов II типа и увеличением синтеза SP-D. Содержание SP-D в плазме крови отражает степень повреждения клеток альвеолярного эпителия II типа и повышение проницаемости аэрогематического барьера при ОРДС. Исследований по диагностической значимости SP-D при НП в доступной литературе было найдено крайне мало. Работ по динамике SP-D при НП, осложненной ОРДС, а также по совместному анализу SP-D, индекса оксигенации и индекса внесосудистой воды легких найдено не было. У мышей, дефицитных по SP-D, значительно более выражена клеточная реакция на территории легких в ответ на инстилляцию липополисахаридов [18]. У детей с НП содержание SP-D в бронхоальвеолярном лаваже повышается, и данное повышение наиболее выражено у больных с Pseudomonas aeruginosa в бронхоальвеолярном лаваже [19]. Эти данные подтверждены в исследовании Tekerek N. et al. [20]. В работе Park J. et al. [21] показано, что содержание в крови SP-D выше при ОРДС, развивающемся на фоне НП (87 % больных в данном исследовании имели прямой ОРДС), причем чувствительность SP-D для диагностики ОРДС составила 74 %, специфичность — 63 %, площадь под ROC-кривой — 0,71 (содержание SP-D — 12,7 нг/мл). Известно, что содержание в крови SP-D выше при прямом ОРДС, чем при непрямом.
Принципы профилактики НП основаны на знании факторов риска, этиологии и патогенеза данного инфекционного осложнения критических состояний [1–2]. К факторам риска НП, связанным с течением основного заболевания, относятся: пожилой возраст, мужской пол; алкоголизм и наркомания; наличие тяжелых сопутствующих заболеваний (хроническая обструктивная болезнь легких, заболевания центральной нервной системы, язвенная болезнь желудка); уровень сознания больного; степень выраженности полиорганной недостаточности, в особенности почечная недостаточность; ОРДС, проведение экстракорпоральной оксигенации; состояние после клинической смерти и оживления; ожоги; перенесенное экстренное оперативное вмешательство; реоперация; перенесенное оперативное вмешательство (нейрохирургия, торакальная хирургия, кардиохирургия); пониженное питание; иммуносупрессия различного генеза; постельный режим, необходимость проведения зондового питания, дисфагия, аспирация, выраженный болевой синдром [22–26]. К факторам риска НП, связанным с инвазивным характером лечебного процесса, относятся: гемотрансфузия в периоперационном периоде; интубация трахеи или трахеостомия длительностью более 48 ч, реинтубация, экстренная интубация; санация трахеобронхиального дерева, частая смена дыхательного контура; горизонтальное положение головного конца кровати; применение назогастрального зонда; необходимость инвазивного мониторинга, длительное применение инвазивных устройств; транспортировка больного [22–26].
Также НП может развиваться и вследствие наличия недостатков организации лечебного процесса: перегруженность отделений, нехватка персонала и площадей, дефицит расходного материала, отсутствие или недостаточность специальной подготовки персонала, несоблюдение правил профилактики и отсутствие системы мониторинга госпитальных инфекций с анализом резистентности штаммов к антибиотикам, дезинфектантам [23–28].
К общим мероприятиям по профилактике любой нозокомиальной инфекции относятся: эпидемиологический надзор и локальный микробиологический мониторинг; изоляция больных с инфекционными осложнениями и носителей полирезистентной нозокомиальной микрофлоры; достаточная комплектация отделения персоналом, обучение персонала доказательным приемам ухода за больными; использование одноразового расходного материала; соблюдение рекомендаций по стратегии и тактике антимикробной терапии; сокращение периоперационного периода; ранняя реабилитация в послеоперационном периоде; своевременная санация внелегочных очагов инфекции; своевременное удаление всех инвазивных устройств; обработка рук персонала [1–2; 22–25].
Профилактика НП должна включать в себя комплекс мероприятий, включающий в себя наиболее эффективные и исключающий вредные. Отдельные меры не будут эффективными [29–32].
1. Обработка полости рта водным раствором хлогексидина [33]. Обработка полости рта антисептиками была выбрана в качестве профилактики НП исходя из представлений о патогенезе НП — микроаспирация содержимого ротовой полости. Первое исследование хлоргексидина проводилось в 1996 г. — было продемонстрировано 69%-ное снижение частоты развития НП; летальность в группе хлоргексидина составила 1,2 % против 5,6 % в группе без его использования [34]. Данный антисептик был выбран в первую очередь с учетом его безопасности в стоматологии [35–36]. В крупном метаанализе 2007 г. [37] было показано 40%-ное снижение частоты развития НП; в последующем метаанализе 2011 г. [38] — 33 %, а в Кокрановском обзоре 2016 г. 26%-ное снижение частоты развития НП [39]. В международные и отечественные рекомендации по НП была включена обработка полости рта раствором хлоргексидина [2; 40–41]. Тем не менее ни в одном рандомизированном исследовании эффективность данной методики не была доказана, а в метаанализах объединяли исследования, выполненные на разных группах пациентов с разной продолжительностью ИВЛ, а также слепые и открытые исследования. Кроме того, диагностические критерии НП субъективны и низкоспецифичны [42].
Метаанализ [43], в котором отдельно были проанализированы пациенты кардиохирургического и некардиохирургического профиля, показал, что снижение частоты развития НП обусловлено в первую очередь результатами исследований в категории кардиохирургических пациентов. Не было выявлено влияния на продолжительность ИВЛ, время пребывания в отделении реаниматологии или в стационаре. Более того, было доказано, что летальность выше при использовании хлоргексидина, что особенно выражено в категории некардиохирургических пациентов. Риск летального исхода закономерно возрастает параллельно увеличению концентрации раствора хлоргексидина, который используется для обработки полости рта [44–45].
Повышение летальности при применении хлоргексидина может быть связано с микроаспирацией части антисептика с развитием ОРДС [46–49] или с системной токсичностью препарата [50]. Другой возможный риск, связанный с обработкой полости рта хлоргексидином, — повреждение слизистой полости рта при использовании 2% раствора [51]. К сожалению, нет достаточно убедительных доказательных данных в пользу того, что для профилактики НП достаточно гигиенической обработки полости рта без антисептиков [42].
По данным последнего метаанализа [33], эффективность данной методики была доказана исключительно в категории кардиохирургических пациентов, которые находятся на ИВЛ не более 24 ч. Также необходимо принимать во внимание методологические аспекты исследований по эффективности хлоргексидина в профилактике НП: обработка полости рта хлоргексидином (антисептик) неизбежно снижает частоту положительных культур мокроты [34]. В одноцентровом ретроспективном исследовании Deschepper M. [53] (2018) было показано увеличение риска летального исхода при использовании хлоргексидина.
2. Подъем головного конца кровати на 35– 40° [53, 54]: снижение частоты НП, но нет влияния на длительность ИВЛ, время пребывания в отделении реаниматологии, летальность. В испанском исследовании была предпринята попытка использовать положение пациента на боку с опущенным головным концом кровати (латеральный Тренделенбург) с целью профилактики НП [55]: частота развития НП в этой группе была ниже, но не было выявлено влияния на другие исходы (длительность ИВЛ, время пребывания в отделении реаниматологии, летальность). В группе с применением положения латеральный Тренделенбург чаще развивалась рвота.
3. Смена дыхательного контура только при наличии видимого загрязнения или поломки.
4. Профилактика тромбозов глубоких вен.
5. Минимизация медикаментозной седации, перерывы в седации [56–59].
6. Использование интубационных трубок с аспирацией секрета надманжеточного пространства — по данным последнего метаанализа, не было доказано влияния данной методики на длительность ИВЛ, время пребывания в отделении реаниматологии, летальность [60]. В настоящее время нет доказательств, что специализированный дизайн манжеты интубационной трубки каким-либо образом снижает частоту развития НП или влияет на исходы [61].
7. Пробиотики позволяют снизить частоту развития НП, но не влияют на другие исходы. Результаты данных исследований в значительной степени зависят от микробного состава используемых препаратов [61–63].
8. Селективная деконтаминация ротовой полости или желудочно-кишечного тракта. Данное профилактическое мероприятие эффективно работает в странах с низкой антибиотикорезистентностью (например, в Нидерландах, где и были получены основные положительные результаты по данной проблеме). Необходимо отметить, что профилактика стресс-язв желудочно-кишечного тракта ассоциирована с повышенным риском развития НП [65–66].
9. Предпочтительное использование неинвазивной вентиляции легких, если клиническая ситуация позволяет [1–2].
10. Протоколизированный перевод больного на самостоятельное дыхание [1–2].
11. Одним из альтернативных, требующих дальнейшего изучения, подходов является применение ингаляционных антибиотиков при НТ с целью профилактики развития НП. Данные крупного метаанализа 2016 г. показывают, что в настоящее время доказательных данных для рекомендации использования ингаляционных антибиотиков при НТ недостаточно [67]. С другой стороны, по данным наиболее актуального метаанализа 2018 г., применение ингаляционных антибиотиков при НТ позволяет снизить частоту развития НП (ОШ 0,53; 95% ДИ 0,34–0,84), но не влияет на летальность. Причем данный эффект максимально выражен именно при ингаляционном применении антибиотиков (ОШ 0,46; 95% ДИ 0,22–0,97), но не при инстилляции антибиотиков в трахею (ОШ 0,57; 95% ДИ 0,28–1,15) [68].
Таким образом, НП и НТ представляют актуальную проблему анестезиологии-реаниматологии. Перспективным направлением ранней диагностики НП и ее осложнений является изучение новых молекулярных биомаркеров, в частности CCP и сурфактантных протеинов. Эффективная профилактика НП быть основана на комплексе современных доказательных методов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Кузовлев А.Н., Мороз В.В. — литературный поиск, подготовка обзора литературы, оформление в соответствии с правилами журнала.