Полиорганная недостаточность (ПОН) — множественная прогрессирующая и/или последовательная недостаточность функции органов («классическое» определение Baue et al.) — остается бременем для всей системы оказания медицинской помощи вообще и для служб реанимации в частности в силу высокой затратности лечения и поддерживающих мероприятий, низкой вероятности благоприятного развития сценариев ПОН, значимым влиянием ПОН на отдаленные исходы критических состояний (длительный когнитивный дефицит у выживших, низкое качество жизни, высокая частота физических ограничений даже в молодом возрасте пациентов) [1, 2]. В 1977 г. термин «полиорганная недостаточность» был впервые предложен группой Ben Eiseman, в статье которых было впервые описано наличие множественной органной недостаточности у 42 пациентов с тяжелой сочетанной травмой [3]. Существующие теории ПОН с момента описания данного синдрома предполагали наличие бимодального характера ПОН [4], однако суть бимодального феномена со временем изменилась: если в первой половине 90-х гг. ПОН зачастую носила характер «ятрогенного» повреждения вследствие отсутствия стандартных операционных процедур, данных широкомасштабных рандомизированных и основанных на доказательности исследованиях оценки влияния стратегических мер по лечению критических пациентов, то на данный момент подобные проблемы в основном решены (например, обоснование использования «концепции малых дыхательных объемов» при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) позволило нивелировать неблагоприятные клинические исходы, связанные не столько с собственно ОРДС, сколько с развитием вентилятор-индуцированного повреждения легких) [5, 6]. Тем не менее за «первым ударом» (first hit) следует второй пик формирования ПОН («хроническая» госпитальная инфекция мультирезистентными штаммами, реактивация вирусов, мальнутриция и кахексия, саркопения, иммуносупрессия, персистирующая зависимость от поддерживающей терапии), что, собственно, и обусловливает сложность лечения, ведет к формированию персистенции ПОН и делает практически неснижаемой планку госпитальной летальности и неблагоприятных исходов критических состояний — это, в свою очередь, обосновывает целесообразность изменения подходов как к диагностике, так и терапии ПОН путем внедрения эффекта персонификации и создания клинического, иммунологического и генетического портрета критического пациента [7].
Теория danger — принципиальный прорыв в патогенезе, в том числе и критических состояний, — объединила врожденный и приобретенный иммунитет и доказала схожесть и универсальность формирования так называемого ответа хозяина (host response) как при сепсисе, так и при воздействии на пациента неинфекционного характера повреждения (травма, ишемия/ре- перфузия) [8].
Клетки в условиях стерильной неинфекционной или инфекционной системной воспалительной реакции (СВР) обладают возможностью выброса так называемых аларминов или дистресс-ассоциированных паттернов (danger-associated molecular patterns — DAMP), теоретическое обоснование термина произошло от аналогичных молекулярных паттернов инфекционного (связанного с возбудителями — бактериями, вирусами, грибами) генеза — патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (pathogen-associated molecular patterns — PAMP). Толл-подобные рецепторы (toll-like receptors — TLR), RAGE-рецепторы, нуклеотид-связывающие домены олигомеризации (NOD) и NOD-со- держащие богатые лейцином последовательности объединяются термином «паттерн-распознающие рецепторы» (PRR) и обладают универсальностью активации клеток макроорганизма в ответ на внешнюю стимуляцию. Внутриклеточные DAMP представлены молекулами, которые в физиологических условиях включены в нормальный цикл работы клетки, в таких условиях они не распознаются иммунной системой, что отличает их от воспалительных цитокинов. DAMP активируют PRR с дальнейшей активацией иммунного ответа, внеклеточные DAMP способны связываться с PRR после деструкции тканей и клеток в виде растворимой формы DAMP.
Среди кандидатных аларминов в разные годы были рассмотрены (и была доказана их роль в генезе ПОН) циркулирующие митохондриальные и ядерные ДНК, белки теплового шока, связанные с гистонами белки, компоненты внеклеточного матрикса [9–11]. В области тканевого повреждения (или в очаге инфекции) нейтрофилы, резидентные макрофаги и дендритные клетки определяют и координируют воспалительный ответ посредством передачи сигналов через систему DAMP-PRR и дальнейшей активации инфламмасом — многомерных белковых цитозольных комплексов, которые вовлекаются в активацию врожденного иммунитета [12]. Связывание DAMP и PRR ведет к сигнальной трансдукции, что реализуется через активность ряда транскрипционных факторов, таких как ядерный фактор каппаби (nuclear factor κB — NF-κB), который вызывает экспрессию генов системного воспаления. Инфламмасомы активируют каспазу-1, которая, в свою очередь, переводит потенциально провоспалительные интерлейкины ИЛ-1β и ИЛ-18 в их активные формы [13].
Локальный воспалительный ответ является важнейшим в отношении координации раннего тканевого ремоделирования, неоваскуляризации, активности ростовых факторов и реализации репарации как «исхода» и сбалансированности воспаления.
Выраженная деструкция тканей, значительная нагрузка микроорганизмами или инвазия высоковирулентных возбудителей вызывают дисрегуляцию системного воспалительного ответа. Локальный выброс цитокинов и активация воспаления могут быть избыточными в ответ на инфекционный или неинфекционный стимул. Цитокины активируют эндотелиоциты и вызывают фиксацию на поверхности эндотелиальной выстилки комплемента, в дополнение к этому неспецифические иммунные клетки (нейтрофилы и макрофаги) путем выброса свободных радикалов (СР) кислорода и токсических гранул могут вызвать локальный тканевой некроз. Все перечисленное ведет к дополнительному выбросу DAMP и потенцированию круга активности иммунного ответа [14].
Некроптоз и пироптоз являются вариантами несвязанной с апоптозом программированной клеточной гибели при дисрегуляции воспаления. С учетом альтернативного пути активации клеточной гибели подобный механизм ведет к выбросу дополнительных DAMP. Выброс ДНК из нейтрофилов и макрофагов формирует так называемые нейтрофильные внеклеточные ловушки (neutrophil extracellular trap — NET), которые выключают участок кровотока из системного кровообращения и способны уничтожать бактерии и клетки собственного организма путем нетоза (от аббревиатуры NET). Особенностью является и тот факт, что гибель клеток ведет к выбросу цитокинов вне локального очага повреждения, тем самым реализуя дистантный эффект потенцирования СВР и ПОН [15].
Митохондриальная ДНК (митДНК) уже в течение нескольких лет рассматривается как один из многообещающих кандидатных аларминов. Когда из поврежденных митохондрий вследствие разрыва мембран клеток выбрасывается содержимое, специфические компоненты митохондрий распознаются организмом PRR-системы первичного иммунитета как РАМР из-за схожести с N-формильными компонентами стенки клеток бактерий с последующей реализацией системного воспалительного ответа [16]. Особенностью является тот факт, что мит- ДНК способна индуцировать СВР вне наличия первичной бактериальной нагрузки. Более того, выброс мит- ДНК, который превышает возможности внутриклеточной аутофагии в отношении снижения уровня мит- ДНК, ведет к TLR-9 опосредованному системному воспалительному ответу в эндотелиоцитах, что может быть компонентом формирования системной барьерной недостаточности [17].
Эндотелий — избирательная мембрана, регулирующая движение воды, электролитов, микро- и макромолекул и клеток между тканями и кровью. Известно, что эндотелий обладает свойствами активной регуляции подобных перемещений, и ряд авторов доказали важнейшую роль, которую играет эндотелий в реализации СВР и ПОН как при сепсисе, так и при неинфекционной СВР. Так, Deutschman et al. в своем обзоре показали, что основой для расстройства гомеостаза при ПОН может являться так называемая барьерная недостаточность. По сути, есть два компонента взаимосвязи ПОН и барьерной недостаточности: активация сигнальных молекул и вовлеченность эндотелиальной выстилки в генерализацию воспалительного ответа и формирование капиллярной утечки с активацией молекул, участвующих в системе гемостаза и развитии микротромбозов [18].
Ранее было изучено, что следствием экспрессии воспалительных рецепторов является инфильтрация лейкоцитами и гиперпродукция воспалительных медиаторов. По аналогии с лейкоцитами эпителиальные клетки ряда органов экспрессируют воспалительные рецепторы на своей поверхности и могут также участвовать в выбросе медиаторов (цитокины, хемокины, оксид азота) [19]. Таким образом, эндотелиоциты и эпителиоциты становятся ответственными за воспалительный ответ, эти клетки способны распознавать такие лиганды, как DAMP и PAMP, в тканях и продуцировать такие биологические активные молекулы, как хемокины и провоспалительные и противовоспалительные медиаторы, а также факторы свертывания. Механизмы подобного амплифицирования системного воспаления посредством ряда транскрипционных факторов (например, NF-κB) формируют специфические условия, которые рядом исследователей были объединены под названиями «СВР-индуцированный васкулит» (SIRS-induced vasculitis — SIVA, по Matsuda) или «шок-индуцированная эндотелиопатия» (shock-induced endotheliopathy — SHINE, по Johansson) [20, 21].
Могут быть выделены разные пути активации системы гемостаза на уровне микроциркуляции при системном воспалительном ответе. Важнейшим является формирование тромбина, обусловленное выбросом тканевого фактора. В условиях СВР основными источниками тканевого фактора являются моноциты, макрофаги, кроме того, усиливается роль в выбросе тканевого фактора активированного эндотелия [22, 23].
Активированные цитокинами эндотелиальные клетки экспрессируют тканевой фактор, который в свою очередь, через связь с факторами VII и X вызывает синтез тромбина и фибрина. Кроме того, есть мнение авторов о том, что тканевой фактор может вызывать «слущивание» (или шеддинг) микрочастиц с поверхности эндотелия, что также активирует СВР [24, 25].
Поверхность эндотелия вне системного воспаления «защищена» системой антикоагулянтов (система протеина C + S, антитромбин, ингибитор тканевого фактора), эндотелиальная дисфункция вызывает выключение всех трех компонентов защиты. При СВР наблюдаются угнетение синтеза антитромбина, усиление процесса разрушения путем воздействия активированных нейтрофилов и активное потребление. Функция ингибитора тканевого фактора повреждается за счет снижения синтеза гликозаминогликанов на поверхности эндотелия. Система протеина С+S повреждается за счет нарушения синтеза, наблюдается нарушение активности системы за счет нарушения экспрессии тромбомодулина на поверхности эндотелиоцитов [26].
СВР и свертывание на уровне микроциркуляции могут взаимно усиливаться за счет формирования системы NET[27]. В ходе активации любыми лигандами PAMP и DAMP нейтрофилы формируют во внеклеточном пространстве так называемые сетевые структуры, имея в своем составе ДНК нейтрофила как основного структурного компонента ловушки, гистоны, биологически активные молекулы (эластаза нейтрофилов, лактоферрин, миелопероксидаза, катепсин G). Целью формирования ловушки является локализация и нейтрализация бактерий и грибов [28]. Факт образования ловушек был назван «нетоз», что отличает подобный вариант гибели нейтрофилов от некроза и апоптоза. Нити ДНК в составе ловушек способны контактно активировать калликреинкининовую систему и факторы системы свертывания крови, вызывать адгезию изменeнных тромбоцитов, блокировать микроциркуляцию за счет повреждения эндотелия путем воздействия медиаторов из состава ловушек, что может поддерживать СВР и ПОН в случае избыточного образования NET [29].
Апикальная поверхность эндотелиальных клеток, расположенных в кровеносных, лимфатических сосудах и сердце, покрыта гликокаликсом, слоем глубиной от 1 до 3 мкм. Компонентами гликокаликса являются заякоренные к клеткам протеогликаны, боковые цепи глюкозаминогликанов и сиалопротеины [30, 31]. В состав протеогликанов входит белковое ядро, в которому фиксированы глюкозаминогликаны; в состав белкового ядра входят синдикан, глипикан и перлекан. Данная сеть обволакивает поверхность эндотелия со стороны просвета кровеносного сосуда с проникновением в межклеточную расщелину вплоть до соприкосновения с внеклеточным матриксом базальной мембраны. Все растворимые компоненты (альбумин, тромбомодулин) и ряд сывороточных белков (антитромбин III, молекулы клеточной адгезии) связаны с внутрипросветной фазой гликокаликса.
Визуализация гликокаликса затруднена по причине нестабильности и хрупкости трехмерного слоя.
Классический метод — трансмиссионная электронная микроскопия — ограничена в использовании по причине технических особенностей методики и прежде всего невыполнимости метода in vivo. Другим методом является оценка флюоресценции гликокаликса с использованием флюоресцентных меток и конфокальной микроскопии. Прижизненная микроскопия и/ или использование полупроницаемых меток и оценка внутрисосудистого распределения являются одними из вариантов прижизненной оценки повреждения гликокаликса in vivo. Кроме того, методом иммуноферментного анализа могут быть определены сывороточные концентрации компонентов гликокаликса (синдикан) с оценкой ангиопоэтинов и уровня микроальбуминурии [32].
Гликокаликс играет ключевую роль в физиологии микроциркуляции и проницаемости эндотелиального барьера, поддерживая онкотический градиент, регулируя адгезию/миграцию лейкоцитов и ингибируя микроциркуляторный тромбоз [33].
Гликокаликс выполняет роль механотрансдуктора, который передает силы сдвига на эндотелиоциты посредством белковых комплексов. Конформация гликокаликса ведет к выбросу оксида азота, что вызывает изменение регуляции сосудистого тонуса и перераспределение кровотока и потока кислорода к тканям, что делает гликокаликс ответственным за микроциркуляторный дистресс-синдром в условиях шока, ишемии и реперфузии и состояния «нефизиологического кровообращения» (например, экстракорпоральная перфузия), для восстановления метаболического сопряжения органной функции и локальной гемодинамики [34].
Гликокаликс формирует так называемую модель «парацеллюлярной проницаемости», в которой он регулирует проницаемость жидкости и растворенных веществ и макромолекул в интерстициальное пространство из просвета сосуда, прежде всего данный фактор является ведущим в отношении проницаемости слоя «гликокаликс/внутрисосудистая жидкость» для альбумина, что, по сути, формирует так называемый синдром повышенной проницаемости капилляров [35].
В ходе системного воспаления структура и функция гликокаликса нарушаются с активным участием нарушенной функции в реализации эндотелиального повреждения и барьерной недостаточности. Наиболее значительным является разрушение нормальной парацеллюлярной проницаемости и перераспределения альбумина в интерстициальное пространство, далее по значимости идет нарушение сосудистого тонуса с депонированием крови в микроциркуляции, повреждение гепаран-сульфата с формированием прокоагулянтного локального внутрисосудистого гомеостаза и микротромбозами, экспрессия молекул межклеточной адгезии и усиление трафика лейкоцитов по эндотелиальной поверхности, оксидативное повреждение эндотелия [36, 37].
Реализация иммунологического ответа на PAMP и DAMP вовлекает в процесс критические для гомеостаза регуляторные нейроэндокринные механизмы. Замкнутая цепь регуляции нейроэндокринного ответа, объединяющая нейроэндокринную, нервную и иммунную системы, состоит из двух компонентов — сенсорного афферентного и регуляторного эфферентного. Афферентная импульсация модулируется цитокинами и гормонами, которые проникают через гематоэнцефалический барьер в портальную систему гипофиза. Эфферентная часть нервной регуляции характеризуется наличием «воспалительного рефлекса» [38].
Липополисахариды, бактериальные токсины, провоспалительные цитокины и другие медиаторы системного воспалительного ответа взаимодействуют напрямую с сенсорными нейронами вегетативной нервной системы с реализацией афферентного потенциала действия, который «двигается» по сенсорным компонентам блуждающего нерва до ядра одиночного тракта в стволе мозга. Данные сигналы необходимы для формирования гипертермии и иных неврологических симптомов воспалительного ответа. «Воспалительный рефлекс» является ведущим в отношении выброса фактора некроза опухоли (ФНО) в ответ на ЛПС и иные медиаторы системного воспаления. Эфферентные сигналы из ствола мозга идут к ганглиям чревного сплетения, в которых находятся адренергические клетки селезеночных нервов. В окончаниях селезеночных нервов норэпинефрин, выбрасываемый аксонами, взаимодействует с подвидами Т-клеток, которые экспрессируют холинацетилтрансферазу, фермент, лимитирующий биосинтез ацетилхолина [39, 40]. Ацетилхолин, продуцируемый данными клетками, взаимодействует с никотин-ацетилхолиновыми рецепторами, которые экспрессируются в пульпе селезенки и макрофагах краевой зоны. Передача сигнала посредством ацетилхолиновых рецепторов подавляет внеядерную транслокацию NF- κB, стабилизирует митохондриальные мембраны и ингибирует активность инфламмасом, что в дальнейшем уменьшает выброс ФНО, ИЛ-1 и HMGB-1 (high mobility group box protein-1) [41].
Нервные импульсы также способны распространяться по симпатическим нервам из ствола головного мозга, что в окончательном итоге выражается в выбросе адренергических нейротрансмиттеров в тканях, взаимодействующих с клетками врожденного иммунитета и экспрессирующих α-и β-адренергические рецепторы, что вызывает модуляцию выброса цитокинов [42]. Еще одним эфферентным путем, который модулирует ответ цитокинов при СВР, является передача нервных импульсов по блуждающему нерву с регуляцией выброса допамина. Взаимодействия лигандов с допаминовыми рецепторами D1, экспрессирующихся на моноцитах и макрофагах, ослабляют воздействие ЛПС на выброс ФНО [43].
Следовательно, СВР инфекционного и неинфекционного генеза и тяжесть ответа (и, соответственно, тяжесть тканевого повреждения) зависят от исходного статуса вегетативной нервной системы, принимающей участие в регуляции врожденного иммунного ответа.
Все компоненты патофизиологии критических состояний (нарушение доставки и потребления кислорода, ишемия и реперфузия, сепсис) вызывают клеточный стресс и нарушают физиологию митохондрий. Ингибирование окислительного фосфорилирования и синтеза аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) нарушает электролитный (прежде всего кальциевый) гомеостаз, что в итоге вызывает увеличение продукции СР. Кроме того, отмечается нарушение структуры митохондрий — деструкция и фрагментация [44]. Считается, что продукция СР является важнейшим фактором митохондриальной дисфункции. Активность митохондрии регулируется наличием субстратов и доступностью АДФ и иными формами посттрансляционной модификации [45]. Считается, что предотвращение продукции СР митохондриями снижает выброс провоспалительных цитокинов, что может быть основой для коррекции интенсивной терапии ПОН путем целенаправленного воздействия на дисфункцию митохондрий. Последствиями митохондриальной дисфункции являются истощение запасов АТФ, выброс цитохрома С и апоптоз-индуцирующего фактора, выброс СР и оксида азота, нарушение аутофагии [46, 47].
Критическое состояние (ишемия, гипоксия) ведет к нарушению сопряжения окислительного фосфорилирования и протонного градиента за счет открытия во внутренней мембране митохондрии митохондриальных пор проницаемости, снижению концентрации АТФ, к потере митохондриального матрикса и разрушению митохондрий, формированию микровезикул в эндоплазматическом ретикулуме и цитоплазме, выбросу лизосомальных ферментов, что ведет, в свою очередь,к гибели клеток [48].
Нарушение функции митохондрий сопровождается выбросом проапоптотических факторов (цитохром С) из межмембранного пространства с активацией каспаз. Считается, что ведущими в этом процессе являются активность СР и липопероксидация мембран. Вторым значимым для активации апоптоза белком считается апоптоз-индуцирующий фактор. Проапоптотическая активность потенцируется ишемией и реперфузией за счет увеличения содержания внутриклеточного кальция, что вызывает, в свою очередь, деполяризацию мембраны митохондрии [49–51].
Аутофагия — один из механизмов эндогенной цитопротекции, который позволяет клеткам «избавляться» от поврежденных органелл или молекул. Имеются формы неспецифической и целенаправленной аутофагии, которые реализуются путем формирования секвестрации содержимого цитозоля за счет образования фагофор с двойной мембраной, которые далее созревают в аутофагосомы с лизисом содержимого, при наличии рецепторного белка на поверхности того или иного клеточного компонента может реализовываться целенаправленная аутофагия [52].
Митохондриальная дисфункция и нарушение биогенеза митохондрий и аутофагии считаются одними из важнейших компонентов ПОН, включая острое повреждение почек, ОРДС и нарушение функции сердечно-сосудистой системы. Морфологические нарушения при ПОН характеризуются снижением массы митохондрий, фрагментацией митохондрий и потерей структуры крист [53].
В качестве вариантов патофизиологии вовлечения митохондрий в генез ПОН исследователи называют опосредованное СР нарушение структуры и функции клеток, выброс мит- ДНК в качестве DAMP и дисфункцию биогенеза и аутофагии, энергетическую недостаточность клетки [54].
Первичный иммунный ответ в виде контролируемой или неконтролируемой СВР вызывает выброс медиаторов, который, в свою очередь, объясняет клеточный и гуморальный ответы организма. Ответ включает активность нейтрофилов, фагоцитарную активность, повреждение эндотелиального барьера и синтез острофазовых реактантов, хемотаксис нейтрофилов в очаг воспаления и/или тканевого повреждения, активность системы свертывания. Первичный провоспалительный ответ в зависимости от выраженности базовой активности медиаторов СВР сменяется компенсаторным противовоспалительным ответом, однако абсолютной ясности в последовательности этих фаз до сих пор нет, т. к. анализ больших баз данных генетического материала показал одновременную ап- и даун-регуляцию транскрипции генов, отвечающих за ответ. Известно, что вторая фаза — фаза противовоспаления — инициирует индуцированную иммуносупрессию. Фазность СВР зависит от многих факторов: коморбидность, факторы собственно возбудителя при сепсисе или выраженности тканевого поражения при стерильной СВР и, конечно, генетики. Ряд авторов считает, что собственно фаза индуцированной иммуносупрессии является адаптивным ответом, что, вероятно, расширяет возможности в терапии путем ее целенаправленной индукции [55, 56].
Одним из компонентов индуцированной иммуносупрессии является апоптоз иммунных клеток. Первичными агентами апоптоза служат каспазы митохондриального происхождения, наряду с ядерными факторами транскрипции они активируют программу апоптоза клеток. Апоптоз активируется параллельно с провоспалительным пиком медиаторов СВР. Т-клетки адаптивного иммунитета CD-4 и CD-8 особенно подвержены апоптозу, что доказывается экспериментами in vitro, когда сыворотка пациентов с сепсисом, будучи добавлена к культуре лимфоцитов, вызывала апоптотическую гибель клеток [57].
ИЛ-10, как ведущий цитокин с противовоспалительными свойствами, обнаруживается у пациентов в большинстве представленных исследований с ПОН. ИЛ-10 продуцируется регуляторными Т-лимфоцитами (Treg) и Т2-лимфоцитами, подавляя ответ CD-8 Т-клеток, что, в свою очередь, снижает активность по выбросу и синтезу моноцитами медиаторов воспаления. Данный феномен подавления провоспалительной активности моноцитов и называется собственно иммунным параличом, характеризуется апоптозом лимфоцитов (лимфопения), увеличением числа Treg и снижением экспрессии молекул основного комплекса гистосовместимости (MHC [major histocompatibility complex] класса II — HLA-DR [human leukocyte antigens]).
Клеточное истощение — характерный иммунологический симптом иммуносупрессии, характеризуется экспрессией Т-лимфоцитами ингибиторных рецепторов (PD-1, CD-69, CD-25), что не позволяет клеткам продуцировать цитокины. Одним из объяснений может быть чрезмерная нагрузка внешними антигенами (вирусы, бактерии) [59].
Нарушения метаболизма являются специфичными для ПОН и СВР. Имеются данные, что СВР вызывает метаболическую дисфункцию, специфичную для воспалительного ответа. Известно, что метаболиты сами по себе являются не только субстратами для метаболических процессов, но и субстратами для модификации иммунных клеток, служат медиаторами для передачи сигналов внутри и между клетками, регуляторами экспрессии генов, ингибиторами или активаторами ферментов [60]. Септическая кахексия — один из наиболее явных признаков проявления воспалительного метаболического комплекса. Кахексия — комплексный метаболический синдром, характеризирующийся потерей скелетной мышечной массы, что ассоциируется обычно с воспалением (вероятно персистирующим), инсулинорезистентностью и катаболизмом белков. Мышечная слабость как проявление индуцированной СВР кахексии считается ведущим условием персистирующей ПОН наряду с полинейропатией и полимиопатией критических состояний [61]. Системное воспаление посредством активации факторов транскрипции усиливает экспрессию генов убиквитина, атрогина-1, тем самым ускоряя разрушение белков [62]. Сопряжение воспаления и кахексии включает механизм выброса и активации супрессорных клеток миелоидного происхождения, клеток, которые одинаково активируются при септической и раковой кахексиях [63].
В здоровом организме эпителий тонкой кишки имеет поверхность в 40 м2, полностью обновляется каждые 5 дней, обладает эффектом барьера между иммунными клетками кишки и 40 трлн микроорганизмов, постоянно живущих в просвете кишки. Впервые мнение о ЖКТ как «моторе» ПОН было высказано почти 40 лет назад. Данная теория обосновала компонент внутрибрюшной гипертензии, абдоминального компартмент-синдрома и роль в развитии нозокомиальных инфекционных осложнений [64]. Первично апробированная теория транслокации микрофлоры из просвета кишки за счет интестинальной гиперпроницаемости, что приводило бы к транслокации интактных бактерий в кровоток, на данный момент не является абсолютно подтвержденной [65]. Считается, что лимфа, оттекающая от ЖКТ, содержит всего лишь незначительное число бактерий, обычно минимальную концентрацию ЛПС и цитокинов, однако липидные фактор лимфы и микросомальный белок-переносчик триглицеридов способны активировать TLR в легких, тем самым потенцируя СВР и ПОН [66]. Интестинальная гиперпроницаемость является основой вклада ЖКТ в патогенез ПОН. С подобными процессами ассоциируется апоптоз эпителиоцитов ЖКТ, разрывы плотных контактов за счет разрушения окклюдинов и клаудинов, нарушение функции киназы легких цепей белка миозина, нарушение реологии слоя слизи и уменьшение его гидрофобности [67]. Микробиом — комплексная экологическая система, которую следует учесть в ходе рассмотрения патофизиологии ПОН.
Исторически сложилось, что воспалительный процесс является пассивным, предполагает устранение стимула воспаления, снижение вплоть до остановки продукции хемоаттрактантов, разведение градиентов хемокинов и предотвращение последующего рекрутмента лейкоцитов. Однако за последние десятилетия рядом авторов было показано, что разрешение (резолюция) воспаления — процесс активный, связанный с синтезом биологически активных медиаторов, которые являются ведущими в отношении возвращения воспалительного гомеостаза. Исследователями доказано, что разрешение воспаления (подавления воспалительной реакции) характеризуется прекращением хемотаксиса, снижением синтеза провоспалительных и вновь образуемых медиаторов, снижением активности макрофагов, нейтрофилов и лимфоцитов. Важную роль в разрешении воспаления играют так называемые медиаторы восстановления (proresolving mediators) [68].
Эндофенотип — вновь введeнный подкласс, соединяющий генетическую детерминацию и собственно симптомы заболевания. Исходно понятие было введено в психиатрии, однако с учетом того, что данная классификация была предложена для разделения многофакторной патологии (чем являются и критические состояния) на более простые и, что важно, измеряемые проявления, данная концепция может быть использована в ходе оценки патофизиологии и выбора терапии ПОН. Поскольку стерильное системное воспаление, ПОН предполагают довольно сложное взаимоотношение между эндотелиальными клетками, тромбоцитами, лейкоцитами, системы свертывания, воспалительными медиаторами, вариабельность подобных отношений клеток и систем поддержания гомеостаза на фоне исходного генотипа пациента, состояния микробиома, возраста, коморбидной патологии требует персонификации диагностики и — самое важное — персонификации терапии. Это может быть объяснено тем, что в ходе исследований и разработок теории «опасности» (danger theory) была установлена способность клеточных поверхностных паттерн-распознающих рецепторов отвечать на DAMP и PAMP одновременно, что делает СВР и ПОН синтезом ответа организма как на инфекционный, так и неинфекционный стимулы. Вероятно, что каждому пациенту будет соответствовать определенный эндофенотип критического состояния, пути активации сигнальных рецепторов, состояния макроорганизма (генетика, воз- раст, характер питания и т. д.).
Примером подобного могут служить три воспалительных фенотипа, связанных с педиатрическим сепсисом, что обусловлено взаимоотношениями между воспалением и свертыванием и объясняет определенный ответ на терапию: 1) ПОН, ассоциированная с иммунным параличом; 2) ПОН, ассоциированная с тромбоцитопенией; 3) последовательная ПОН [69]. Для каждого фенотипа были характерны иммунносупрессорные или гипериммунные проявления определенной выраженности (изменение ответа клеток ex vivo на эндотоксин или цитокины, нарушение экспрессии HLA-DR и/или лимфопения, изменение системного содержания цитокинов), которые характеризовались клиническими критериями (время с момента начала критического состояния, выраженность гемостазиологических расстройств) [69].
Проект MARS, инициированный авторским коллективом Scicluna et al., поставил перед собой цель определить биологические релевантные молекулы с позиции молекулярного эндофенотипа. Проспективное обсервационное исследование в нескольких центрах в Нидерландах и Великобритании пациентов с сепсисом включало полногеномный профиль экспрессии с последующей кластеризацией и машинным обучением. Первичной задачей служило выявление генетического эндотипа пациента, вторичной — сопоставление эндотипа и клинических исходов и особенностей пациентов. Были выделены 4 эндотипа (исследователи назвали их MARS 1–4, гены сигналинг-цитокинов, паттерн-распознающих рецепторов, клеточной пролиферации, клеточной мобильности, сигнальных путей лимфоцитов, клеточной смерти, метаболических путей, катаболизма белков и трансляционной модификации), каждый из которых ассоциировался с определенными особенностями течения клиники сепсиса и исходом, что позволило авторам предложить вариант «генетической» подписи, состоящей из профиля экспрессии 140 генов [70].
СВР, ее дисрегуляция и формирование сложного ансамбля взаимоотношений аларминов, активности паттерн-распознающих рецепторов, включения в механизм системного эндотелиального повреждения, повреждения гликокаликса, митохондриального дистресс-синдрома, индуцированной иммуносупрессии, комплекса сопряжения метаболизма и воспаления и финального аккорда — активного процесса разрешения воспаления — делают практически сложной курацию пациентов с ПОН, объясняя как отсутствие понимания диагностических биохимических критериев органной недостаточности, так и провалы множества модулирующих стратегий, направленных на удаление/ ингибирование медиаторов СВР. Персонификация диагностических поисков и формирование эндофенотипа критического пациента как портрета со специфическими иммунологическими, генетическими и клиническими чертами — вероятный путь улучшения клинических исходов у пациентов с ПОН.
Источники финансирования. Работа выполнена в рамках гранта Президента РФ для государственной поддержки ведущей научной школы РФ НШ-2696.2018.7 за счет средств федерального бюджета «Прогнозирование и превентивная интенсивная терапия персистирующей полиорганной недостаточности».
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Е.В. Григорьев, Д.Л. Шукевич, Г.П. Плотников — концепция статьи, анализ литературных источников; А.Н. Кудрявцев, А.С. Радивилко — сбор источников литературы.