Надпочечниковая недостаточность (НН) — синдром, обусловленный снижением функциональных резервов коры надпочечников и уменьшением образования глюкокортикоидных и минералокортикоидных гормонов. В зависимости от уровня поражения в системе гипоталамус — гипофиз — надпочечники НН бывает первичной (обусловленной патологией самих надпочечников), центральной — вторичной (связанной со сниженной секрецией адренокортикотропного гормона [АКТГ] гипофиза) или третичной (связанной с нарушением секреции кортикотропирилизинг-гормона в гипоталамусе) [1–4].
Первичный гипокортицизм, или болезнь Аддисона, возникает в результате деструкции коры надпочечников. Вторичный гипокортицизм обусловлен дефицитом секреции гипофизарного АКТГ, проопиомеланокортина и гормонов семейства кортикотропина: меланоцитстимулирующий гормон (МСГ), β-липополисахариды, эндорфины. Причина третичного гипокортицизма — дефицит гипоталамической секреции АКТГ-рилизинг-фактора. Вторичная и третичная недостаточность надпочечников может быть парциальной, а также одним из проявлений пангипопитуитаризма.
Первичная хроническая недостаточность надпочечников (ПХНН) развивается в результате заболеваний, при которых продукция глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов снижена вследствие редукции адренокортикальной ткани или нарушения синтеза указанных гормонов.
Приблизительно у 65–75 % пациентов с ПХНН диагностируют аутоиммунный адреналит. В 20–30 % случаев обнаруживают адреналит туберкулезной этиологии или адреналит, развивающийся вследствие поражения пучковой и сетчатой зон коры надпочечников при бактериальной или грибковой тяжелой инфекции.
В 5–10 % случаев дефицит глюко-, минералокортикоидов и андрогенов обусловлен редукцией ткани надпочечников вследствие инфильтративного процесса при амилоидозе, саркоидозе, метастазировании злокачественных опухолей различной локализации.
ПХНН может возникнуть вследствие инфаркта или массивного кровоизлияния в область надпочечников, вызванного:
Кроме того, ПХНН может быть обусловлена:
В качестве редкой причины развития недостаточности надпочечников может выступать генетически детерминированная гипоплазия надпочечников.
Патогенетически недостаточность надпочечников обусловлена дефицитом глюкокортикоидных, минералокортикоидных гормонов и андрогенов. Наличие хромаффинных элементов в различных органах и тканях предотвращает развитие недостаточности мозгового слоя надпочечников при гипокортицизме.
Частота встречаемости гипокортицизма достигает 40–60 случаев на 1 млн взрослого населения. У мужчин недостаточность надпочечников встречается в 2 раза чаще, чем у женщин, преимущественно в возрасте 20–40 лет. При поздней или неправильной диагностике заболевание характеризуется высокой летальностью [1, 2, 6].
Для первичной НН характеры следующие жалобы:
Наличие у пациента заболевания, одним из компонентов которого может быть НН. Анамнез жизни может быть отягощен наличием родственников, которые страдают наследственными формами хронической НН [1, 2]. Пациенты без каких-либо клинических проявлений хронической недостаточности надпочечников (ХНН), но имеющие заболевание, компонентом которого может быть ХНН, а также родственников с наследственной формой ХНН, следует относить в группу высокого риска по развитию НН. В таком случае необходимы генетическое консультирование, специфическое обследование, включающие генетическую диагностику и/или проведение уточняющей диагностики на наличие скрытой субклинической ХНН [1, 7].
Определение конкретной нозологической формы НН позволяет предсказывать течение заболевания, вероятность появления патологии других органов и систем и определять тактику лечения пациента. Установление генетического дефекта при наследственных формах гипокортицизма дает возможность определить риск рождения больных детей в семье пациента, проводить пренатальную диагностику, а в некоторых случаях и пренатальное лечение плода (IIIB) [2].
Гиперпигментация кожи и слизистых — наиболее известный и типичный симптом первичной НН, который патогенетически связан с тем, что при первичной НН имеется гиперсекреция не только АКТГ, но его предшественника — пропиомеланокортина, из которого, помимо АКТГ, в избытке образуется МСГ. Принципиальное значение имеет гиперпигментация слизистых (полость рта, десны, слизистая щек на уровне зубов, места трения зубных протезов) [1, 3, 8, 9].
Похудание — типичный симптом НН; прогрессирующее увеличение массы тела пациента практически исключает диагноз. Потеря массы тела, как правило, значительная, достигает 5–20 кг [1].
Общая и мышечная слабость — в начале заболевания может быть выражена умеренно (снижение работоспособности) и достигает значительных степеней при декомпенсации заболевания (вплоть до адинамии). Характерным симптомом первичной НН является психическая депрессия [3, 8].
Кардинальный симптом первичной НН — артериальная гипотензия. Выраженная систолическая и диастолическая гипертензия в большинстве случаев позволяет исключить диагноз [10–12].
Диспепсические расстройства той или иной выраженности имеются практически всегда. Чаще это плохой аппетит и тошнота, периодически возникающие разлитые боли в животе, реже — рвота, расстройство стула. Характерный симптом первичной НН, патогенетически связанный с выраженной потерей натрия, — пристрастие к соленой пище. В ряде случаев мы наблюдали употребление пациентами соли в чистом виде, тем не менее многие пациенты этой жалобы вообще не предъявляли. Гипогликемические приступы — редкий симптом первичной НН, чаще они возникают при вторичной НН в связи с незначительной выраженностью других симптомов. Принципиально можно отметить, что ни один из отдельно взятых перечисленных симптомов первичной НН не является специфичным для этого заболевания. Значение имеет лишь сочетание этих симптомов [1]. Вторичный гипокортицизм. Важнейшим патогенетическим отличием вторичной НН является отсутствие дефицита альдостерона. Дефицит АКТГ в данном случае приводит к недостаточности кортизола и андрогенов, но не затрагивает практически независимую от аденогипофизарных влияний продукцию альдостерона, секреция которого регулируется системой ренин-ангиотензин–натрий–калий. В этой связи симптоматика вторичной НН будет достаточно бедной. Не будут выражены такие симптомы, как артериальная гипотензия, диспепсические расстройства, пристрастие к соленой пище. Принципиальным клиническим отличием вторичной НН является отсутствие гиперпигментации кожи и слизистых. На первый план в клинической картине выступают общая слабость, похудание, реже — гипогликемические эпизоды. Облегчает диагностику наличие анамнестических или клинических данных о гипофизарной патологии, операциях на гипофизе, длительном приеме кортикостероидов [1].
Выраженность клинических симптомов гипокортицизма зависит прежде всего от степени снижения глюкокортикоидной функции надпочечников и от степени проявления минералокортикоидного дефицита.
Характерны жалобы на постоянную мышечную слабость, снижение работоспособности, быструю утомляемость, анорексию. Потеря массы тела (главным образом, следствие анорексии, а в ургентных ситуациях — и дегидратации) варьирует в диапазоне 2–15 % и обычно не вызывает беспокойства до тех пор, пока недостаточность надпочечников не начинает прогрессировать. Пациенты с гипокортицизмом нередко обладают сверхчувствительностью к различным лекарственным препаратам (в том числе к наркотикам, анестетикам) и при наличии интеркуррентного заболевания или после оперативного вмешательства обычно медленно выздоравливают. В этих ситуациях может развиться аддисонический криз [3, 10]. Степень выраженности гастроинтестинальных симптомов (тошнота, рвота; диарея, у некоторых пациентов сочетающаяся с запором, боли в животе) обычно зависит от степени тяжести гипокортицизма.
Кардиоваскулярные проявления у большинства пациентов характеризуются низкими показателями артериального давления и тенденцией к развитию постуральной гипотонии. При фоновой артериальной гипертензии, предшествующей развитию выраженных клинических симптомов гипокортицизма и ранее контролируемой антигипертензивными препаратами, показатели артериального давления неожиданно снижаются, обнаруживая неэффективность используемого лечения. Вместе с тем наличие у пациента стойко высокой диастолической артериальной гипертензии позволяет ограничить диагностический поиск гипокортицизма [10].
Гипогликемия обусловлена возрастанием периферической утилизации глюкозы вследствие повышения чувствительности к инсулину, снижения интенсивности глюконеогенеза и процессов синтеза гликогена в печени. Более характерна тощаковая гипогликемия, чем постпрандиальная, выявляемая преимущественно у детей младшего возраста [2]. У взрослых при первичной недостаточности надпочечников постпрандиальный гипогликемический синдром может развиваться на фоне инфекции, гипертензии, приема алкоголя. Некоторые пациенты способны сохранять толерантность к тяжелой гипогликемии, и соответствующие адренергические клинические симптомы у них не развиваются [3].
Гиперпигментацию отмечают у подавляющего большинства пациентов ПХНН. Патогенетически гиперпигментация обусловлена повышением содержания меланина в придатках кожи вследствие меланоцитостимулирующей активности АКТГ. Гиперпигментация отражает также увеличение содержания МСГ и проопиомеланокортикотропина в кровотоке. Окраска гиперпигментированной кожи имеет коричневый оттенок различной интенсивности и наиболее выражена в местах, подверженных воздействию света и хронической травматизации [3, 6].
При развернутой клинической картине недостаточности надпочечников постановка диагноза гипокортицизма не вызывает затруднений. Неожиданной манифестации заболевания обычно предшествует постепенное развитие клинических симптомов, каждый из которых в отдельности неспецифичен. Именно поэтому на ранней стадии гипокортицизма своевременная клиническая диагностика проблематична [1, 13, 14].
НН объективно подтверждают следующие основные критерии гормонального дисбаланса [5]:
Следует иметь в виду, что цифровые значения указанных гормональных параметров могут варьировать в зависимости от метода их определения.
Неоднократно определяемое содержание кортизола в крови, превышающее 550 нмоль/л, исключает диагноз НН. Показатели, варьирующие в пределах 140– 500 нмоль/л, не имеют прямой диагностической ценности.
Если комплекс обследований не подтверждает диагноз, то необходимо провести подтверждающий стимуляционный тест с синтетическим АКТГ (1-24-АКТГ) (1А) [1, 5].
У пациентов, не леченных глюкокортикоидами (или при назначении им 0,5–1,0 г дексаметазона в сутки), уровень АКТГ в крови в утренние часы при первичной НН повышен, в то время как при вторичной или третичной НН концентрация АКТГ в плазме соответствует норме или снижена [3, 4].
У пациентов с ПХНН преобладают умеренная гиперкалиемия (редко выше 5,5 ммоль/л) и слабо выраженная гипонатриемия (обычно ниже 130 ммоль/л). Диагностическое значение имеет показатель соотношения Na/К ниже 30 (при коэффициенте ниже 20 подтверждается предположение о ПХНН).
Абдоминальная компьютерная томография позволяет обнаружить увеличение надпочечников, обусловленное туберкулезным или гранулематозным их поражением, а также метастазированием злокачественных опухолей различной локализации. Поражение гипоталамуса (первичная опухоль или метастазы опухоли иной локализации) может быть подтверждено данными компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии.
Клиническая картина НН представлена в табл. 1 [10, 15].
| Таблица 1. Клиническая характеристика гипокортицизма | ||
| Клинический признак | Надпочечниковая недостаточность | |
|---|---|---|
| Первичная | Вторичная/третичная | |
| Общая и мышечная утомляемость Быстрая утомляемость Низкая толерантность к физической нагрузке |
Одинаково характерны | |
| Психические расстройства | ||
| Желудочно-кишечные расстройства | Более характерны, более выражены клинически | Реже встречаются, менее выражены клинически |
| Гипогликемические состояния | Реже встречаются, менее выражены | Более характерны, более выражены |
| Ортостатическая гипотензия | Более характерна, более выражена | Реже встречается, менее выражена |
| Артериальная гипотензия Гиповолемия Тяга к соленой пище |
Характерны | Не характерны |
| Гиперпигментация | Характерна | Не характерна |
| Симптомы недостаточности других тропных гормонов гипофиза | Не характерны | Характерны |
| Таблица 2. Рекомендации по дозированию стероидов в периоперационном периоде [5] | |||
| Характеристика | Примеры вмешательств | Образование эндогенного кортизола | Рекомендуемая дозировка стероидов |
|---|---|---|---|
| Малоинвазивные процедуры | Биопсия, стоматология | 8–10 мг в день (фоновый уровень) | Перед вмешательством — обычная суточная доза |
| Операции малой травматичности | Герниопластика, колоноскопия, гистероскопия, хирургия кисти | 50 мг в день | Перед вмешательством — обычная суточная доза + гидрокортизон 50 мг в/в. После операции — гидрокортизон 25 мг в/в каждые 8 ч в течение 1-х сут, затем обычная суточная доза |
| Операции средней травматичности | Реконструктивные операции на сосудах нижних конечностей, протезирование суставов, холецистэктомия, резекция кишечника, гистерэктомия | 75–150 мг в день | Перед вмешательством — обычная суточная доза + гидрокортизон 50 мг в/в. После операции — гидрокортизон 25 мг в/в каждые 8 ч в течение 1-х сут, затем обычная суточная доза |
| Травматичные вмешательства | Эзофагэктомия, проктокоэктомия, операции на сердце, магистральных сосудах, гепатикоеюностомия, роды, травма | 75–150 мг в день | Перед вмешательством — обычная суточная доза + гидрокортизон 100 мг в/в. Затем следует непрерывная инфузия 200 мг гидрокортизона в течение 24 ч или гидрокортизон 50 мг в/в каждые 8 ч в течение 1-х сут. В дальнейшем дозу уменьшать на 50 % в сутки до достижения базовой дозировки + непрерывная инфузия 5% глюкозы и сбалансированного полиионного раствора (в зависимости от степени гипогликемии) при контроле кислотно- щелочного состояния и электролитов плазмы |
Степень выраженность операционного стресса зависит, в том числе, от хирургической агрессии и глубины анестезии. Адекватная, сбалансированная анестезия позволяет отсрочить до послеоперационного периода введение глюкокортикоидов. Однако при отсутствии в премедикации стероидов риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы возрастает. Считается оптимальным рассматривать вопрос назначения глюкокортикоидов пациентам, которые в течение последнего года получали стероидные гормоны. Определение выраженности гипофизарно-надпочечниковой недостаточности не простая задача и трудно выполнима перед операцией для большинства пациентов. Существует зависимость между травматичностью и продолжительностью операции и реакцией надпочечников. При анализе литературы рекомендации по периоперационному ведению пациентов носят неоднородный характер с разным уровнем доказательности. Анестезиолог должен знать сроки и дозировку применяемых препаратов. Игнорирование вопроса специализированной подготовки перед оперативным вмешательством может привести к развитию надпочечникового гипоадреналового криза [5, 17, 18].
При НН анестезиолог должен [15]:
Полостные и обширные операции лучше выполнять в условиях общей анестезии с искусственной вентиляцией легких эндотрахеальным методом. Лекарственные средства для анестезиологического обеспечения операции необходимо титровать, т. к. эти пациенты чрезвычайно чувствительны к вызываемой препаратами депрессии миокарда [15].
Развивается в результате значительного несоответствия между потребностью и содержанием в организме кортикостероидов.
Причины развития [10]:
Из-за недостатка кортизола нарушаются процессы синтеза гликогена, что приводит к истощению его запасов в печени и мышцах, подавляются процессы глюконеогенеза. Резко уменьшается устойчивость организма к стрессу, снижается чувствительность сосудистой стенки к катехоламинам, что вызывает вазодилатацию и падение артериального давления.
Обострение минералокортикоидной недостаточности приводит к прогрессирующей потере внеклеточного натрия, хлоридов и воды через почки и желудочно-кишечный тракт, что вызывает развитие диареи, обезвоживания и гипонатриемии. Осмотическое давление внутри клеток становится выше, чем во внеклеточном пространстве. Внеклеточная жидкость устремляется внутрь клеток (клеточная гипергидратация), что усугубляет внеклеточную дегидратацию. Потеря натрия, хлора, дегидратация сопровождаются снижением всасывания электролитов в кишечнике, что вызывает рвоту и диарею. Присоединяется ацидоз, связанный с уменьшением экскреции водородных ионов. Все эти явления развиваются на фоне гиперкалиемии [8, 10].
Уменьшение объема циркулирующей крови усугубляет нарушения гемодинамики, скорости клубочковой фильтрации с развитием олигурии, анурии и азотемии.
Клиническая картина надпочечникового гипоадреналового криза характеризуется значительным обострением симптомов гипокортицизма: общей слабостью, тошнотой, рвотой, обезвоживанием и прогрессирующей сердечно-сосудистой недостаточностью. В зависимости от преобладания тех или иных симптомов условно выделяют несколько клинических форм (в чистом виде каждая из этих форм встречается редко) [10, 15, 20].
Заместительная терапия кортикостероидами (1А) [5]. У пациентов с клиникой тяжелой НН необходимо немедленно проводить терапию с использованием гидрокортизона до получения результатов диагностических тестов (1В) [5, 20]. Раствор гидрокортизона гемисукцината в/в (струйно или капельно), суспензию гидрокортизона ацетата — только в/м. При купировании надпочечникового гипоадреналового криза сочетают все три способа введения гидрокортизона.
Первые сутки терапии:
| Таблица 3. Дозирование гидрокортизона после стабилизации гемодинамики у пациентов с гипоадреналовым кризом [15, 16] | |
| Срок после стабилизации состояния | Дозы и кратность введения кортикостероидов |
|---|---|
| 1-е сут | 50–75 мг гидрокортизона в/м каждые 6 ч |
| 2-е сут | 50–75 мг гидрокортизона в/м каждые 8 ч |
| 3–4-е сут | 50 мг гидрокортизона в/м каждые 8 ч |
| 5–7-е сут | 50 мг гидрокортизона в/м 2 раза в день + преднизолон по 5 мг внутрь 2–3 раза в день |
| с 8-х сут | Переход на обычную заместительную терапию |
При введении гидрокортизона более 100 мг в сутки необходимости в назначении минералокортикоидов нет, потому что в таких дозах он имеет достаточно выраженное собственное минералокортикоидное действие. При меньшей суточной дозе к лечению добавляют минералокортикоид — флугидрокортизон (флоринеф, кортинеф) 0,1 мг внутрь ежедневно утром 1 раз в день. Для оценки адекватности назначенной дозы этого препарата рекомендуется пользоваться следующими критериями: нормализация уровней калия и натрия крови; нормальная или умеренно повышенная активность ренина плазмы; нормализация артериального давления; отсутствие отечности и других признаков задержки жидкости, которые являются признаками передозировки флугидрокортизона [10, 15].
На начальных этапах терапии вместо гидрокортизона может быть использовано в/в введение 4 мг дексаметазона (2С) или 40 мг преднизолона (2D) с последующим переходом на гидрокортизон [19].
Вторые и третьи сутки инфузионную терапию продолжают с учетом состояния пациента. Объем переливаемой жидкости составляет 2–3 л в сутки. После достижения артериального давления 110/70 мм рт. ст. в/в инфузию можно прекратить и ограничиться приемом жидкости внутрь.
Введение солей калия, гипотонических растворов, диуретиков и сердечных гликозидов противопоказано (!) [10].
Характеристика глюкокортикоидов для системного применения представлена в табл. 4 [17, 18].
| Таблица 4. Сравнительная характеристика глюкокортикоидов для системного применения | ||||
| Название препарата | Глюкокортикоидная активность | Минералокортикоидная активность | Эквивалентная дозировка, мг (внутривенно/энтерально) | Период полувыведения из тканей, ч |
|---|---|---|---|---|
| Гидрокортизон | 1 | 1 | 20 | 8-12 |
| Кортизон | 0,8 | 1 | 25 | 8-12 |
| Преднизон | 4 | 0,8 | 5 | 18-36 |
| Преднизолон | 4 | 0,8 | 5 | 12-36 |
| Метилпреднизолон | 5 | 0,5 | 4 | 18-36 |
| Дексаметазон | 30-40 | – | 0,5-0,75 | 36-54 |
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Дунц П.В. — анализ статей, написание обзора; Ли О.Е. — перевод и анализ зарубежных статей; Шуматов В.Б. — редактирование обзора.