Согласно данным Министерства здравоохранения Российской Федерации, повреждения головного мозга, такие как черепно-мозговая травма (ЧМТ), инфаркт головного мозга, субарахноидальное кровоизлияние, внутримозговое кровоизлияние (ВМК) и т. д., являются одной из основных причин смерти и инвалидизации среди россиян. ЧМТ занимает первое место в структуре нейрохирургической патологии, 36–40 % — в структуре травматических повреждений. При этом чаще всего страдают дети и лица молодого и среднемолодого возраста — 30–50 лет. Травма является второй причиной смерти в России (более 15 %) и первой причиной смерти в детском возрасте. С каждым годом возрастает заболеваемость инфарктом головного мозга. Так, в 2017 г. она составила 221,8 на 100 тыс. населения, частота субарахноидальных кровоизлияний и ВМК — 11,25 и 35,33 на 100 тыс. населения соответственно [1]. Успехи в лечении данных заболеваний весьма скромны во всем мире, а затраты на лечение и реабилитацию пациентов высоки. Так, в США затраты только на первичное лечение пострадавшего с тяжелой ЧМТ составляют выше 150 тыс. долларов, с учетом реабилитации сумма за 10 лет превышает 2 млн долларов. Несмотря на все усилия фармкомпаний, до сих пор нет препаратов с доказанным нейропротективным эффектом, которые могли бы помочь клиницистам в лечебном процессе и улучшить неврологический исход данных групп пациентов [2].
Терапевтическая гипотермия (ТГ) показала себя как перспективный метод нейропротекции [3]. В эффективности ТГ при сердечно-легочной реанимации и у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией у большинства специалистов нет сомнений. Применение методик ТГ при ишемическом инсульте с целью защиты зоны пенумбры, как и при проведении реканализации, кажется оправданным, однако остается много вопросов, и споры об эффективности не прекращаются. В связи с чем все исследователи призывают к проведению клинических испытаний для обеспечения достоверной доказательной базы [4].
ТГ можно разделить на 2 вида: общую, при которой происходит снижение температуры «теплового ядра», и локальную. Общая гипотермия проводится инвазивными или неинвазивными методами. При инвазивном методе охлаждение осуществляют через катетер, введенный в крупный сосуд. В катетере циркулирует охлажденная жидкость, благодаря которой происходит контролируемое снижение температуры тела пациента, при этом жидкость не попадает в организм. Существуют также аппараты, обеспечивающие охлаждение путем внутривенной и/или внутриартериальной инфузии охлажденных растворов с последующим забором жидкости. Внутрисосудистое охлаждение имеет некоторые преимущества по сравнению с поверхностным охлаждением, но также несет определенные риски в связи с инвазивностью. Так как не требуется поверхностного оборудования (охлаждающее одеяло или подушечки, аппликаторы и т. д.), можно проводить одновременное согревание кожного покрова, что приведет к ослаблению реакции дрожи, обеспечивая эффективное охлаждение объема активной зоны [5]. Показано, что среднее время достижения ТГ значительно короче (~ 70 мин) при использовании эндоваскулярных методов по сравнению с поверхностным охлаждением (3–8 ч) [6]. Возможным объяснением этого факта является то, что поверхностное охлаждение вызывает кожную вазоконстрикцию, которая уменьшает площадь поверхности проводимости [7]. Напротив, при локальной внутриартериальной инфузии холодного раствора можно достигнуть целевых температур в течение нескольких минут. Быстрое достижение целевых температур может усилить нейропротекцию, а также расширить терапевтическое временное окно для других стратегий лечения, но для подтверждения этого необходимы дополнительные данные [8]. В настоящее время изучаются некоторые новые методы инвазивного охлаждения. Несколько экспериментальных исследований оценили техническую осуществимость эпидурального охлаждения. Результаты были многообещающими в достижении быстрого охлаждения с неизменными физиологически- ми и гемодинамическими параметрами [9].
Неинвазивное охлаждение осуществляется при помощи аппаратов с кожными аппликаторами, одеялами и т. д., благодаря которым происходит контактное чрескожное охлаждение. При этом методе, в отличие от эндоваскулярного, неизбежно возникает градиент температуры ядро/поверхность тела. Поверхностное охлаждение просто в исполнении, но обычно вызывает сильную дрожь, в связи с чем требуется глубокая седация и (иногда) необходима нейромышечная блокада [10]. В настоящее время накопился большой опыт купирования дрожи. Для этого эффективно применяются буспирон, меперидин, клонидин, дексмедетомидин, сульфат магния, причем ряд работ показал синергизм эффектов буспирона и меперидина [11]. Кроме того, часто возникают сложности при поддерживании температуры тела на желаемом уровне путем поверхностного охлаждения, в связи с чем высок риск переохлаждения [12]. Активное поверхностное охлаждение с использованием системы управления температурой и обратной связи оказалось более эффективным методом для борьбы с лихорадкой у пациентов с тяжелыми неврологическими заболеваниями, чем обычные методы поверхностного охлаждения, такие как охлаждающее одеяло [13]. Основное ограничение в применении этих аппаратов заключается в трудоемкости эксплуатации и высокой стоимости одноразовых аппликаторов.
В связи с ограничениями методик общего охлаждения возрос интерес к возможностям регионального селективного охлаждения головы и/или шеи [14, 15]. В исследованиях было показано, что при использовании данных методик возможно охлаждение головы до 34 °C и ниже, но для этого требуется несколько часов, что, вероятно, связано с низкой теплопроводностью костей черепа [16]. При этом, несмотря на снижение температуры коры головного мозга, возникают сложности с охлаждением более глубоких структур мозга до того же уровня [17], но одновременное охлаждение шеи повышает эффективность охлаждения глубинных структур [18]. В отечественных аппаратах для краниоцеребральной гипотермии (КЦГ) охлаждение достигается благодаря специализированным шлемам, в которых циркулирует холодная жидкость (пропиленгликоль) и происходит контактное охлаждение головы. При этой методике также охлаждение является неравномерным, и возникает градиент температура кожи/глубинные структуры. При КЦГ в первую очередь снижается температура головного мозга, но при достаточной экспозиции холодового воздействия можно индуцировать общую гипотермию. При КЦГ температура мозга оказывается ниже температуры тела, тогда как при общем охлаждении температура тела ниже или равна температуре мозга [19]. По своим характеристикам КЦГ в большей степени отвечает Европейским рекомендациям пересмотра 2010 и 2015 гг., чем общее охлаждение, обеспечивая нейропротекцию и коррекцию лихорадки. В то же время КЦГ оказывается незаслуженно забытой и редко используемой методикой в связи с доминирующим мнением о том, что охладить головной мозг можно только охладив притекающую к нему кровь. Данное предположение представляется спорным, учитывая степень снижения церебральной перфузии, а следовательно, доставку охлажденной крови в области поражения при инсультах и нейротравме.
Основой терапевтического нейропротективного эффекта ТГ является снижение метаболических потребностей головного мозга. Принято считать, что снижение температуры нейрона на 1 °С уменьшает его метаболические потребности от 5–6 до 10 %, а при достижении температуры 33 °C уровень метаболизма снижается на 25–40 %. При возникновении локальной или тотальной церебральной ишемии сдвигается равновесие между перфузией головного мозга и метаболизмом [20]. В экспериментах на животных показано, что при ТГ снижается перфузия головного мозга, но гораздо в большей степени замедляется его метаболизм, в связи с чем происходит восстановление равновесия. Данные подтверждены параметрами позитронно-эмиссионной томографии [21].
ТГ оказывает благоприятное влияние на внутричерепное давление (ВЧД). При всех церебральных катастрофах возникает локальный или тотальный отек головного мозга. В экспериментальных моделях ЧМТ, внутричерепного кровоизлияния, ишемии было показано, что ТГ эффективно снижает ВЧД [22]. В небольших исследованиях описывается снижение ВЧД в среднем на 31 % у пациентов с ишемическим инсультом с исходно высоким уровнем ВЧД (> 50 мм рт. ст.) при проведении КЦГ. При этом отмечается улучшение кровотока в заинтересованном полушарии у пациентов с давностью инсульта до 48 ч, проявляющееся в увеличении пиковой систолической скорости кровотока на 69 % и средней скорости кровотока на 59 % [23].
Гипертермия является частым осложнением у половины больных с острым ишемическим инсультом, у 2/3 пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием [24] и предиктором плохого исхода. Повышение базальной температуры при тяжелой нейротравме и острых нарушениях мозгового кровообращения приводит к увеличению летальности в 2–3 раза [25]. Даже локальное повышение температуры в зоне пенумбры при инфаркте головного мозга ведет к увеличению объема вторичных повреждений [26], поэтому с развитием технологии искусственной гипотермии исследователи заинтересовались и этой проблемой.
Существуют данные, что умеренная ТГ препятствует активации матриксных металлопротеиназ, сосудистых эндотелиальных факторов роста, вызывающих разрушение гематоэнцефалического барьера, в связи с чем обеспечиваются его сохранение и восстановление [27].
Гипотермия ингибирует активацию кальпаина II и снижает поступление ионов кальция в нейрон, что является одним из основных факторов повреждения клетки [28]. ТГ может способствовать регуляции стресс-чувствительных генов, которые производят белки, ингибирующие апоптоз, такие как β-катенин, перемещающийся в ядро и регулирующий экспрессию генов в пользу выживания клетки [27].
Весьма интересным является влияние ТГ на синтез белков теплового шока (heat shock proteins — HSP). Повышенная экспрессия HSP защищает клетку, стабилизируя денатурированные или неправильно свернутые пептиды. Накапливаясь при различных воздействиях, в том числе и в условиях гипотермии, HSP помогают клетке поддерживать гомеостаз в условиях стресса. В исследованиях показано, что различные семейства HSP препятствуют апоптозу и способствуют ренатурации, являясь высокоэффективным средством защиты при гипоксических и ишемических состояниях [29].
Несмотря на все вышеперечисленные положительные качества ТГ, она является высокоинвазивной, высокоопасной процедурой, со множеством побочных эффектов и довольно частыми осложнениями. Данные побочные эффекты в основном обусловлены влиянием ТГ на гемодинамику и гомеостаз. Общая ТГ достоверно снижает сердечный выброс на 25–40 %, может вызывать артериальную гипотензию и аритмии, в частности брадикардию, может вызывать выраженные водно-электролитные расстройства, наиболее частыми из которых являются гипокалиемия, гипомагниемия. Не описано изменения уровня кальция в смешанной венозной крови вплоть до начала процедуры согревания. Отмечается снижение уровня фосфата в течение процедуры гипотермии с постепенным нарастанием во время согревания. В связи с этим требуется тщательный контроль уровня электролитов в течение процедуры для своевременной коррекции гипокалиемии, следствием чего может быть удлинение интервалов РР [30, 31]. Также частые побочные явления — гипергликемия и инсулинорезистентность. Известно, что гипергликемия может приводить к повышению частоты вторичных повреждений при остром нарушении мозгового кровообращения, поэтому также требуется тщательный контроль уровня гликемии [32]. Существуют данные, что при ТГ может возникать почечная недостаточность, механизм которой, вероятно, связан со снижением почечного кровотока и вазоспазмом [33]. Описаны случаи развития динамической кишечной непроходимости, гастростаза. Повышается риск развития острого панкреатита [32]. При проведении общей гипотермии достоверно снижается клиренс фармакопрепаратов, в том числе седативных препаратов, опиоидных анальгетиков, миорелаксантов, что следует учитывать при проведении седации или анестезии [34].
Следует упомянуть, что все вышеперечисленные побочные эффекты относятся в большей степени к методикам общей гипотермии. Данные об осложнениях со стороны сердечно-сосудистой системы или о непереносимости процедуры при осуществлении КЦГ в литературе отсутствуют [19]. Однако в связи с малоизученностью методики требуются дополнительные исследования.
Методики гипотермии у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией в настоящее время признаны как высокоэффективный метод лечения и применяются практически повсеместно, однако остаются вопросы для уточнения групп больных, которым рекомендуется процедура, целевые температуры для каждой из групп и длительность воздействия [35].
В Рекомендациях Европейского совета по реанимации 2015 г. в качестве основной задачи ТГ рассматривалось «целевое управление температурой тела» на уровне нормотермии или очень мягкой общей гипотермии (не ниже 35 °С) у лихорадящих больных, находящихся в критических состояниях [36]. Крупные исследования показали положительные результаты в применении ТГ у детей, перенесших сердечно-легочную реанимацию, однако не получено признаков преимущества гипотермии с целевой температурой 33 °С по сравнению с «нормотермической» группой с температурой 36,8 °С [37].
ТГ широко применяется у пациентов с ЧМТ, в том числе на догоспитальном этапе. Согласно данным большинства метаанализов, методика оказалась весьма перспективной и продуктивной у взрослых пациентов, однако у детей безопасность подвергается сомнению [38]. Некоторые исследования показали, что даже индуцированный протокол нормотермии с использованием внутрисосудистого охлаждения уменьшает вторичные повреждения головного мозга, возможно, путем снижения ВЧД [39]. В 2010 г. обзор, посвященный 23 клиническим испытаниям, включающим результаты 1614 рандомизированных пациентов, показал, что в группе с ТГ были лучшие неврологические исходы и более низкая летальность [40]. Однако следует учесть, что наилучшие результаты получены не в слепых исследованиях, и это могло повлиять на выводы. В 9 двойных слепых исследованиях не отмечено существенной разницы в клинических исходах.
Обществом интенсивной терапии Австралии и Новой Зеландии в 2010–2018 гг. было проведено мультицентровое рандомизированное исследование POLAR-RCТ с целью выяснения эффективности ТГ у 511 взрослых пациентов с ЧМТ. Пациентов на этапе оказания догоспитальной помощи случайном образом распределяли на 2 группы: «гипотермическую», с целевой температурой ядра 33–35 °C, и контрольную, «нормотермическую», группу со стандартной общепринятой терапией. У пациентов 1-й группы на догоспитальном этапе осуществлялась профилактическая гипотермия путем внутривенной инфузии до 2 л охлажденного 0,9% хлорида натрия (TNaCl 0,9% +4 °C) для снижения температуры ядра до 35 °C. На госпиталь- ном этапе, в ОРИТ, использовались методики поверхностного охлаждения для достижения целевой температуры ядра +33 °C в течение 72 ч. Температура ядра у пациентов 2-й группы сохранялась на уровне +37 °C ± 0,5 °C. В выводах, опубликованных после проведения статистического анализа, было отмечено отсутствие достоверной разницы в летальности и неврологическом исходе, оцененном через 6 мес. от момента начала заболевания, у пациентов «гипотермической» и «нормотермической» групп [41]. В 2014 г. в научном центре здоровья Техасского университета было инициировано исследование HOPES с целью определения эффективности ТГ у пациентов с травматической субдуральной гематомой, требующей экстренного нейрохирургического вмешательства. В исследовании планируется набор 350 пациентов до 2020 г., распределенных в «гипотермическую» и «нормотермическую» группы. ТГ будет осуществляться внутрисосудистыми методиками с индукцией до начала оперативного вмешательства и целевыми температурами до 33 °С [42].
ВМК составляют примерно 10 % ОНМК, а 30-дневная летальность достигает примерно 52 % [43]. После острой фазы ВМК высокая летальность в основном связана с нарастанием перигеморрагического отека, ассоциированного с постепенным увеличением ВЧД [44]. Хотя причины образования отеков до сих пор до конца не ясны, они в основном усиливаются в течение первой недели заболевания и достигают максимума в течение второй недели после эпизода кровоизлияния [45]. Исследования на животных показали, что гипотермия может иметь нейропротекторную роль после ВМК в виде снижения отека ГМ при включении различных механизмов [46].
У пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием, получавших ТГ, методом ПЭТ-сканирования было продемонстрировано уменьшение церебрального кровотока и потребления кислорода. При анализе результатов лечения 100 пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием, которым проводилась ТГ, был сделан вывод, что ТГ является перспективным методом, но побочные эффекты — общие и потенциально серьезные [47].
Как и при вышеизложенных патологиях, результаты исследований эффективности ТГ при ишемическом инсульте оказались противоречащими друг другу. В экспериментальных исследованиях быстрая инфузия холодного кристаллоидного раствора у пациентов значительно улучшала показатели неврологического дефицита по шкале NIHSS без увеличения основных побочных эффектов [48]. Было высказано предположение, что для уменьшения отека головного мозга, чаще всего возникающего в течение первых 72 ч после проявления симптомов, может потребоваться более длительная гипотермия (48–72 ч), но увеличение количества осложнений с возрастанием длительности охлаждения ограничивает данный протокол [49]. Эту проблему решила методика локальной КЦГ. Ряд отечественных работ показали снижение неврологического дефицита при применении КЦГ у пациентов с инфарктом головного мозга в периоде отдаленных последствий [23, 50]. Недостатком данной методики являлось отсутствие контроля за температурой мозга в связи с неизбежным градиентом температур кожа/мозг, но с появлением СВЧ-термометров данная проблема была решена. Также были исследованы диагностические возможности данных термометров для верификации инфаркта головного мозга, точность диагностики составила всего 82 % при условии полушарной локализации очага, но была выявлена выраженная температурная гетерогенность в пораженном полушарии головного мозга [19].
В связи с недостоверностью получаемых результатов Европейская ассоциация по борьбе с инсультом призвала провести новые контролируемые рандомизированные исследования и контролируемые клинические испытания для обеспечения достоверной доказательной базы в будущем. Понимание перспектив церебропротективной защиты при снижении температуры нейронов побудило Европейскую ассоциацию по борьбе с инсультом организовать в 2014 г. многоцентровое исследование эффективности ТГ при ишемическом инсульте (программа EuroHyp-1) [51]. Результаты этого исследования могут оказаться чрезвычайно важными, поскольку данные об эффективности ТГ при острой фокальной ишемии головного мозга противоречивы.
В заключение полагаем, что, определив группы и подгруппы пациентов, которым может быть рекомендована ТГ, параметры ТГ, а также методику выполнения процедуры в сочетании с другими нейропротективными стратегиями, возможно получение впечатляющего прогресса в терапии ЧМТ, инфаркта головного мозга, субарахноидального кровоизлияния, ВМК и многих других церебральных патологий.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Бутров А.В. — научное руководство, редактирование статьи; Торосян Б.Д. — написание и редактирование статьи; Чебоксаров Д.В. — написание и редактирование статьи; Махмутова Г.Р. — написание статьи.