Успех лечения множественной миеломы зависит не только от выбора оптимального метода противоопухолевой терапии, но и от эффективности борьбы с осложнениями, сопровождающими развитие заболевания. Опухоль, ее продукты, гиперпродукция моноклональных иммуноглобулинов, реакция на них со стороны организма приводят к развитию многочисленных патологических нарушений функции различных органов и систем, формированию синдрома эндогенной интоксикации, изменений в системе гомеостаза в целом [1–4]. В последние годы при лечении множественной миеломы изучается возможность применения лечебного плазмафереза. В современной литературе представлены данные об эффективности этого метода экстракорпоральной детоксикации у больных множественной миеломой при ранних стадиях почечного повреждения, высоком уровне моноклонального белка, гипервискозном синдроме. Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что проведение плазмафереза у данной категории больных способствует предупреждению поражения канальцевого аппарата почек, повышению их фильтрационной и реабсорбционной способности, преодолению химиорезистентности, достижению в высоком проценте случаев полной клинико-гематологической ремиссии [5–7]. Однако эти исследования единичны, а когорта наблюдений малочисленна. Кроме того, накопившийся опыт клинического применения лечебного плазмафереза свидетельствует о необходимости поиска путей повышения его эффективности при минимизации нежелательных побочных эффектов. Это определяет необходимость дальнейшего изучения возможности применения лечебного плазмафереза в комплексе лекарственной противоопухолевой терапии больных множественной миеломой и использование новых технологий селективной плазмосепарации крови — селективный плазмообмен. Размер пор мембраны плазмосепараторов составляет 0,008–0,03 мкм, что в 3–6 раз больше диаметра пор гемофильтров и в 10 раз меньше размера пор плазмофильтров. Это позволяет в процессе проведения селективного плазмообмена удалять весь спектр токсических метаболитов от 500 до 50 000 дальтон до молекул альбумина. При этом практически нет потерь высокомолекулярных компонентов плазмы — белка, факторов свертывания, фибриногена, иммуноглобулинов, факторов коагуляции (FIX, FVIII и др.), компонентов системы комплемента, фибриногена, антитромбина III, факторов роста гепатоцитов (HGF). Это позволяет увеличить объем плазмоэкстракции до 10 л за процедуру, существенно повышая детоксикационное воздействие при минимизации состава плазмозамещающих растворов. Подобный подход к терапии множественной миеломы представляет интерес, т. к. это позволяет увеличить степень и скорость редукции свободных легких цепей (СЛЦ) иммуноглобулинов и, соответственно, повысить эффективность проводимой лекарственной противоопухолевой терапии.

Цель исследования: изучение клинической эффективности применения в комплексе сопроводительного лечения больных первично выявленной секретирующей множественной миеломой селективного плазмообмена.

Материалы и методы

Обследовано 24 больных первично выявленной секретирующей множественной миеломой (16 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 47 до 69 лет (59,7 ± 2,2).

У всех больных диагностировали II–III стадии миеломной болезни. Диагноз был установлен на основании данных клинического обследования: спиральная рентгеновская компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза, головного мозга, электрофореза белков сыворотки крови, миелограммы. Во всех случаях проводили 6–8 21-дневных циклов лекарственного противоопухолевого лечения по схеме VCD: бортезомиб 1,3 мг/м2 п/к в 1-й, 4-й, 8-й, 11-й дни цикла; циклофосфамид 400 мг в/в капельно в 1-й и 8-й дни цикла; дексаметазон 40 мг в/в в 1–4-й и 8–11-й дни 1-го цикла, далее в 1–4-й дни каждого цикла. Следующий цикл начинали на 22-й день.

Все больные случайным образом были разделены на основную и контрольную группы. Основную группу составили 13 больных, комплекс лечения которым включал селективный плазмообмен, контрольную — 11 больных, лечение которым проводили без применения методов экстракорпоральной детоксикации. Группы исследования по полу, возрасту, стадии онкологического процесса, наличию сопутствующих соматических заболеваний были однородны. Селективный плазмообмен проводили с использованием плазмосепараторов EVACLIO ЕС-2С20 (Япония). Экстракорпоральную детоксикацию выполняли за сутки перед проведением каждого из циклов курса химиотерапии (при наличии парапротеинемии) аппаратом для проведения фильтрационных экстракорпоральных методов детоксикации «Мультифильтрат» (Fresenius, Германия). Скорость перфузии составляла 120 мл/мин. Объем плазмоэкстракции — 10 л. Венозный доступ — катетеризация магистрального венозного сосуда (v. subclavia, v. femoralis) перфузионным катетером 14–16 F (Gambro, Швеция). Антикоагуляция — гепарин 2000 Ед каждый час в артериальный сегмент магистрали до плазмасепаратора. Плазмозамещение осуществляли 7% аль- буминсодержащим гемофильтрационным раствором (АСCUSOL 4 К+, Япония).

Наряду с общеклиническим обследованием исследовали содержание в сыворотке крови парапротеина и СЛЦ иммуноглобулинов (κ и λ) методом капиллярного электрофореза (Helena Bioscience V8, Великобритания). Для оценки функционального состояния почек в крови и моче определяли маркеры почечного повреждения: цистатин С (BioVendor, Чехия), NGAL (BCM Diagnostics, США), L-FABP (Hycultbiotech, Нидерланды), КИМ-1 (BCM Diagnostics, США), ИЛ-18 (Bender MedSystems, США). Изучали содержание молекул средней массы (МСМ) в плазме крови при двух длинах волн — 254 и 280 нм (Габриэлян Н.И., Липатова В.И., 1984) и функциональные свойства альбумина. Общую концентрацию альбумина (ОКА) определяли унифицированным колориметрическим методом с использованием набора реагентов («Ольвекс Диагностикум», Санкт-Петербург). Эффективную концентрацию альбумина (ЭКА), т. е.  его транспортную функцию, определяли модифицированным методом с использованием конго красного. Степень сорбции токсических лигандов (резервную связывающую способность альбумина [ССА]), соответствующую отношению величин свободных связей пула молекул альбумина к общему количеству его связей, оценивали по отношению ЭКА/ ОКА × 100 %. Рассчитывали индекс токсичности (ИТ) по формуле: ИТ = ОКА/ЭКА − 1. Баланс между накоплением в плазме крови и связыванием токсических лигандов оценивали с помощью коэффициента интоксикации (КИ), который рассчитывали по формуле: КИ = (МСМ254/ЭКА) × 1000.

В качестве нормальных были приняты значения, полученные у 13 обследованных относительно здоровых мужчин и женщин без онкологических заболеваний, средний возраст которых сопоставим с возрастом описываемых больных.

Исследования проводили до начала лечения (исход) и после завершения курса противоопухолевой лекарственной терапии.

Дополнительно для оценки эффектов детоксикационного воздействия селективного плазмообмена исследовали концентрацию парапротеина, СЛЦ иммуноглобулинов, эндогенных токсических лигандов (МСМ) в сыворотке крови до экстракорпоральной детоксикации и через 30 мин после окончания процедуры, а также в плазмофильтрате.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета программ Statisticа 6.0 по t-критерию Стьюдента для двух независимых выборок. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБУ «РНИОИ» МЗ РФ (протокол № 24 от 27.11.2015).

Результаты

До начала лечения у всех больных выявили парапротеинемию, что характерно для секретирующего типа множественной миеломы и связано с неконтролируемой пролиферацией клональных плазматических клеток, обусловленной хромосомными нарушениями и патологией стромального микроокружения [1, 12]. Содержание парапротеина в крови, представленного СЛЦ (κ и λ), в основной группе было 62,5 ± 5,1 г/л (53,8 ± 4,5 %), в контрольной — 60,1 ± 4,9 г/л (52,1 ± 4,4 %). Концентрация κСЛЦ у больных основной группы (n = 7) составила 26,8 ± 4,7 г/л (39,6 ± 8,1 %), контрольной (n = 5) — 27,2 ± 5,3 г/л (41,2 ± 6,4 %); λСЛЦ в основной группе (n = 6) — 30,9 ± 8,2 г/л (78,1 ± 6,3 %), в контрольной (n = 5) — 37,7 ± 7,7 г/л (83,2 ± 6,3 %).

Для всех больных до начала лечения были характерны снижение относительно нормальных величин ОКА, ЭКА и ССА, рост ИТ и КИ. До начала лечения ОКА в сыворотке крови был ниже в сравнении с нормальными значениями в среднем на 24,1 % (p < 0,05). В основной группе ОКА была 31,9 ± 2,2 г/л, в контрольной — 33,6 ± 2,3 г/л (здоровые люди — 44,7 ± 1,2 г/л; p < 0,05). ЭКА была снижена на 57,2 % (p < 0,05). В основной группе ЭКА составила 16,5 ± 2,1 г/л, в контрольной — 16,1 ± 2,2 г/л (здоровые люди — 36,5 ± 1,3 г/л; p < 0,05). ССА была ниже нормальных величин на 44,5 % (p < 0,05). В основной группе она составила 45,5 ± 6,2 г/л, в контрольной — 44,7 ± 5,4 г/л (здоровые люди — 81,9 ± 1,95 г/л; p < 0,05). ИТ и КИ были повышены в основной группе до 1,7 ± 0,4 и 23,6 ± 4,9, в контрольной — до 1,6 ± 0,6 и 23,5 ± 5,4 соответственно (здоровые люди — 0,2 ± 0,03 и 6,8 ± 0,2; p < 0,05). Статистически значимых изменений содержания МСМ в плазме крови не выявили. Полученные результаты свидетельствовали о выраженности у описываемых больных до начала противоопухолевой терапии эндогенной интоксикации.

До начала лечения у всех больных обеих групп выявили хроническую болезнь почек преклинической и клинических стадий. Отмечали значительное повышение в крови и моче (в 5 раз и более) относительно нормальных значений сывороточной и мочевой концентраций маркеров почечного повреждения (цистатин С, ИЛ-18, NGAL, L-FABP, KIM-1). При этом регистрировали сниженную СКФ: у больных основной группы — до 75,4 ± 8,6 мл/мин/1,73 м2, контрольной — до 74,1 ± 9,1 мл/мин/1,73 м2 (p < 0,05). У 6 из 13 больных (46,2 %) основной группы отмечали повышение содержания креатинина в сыворотке крови от 147,1 мкмоль/л до 236,3 мкмоль/л. У 1 больного первым выявленным клиническим признаком миеломной болезни было развитие хронической почечной недостаточности, требующей проведения программного гемодиализа. У больных контрольной группы повышенный уровень креатинина крови наблюдали в 2 из 11 случаев (18,2 %). Значения этого показателя составили 198,3 мкмоль/л и 398,4 мкмоль/л.

После проведения перед началом противоопухолевой лекарственной терапии селективного плазмообмена отмечали положительную динамику степени выраженности эндогенной интоксикации и снижение показателей маркеров почечного повреждения. Данные, подтверждающие эффективность детоксикационного воздействия селективного плазмообмена у больных впервые выявленной секретирующей множественной миеломой, представлены в табл. 1.

* р < 0,05 в сравнении с исходом (до начала селективного плазмообмена).

СЛЦ — свободные легкие цепи иммуноглобулинов; СПО — селективный плазмообмен; MCM — молекулы средней массы.

Как следует из табл. 1, проведение селективного плазмообмена обеспечивало выведение более чем 50 % сывороточного парапротеина и СЛЦ IgG: парапротеина — на 32 %, κСЛЦ — на 43 %, λСЛЦ — на 68 % (p < 0,05). Экстракция МСМ при селективном плазмообмене составила практически 100 %, однако после завершения экстракорпоральной процедуры каких-либо статистически значимых изменений этого показателя в крови больных не отмечали. Вероятно, это связано с исходно низкой концентрацией МСМ в крови исследуемых больных, несоответствующей выраженности эндогенной интоксикации вследствие угнетения общей иммунореактивности организма. Деблокирование на фоне проведения экстракорпоральной детоксикации рецепторного аппарата клеток физиологических защитных систем организма способствовало оптимизации их функциональной активности и, соответственно, повышению продукции биологически активных веществ как более адекватной ответной реакции организма на течение патологического процесса.

Вместе с тем справедливо будет отметить, что у 2 из 13 больных (15,4 %) после завершения селективного плазмообмена был выявлен рост почти в 2 раза концентрации парапротеина и СЛЦ с последующим снижением значений этих показателей после начала химиотерапии, что указывало на «дренирующий» эффект плазмообмена. Однако некоторые авторы высказывают предположение, что проведение плазмафереза у больных секретирующей множественной миеломой может инициировать активацию продукции этих патологических субстратов. Так или иначе, считаем целесообразным дальнейшее изучение особенностей течения клинической картины заболевания у больных с аналогичной динамикой изменения парапротеина после экстракорпоральной детоксикации организма. Также данный факт следует учитывать при планировании программ специфического лечения: не допускать промедления начала проведения химиотерапии (сразу после завершения селективного плазмообмена и не позднее следующего дня), обеспечивать адекватную водную нагрузку в день проведения экстракорпорального лечения и на протяжении всего цикла химиотерапии.

Сравнительная характеристика динамики изучаемых показателей в группах исследования до и после завершения курса лекарственной противоопухолевой терапии представлена в табл. 2.

* р < 0,05 в сравнении с исходом; ** р < 0,05 в сравнении с основной группой.

ИТ — индекс токсичности; КИ — коэффициент интоксикации; МСМ — молекулы средней массы; ОКА — общая концентрация альбумина; СЛЦ — свободные легкие цепи иммуноглобулинов; ССА — связывающая способность альбумина; ЭКА — эффективная концентрация альбумина.

Результаты исследования свидетельствуют, что в группе больных, в комплексе сопроводительного лечения которым был применен селективный плазмообмен, после завершения полного курса лекарственной противоопухолевой терапии выявили более значительный регресс снижения уровня моноклонального белка и продукции СЛЦ по сравнению с результатами, полученными в контрольной группе. Также у больных основной группы наблюдали более интенсивное уменьшение выраженности эндогенной интоксикации, что характеризовалось более интенсивным ростом ССА, а также снижением ИТ и КИ по сравнению с контрольной группой.

Следует отметить, что в группе больных с включением в комплекс специфической терапии множественной миеломы селективного плазмообмена после завершения курса лечения регистрировали улучшение значений СКФ от 75,4 ± 8,6 до 128,1 ± 8,4 мл мин/м2 (p < 0,05), тогда как в контрольной группе значения этого показателя статистически значимых изменений не претерпевали (p > 0,05). Вместе с тем показатели креатинина крови как в основной, так и контрольной группе либо сохранялись на исходных значениях, либо имели тенденцию к снижению. Однако число описанных выше случаев невелико, что не позволяет дать объективную оценку представленных результатов.

Клиническую эффективность лечения больных первично выявленной секретирующей множественной миеломой в группах исследования проводили в соответствии с категориями ответа рабочей группы IMWG (NVVN Guidelines Version 1.2012 Multiple Myeloma) (табл. 3).

Из табл. 3 следует, что в группе больных с включением в комплекс сопроводительного лечения селективного плазмообмена характер течения заболевания был более оптимистичен. Получили более адекватный ответ на проводимую терапию: у 9 из 13 больных основной группы (69,2 %) vs 5 из 11 больных (45,5 %) контрольной группы. При этом только у 2 больных (15,4 %) основной группы регистрировали полную ремиссию. Отрицательный ответ на специфическое лечение (прогрессирование заболевания, клинический рецидив, рецидив, рецидив после полной ремиссии) в основной группе диагностировали в 4 случаях (30,8 %) из 6 (54,5 %) в контрольной группе.

Заключение

Полученные результаты позволяют считать, что включение селективного плазмообмена в комплекс специфической терапии у больных первично выявленной секретирующей множественной миеломой позволяет уменьшить объем парапротеина, увеличить степень и скорость редукции СЛЦ, обеспечивает усиление гематологического и почечного ответа на проводимое специфическое лечение.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта  интересов.

Вклад авторов. Зудерман Н. Е. — сбор, анализ, написание и редактирование статьи; Ушакова Н.Д. — научное руководство данного направления, редактирование статьи; Лысенко И.Б. — редактирование статьи; Николаева Н.В., Капуза Е.А. — сбор, анализ и интерпретация клинического материала.