Считается, что первым описание клинической картины диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) как типичного синдрома после укуса змей в виде одновременного развития тромбозов и кровотечений дал в своих трудах Авиценна. Однако фактический приоритет в изучении этиологии и патогенеза ДВС, а также в разработке методов диагностики и терапии ДВС-синдрома принадлежит советским и российским ученым. Так, в 1962 г. Мачабели М.С. первой в мире подробно описала тромбогеморрагический синдром, в основе которого как раз и лежит ДВС крови. Несколько позднее большой вклад в изучение данной проблемы внесли Балуда В.П., Бышевский А.Ш., Воробьев А.И., Зубаиров Д.М., Кузник Б.И. Но, несомненно, особняком стоит фигура выдающегося специалиста в области клинической физиологии и патологии системы гемостаза, члена-корреспондента РАМН Баркагана З.С. (1925–2006), чьи фундаментальные исследования этиологии и патогенеза, а также поиск и разработки методов диагностики и терапии ДВС-синдрома получили международное признание.

ДВС-синдром был и остается грозным осложнением критических состояний, поэтому его изучение закономерно продолжается и в XXI веке как в России [1–6], так и за ее пределами. Следует специально отметить работы японских исследователей, доказавших, что если выраженная активация гемокоагуляции наблюдается при ДВС во всех случаях, то в отношении активации фибринолиза наблюдаются значительные различия (в зависимости от причинного заболевания) [7, 8].

Кратко суммируя, можно сказать, что патогенез ДВС-синдрома включает в себя гиперактивацию гемокоагуляции, чрезмерную агрегацию тромбоцитов и повреждение эндотелия. Тканевой фактор, экспрессируемый эндотелием и лейкоцитами, сам по себе и в составе микрочастиц, а также фосфатидилсерины поврежденной клеточной мембраны избыточно активируют процесс свертывания крови, что приводит к закономерному потреблению физиологических антикоагулянтов. В свою очередь, сам поврежденный эндотелий также утрачивает свой антитромботический потенциал.

Шок и ДВС — две основные причины развития дисфункции органов и сильные предикторы летальности у пациентов с тяжелым сепсисом [8, 9]. Важной особенностью патогенеза ДВС-синдрома при сепсисе является дисфункция эндотелия [10]. Усиленное образование ингибитора тканевого активатора плазминогена (PAI-1) снижает общую фибринолитическую активность, что приводит к диссеминированному микрососудистому тромбозу [11]. Уровень PAI-1 в плазме, судя по опубликованным исследованиям, является прогностическим фактором тяжести состояния и летальности у больных с сепсисом [12].

Тромбоцитопения также является важным критерием диагностики ДВС, т. к. снижение количества тромбоцитов отмечается практически у всех пациентов с ДВС-синдромом. Избыточная активация тромбоцитов тромбином и медиаторами воспаления, включая комплемент, приводит к их потреблению [13]. Тромбин индуцирует активацию тромбоцитов путем расщепления экспрессируемых на тромбоцитах рецепторов, активированных протеазой (PAR), что сопровождается высвобождением содержимого гранул тромбоцитов, таких как АДФ и серотонин [14]. Активация тромбоцитов через рецепторы PAR также связана с генерацией тромбоксана А2 и разнообразных провоспалительных цитокинов [15].

Основным ингибитором тромбина (ключевого медиатора патогенеза ДВС-синдрома) является антитромбин III [16, 17]. Помимо связывания тромбина и ряда других факторов свертывания, антитромбин III оказывает местное противовоспалительное действие на поверхности эндотелиальных клеток путем взаимодействия с гликозаминогликанами [18]. Если повреждение гликокаликса при сепсисе увеличивает капиллярную проницаемость и клеточную адгезию поврежденного эндотелия, то антитромбин III, проникая в гликокаликс и связываясь с его гликозаминогликанами, тем самым сохраняет его при сепсисе [19, 20]. Другой важной антикоагулянтной системой является тромбомодулин/ протеин С. Протеин С выполняет множество биологических функций, включая антитромботическую, цитопротективную и противовоспалительную, поддерживает целостность сосудов [21]. Активируется протеин С на поверхности эндотелия тромбомодулином. Уровень протеина С и тромбомодулина коррелирует с тяжестью эндотелиального повреждения и летальностью при сепсисе [22, 23].

Диагностические критерии ДВС были  предложены довольно давно [24–26]. Международное общество по тромбозам и гемостазу (ISTH) в 2001 г. разработало шкалу явного и неявного ДВС-синдрома, включающую количество тромбоцитов, уровень фибриногена, продуктов деградации фибрина и протромбиновое время [8]. Японская ассоциация неотложной медицины (JAAM) дополнила шкалу ISTH критериями системной воспалительной реакции (SIRS) (шкала JAAM-DIC), а Министерство здравоохранения, труда и социального развития Японии (JMHLW) включило в шкалу клинические проявления — кровотечения и органную дисфункцию (шкала JMHLW-DIC) [8]. Скрининг пациентов на наличие явного ДВС в день поступления в клинику способствовал снижению летальности, эта закономерность усиливалась при повторении скрининга через двое суток [27]. Тем не менее выявление ДВС на стадии клинических проявлений — констатация декомпенсации системы гемостаза, при которой патогенетическая терапия антикоагулянтами уже невозможна [28].

Несмотря на разнообразие шкал диагностики ДВС-синдрома, до 2017 г. не было представлено ни одной шкалы диагностики ДВС при сепсисе, который характеризуется активацией коагуляции с избыточной супрессией фибринолиза и высокой частотой развития дисфункции органов [29]. Полиорганная недостаточность при сепсис-индуцированном ДВС развивается вследствие гипоперфузии тканей, диссеминированные кровотечения для этих пациентов нетипичны [7]. Гипофибриногенемия и повышение уровня продуктов деградации фибрина (критерии диагностики ДВС по шкале ISTH) не связаны с тяжестью сепсиса [30]. Разработка новых диагностических критериев была обусловлена необходимостью более раннего выявления специфичного для сепсиса тромботического фенотипа ДВС [7], при котором раннее назначение антикоагулянтов позволяет улучшить результаты лечения [31]. Проведенные ранее клинические исследования применения антикоагулянтов (антитромбин, тромбомодулин, активированный протеин С) при сепсисе не выявили их статистически значимого влияния на выживаемость [32, 33]. Главная причина этого — в том, что данные препараты чаще применялись у пациентов с сепсисом без выраженных нарушений гемокоагуляции, чем у пациентов с сепсис-индуцированной коагулопатией (СИК). В дальнейшем Vincent J.L. et al. показали, что рекомбинантный тромбомодулин проявлял эффективность у пациентов с дисфункцией органов, имевших удлинение МНО > 1,4 до начала лечения [34]. Кроме того, Yamakawa K. et al. сообщили о взаимосвязи между применением антикоагулянтной терапии и снижением смертности среди пациентов с высоким баллом по шкале SOFA [35].

В 2017 г. были опубликованы критерии СИК [36].

Авторы постарались соблюсти следующие условия:

1. легкодоступность критериев и простота использования;
2. точность диагностики;
3. высокая прогностическая ценность.

Данные критерии были разработаны в соответствии с новым определением сепсиса, которое появилось в 2016 г. [37].

Многофакторный анализ, проведенный Iba T. et al. [36], показал, что с 28-дневной летальностью у пациентов с сепсисом были достоверно связаны: снижение количества тромбоцитов (р = 0,005), повышение МНО (р = 0,024) и высокий балл по шкале SOFA (р < 0,001). На основании полученных данных были предложены диагностические критерии СИК (табл. 1).

МНО — международное нормализованное отношение; СИК — сепсис-индуцированная коагулопатия.

По сравнению с ранее представленными критериями ДВС [25] из шкалы СИК был исключен уровень продуктов деградации фибрина, раннее повышение которого прежде всего характерно для пациентов  с ДВС-синдромом по фибринолитическому фенотипу, который не характерен для больных с сепсисом. Шкала SIRS, используемая в системе JAAM-DIC, была заменена на шкалу SOFA, которая используется в любом отделении интенсивной терапии и является основополагающим компонентом современной концепции диагностики сепсиса. Сравнив прогноз выживаемости пациентов с сепсисом по шкалам СИК и JAAM-DIC, авторы обнаружили более значимую прогностическую ценность шкалы СИК [36]. У этой шкалы была более сильная корреляция с летальностью, чем у шкалы JAAM-DIC. Авторы также сделали предположение, что применение критериев СИК позволит лучше идентифицировать пациентов, нуждающихся в ранней антикоагулянтной терапии [36].

В дальнейших публикациях шкала СИК была валидизирована [38–40]. Показано, что почти у всех пациентов с явным ДВС-синдромом по критериям Международного общества по тромбозам и гемостазу была выявлена СИК, которая предшествовала развитию явного ДВС. Летальность при наличии явного ДВС была значительно выше, чем при СИК (32,5 vs 23,1 %) [38]. Ding et al. [39] сообщили о сильной корреляции между категориями СИК и явного ДВС согласно критериям ISTH. В последнем валидационном исследовании значимости критериев СИК показано, что число пациентов с диагностированным явным ДВС согласно критериям ISTH составляет примерно половину от количества больных с подтвержденной СИК, тогда как показатели летальности на основе применения обеих шкал были сопоставимы [40]. Кроме того, положительные эффекты антикоагулянтной терапии наблюдались у пациентов с коагулопатией, определенной с использованием обеих шкал [40].

Практическое применение критериев СИК позволило определить эффективность и безопасность использования антикоагулянтов при сепсисе и коагулопатии. Метаанализ, опубликованный в 2018 г., показал, что высокие дозы антитромбина статистически значимо повышают выживаемость у пациентов с сепсисом, имеющих признаки коагулопатии [41]. Недавно были опубликованы результаты III фазы мультицентрового исследования применения рекомбинантного тромбомодулина у пациентов с СИК [42]. В целом 28-дневная летальность на фоне применения тромбомодулина снизилась всего на 2,6 %, что не достигло статистической значимости. Тем не менее у пациентов, которые соответствовали критериям СИК на момент включения в исследование, удалось уменьшить летальность на 5 % без повышения риска кровотечения. Yamakawa et al. (2019) провели метаанализ публикаций, включая исследование SCARLET, и сообщили о снижении летальности почти на 13 % при использовании тромбомодулина у пациентов с СИК; частота серьезных геморрагических осложнений при этом не увеличилась [43]. Помимо коррекции нарушений системы гемостаза, тромбомодулин также оказывал положительное влияние на функциональные характеристики респираторной, почечной и сердечно-сосудистой систем, что обусловлено его противовоспалительными свойствами [44].

Дальнейшая перспектива применения шкалы СИК заключается в том, что Международное общество по тромбозам и гемостазу планирует в ближайшее время предложить упрощенную двухэтапную систему подсчета баллов для раннего обнаружения ДВС, состоящую из скрининга по шкале СИК в качестве первого шага; вторым этапом будет выявление явного ДВС у пациентов, которые соответствуют критериям СИК [45].

В заключение необходимо сказать, что разработка новых критериев СИК — перспективное направление для ранней диагностики расстройств системы гемостаза, предшествующих развитию явного ДВС-синдрома. Как следствие этого — возможность своевременного терапевтического воздействия на систему гемостаза, позволяющая улучшить эффективность лечения сепсиса.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Синьков С.В., Ройтман Е.В., Заболотских И.Б. —  разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.