Введение
Кесарево сечение (КС) является наиболее распространенной операцией в мире [1]. Каждая пятая женщина испытывает высокоинтенсивную боль после КС [2], что может быть триггером осложнений в раннем послеоперационном периоде [3–5] и иметь долговременные последствия, повышая риски возникновения хронической боли и послеродовой депрессии [6, 7]. Выявление пациенток с ожидаемой высокоинтенсивной болью позволяет подобрать персонализированную стратегию периоперационного анестезиологического обеспечения и минимизировать риски осложнений [8]. Наиболее интересным представляется использование в качестве предикторов послеоперационной боли предоперационного тестирования порога боли [9, 10]. Для этой цели могут использоваться специализированные приборы — альгометры, однако это требует финансовых затрат и дополнительного обучения персонала, поэтому оправданным является применение модифицированных методик, например, запатентованной методики Т.И. Невидимовой и соавт. [11].
Наиболее часто для послеоперационного обезболивания используются опиоидные анальгетики. Однако они имеют множество побочных эффектов, таких как угнетение дыхания, тошнота и рвота, развитие гиперальгезии [12]. Для снижения потребления наркотических анальгетиков применяется концепция мультимодальной анальгезии, одним из компонентов которой является кетамин.
Согласно результатам метаанализов, периоперационное внутривенное введение субанестетических доз кетамина способно уменьшать интенсивность боли после КС, выполненного в условиях спинальной анестезии (СА), однако необходимо отметить гетерогенность результатов, полученных в различных исследованиях [13, 14]. Кроме того, не были определены оптимальные дозы и режим введения кетамина.
Мы предполагаем, что введение субанестетических доз кетамина может быть наиболее обосновано для пациенток, находящихся в группе риска высокоинтенсивной боли, т. е. с исходно низким болевым порогом.
Цель исследования
Оценить эффективность низких доз кетамина в профилактике высокоинтенсивной боли у родильниц с низким болевым порогом после операции КС.
Материалы и методы
На базе ГУЗ «Клинический перинатальный центр Саратовской области» г. Саратова проведено рандомизированное контролируемое исследование (РКИ). Всего было обследовано 90 беременных. Пациентки были отобраны для участия в исследовании в соответствии с критериями включения и исключения с сентября 2020 г. по июнь 2021 г. Исследование спланировано и проведено в соответствии со стандартом CONSORT 2010. Проведение исследования одобрено локальным Комитетом по этике Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского, протокол № 09 от 07.05.2019.
Достоверность данных
Критерии включения:
- возраст 18–35 лет;
- 1-е срочные роды при одноплодной беременности;
- плановая операция КС;
- ИМТ менее 25 до наступления беременности;
- спинальная анестезия;
- физический статус пациентов по ASA — II класса.
Критерии невключения:
- хронические заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной системы;
- гипертензивные или эндокринные нарушения во время беременности;
- травмы головного мозга или острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе;
- психические заболевания, галлюцинации в анамнезе, наркотическая или алкогольная зависимость;
- экстренная и срочная операция КС;
- общая, эпидуральная, комбинированная спинально-эпидуральная анестезия (КСЭА);
- индивидуальная непереносимость кетамина.
Критерии исключения:
- изменение статуса срочности операции КС;
- артериальная гипертензия при поступлении в операционную;
- изменение плана анестезии, необходимость выполнения КСЭА;
- проведение аналгоседации в ходе СА.
Подбор участников в группы
На первом этапе на основании предоперационного тестирования порога боли при давлении по методике Т.И. Невидимовой [11] мы стратифицировали пациенток на две категории (с нормальным и низким болевым порогом). Далее при помощи метода закрытых конвертов и генератора случайных чисел каждая пациентка была рандомизирована в одну из трех групп: интраоперационное внутривенное введение кетамина в дозе 0,5 мг/кг, интраоперационное внутривенное введение кетамина в дозе 0,25 мг/кг и контроль.
Диаграмма набора участниц в исследование представлена на рис. 1.
Рис. 1. Потоковая диаграмма стратификации пациентов по уровню болевого порога Fig. 1. Flow diagram of patient stratification by pain threshold level
Учитывая, что в популяции преобладают лица с нормальными значениями болевого порога, группа пациенток с нормальными значениями болевого порога была набрана нами быстрее. Далее, после набора 45 участниц этой группы, мы исключали из исследования пациенток с нормальными значениями и оставляли лишь тех, кто продемонстрировал показатели, соответствующие низкому болевому порогу, до достижения количества 45 таких пациенток.
После проведения тестирования из исследования были исключены 9 пациенток:
- изменение статуса срочности операции КС (n = 4);
- артериальная гипертензия при поступлении в операционную (n = 3);
- изменение плана анестезии, необходимость выполнения КСЭА (n = 1);
- проведение аналгоседации в ходе СА (n = 1).
Порядок рандомизации пациенток по группам отражен на рис. 2.
Рис. 2. Cхема рандомизации пациенток Fig. 2. Patient randomization scheme
Описание методики оценки болевого порога
Во время предоперационного осмотра анестезиолога было проведено исследование болевого порога по методике Т.И. Невидимовой [11]. Тестирование проводилось при помощи шприца объемом 2 мл, поршень которого выставлялся по линии градуировки на отметку «2 мл», а сам шприц зажимался пациенткой между большим и безымянным пальцами руки, при этом подушечка безымянного пальца герметично закрывала отверстие подыгольного конуса. Далее испытуемая сжимала пальцы до появления болевых ощущений, что было принято нами за порог боли при давлении, значение которого определялось по остановке поршня на делении линии градуировки. Каждое деление шприца принимали за условную единицу (усл. ед.). Эти данные были использованы для стратификации пациенток в категории нормального (показатель тестирования более 8 усл. ед.) и низкого (показатель тестирования меньше или равен 8 усл. ед.) болевого порога.
Описание периоперационного периода
Кесарево сечение выполнялось в условиях СА. Пункция субарахноидального пространства выполнялась в промежутке L3–L4 в положении пациентки лежа на левом боку. В качестве анестетика использовался гипербарический раствор бупивакаина в дозе от 10 до 15 мг, в зависимости от роста женщины. Кожный разрез выполнялся после достижения сенсорного блока до уровня Тh4 и моторного блока по Bromage — 4.
Сразу же после извлечения плода внутривенно медленно водился раствор кетамина или эквивалентное количество физиологического раствора, в зависимости от группы рандомизации. Команду о введении препарата отдавал врач — анестезиолог-реаниматолог, не участвующий в проведении анестезии и уходе за пациентками.
Спустя пять минут после завершения введения исследуемого препарата анестезиолог-реаниматолог, проводящий анестезию, выяснял у пациенток, есть ли у них тошнота, рвота, нарушения зрения, галлюцинации, чувство измененной реальности, беспокойство, возбуждение, озноб.
По завершении операции выполнялась первая инфузия раствора парацетамола в дозе 1000 мг с кратностью введения каждые 8 ч. Через час после операции в/м вводился раствор тримеперидина 20 мг/мл — 1 мл. Пациентки могли запросить дополнительную анальгезию в случае необходимости. Дополнительная анальгезия осуществлялась при помощи 2 мл 5 % раствора трамадола гидрохлорида в/м, что фиксировалось в протоколе исследования как анальгезия «спасения».
Методы регистрации исходов
Первичными конечными точками исследования являлись показатели послеоперационной боли. Уровень интенсивности боли в покое и при движении оценивался каждые 3 ч врачом — анестезиологом-реаниматологом, не участвующим в проведении анестезии и ослепленным в отношении результатов пред- и интраоперационного тестирования, с использованием цифровой рейтинговой шкалы (ЦРШ) от 0 до 10 баллов. Среднее арифметическое значение данных показателей за первые сутки после КС было использовано нами для анализа. Регистрировался максимальный уровень боли по ЦРШ в покое и при движении через 24 ч после операции. Также фиксировалось время от начала анестезии до первого запроса на обезболивание, число запросов на применение дополнительного обезболивания трамадола гидрохлоридом — анальгезии «спасения» и общая доза трамадола гидрохлорида за первые сутки после КС.
Вторичными конечными точками являлись: наличие побочных эффектов кетамина, время до первого запроса на обезболивание, необходимость использования анальгезии «спасения» и ее суммарная доза.
Статистический анализ
Принципы расчета размера выборки: объем выборки был рассчитан на основании t-критерия для двух независимых выборок при нормальном распределении с использованием онлайн-калькулятора https://www.stat.ubc.ca/~rollin/stats/ssize/n2.html по формуле J.M. Lachin (1981) [15]. В результате выполненного нами ранее метаанализа [14] стали известны средние значения уровня боли по визуальной аналоговой шкале/ЦРШ и стандартные отклонения для двух независимых выборок (группа кетамина и группа контроля). Как наиболее репрезентативные и, что важнее, клинически значимые были выбраны показатели уровня боли из работы M. Rahmanian et al. (2015), полученные через 120–240 мин после операции [16]. Среднее значение в группе кетамина составило 3,92 балла, в группе контроля — 5,38 балла. Стандартное отклонение — 1,33. Уровень мощности исследования был принят как 0,80. Вероятность ошибки первого рода — 0,05. В результате расчета с использованием программного обеспечения нами был получен необходимый объем выборки — по 14 пациенток в каждой из групп. С учетом возможного выбытия пациенток итоговый размер выборок составит по 15 человек в каждой из 6 групп.
Методы статистического анализа данных
- Обработка данных и статистический анализ были выполнены с использованием программы Jamovi 2.3.24 (США) URL: https://www.jamovi.org [Дата обращения: август 2023 г.].
- Количественные данные с нормальным распределением были представлены в формате M ± SD, где М — выборочное среднее, SD — выборочное стандартное отклонение. Количественные данные с распределением, отличным от нормального, были представлены в формате Медиана [IQR], где IQR — интерквартильный интервал. Для проверки нормальности распределения переменных был использован критерий Шапиро—Уилка.
- Сравнение групп проводилось с использованием критерия Хи-квадрат для категориальных переменных. Для нормально распределенных количественных переменных использовался однофакторный дисперсионный анализ, для количественных переменных, распределение которых отличается от нормального, использовался критерий Краскела—Уоллиса. Для изучения взаимосвязи между номинальными переменными использован V-коэффициент Крамера. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался достигнутый уровень значимости p = 0,05.
Результаты исследования
Пациентки в группах кетамина и контроля не имели статистически значимых различий по исходным антропометрическим и предоперационным клиническим характеристикам (p > 0,05), как показано в табл. 1. Не было статистически значимых отличий между группами и по акушерским и интраоперационным характеристикам (табл. 2).
| Характеристика | Группа 1 (n = 15) |
Группа 2 (n = 15) |
Группа 3 (n = 15) |
Группа 4 (n = 15) |
Группа 5 (n = 15) |
Группа 6 (n = 15) |
p |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Возраст, лет, M ± SD | 25,47 ± 4,19 (95% ДИ 23,15–27,79) | 26,2 ± 4,35 (95% ДИ 23,79–28,61) | 26,33 ± 4,39 (95% ДИ 23,9–28,76) | 26,8 ± 4,46 (95% ДИ 24,33–29,27) | 26,27 ± 4,8 (95% ДИ 23,61–28,93) | 24,8 ± 3,78 (95% ДИ 22,7–26,9) | 0,839 |
| Рост, см, M ± SD | 164,87 ± 3,93 (95% ДИ 162,69–167,04) | 165,67 ± 3,99 (95% ДИ 163,45–167,88) | 165,93 ± 2,6 (95% ДИ 164,49–167,38) | 167,27 ± 5,04 (95% ДИ 164,48–170,06) | 164,73 ± 3,86 (95% ДИ 162,59–166,87) | 165,4 ± 2,61 (95% ДИ 163,95–166,85) | 0,694 |
| ИМТ перед родами, кг/м2, M ± SD | 25,69 ± 2,2 (95% ДИ 24,48–26,91) | 24,99 ± 1,69 (95% ДИ 24,06–25,93) | 25,39 ± 1,44 (95% ДИ 24,59–26,19) | 25,18 ± 1,61 (95% ДИ 24,29–26,07) | 25,84 ± 2,03 (95% ДИ 24,71–26,96) | 25,65 ± 1,48 (95% ДИ 24,83–26,46) | 0,767 |
| Характеристика | Группа 1 (n = 15) |
Группа 2 (n = 15) |
Группа 3 (n = 15) |
Группа 4 (n = 15) |
Группа 5 (n = 15) |
Группа 6 (n = 15) |
p |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Срок беременности, нед., Me [IQR] | 39,3 [39,1–39,3] | 39,0 [38,6–39,35] | 39,4 [39,1–39,45] | 39,2 [39,2–39,3] | 39,2 [39,15–39,4] | 39,2 [39,0–39,4] | 0,323 |
| Продолжительность операции, мин, Me [IQR] | 34,0 [31,0–35,0] | 30,0 [29,0–36,5] | 32,0 [30,0–35,0] | 34,0 [30,0–35,0] | 33,0 [30,0–35,0] | 30,0 [29,0–34,5] | 0,815 |
| Кровопотеря, мл, Me [IQR] | 500,0 [450,0–500,0] | 500,0 [500,0–500,0] | 450,0 [450,0–500,0] | 500,0 [450,0–500,0] | 500,0 [475,0–500,0] | 450,0 [450,0–500,0] | 0,304 |
| Доза гипербарического бупивакаина, мг, Me [IQR] | 12,5 [11,0–12,5] | 12,5 [11,0–12,75] | 12,5 [12,5–12,5] | 12,5 [12,5–15,0] | 12,5 [12,5–12,5] | 12,5 [12,5–12,5] | 0,823 |
При сравнении интенсивности боли за первые сутки после КС между группами кетамина и контроля отмечались статистически значимые различия (табл. 3, рис. 3), особенно выраженные для категории пациенток с низким болевым порогом (p < 0,001). Межгрупповых статистически значимых различий по изучаемым показателям боли в группах кетамина (0,5 и 0,25 мг/кг) не отмечалось ни у пациенток с нормальным, ни у пациенток с низким болевым порогом (p > 0,05) (см. табл. 3, рис. 3).
Статистически значимые межгрупповые различия отмечались по времени до первого запроса на обезболивание, числу запросов на анальгезию «спасения» и общей дозе трамадола (p < 0,001). Наименьшая интенсивность боли на протяжении всего периода наблюдения отмечалась в группе женщин с нормальным болевым порогом, получавших кетамин в дозе 0,5 мг/кг, наибольшая — в группе контроля среди женщин с низким болевым порогом.
| Характеристика | Группа 1 (n = 15) |
Группа 2 (n = 15) |
Группа 3 (n = 15) |
Группа 4 (n = 15) |
Группа 5 (n = 15) |
Группа 6 (n = 15) |
p |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Максимальная интенсивность боли при движении через 24 ч, баллы ЦРШ, Me [IQR] | 4,0 [4,0–5,0] | 5,0 [4,0–5,0] | 5,0 [5,0–6,0] | 5,0 [5,0–5,0] | 5,0 [5,0–6,0] | 7,0 [7,0–8,0] | < 0,001* |
| Максимальная интенсивность боли в покое через 24 ч, баллы ЦРШ, Me [IQR] | 2,0 [2,0–3,0] | 3,0 [3,0–3,0] | 3,0 [3,0–4,0] | 3,0 [3,0–3,0] | 3,0 [3,0–4,0] | 5,0 [4,0–5,0] | < 0,001* |
| Время до первого запроса на обезболивание, мин, Me [IQR] | 190,0 [175,0–195,0] | 170,0 [165,0–170,0] | 130,0 [130,0–140,0] | 180,0 [170,0–185,0] | 165,0 [160,0–170,0] | 120,0 [120,0–120,0] | < 0,001* |
| Общая доза трамадола гидрохлорида за первые послеоперационные сутки, мг, Me [IQR] | 100,0 [0–100] | 200,0 [100–200] | 200,0 [200–200] | 200,0 [200–200] | 300,0 [200–300] | 300,0 [300–400 | < 0,001* |
Рис. 3. Сравнительная оценка средней интенсивности боли по ЦРШ за первые сутки после КС среди женщин с нормальным и низким болевым порогом в зависимости от вида обезболивания Примечание: 1 — группа нормального болевого порога, кетамина 0,5 мг/кг; 2 — группа нормального болевого порога, кетамина 0,25 мг/кг; 3 — группа нормального болевого порога, контроля; 4 — группа низкого болевого порога; кетамина 0,5 мг/кг; 5 — группа низкого болевого порога, кетамина 0,25 мг/кг; 6 — группа низкого болевого порога, контроля. Указан уровень достоверности различий между соответствующими группами, * — для p < 0,05. Fig. 3. Comparative assessment of the average pain intensity according to the NRS during the first day after CS among women with a normal and low pain threshold, depending on the type of pain relief Note: 1 — normal pain threshold group, ketamine 0.5 mg/kg; 2 — normal pain threshold group, ketamine 0.25 mg/kg; 3 — normal pain threshold group, control; 4 — low pain threshold group; ketamine 0.5 mg/kg; 5 — low pain threshold group, ketamine 0.25 mg/kg; 6 — low pain threshold group, control. The level of significance of differences between the corresponding groups is indicated, * — for p < 0.05.
Статистически значимых различий по частоте возникновения галлюцинаций, беспокойства, головокружения, гипертензии, головной боли между группами не отмечалось (табл. 4).
Частота интраоперационной гипотензии в группе контроля, как среди женщин с нормальным, так и низким болевым порогом составила 53,3 % (по 8 пациенток) в обеих группах, что было достоверно чаще (р = 0,020), чем у женщин с нормальным болевым порогом, которым вводился кетамин.
При сравнении частоты интраоперационной тошноты/рвоты были выявлены статистически значимые различия (р = 0,020) с максимальной частотой развития в группе контроля и низким болевым порогом.
Частота возникновения чувства искаженной реальности достоверно чаще наблюдалась в группах с введением кетамина в дозе 0,5 мг/кг. Такая же зависимость наблюдалась с интраоперационным нарушением зрения. Озноб достоверно чаще (р = 0,029) наблюдался в группах контроля.
| Признак | Группа 1 (n = 15) |
Группа 2 (n = 15) |
Группа 3 (n = 15) |
Группа 4 (n = 15) |
Группа 5 (n = 15) |
Группа 6 (n = 15) |
р | V |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Наличие эпизодов гипотензии, снижение среднего артериального давления менее 20 % от исходного (25–27,8 %) | 1 (6,7 %) | 1 (6,7 %) | 8 (53,3 %) | 4 (26,7 %) | 3 (20,0 %) | 8 (53,3 %) | 0,004* p1–3 = 0,020* p1–6 = 0,020* p2–3 = 0,020* p2–6 = 0,020* |
0,433 |
| Интраоперационная тошнота или рвота (17–18,9 %) | 1 (6,7 %) | 0 | 2 (13,3 %) | 4 (26,7 %) | 3 (20,0 %) | 7 (46,7 %) | 0,020* | 0,386 |
| Озноб, дрожь (19–21,1 %) | 1 (6,7 %) | 1 (6,7 %) | 6 (40,0 %) | 1 (6,7 %) | 4 (26,7 %) | 6 (40,0 %) | 0,029* | 0,370 |
| Чувство искаженной реальности (14–15,6 %) | 6 (40,0 %) | 2 (13,3 %) | 1 (6,7 %) | 5 (33,3 %) | 0 | 0 | 0,003* | 0,434 |
| Нарушения зрения (9–10,0 %) | 4 (26,7 %) | 1 (6,7 %) | 0 | 4 (26,7 %) | 0 | 0 | 0,009* | 0,401 |
| Галлюцинации (1–1,1 %) | 1 (6,7 %) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1,0 | 0,237 |
| Беспокойство (2–2,2 %) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 (13,3 %) | 0,157 | 0,337 |
| Головокружение (9–10,0 %) | 3 (20,0 %) | 1 (6,7 %) | 1 (6,7 %) | 4 (26,7 %) | 0 | 0 | 0,079 | 0,333 |
| Наличие эпизодов гипертензии (0) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | - | - |
| Головная боль (4–4,4 %) | 1 (6,7 %) | 1 (6,7 %) | 0 | 1 (6,7 %) | 0 | 1 (6,7 %) | 1,0 | 0,152 |
Обсуждение
По результатам нашего исследования кетамин в субанестетических дозах способен статистически значимо снижать интенсивность послеоперационной боли, при этом максимальный клинический эффект наблюдается в группе пациенток с исходно низким болевым порогом. Изучение влияния низких доз кетамина на лиц с различным исходным порогом боли было проведено нами впервые, однако полученные данные согласуются с результатами ранее проведенных исследований, в том числе наиболее свежего из опубликованных метаанализов — исследования J. Wang et al. (2020). Метаанализ 20 РКИ с участием 1737 пациенток, перенесших КС, показал, что оценки боли в группе, получавшей кетамин, была меньше, чем в контрольной группе (средняя разница [MD] составила −1,10 балла; 95% ДИ −1,61 … −0,59; p < 0,0001) [17].
Интраоперационное введение кетамина статистически значимо снижало послеоперационную потребность в анальгетиках. Эти данные согласуются с результатами H. Samuel et al., которыми применялся кетамин в дозе 0,25 мг/кг [12]. Аналогичные результаты продемонстрированы и в метаанализе J. Wang et al., время до первого запроса на обезболивание в группе кетамина было значимо больше, чем в контрольной группе (MD = 72,48 мин; 95% ДИ 50,85–94,11; p < 0,00001).
При сравнении двух доз в пределах субанестетического диапазона (0,25 и 0,5 мг/кг) показана их сходная анальгетическая эффективность, однако меньшая дозировка (0,25 мг/кг) ассоциирована с меньшей частотой нежелательных реакций, присущих дозе 0,5 мг/кг, таких как чувство измененной реальности и нарушение зрения. Несмотря на то что в РКИ Y. Xu et al. было продемонстрировано статистически значимое увеличение частоты нарушения зрения, головокружения и галлюцинаций при внутривенном ведении 0,25 мг/кг кетамина, в нашем исследовании данная доза не повышала риски нежелательных психомиметических эффектов. Аналогичные нашим результаты продемонстрированы в РКИ E.A. Kose et al.: при сравнении двух доз кетамина (0,25 и 0,5 мг/кг) показано статистически и клинически значимое уменьшение частоты галлюцинаций и нистагма с уменьшением дозы [18].
Нами было выявлено, что у пациенток с низким болевым порогом нежелательные психомиметические эффекты кетамина встречались значительно реже, чем у пациенток с нормальным болевым порогом. Существуют данные о том, что кетамин вызывает меньшую частоту побочных эффектов у пациентов с депрессией [19].
Интраоперационная тошнота и рвота достоверно чаще возникали в группах контроля, чем в группах кетамина, что вероятнее всего обусловлено меньшей частой возникновения гипотензии на фоне применения кетамина, что согласуется с данными M. Rahmanian et al. (2015), H. Modir et al. (2019) и A. Shabana et al. (2012) [16, 20, 21].
Аналогичным образом наши результаты подтвердили способность низких доз кетамина профилактировать возникновение послеоперационной дрожи и озноба, которая ранее была продемонстрирована в работах E.A. Kose et al. (2013) и G. Lema et al. (2017) [18, 22].
Ограничение исследования
В данном исследовании не изучалось возможное влияние экстренности операции, осложненного интра- и послеоперационного периода. Перспективой дальнейших исследований может быть изучение различных режимов и путей введения кетамина (например, интраназального) у пациенток с низким болевым порогом, а также сравнение кетамина с другими адъювантами (сульфат магния, лидокаин).
Заключение
Внутривенное интраоперационное введение низких доз кетамина (0,25 и 0,5 мг/кг) достоверно снижает интенсивность послеоперационной боли, увеличивает время до первого запроса на анальгезию и снижает частоту использования анальгезии «спасения». Применение кетамина в дозе 0,25 мг/кг не повышает частоту возникновения нежелательных психомиметических эффектов и способно профилактировать возникновение интраоперационной тошноты и рвоты, дрожи. Для пациенток с исходно низким болевым порогом использование кетамина в дозе 0,25 мг/кг имеет наилучший профиль эффективности и безопасности.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).
Author contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published, and agree to be accountable for all aspects of the work.
Этическое утверждение. Проведение исследования одобрено локальным Комитетом по этике Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского № 09 от 07.05.2019.
Ethics approval. The study was approved by the local Ethics Committee of the Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky (09-07/05/2019).
Информация о финансировании. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить у корреспондирующего автора по обоснованному запросу.
Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request.
