Введение
В послеоперационный период эффективное обезболивание играет ключевую роль в обеспечении комфортного восстановления пациента, а также снижении риска осложнений и негативных последствий [1]. Практикующие врачи стремятся найти оптимальные методы обезболивания, которые смогут обеспечить максимальную эффективность при минимальных побочных эффектах и рисках для пациентов.
Широкое внедрение малоинвазивных методик, в том числе лапароскопических, позволило в значительной степени улучшить результаты лечения, снизить количество осложнений и увеличить вероятность благоприятного исхода [2, 3]. Тем не менее частота выраженного болевого синдрома все еще остается серьезной проблемой, в том числе и после лапароскопических операций [4]. Остро эта проблема стоит и в гинекологии, где риск выраженной послеоперационной боли после лапароскопических операций даже выше, чем после открытых [5], и почти каждая вторая пациентка не удовлетворена качеством послеоперационного обезболивания [6]. Более того, у значительной части пациенток формируется хронический болевой синдром [7]. Несмотря на внедрение принципов мультимодальной анальгезии, нередко для купирования боли необходимо применять наркотические анальгетики, обладающие, как известно, значительным количеством негативных побочных эффектов.
В настоящее время все большее внимание уделяется использованию опиоидных ненаркотических анальгетиков [8]. Это связано с рядом качеств, свойственных данной группе препаратов.
Одной из главных проблем, связанных с опиоидными анальгетиками, является их высокий потенциал вызывать физическую и психологическую зависимость. Опиоидные ненаркотические анальгетики, в свою очередь, обладают меньшим риском развития зависимости и злоупотребления, что делает их более безопасными для длительного применения. Препараты данной группы обладают меньшим риском развития зависимости и других нежелательных побочных эффектов, таких как респираторная депрессия, брадикардия и запоры. Это делает их особенно привлекательным вариантом для обезболивания в ряде клинических ситуаций, включая послеоперационное обезболивание.
Опиоидные ненаркотические анальгетики обладают лимитированным эффектом в случае передозировки по сравнению с опиоидными анальгетиками, которые могут вызывать серьезную респираторную депрессию и опасность для жизни. Это делает опиоидные ненаркотические анальгетики более безопасными при использовании.
Перспективным направлением является разработка новых препаратов, селективно воздействующих на μ1-опиатные рецепторы, что потенциально позволит добиться эффективного обезболивания без развития характерных для наркотических анальгетиков побочных эффектов. Одним из таких препаратов является отечественный селективный μ1-агонист тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амид, который изучается сравнительно недолго, но уже хорошо себя зарекомендовал в терапии боли у онкологических пациентов с хронической болью [9]. Однако патогенез острой послеоперационной боли отличается от патогенеза хронической. В настоящее время опубликована одна работа, изучавшая эффективность и безопасность тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амида в терапии послеоперационного болевого синдрома в гинекологии и хирургии. Результаты исследования подтвердили его перспективность [10], однако на момент инициации данного исследования его результаты были не известны. Таким образом, выдвинутая нами нулевая гипотеза заключается в том, что тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амид не влияет на интенсивность болевого синдрома по сравнению с плацебо в лапароскопической гинекологии.
Цель исследования
Изучить эффективность и безопасность обезболивания пациенток после гинекологических лапароскопических операций на основе применения пептидного анальгетика тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амида.
Материалы и методы
Настоящее рандомизированное контролируемое исследование проведено в Клинике ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» (КубГМУ) Минздрава России, г. Краснодар, с 1 февраля 2024 г. по 15 марта 2024 г. Проведен анализ течения периоперационного периода 120 пациенток гинекологического профиля, подвергшихся лапароскопическим операциям.
Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО КубГМУ (протокол № 121 от 30.06.2023), все пациентки подписали информированное добровольное согласие на участие в нем.
В исследование включались пациентки гинекологического отделения (старше 18 лет), которым в плановом порядке выполнялись оперативные вмешательства на органах малого таза. Физический статус по классификации American Society of Anesthesiologists (ASA) соответствует 1–2-му классу.
Критериями исключения были: отказ от исследования, сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации, пациенты с индексом коморбидности Charlson > 5 баллов, психические заболевания, анамнез злоупотребления алкоголем и наркотическими препаратами, психические заболевания, противопоказания к применяемым препаратам, физический статус по классификации ASA 3–5-го класса. Распределение в две исследуемые группы осуществлялось случайным образом с помощью генератора случайных чисел блоками по 10 пациентов до начала операции; анестезиолог, проводящий анестезиологическое обеспечение, не был информирован о распределении.
Применялся общий протокол периоперационного обезболивания. Предоперационно у всех пациенток внутривенно применяли кетопрофен 100 мг за 20 мин до разреза и внутривенно 8 мг дексаметазона перед индукцией. Интраоперационно применялась общая анестезия с искусственной вентиляцией легких с протективными параметрами и поддержанием нормовентиляции. Инфильтрация тканей в месте установки портов 0,5% раствором ропивакаина или левобупивакаина по 5–7 мл на каждый порт. За 30 мин до операции применялся ондансетрон для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР). В обеих группах послеоперационное обезболивание состояло из парацетамола (1 г, в/в инфузия в течение 15 мин каждые 6 ч) и пациент-контролируемой анальгезии (ПКА) 0,05% раствором морфина (болюс 2 мл (1 мг), локаут 10 мин, инфузия 1 мл/ч (0,5 мг/ч)) с помощью инфузионного насоса с функцией ПКА (B.Braun Space, Германия). Дополнительное обезболивание кетаролаком или тримеперидином применялось по решению лечащего врача и фиксировалось как экстренное обезболивание.
После окончания операции незамедлительно после транспортировки в палату пробуждения и оценки интенсивности болевого синдрома пациентка получала либо тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амид (Тафалгин) в дозе 4 мг подкожно, 3 раза в сутки (группа Т), либо 0,9% раствор хлорида натрия подкожно, 3 раза в сутки (группа К).
Первичный исход
Определялась интенсивность болевого синдрома. Пациенток оценивали по числовой рейтинговой шкале боли (ЧРШ) в следующие моменты времени: в палате пробуждения (ЧРШ 0), через полчаса после поступления (ЧРШ 0,5), через 2 ч (ЧРШ 2), через 6 ч (ЧРШ 6) и в ознакомительный визит в первый послеоперационный день (ЧРШ 24). Нулевая гипотеза заключается в том, что тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амид не влияет на интенсивность болевого синдрома по сравнению с плацебо на этапах исследования.
Вторичные исходы
Оценивали общее снижение интенсивности боли в первые 6 ч (TOTPAR0-6), потребность в наркотических анальгетиках, внеплановое купирование выраженного болевого синдрома. Изучали частоту послеоперационных гемодинамических и респираторных критических инцидентов (гипоксемии (снижение SpO2 менее 95 %), артериальной гипотензии (снижение среднего артериального давления ниже 20 % от исходного или менее 70 мм рт. ст.), брадикардии (снижение частоты сердечных сокращений менее 50 в минуту)), ПОТР (по 4-балльной вербальной шкале: 0 баллов — нет ПОТР; 1 — легкая тошнота; 2 — умеренная тошнота; 3 — выраженная тошнота; 4 балла — тошнота и рвота) [11, 12], наличие послеоперационных осложнений и их тяжесть, потребность в дополнительной терапии ПОТР.
У всех пациентов оценивали предоперационный уровень депрессии (Опросник о состоянии здоровья пациента (PHQ-9) [13]), тревоги (шкала из 7 пунктов генерализованного тревожного расстройства (GAD7) [14]) и шкала катастрофизации боли (PCS) [15]).
Уровень седации оценивался с использованием шкалы седации Ramsay, чрезмерную седацию определяли как величину ≥ 4 [16]. Возбуждение оценивали с использованием шкалы седации–возбуждения Ricker, ажитацию при пробуждении определяли как показатель ≥ 5 баллов [17].
Удовлетворенность пациентов послеоперационным обезболиванием оценивалась по 5-балльной шкале [18], где 5 баллов — очень удовлетворен; 4 — скорее удовлетворен; 3 — смешанный (примерно равное удовлетворение и неудовлетворение); 2 — скорее неудовлетворен; 1 балл — очень неудовлетворен.
Статистический анализ
Расчет выборки был произведен исходя из анализа выраженности послеоперационного болевого синдрома в клинике: средний показатель по ЧРШ составил 4 балла (стандартное отклонение 1,4). Анализ мощности показал, что для выявления значимых различий в показателях ЧРШ более чем на 1 балл между группами (мощность 90%, α = 0,05) для каждой группы необходим объем выборки в 42 пациентки на группу. Таким образом, всего в исследование планируется набрать 120 пациенток (по 60 в каждой группе) с учетом риска потери данных. Для оценки характера распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Данные представлены в виде средних ± стандартное отклонение или медианных значений и межквартильных диапазонов. Дихотомические переменные анализировались с помощью точного критерия Фишера или критерия χ2. Непрерывные переменные оценивались с помощью U-критерия Манна—Уитни. Дисперсионный анализ повторных измерений (ANOVA) использовался для оценки различий в интенсивности боли в разные моменты времени.
Результаты исследования
Из 123 пациенток, оцененных на предмет включения в исследование, в итоговый анализ включены данные 118 пациенток (59 — в группе Т и 59 — в группе К) (рис. 1).
Рис. 1. Блок-схема дизайна исследования ПКА — пациент-контролируемая анальгезия. Fig. 1. Flowchart of study design ПКА — patient-controlled analgesia.
Достоверных различий по предоперационным характеристикам между исследуемыми группами выявлено не было (табл. 1).
| Параметр | Группа Т | Группа К | p |
|---|---|---|---|
| Возраст, лет (М (р25–р75)) | 36 (32–43) | 38 (33–45) | 0,65 |
| Вес, кг (М (р25–р75)) | 56 (51–69) | 54 (50–71) | 0,41 |
| ИМТ, кг/м2 (М (р25–р75)) | 24 (23–27) | 25 (23–28) | 0,56 |
| ASA, класс (М (р25–р75)) | 1 (1–1) | 1 (1–1) | 0,79 |
| PHQ-9, баллы (М (р25–р75)) | 2 (2–3) | 2 (2–3) | 0,43 |
| GAD7, баллы (М (р25–р75)) | 2 (0–6) | 2 (0–5) | 0,37 |
| PSC, баллы (М (р25–р75)) | 10 (8–14) | 9 (7–13) | 0,56 |
| Длительность операции, мин (М (р25–р75)) | 65 (45–100) | 65 (40–95) | 0,78 |
| Шкала Apfel, баллы (М (р25–р75)) | 3 (3–4) | 3 (3–4) | 0,56 |
| Процедуры | |||
| Гистерэктомия, n | 20 | 22 | 0,70 |
| Операции по поводу эндометриоза, n | 10 | 13 | 0,48 |
| Аднексэктомия, n | 8 | 9 | 0,79 |
| Миомэктомия, n | 16 | 12 | 0,39 |
| Другие, n | 5 | 3 | 0,71 |
| Интраоперационные факторы | |||
| Объем инфузии, мл/кг (М (р25–р75)) | 8,2 (6,7–9,8) | 8,4 (6,9–10,1) | 0,32 |
| Доза фентанила, мкг/кг/ч (М (р25–р75)) | 2,9 (2,4–3,3) | 2,7 (2,3–3,2) | 0,38 |
Исходно при поступлении пациенток из операционной в палату пробуждения статистических различий между группами в баллах по ЧРШ не наблюдали. Тем не менее уровень интенсивности болевого синдрома был статистически значимо ниже в группе Т по сравнение с группой К (табл. 2) через 30 мин после окончания операции, через 2 ч и через 6 ч. Через 24 ч различия в уровне ЧРШ не отмечены. Аналогичную картину наблюдали при расчете потребности в наркотических анальгетиках — данный показатель был выше на всех этапах в группе К, что в итоге привело к кумулятивной потребности статистически достоверно более низкой при применении тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амида (см. табл. 2). Для купирования интенсивного болевого синдрома экстренная терапия также чаще применялась в группе К.
| Этап | Группа Т | Группа К | р |
|---|---|---|---|
| Уровень болевого синдрома, баллы ЧРШ (M ± σ) | |||
| ЧРШ 0 | 3,86 ± 1,09 | 3,93 ± 0,92 | 0,21 |
| ЧРШ 0,5 | 2,98 ± 0,97 | 3,66 ± 0,60 | < 0,0001 |
| ЧРШ 2 | 2,50 ± 0,81 | 3,47 ± 0,99 | < 0,0001 |
| ЧРШ 6 | 2,49 ± 0,80 | 3,30 ± 0,88 | < 0,0001 |
| ЧРШ 24 | 1,90 ± 0,51 | 2,10 ± 0,71 | 0,07 |
| TOTPAR0–6 | 11,30 ± 1,08 | 9,40 ± 1,08 | < 0,0001 |
| Потребность в наркотических анальгетиках, мг морфина (M ± s) | |||
| 0–2 ч после операции | 2,11 ± 0,96 | 2,76 ± 1,08 | 0,0009 |
| 2–6 ч после операции | 2,76 ± 1,00 | 3,27 ± 1,08 | 0,009 |
| 6–24 ч после операции | 9,27 ± 1,38 | 10,05 ± 1,72 | 0,008 |
| 0–24 ч после операции | 14,15 ± 1,79 | 16,08 ± 2,29 | < 0,0001 |
| Экстренное обезболивание, % | 19 (32%) | 34 (58%) | 0,006 |
В целом частота ПОТР была в полтора раза ниже в группе Т (табл. 3). По выраженности ПОТР статистически значимых различий выявлено не было, как и в потребности в дополнительном применении антиэметической терапии.
| Выраженность ПОТР | Группа Т | Группа К | р |
|---|---|---|---|
| Всего ПОТР, n | 24 | 37 | 0,023 |
| 1 балл, n | 4 | 11 | 0,06 |
| 2 балла, n | 7 | 9 | 0,80 |
| 3 балла, n | 8 | 9 | 0,80 |
| 4 балла, n | 5 | 8 | 0,39 |
| Потребность в экстренной антиэметической терапии, % | 13 | 22 | 0,07 |
Среди нежелательных явлений различия между группами были выявлены в частоте гипоксемии (более чем в 2 раза чаще она встречалась в группе К) (табл. 4), других различий не отмечено.
| Нежелательное явление | Группа Т | Группа К | р |
|---|---|---|---|
| Гипоксемия, % | 5 | 12 | 0,04 |
| Избыточная седация, % | 8 | 14 | 0,16 |
| Ажитация, % | 1 | 0 | 0,50 |
| Боль в области инъекции, % | 8 | 5 | 0,55 |
Как обезболивание в группе К, так и обезболивание в группе Т большинством пациенток было признано удовлетворительным, достоверных различий в субъективной оценке боли отмечено не было (табл. 5).
| Уровень удовлетворенности | Группа Т | Группа К | р |
|---|---|---|---|
| Вполне удовлетворен, n | 16 | 11 | 0,27 |
| Скорее удовлетворен, n | 23 | 17 | 0,24 |
| Не могу определиться, n | 13 | 16 | 0,52 |
| Скорее неудовлетворен, n | 6 | 13 | 0,08 |
| Неудовлетворен, n | 1 | 2 | 0,62 |
Обсуждение
Основным результатом исследования можно считать снижение интенсивности послеоперационного болевого синдрома при применении тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амида и снижение потребности в наркотических анальгетиках, что сопровождалось снижением частоты гипоксемии.
Малоинвазивная хирургия, к которой относят и лапароскопию, традиционно считается областью оперативных вмешательств, ассоциированных с меньшей послеоперационной болью. Однако, как показало исследование, проведенное H.J. Gerbershagen et al. [19], лапароскопические гинекологические операции связаны с относительно высоким уровнем интенсивности боли (медиана ЧРШ 5 (3–7)) и высокой потребностью в наркотических анальгетиках, практически не уступая уровню боли после открытых операций (таких, например, как правосторонняя гемиколэктомия). Также лапароскопические гинекологические операции были связаны с большей болью, чем лапароскопические хирургические процедуры (например, холецистэктомия). Именно поэтому в нашем исследовании была выбрана схема обезболивания, основанная на комбинации парацетамола, пациент-контролируемой анальгезии (ПКА) раствором морфина и Тафалгина, что позволило, во-первых, обеспечить адекватное обезболивание, а во-вторых, оценить влияние тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амида на потребность в наркотических анальгетиках.
Тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амид — относительно новый препарат, применение которого еще не внедрено широко в клиническую практику. Тем не менее имеется ряд работ, подтверждающих его эффективность и безопасность.
Так, Г.Р. Абузарова и соавт. в 2022 г. провели многоцентровое рандомизированное исследование по изучению роли тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амида в лечении хронической боли у онкологических пациентов [9]. Данная работа продемонстрировала не только хороший анальгетический эффект препарата и снижение потребности в наркотических анальгетиках, что безусловно, является крайне важным, но и показала отсутствие выраженных побочных проявлений даже при длительном применении (максимальная продолжительность приема Тафалгина в этом исследовании составляла 96 дней).
Эффективность и безопасность тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амида у пациентов с болевым синдромом в раннем послеоперационном периоде была изучена в рамках многоцентрового простого слепого сравнительного рандомизированного исследования, в котором сравнили эффективность и безопасность препарата с плацебо и промедолом у 250 пациентов. Перечень проведенных операций включал гинекологические операции средней степени травматичности: операции с лапаротомным доступом — экстирпация матки, миомэктомия, операции на придатках матки; удаление эндометриоидного инфильтрата передней брюшной стенки; гинекологические операции с вагинальным доступом — влагалищная экстирпация матки, передняя билатеральная сакроспинальная фиксация с использованием сетчатого протеза, уретропексия свободной синтетической петлей трансобтураторным доступом, пластика шейки матки методом расслоения, пластика стенок влагалища, удаление кисты бартолиновой железы, простая конусовидная ампутация шейки матки. Комбинация парацетамола (1 мг 3 раза в сутки) и тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амида (4 мг 3 раза в сутки), использованная у прооперированных пациентов, не уступала по эффективности комбинации парацетамола и тримеперидина: среднее значение величины TOTPAR0-6 в группе тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амида составило 13,29 ± 7,81, в группе тримеперидина — 13,35 ± 7,69 (разница средних значений –0,06, 95% ДИ –2,39; 2,27), p > 0,05. Таким образом, в данном исследовании была показана эффективность комбинации парацетамола и тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амида в лечении острой послеоперационной боли и была доказана гипотеза не меньшей эффективности тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амида по сравнению с тримеперидином. Подобная тенденция отмечена и в нашем исследовании. Следует отметить, что средние величины ЧРШ при поступлении пациенток из операционной были выше в нашем исследовании, чем в исследовании А.Е. Карелова и соавт., хотя и не различались между группами. Вероятнее всего, это объясняется различиями в характере оперативных вмешательств, поскольку операции в гинекологии могут быть связаны с большим риском послеоперационного болевого синдрома, особенно если операция связана с эндометриозом [20]. В нашем исследовании как величина ЧРШ в ранний послеоперационный период, так и обезболивание по показателю TOTPAR0-6 были лучше в группе Т. Применение тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амида также было связано и со снижением потребности в наркотических анальгетиках на всех этапах наблюдения, так же как и со снижением частоты экстренного обезболивания. Тем не менее полностью устранить болевые ощущения у всех пациентов не удалось, что еще раз подчеркивает важность мультимодального и индивидуального подхода к лечению боли.
Частота ПОТР была статистически значимо выше в группе К. Следует отметить, что и в группе Т почти половина всех испытуемых сообщали о той или иной степени ПОТР. К сожалению, проблема ПОТР особенно остро стоит в лапароскопической гинекологии, где пересекаются многие факторы риска развития данного осложнения [21, 22]. Даже в условиях проведения полноценной современной профилактики частота ПОТР катастрофически высока и может достигать 60–70 % [23, 24]. Одним из модифицируемых факторов риска является доза наркотических анальгетиков [25]. В ряде работ показано, что применение безопиоидной анестезии позволяет значительно улучшить качество послеоперационного обезболивания и снизить частоту ПОТР [26, 27], хотя существуют исследования, в которых эта закономерность выявлена не была [28]. Интраоперационная доза фентанила была в нашем исследовании сравнима в двух группах, а вот потребность в послеоперационном морфине — ниже в группе Т, что и могло обеспечить снижение ПОТР. С этим же фактором, вероятно, связана и статистически значимо большая частота гипоксемии в послеоперационный период у пациентов группы К. Однако более высокая доза морфина не привела к избыточной седации.
По частоте такого нежелательного явления, как боль в месте инъекции, группы статистически не различались. Напротив, А.Е. Карелов и соавт. отметили большую частоту в группе Т, при этом боль в месте введения препарата была практически единственным нежелательным явлением, связанным с применением тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амида [10]. В нашем исследовании тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амид вызывал боль в месте инъекции не чаще плацебо.
Ограничения исследования
У работы имеются ограничения. Исследование является одноцентровым рандомизированным; специалист, оценивавший первичные и вторичные целевые точки, был осведомлен о распределении пациенток по группам.
Заключение
Полученные данные позволяют отклонить нулевую гипотезу. Применение тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амида как компонента мультимодальной схемы послеоперационного обезболивания позволяет снизить интенсивность болевого синдрома, уменьшить потребность в наркотических анальгетиках и снизить частоту респираторных критических инцидентов. Применение препарата не сопровождалось увеличением нежелательных явлений.
Конфликт интересов. Исследование проведено при поддержке компании ЗАО «ФармФирма «Сотекс». Авторы подтверждают полную независимость от спонсора в получении и интерпретации данных и формулировании выводов.
Disclosure. The authors declare that the study was granted by Sotex Inc. (RF). The authors confirm complete independence from the sponsor in obtaining and interpreting data and drawing conclusions.
Вклад авторов. Все авторы соответствуют текущим критериям авторства ICMJE, изложенных на следующей странице: https://www.icmje.org/icmje-recommendations.pdf
Author contribution. All authors meet the current ICMJE authorship criteria stated herein: https://www.icmje.org/icmje-recommendations.pdf
Этическое утверждение. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России (протокол № 121 от 30.06.2023).
Ethics approval. This study was approved by the local Ethical Committee of Kuban State Medical University (reference number: 121-30.06.2023).
Информация о финансировании. Исследование проведено при поддержке компании ЗАО «ФармФирма «Сотекс».
Funding source. The authors declare that the study was granted by Sotex Inc. (RF).
Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить у корреспондирующего автора по обоснованному запросу.
Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are available on request from the corresponding author.
