Введение
По данным исследования, посвященного изучению частоты развития делирия после различных видов хирургии, она варьирует от 13 до 26 % [1]. При этом в исследование не были включены дети с кардиохирургическими операциями. Между тем частота развития послеоперационного делирия при коррекции врожденных пороков сердца (ВПС) у детей в условиях искусственного кровообращения (ИК) находится в широких пределах и может доходить до 70 % [2,3], что резко выделяется на фоне других типов хирургии. Даже при коррекции ВПС с меньшим объемом операции и изначально неизмененной церебральной оксигенацией частота послеоперационного делирия составляет 22,5 %, что мы выявили в одном из своих исследований с участием пациентов, которым была выполнена коррекция дефекта межпредсердной или межжелудочковой перегородки [4]. Обусловлено это тем широким набором факторов, которые являются деструктивными для головного мозга ребенка при данных операциях. К ним относятся как факторы, напрямую повреждающие нейроваскулярную единицу (гипоксия, микроэмболия, колебания гемодинамики, непульсирующий ток крови в ИК, длительное действие анестетиков), так и те, которые реализуют свое действие опосредованно, через инициацию системного воспаления и нейровоспаления в дальнейшем (контакт крови с экстракорпоральным контуром, большой объем повреждения тканей, трансфузия) [5, 6]. В связи с этим давно ведется поиск способов защиты нейроваскулярной единицы, и на сегодня основная часть исследований направлена на минимизацию всех вышеперечисленных факторов, так как, по мнению авторов одного крупного метаанализа, за исключением дексмедетомидина, нет препаратов с доказанной функцией церебропротекции [7]. Однако существует способ повлиять на головной мозг пациента в послеоперационном периоде и улучшить когнитивные исходы операции. С этой целью возможно использовать кетамин для продленной инфузии, однако справедливо данное утверждение только для субанестетических его доз. Данный препарат давно зарекомендовал себя как анестетик с уникальным механизмом действия — блокада NMDA-рецепторов. Но известен кетамин в первую очередь благодаря своим психомиметическим эффектам после его применения, к которым относятся головная боль, галлюцинации, психомоторное возбуждение, тошнота и рвота [8]. Тем не менее именно благодаря действию на NMDA-рецепторы кетамин обладает церебропротективным эффектом. Ингибирование NMDA-рецепторов кетамином в малых дозах приводит к замедлению патологических процессов повреждения нейроваскулярной единицы. Суть процесса в том, что повреждение нейроваскулярной единицы сопровождается выбросом эксайтотоксичного глутамата из нервных окончаний, который стимулирует глутаматные рецепторы NMDA и АМРА, что увеличивает поток натрия и кальция внутрь клетки, а калия из нейронов. Значительное увеличение концентрации кальция приводит к некрозу и/или апоптозу нейрональной клетки. Более того, активация NMDA-рецепторов приводит к выключению транскрипционного фактора, ответственного за продукцию нейротрофического фактора, что приводит к замедлению процессов нейропластичности и нейрорегенерации. Известен также механизм увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера при воздействии на NMDA-рецепторы [9].
Подтверждением такой патофизиологической гипотезы служат многочисленные работы применения кетамина в субанестетических дозах интра- и послеоперационно. К примеру, в одном из исследовании выявили уменьшение частоты послеоперационной ажитации при болюсном введении кетамина в дозе 0,5 мг/кг в конце операции [10]. Аналогичные данные получены в крупном метаанализе, посвященном анестезии с применением севофлурана: частота возникновения психомоторного возбуждения после анестезии была значимо ниже среди детей, которым вводили кетамин в дозе 0,25 мг/кг в конце операции [11]. Кроме того, накоплен массив исследований о хорошей анальгетической активности кетамина в послеоперационном периоде. Благодаря этому в 2018 г. в США были опубликованы рекомендации Американского общества анестезиологов по применению кетамина для лечения боли, в которых указано, что безопасной и эффективной анальгетической активностью обладает инфузия кетамина в дозе до 1 мг/кг/ч [12]. В другом исследовании, посвященном инфузии кетамина у детей с целью анальгезии, была использована доза 0,8 мг/кг/ч [13]. Суммируя литературные данные, можно заключить, что кетамин в субанестетической дозе имеет церебропротективный эффект, однако существует дефицит исследований по его применению в виде длительной инфузии в послеоперационном периоде у детей в кардиохирургии. По этой причине мы поставили целью своей работы выявить безопасность и эффективность кетамина для защиты головного мозга у пациентов детского возраста в кардиохирургии и начали с изучения малых доз.
Материалы и методы
Дизайн исследования
Проспективное рандомизированное исследование проведено на базе ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» (Кемерово).
Критерии включения пациентов в исследование были следующие:
- планируемое хирургическое вмешательство по коррекции ВПС (дефект межпредсердной или межжелудочковой перегородки) в условиях ИК;
- наличие информированного согласия об участии в исследовании, подписанного законным представителем ребенка;
- возраст ребенка от 1 до 60 месяцев;
- масса тела от 3,5 до 20 кг.
Критерии исключения:
- отсутствие информированного согласия пациента и родителей на участие в исследовании;
- экстренные и срочные оперативные вмешательства;
- наличие клинически выраженной анемии;
- гипотермический режим ИК;
- эпизоды десатурации в периоперационном периоде;
- наличие иных ВПС кроме дефекта межпредсердной или межжелудочковой перегородки, также их сочетание;
- заболевания центральной нервной системы в анамнезе;
- установленный электрокардиостимулятор;
- нестабильность гемодинамики, требующая предоперационной фармакологической и/или механической поддержки;
- любые эпизоды нарушения мозгового кровообращения в анамнезе или периоперационном периоде;
- наличие у пациента тяжелых сопутствующих заболеваний, ухудшающих психический и соматический статус;
- острая инфекция и обострение хронической инфекции в периоперационном периоде;
- сопутствующие аутоиммунные заболевания;
- наличие злокачественных новообразований;
- хирургические осложнения в послеоперационном периоде.
Все пациенты, соответствующие критериям включения и исключения, были рандомизированы методом конвертов в одну из двух групп: исследуемую и контрольную. У пациентов исследуемой группы проводилась инфузия кетамина на протяжении 16 ч в дозе 0,1 мг/кг/ч в центральный венозный катетер. Инфузию кетамина начинали не позднее, чем через 5 мин после поступления пациента в отделение реанимации. Необходимая доза кетамина смешивалась с раствором натрия хлорида 0,9 % и вводилась пациенту через инфузомат. Пациенты контрольной группы не получали кетамин.
Анализ объема выборки был проведен по формуле:
n = (t2 × P × Q)/∆2,
где t — критическое значение критерия Стьюдента при соответствующем уровне значимости, в данном исследовании — 0,05; ∆ — предельно допустимая ошибка (%); P — доля случаев, в которых встречается изучаемый признак (%); Q — доля случаев, в которых не встречается изучаемый признак (100 – P).
Согласно расчету мощность выборки должна была составить 196 пациентов, по этой причине данное исследование является пилотным. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом НИИ КПССЗ (протокол № 5 от 10.04.2023).
Анестезиологическое обеспечение
Всем детям анестезиологическое обеспечение проводили по одинаковой схеме. После поступления пациента в операционную под местной анестезией и ингаляционной масочной седацией севофлураном проводили катетеризацию периферической вены. Индукцию анестезии осуществляли посредством внутривенного введения пропофола в дозе 2–3 мг/кг и фентанила в дозе 5 мкг/кг. С целью миорелаксации использовали атракурия безилат в дозе 0,5 мг/кг. Далее осуществляли интубацию трахеи, катетеризацию центральной вены, лучевой артерии и мочевого пузыря. Непосредственно перед началом оперативного вмешательства применяли болюсное введение фентанила в дозе 5 мкг/кг. Поддерживающая анестезия включала в себя постоянную инфузию пропофола в дозе 2–4 мг/кг/ч и фентанила в дозе 5 мкг/кг/ч, а также ингаляцию севофлурана в дозе 1–1,5 минимальной альвеолярной концентрации. Искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) проводили аппаратом Datex-Ohmeda Avans (General Electric, США) по полузакрытому контуру в режиме SIMV (Synchronized intermittent mechanical ventilation) с параметрами: фракция кислорода во вдыхаемой смеси — 0,25–0,3; дыхательный объем — 6–8 мл/кг; пиковое давление вдоха —10–15 см вод. ст.; положительное давление в конце выдоха — 5–8 см вод. ст; соотношение вдоха и выдоха — 1 : 2.
Оценка соответствия доставки и потребления кислорода тканями проводилась с помощью сатурации венозной крови (SvO2), уровня лактата крови (измерены по анализу венозной на КЩС-анализаторе ABL800 FLEX (Radiometer, Дания)) и показателей церебральной оксиметрии в процентах (региональная оксиметрия, измерена методом NIRS — Near-infrared spectroscopy, аппарат Nihon Kohden, Япония), кроме того, оценивались данные пульсоксиметрии (SpO2), а также уровня гемоглобина и гематокрита. Также оценивался газовый состав крови и ее кислотно-основное состояние.
Характеристика искусственного кровообращения
Для ИК использовали аппарат HL 20 (Maquet, Германия). В качестве оксигенатора применяли мембранные оксигенаторы Baby Fx-05 (Terumo, Япония), Dideco D101 (Sorin, Италия), QUADROX-i Pediatric (Maquet, Германия) Выбор оксигенатора зависел от расчетной объемной скорости перфузии на ИК. Объем первичного заполнения составлял 300–500 мл. В объем первичного заполнения всем пациентам добавлялся маннит, натрия бикарбонат и гепарин в расчетных дозировках. В роли коллоидного раствора — 10 % раствор альбумина из расчета 1 г/кг массы тела. Кристаллоидным раствором был полиионный раствор. В качестве эритроцитсодержащего компонента донорской крови во всех случаях была использована эритроцитарная взвесь, лейкоредуцированная. При массе тела пациента ниже 7,5 кг эритроцитарную взвесь добавляли в объем первичного заполнения до начала ИК из расчета по 10 мл/кг. При массе свыше 7,5 кг в объем первичного заполнения входили только описанные выше растворы без применения компонентов донорской крови. В ходе ИК при снижении уровня гематокрита ниже 25 % или сатурации венозной крови ниже 70 % проводили добавление эритроцитарной взвеси в контур ИК из расчета 5 мл/кг, при необходимости процедуру повторяли. После завершения ИК и до окончания операции трансфузия потребовалась 14 пациентам и была выполнена в дозе 5–10 мл/кг. В послеоперационном периоде ни одному пациенту трансфузия не проводилась.
До начала ИК все пациенты получали гепарин из расчета 300 Ед на кг массы тела с обязательным последующим контролем активированного времени свертывания крови. ИК проводилось с перфузионным индексом 2,5–3 л/мин/м2 в нормотермическом режиме (температура по назофарингеальному датчику — 37 °С), без использования режима пульсации. Поток газовой смеси в оксигенатор составлял в среднем, 0,5 от объемной скорости перфузии. Фракция кислорода в газовой смеси регулировалась согласно данным кислотно-щелочного состояния крови и составляла 0,4–0,6 %. Уровень углекислого газа в крови контролировался по анализу кислотно-щелочного состояния артериальной крови и регулировался объемом газовой смеси.
С целью кардиоплегии применялся охлажденный раствор Кустодиол в дозировке 50 мл/кг, экспозиция — не менее 8 мин. Доставка кардиоплегического раствора осуществлялась антеградно, в корень аорты. Для подачи раствора использовали специальные приставки с теплообменником фирмы Medtronic. Отработанный кардиоплегический раствор аспирировали в кардиотомный резервуар оксигенатора.
Во время ИК проводилась ультрафильтрация с целью элиминации избыточного количества жидкой части перфузата и предотвращения гемодилюции. Использовалась ультрафильтрационная колонка BC 20 plus (Maquet, Германия) или BC 60 plus (Maquet, Германия) в зависимости от веса пациента.
В группе пациентов, где первоначальное наполнение системы ИК дополнялось эритроцитарной взвесью, осуществлялась ультрафильтрация с нулевым балансом в модифицированной форме. По завершении ИК у всех участников исследования проводилась ультрафильтрация, модифицированная в соответствии с методиками, описанными в научной литературе, включая отбор крови из артериальной канюли и ее последующее возвращение в венозную канюлю нижней полой вены в концентрированном виде. Завершающим этапом модифицированной ультрафильтрации была вакуумная ультрафильтрация остаточного перфузата в кардиотоме, выполненная согласно нашей запатентованной методике с дальнейшим введением концентрированного перфузата пациенту [14].
При необходимости осуществлялась инотропная поддержка, включающая введение эпинефрина в инфузии с дозировкой 0,05 мкг/кг/мин.
Используемые биомаркеры
В качестве индикаторов повреждения нейроваскулярного комплекса использовались сывороточные биомаркеры: белок S100-β (SEA567Hu), нейрон-специфическая енолаза (NSE) (SEA537Hu), глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP) (SEA068Hu), окклюдин (SEC228Hu), клаудин-1 (SEC388Hu) (Cloud-Clone Corp., Китай) [15–17] с использованием анализатора «Titramax-1000» (Heidolph Instruments GmbH & Co, Германия). Отбор проб крови для анализа проводился в трех временных точках: перед началом хирургического вмешательства после катетеризации центральной вены, в течение 5 мин после завершения ИК и через 16 ч после операции. Забор крови осуществлялся через центральный венозный катетер, расположенный во внутренней яремной вене.
Оценка послеоперационного делирия
С целью оценки наличия и степени выраженности послеоперационного делирия как критерия состояния нейроваскулярной единицы мы использовали валидированную для данного возраста пациентов шкалу CAPD (The Cornell Assessment for Pediatric Delirium) [18], согласно которой результат от 9 баллов и более свидетельствует о наличии делирия. Тестирование проводилось в первые сутки после операции в отделении анестезиологии и реанимации только после экстубации и при наличии самостоятельного эффективного дыхания ребенка через естественные дыхательные пути. С целью исключения ошибок в тестировании исследование проводилось не ранее чем через 2 ч после экстубации. Предварительно ребенка оценивали по шкале RASS (Richmond Agitation-Sedation Scale), при оценке –4 и –5 оценку не проводили до возращения уровня сознания (до –3 и более), что исключает влияние постнаркозной депрессии сознания [19]. Кроме того, обязательным условием была предварительная оценка ребенка по шкалам анальгезии для исключения влияния болевого компонента на результат тестирования по CAPD. Применяли следующие шкалы: для детей до 1 года — NIPS (Neonatal Infant Pain Scale) [20]; для детей от 1 года до 3 лет — шкалу FLACC (Face, Legs, Activity, Cry, Consolability) [18]. Сумма более 3 баллов по представленным шкалам означает наличие боли. Если при оценке выявляли болевой синдром, то проводили адекватную анальгезию с последующей повторной оценкой. Оценку наличия послеоперационного делирия проводили только в отсутствие боли у ребенка.
Методы статистического анализа
Обработка статистических данных выполнялась с использованием программного обеспечения BioStat Pro версии 5.9.8. В связи с тем, что большинство результатов не соответствовали нормальному распределению (по критерию Шапиро–Уилка, р < 0,05), применялись непараметрические методы статистического анализа. Результаты представлены в форме медианы (Me), а также первого (Q1) и третьего (Q3) квартилей. Для сравнения количественных переменных между группами использовался критерий Манна–Уитни. При анализе связанных выборок применялся критерий Вилкоксона. Для сравнения качественных показателей использован критерий χ2 Пирсона. Уровень статистической значимости устанавливался при р < 0,05.
Результаты исследования
Характеристика пациентов и течения интраоперационного периода
После учета критериев включения и исключения в исследование было включено 45 пациентов в возрасте от 1 до 57 мес. (12 [7,75–20] мес.), с массой тела от 4,1 до 21,5 кг (9,3 [7,6–11,8] кг). Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Группы были сопоставимы между собой по антропометрическим показателям, типу ВПС и хирургического вмешательства, а также по лабораторным показателям: уровню гемоглобина, билирубина, креатинина и мочевины.
В течение интраоперационного периода группы статистически значимо не отличались по длительности ИК и пережатия аорты. Концентрация гемоглобина в крови не отличалась в группах на всех этапах операции, также как и показатели доставки и потребления кислорода — сатурация венозной крови и концентрация лактата крови. Данные церебральной оксигенации в исследуемой группе и контрольной группе статистически значимо не отличались. Применение инотропных препаратов в обеих группах также было сопоставимо. Подробнее все данные представлены в табл. 2.
В послеоперационном периоде, характеристика которого дана в табл. 3, не было найдено статистически значимой разницы по длительности нахождения пациентов в отделении реанимации, по показателям органной дисфункции (концентрации креатинина, мочевины и билирубина). Показатели баланса доставки потребления кислорода (уровень гемоглобина, сатурация венозной крови и концентрация лактата) между исследуемой группой и контрольной группой не отличались. Длительность ИВЛ также между группами не отличалась, что свидетельствует об отсутствии негативного влияния инфузии кетамина на способность к самостоятельному дыханию.
| Признак | Исследуемая группа (n = 22) | Контрольная группа (n = 23) | р |
|---|---|---|---|
| Мужской пол, n | 7 | 9 | 0,2600 |
| Женский пол, n | 15 | 14 | |
| Возраст, мес. | 11,0 [7,8-15,3] | 13,0 [8,0-21,0] | 0,1103 |
| Масса тела, кг | 9,0 [6,4-10,8] | 9,4 [8,0-12,0] | 0,1200 |
| Рост, см | 72,0 [66,8-80,0] | 73,0 [64,0-81,0] | 0,3440 |
| Диагнозы, n (%) ДМПП, n ДМЖП, n |
14 8 |
12 10 |
0,5397 |
| Лабораторные показатели до операции | |||
| Уровень гемоглобина, г/л) | 118 [110–127,0] | 115 [110–122] | 0,5880 |
| Уровень прямого билирубина, мкмоль/л | 5,0 [3,38–10,03] | 4,7 [2,4–9,03] | 0,5973 |
| Уровень непрямого билирубина, мкмоль/л | 3,8 [2,5–5,9] | 3,0 [2,6–5,7] | 0,5516 |
| Уровень креатинина, мкмоль/л | 45,0 [35–54] | 44 [35,3–49,0] | 0,7061 |
| Уровень мочевины, ммоль/л | 3,55 [2,88–4,95] | 3,90 [3,00–4,90] | 0,5955 |
| Признак | Исследуемая группа (n = 22) | Контрольная группа (n = 23) | р |
|---|---|---|---|
| Хирургическое вмешательство | |||
| Хирургический
доступ, n (%) Срединная стернотомия Боковой доступ |
12 10 |
14 9 |
0,6677 |
| Время ИК, мин | 48 [37-55] | 45 [35-59,75] | 0,6096 |
| Время пережатия аорты, мин | 28 [25-37] | 29 [25-33] | 0,8699 |
| Лабораторные показатели | |||
| Гемоглобин до операции, г/л | 113 [105-116] | 115 [110-122] | 0,3492 |
| Гемоглобин во время ИК операции, г/л | 94 [84-98] | 88 [83-89] | 0,3493 |
| Гемоглобин в конце операции, г/л | 123 [106-136] | 111 [104-125] | 0,16267 |
| Сатурация венозной крови во время ИК, % | 72,5 [68,75-85] | 70 [65-73] | 0,2720 |
| Сатурация венозной крови в конце операции, % | 73 [68,75-85] | 76,5 [70,25-81,75] | 0,5197 |
| Лактат крови во время ИК, ммоль/л | 1,5 [1,2-1,8] | 1,45 [1,23-1,8] | 0,8837 |
| Лактат крови в конце операции, ммоль/л | 1,3 [1,1-1,5] | 1,3 [1,13-1,68] | 0,5814 |
| Показатели мониторинга | |||
| Показатели церебральной оксигенации (региональная оксиметрия) перед операцией, % | 74 [72-79] | 75 [72-77,75] | 0,8934 |
| Показатели церебральной оксигенации во время ИК, % | 77 [74-85] | 77,5 [72-86,5] | 0,8739 |
| Показатели церебральной оксигенации в конце операции, % | 78 [71-78] | 75 [71-77] | 0,4784 |
| Инотропные препараты | |||
| Пациенты с применением инотропных препаратов | 10 | 11 | 0,8734 |
| Фактор | Исследуемая группа n = 22 |
Контрольная группа n = 23 |
р |
|---|---|---|---|
| Концентрация гемоглобина, г/л | 116,0 [104–130] | 120,0 [104,0–128,0] | 0,7721 |
| Венозная сатурация, % | 77,0 [70,5–81,0] | 76,5 [70,5–81,0] | 0,9155 |
| Лактат крови, ммоль/л | 1,4 [1,23–1,78] | 1,3 [1,13–1,68] | 0,7315 |
| Уровень прямого билирубина, мкмоль/л | 4,1 [3,2–5,9] | 3,85 [2,63–5,85] | 0,6095 |
| Уровень непрямого билирубина, мкмоль/л | 5,22 [3,80–7,30] | 4,30 [3,58–8,65] | 0,7890 |
| Уровень креатинина, мкмоль/л | 40,5 [28,5–47,75] | 37,5 [26,26–46,25] | 0,6053 |
| Уровень мочевины, ммоль/л | 4,65 [3,68–7,10] | 5,0 [3,6–7,9] | 0,9167 |
| Длительность нахождения в отделении реанимации, ч | 24,5 [21,25–67,75] | 22,5 [21,0–46,5] | 0,3695 |
| Длительность ИВЛ (суммарная длительность интра- и послеоперационного периода), ч | 7 [6–9] | 8 [6–10] | 0,5771 |
| Длительность ИВЛ в послеоперационном периоде, мин | 58 [45-71] | 52 [43-67,25] | 0,1325 |
В табл. 4 представлена динамика концентрации сывороточных маркеров церебрального повреждения. При внутригрупповом анализе цереброспецифических маркеров выявлено наивысшее значение их концентрации во второй контрольной точке (после завершения ИК), оно статистически значимо отличалось от начального уровня. В третьей контрольной точке (через 16 ч после операции) концентрация белка S100-β и NSE была снижена относительно второй точки забора материала. При этом концентрация GFAP, окклюдина и клаудина-1 статистически значимо не отличалась в третьей контрольной точке от второй.
Межгрупповой анализ показал отсутствие статистически значимых отличий по концентрации всех маркеров в первой и второй контрольной точках. Однако в третьей точке исследования определены значимо более высокие значения концентрации NSE (р = 0,0019) среди пациентов контрольной группы. Нельзя не отметить и тенденцию к статистически значимой разнице между группами для белка S100-β (р = 0,0519). Концентрация маркеров GFAP клаудина-1 и окклюдина, в сыворотке крови между группами в третьей контрольной точке не отличалась.
При анализе данных о частоте возникновения послеоперационного делирия выявлено, что он наблюдался у 9 из 45 пациентов (20 %). При этом в исследуемой группе делирий выявлен в 4 случаях (18,2 %), в контрольной группе — у 5 пациентов (21,7 %) (p = 0,7655), следовательно, статистически значимых отличий не выявлено. Количество баллов, которое набрали пациенты при оценке по шкале CAPD между группами, также значимо не отличалось: среди получивших кетамин — 4 [2,75-5,5] балла, а в контрольной группе — 6 [3-8] балла (р = 0,0766).
Отдельно необходимо выделить, что каких-либо психомиметических эффектов кетамина не выявлено у пациентов обеих групп, кроме рвоты. Рвота наблюдалась у 9 пациентов исследуемой группы и у 12 пациентов контрольной группы (р = 0,449).
| Маркер | Контрольная точка | Исследуемая группа (n = 22) | Контрольная группа (n = 23) | р |
|---|---|---|---|---|
| S100-β, нг/мл | До операции | 294,20 [197,7–499,4] | 270,40 [166,2–574,1] | 0,9612 |
| Конец ИК | 980,70 [677,1–1399,0] | 871,70 [647,2–1420,8] | 0,8458 | |
| Через 16 ч после операции | 345,0 [201,0–694,5] | 574,40 [419,1–908,4] | 0,0519 | |
| NSE, нг/мл | До операции | 9,13 [7,73–9,9] | 11,40 [8,92–12,28] | 0,1057 |
| Конец ИК | 24,68 [21,58–29,1] | 25,93 [23,14–31,51] | 0,5512 | |
| Через 16 ч после операции | 16,52 [11,61–18,8] | 21,37 [17,78–28,74] | 0,0019 | |
| GFAP, нг/мл | До операции | 10,69 [9,33–12,53] | 10,60 [9,78–11,30] | 0,4806 |
| Конец ИК | 12,06 [11,61–12,36] | 11,87 [11,23–12,76] | 0,3852 | |
| Через 16 ч после операции | 12,26 [11,16–12,94] | 11,57 [10,72–12,57] | 0,1318 | |
| Occludin, нг/мл | До операции | 1,49 [0,99–2,95] | 1,82 [1,45–2,26] | 0,4440 |
| Конец ИК | 2,71 [1,73–3,72] | 2,81 [1,80–3,9] | 0,3577 | |
| Через 16 ч после операции | 1,45 [1,22–2,34] | 2,63 [0,92–3,57] | 0,1057 | |
| Claudin-1, нг/мл | До операции | 4,1 [3,58–4,95] | 5,73 [3,70–9,48] | 0,1937 |
| Конец ИК | 5,73 [2,50–7,93] | 6,41 [4,19–12,68] | 0,4297 | |
| Через 16 ч после операции | 4,07 [3,46–5,67] | 4,26 [3,44–4,73] | 0,4806 |
All laboratory parameters were measured at the following points: during CPB — within 5 minutes after the end of cardioplegia; at the end of the operation — no more than 5 minutes before the end of the operation.
Рис. 1. Диаграмма boxplot динамики маркера NSE по контрольным точкам в исследуемой и контрольной группе (ящик — это межквартильный размах; мягкие выбросы — значения, выходящие за пределы 1,5 межквартильного размаха) Fig. 1. Boxplot diagram of NSE marker dynamics by control points in the study and control groups (the box is the interquartile range; soft outliers — values outside the 1.5 interquartile range)
Обсуждение
Анализ исследуемой и контрольной группы пациентов продемонстрировал отсутствие между ними какой-либо разницы по течению их до- и интраоперационного периода. Факторы, которые могли исказить результаты исследования, такие как разница по видам анестезии, длительности и объему операции или ИК, отсутствовали. Таким образом, группы изначально были полностью сопоставимы между собой. Было проведено сравнение баланса доставки и потребления кислорода для головного мозга по уровню гемоглобина, показателям лактата крови, венозной сатурации и оценке NIRS-мониторинга, чтобы исключить влияние возможной гипоксии в одной из групп. Следовательно, до момента прибытия пациента в реанимацию пациенты в обеих группах отличий не имели. Касательно безопасности применения кетамина можно сказать, что был изучен минимум для оценки возможного органного повреждения: уровень креатинина, мочевины и билирубина, а также длительность госпитализации и ИВЛ. По всем изученным точкам группы отличий не имели, что говорит в пользу безопасности применения кетамина в виде инфузии в изученной дозировке и соотносится с результатами всех актуальных исследований, в которых не описано каких-либо органных поражений при дозировке инфузии до 1 мг/кг/ч.
Главным ограничением исследования является малая выборка пациентов (45 исследуемых), что обусловлено строгими критериями включения. Тем не менее по одному из маркеров повреждения нейроваскулярной единицы удалось выявить статистически значимое отличие сывороточной концентрации между группами, в частности, у NSE зафиксирована большая концентрация среди пациентов контрольной группы. Отмечена и тенденция к межгрупповой разнице для белка S100-β и окклюдина. Все это свидетельствует о меньшем уровне церебрального повреждения среди пациентов с инфузией кетамина. Значительным достоинством исследования является использование широкого ряда цереброспецифических маркеров, однако в этом кроется и ограничение нашей работы. Связано это с тем, что все примененные маркеры имеют разные временные точки пика своей концентрации после воздействия на мозг повреждающего фактора. Период полужизни белка S100-β равен 2 ч, а максимальная его сывороточная концентрация, по данным литературы, достигается к концу ИК [21]. Это совпадает с той динамикой белка S100-β, которую получили мы. Касательно второго примененного маркера (NSE) известно, что его пиковая концентрация достигается в двух временных точках: в конце ИК и через 6 ч после него [22]. По NSE нами получена аналогичная динамика, однако оценить второй его пик концентрации не представляется возможным ввиду отсутствия точек исследования между завершением ИК и точкой исследования через 16 ч после операции. Кроме того, важно отметить, что, по данным литературы, у NSE также есть еще один пик концентрации, когда она становится выше, чем была после операции — через 48 ч после воздействия патологического фактора [23]. Однако ввиду того, что последняя точка забора крови в нашем исследовании была через 16 ч после операции, мы не можем говорить о наличии таких колебаний концентрации у наших пациентов. Касательно GFAP важно указать, что наши данные не совсем соотносятся с другими исследованиями по времени максимального содержания маркера в крови от момента повреждения мозга, так как существуют работы, в которых пик концентрации регистрировался через 24 [24] и даже через 72 ч [25]. Однако мы не нашли статистически значимую разницу между концентрацией GFAP во 2-й и 3-й контрольных точках, поэтому можно говорить о том, что пиковая концентрация начиналась от момента основного повреждения мозга (факта ИК) и продолжалась через 16 ч после него, но мы не имеем данных о дальнейшей концентрации GFAP. Относительно маркеров окклюдина и клаудина-1 мы не нашли в доступной литературе исследований с достаточной доказательной базой, чтобы проводить сравнение с нашими данными.
Касательно послеоперационного делирия можно сказать, что доля пациентов с его наличием соответствует нашему предыдущему исследованию на аналогичной когорте пациентов [4]. Сравнить наши данные с другими исследованиями не представляется возможным, поскольку в мировой литературе наблюдается дефицит работ с ранжированием пациентов по тяжести ВПС, и потому описаны более высокие значения по частоте встречаемости делирия: от 40 до 70 % [2, 3, 5, 26]. Важным является то, что группы не отличались между собой как по частоте развития делирия, так и по степени его выраженности, оцененной в баллах. Интересной кажется тенденция к статистически значимой разнице между группами по набранным баллам шкалы CAPD. Это является доказательством отсутствия негативного влияния кетамина на головной мозг пациентов исследуемой группы. Также стоит отметить отсутствие у исследуемых обеих групп каких-либо психомиметических эффектов, кроме рвоты, по частоте развития которой отличий не было. Вероятно, она была обусловлена остаточным действием анестезии и в первую очередь опиоидов, учитывая, что большая ее частота отмечена среди пациентов, у которых кетамин не применялся.
Необходимо отметить, что во всех исследованиях, где применялся кетамин в субанестетических дозах и описаны его положительные характеристики, был использован S-кетамин. В то время как в России такая лекарственная форма кетамина не зарегистрирована, и применяется только кетамин в виде рацемической смеси, т. е. совокупность S- и R-кетамина. Это немаловажная особенность, поскольку известно, что у S-кетамина аффинность к NMDA-рецепторам выше в 4 раза. По этой причине активность такой изоформы кетамина выше, а частота психомиметических эффектов ниже [24, 27]. Тем не менее наши результаты демонстрируют церебропротективную эффективность и отечественного рацемического кетамина.
Важной особенностью исследования явилась новизна полученных данных, поскольку в мировой литературе встречаются лишь единичные упоминания об использовании кетамина в субанестетической дозе с целью церебропротекции при большом количестве работ, доказывающих его анальгетический и седативный эффект. Примером таких исследований могут быть работы Abdelhalim A.A. или Costi D., упомянутые ранее, в которых показано снижение частоты развития послеоперационного делирия у детей при применении кетамина интраоперационно в дозе 0,2–0,5 мг/кг [10, 11]. Однако нам не удалось найти работ, где был бы описан церебропротективный эффект кетамина в таких низких дозах, как применили мы, и с использованием маркеров повреждения головного мозга, что совпало с данными и нашей работы, поскольку мы получили значимое снижение концентрации лишь одного цереброспецифического маркера — NSE, следовательно можно предположить, что данная дозировка недостаточна для достижения целей нейропротекции.
Заключение
Применение инфузии кетамина в дозе 0,1 мг/кг/ч в послеоперационном периоде хирургии септальных пороков сердца у детей не представляет опасности для пациента. Группа детей с инфузией кетамина имела более низкие показатели концентрации сывороточного маркера церебрального повреждения — нейрон-специфической енолазы. Однако по другим маркерам не отмечено статистически значимой разницы между группами. Также не выявлено различий в частоте и степени выраженности послеоперационного делирия. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования с увеличением количества пациентов и увеличением дозы кетамина для подбора наиболее эффективной стратегии его применения.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare no competing interests.
Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. All authors according to the ICMJE criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Этическое утверждение. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом НИИ КПССЗ (протокол № 5 от 10.04.2023).
Ethics approval. This study was approved by the local Ethical Committee Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases (reference number 5-10.04.23).
Финансирование. Исследование поддержано грантом Российского научного фонда № 23-75-01029, https://rscf.ru/project/23-75-01029/.
Financing. The research was supported by the Russian Science Foundation grant No. 23-75-01029, https://rscf.ru/project/23-75-01029/.
Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить у корреспондирующего автора по обоснованному запросу.
Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request.
