Введение
Ассоциированное с кардиохирургическим вмешательством острое почечное повреждение (ОПП) является распространенным и серьезным осложнением, резко ухудшающим результаты вмешательств. В послеоперационном периоде ОПП диагностируется у 30–52 % кардиохирургических больных, при этом от 2 до 5 % требуют проведения заместительной почечной терапии [1]. Развитие ОПП у пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) приводит к росту частоты инфекционных осложнений и повторных госпитализаций в стационар, увеличению продолжительности госпитализации, а также увеличению 30- и 90-дневной летальности [2]. Долгосрочные наблюдения за пациентами с ОПП в послеоперационном периоде демонстрируют увеличение частоты развития острой болезни почек, хронической болезни почек (ХБП), риска диализ-зависимой хронической почечной недостаточности и летальности [3–5]. Пациенты, перенесшие ОПП, имеют повышенный риск кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений (коронарных событий и инсультов) [6]. Предоперационная ХБП является сильным независимым фактором риска развития ОПП в послеоперационном периоде [7]. Краткосрочные исходы и долгосрочный прогноз у пациентов с ХБП и манифестом ОПП крайне неблагоприятны [8]. Высокая частота развития ОПП у пациентов с ХБП и его влияние на исходы кардиохирургических вмешательств диктуют необходимость разработки новых подходов к профилактике данного осложнения. При этом специфических превентивных фармакологических вмешательств, имеющих убедительную доказательную базу, не существует. Перспективным направлением для снижения частоты ОПП у пациентов высокого риска является периоперационное кондиционирование оксидом азота (NO). В ряде клинических исследований показано, что интраоперационная NO-терапия является эффективным методом снижения частоты ОПП при операциях в условиях искусственного кровообращения (ИК) в общей популяции пациентов кардиохирургического профиля [9, 10]. Для доказательства NO-опосредованной нефропротекции в кардиохирургии высокого риска требуется проведение дальнейших исследований.
Цель исследования
Проверить гипотезу о том, что периоперационное кондиционирование оксидом азота обладает хорошим профилем безопасности и снижает частоту ОПП при операциях с ИК у пациентов с ХБП.
Материалы и методы
В рамках промежуточного анализа исследования DEFENDER представлены данные по первичной конечной точке исследования, клиническим исходам и послеоперационным осложнениям, а также параметрам безопасности у 96 пациентов (48 пациентов в основной группе и 48 пациентов в контрольной группе).
Подробная информация о порядке проведения, последовательности и методологии исследования DEFENDER, вторичных и поисковых конечных точках представлена на https://clinicaltrials.gov, ID: NCT05757557.
Дизайн исследования: одноцентровое проспективное рандомизированное контролируемое исследование.
Критерии включения в исследование:
- плановые кардиохирургические операции в условиях ИК;
- ХБП (скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по уровню сывороточного креатинина, < 60 мл/мин/1,73 м2).
Критерии невключения:
- экстренная операция (в том числе при остром коронарном синдроме);
- скорость клубочковой фильтрации < 15 мл/мин/1,73 м2;
- введение нефротоксичных препаратов в течение 24 ч до операции;
- критический дооперационный статус (дооперационная потребность в искусственной вентиляции легких (ИВЛ), введении инотропных и вазопрессорных препаратов, вспомогательном кровообращении);
- беременность;
- возраст < 18 лет;
- текущая регистрация в другом рандомизированном клиническом исследовании;
- активная фаза эндокардита и/или сепсис;
- легочная гипертензия более III ст.;
- состояние после трансплантации почек;
- ОПП в данную госпитализацию;
- кардиохирургические операции в условиях гипотермического циркуляторного ареста;
- пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 30 %;
- наличие единственной почки.
Первичная конечная точка. Частота ОПП у пациентов с ХБП после кардиохирургических вмешательств по критериям общества Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2012 г. [11]. Диагноз ОПП устанавливался при повышении уровня сывороточного креатинина на ≥ 26,5 мкмоль/л в течение 48 ч после операции или при повышении сывороточного креатинина ≥ 1,5 раз по сравнению с исходным уровнем в течение 7 дней после операции, а также при снижении темпа диуреза < 0,5 мл/кг/ч за 6 ч в течении нахождения пациента в отделении реанимации.
Вторичные конечные точки:
- стадии ОПП;
- клинические исходы и послеоперационные осложнения;
- продолжительность пребывания в ОРИТ и длительность госпитализации.
Конечные точки безопасности:
- увеличение метгемоглобина > 5 %, требующее отмены доставки NO;
- повышение инспираторной концентрации диоксида азота (NO2) > 3 ppm в доставляемой газовоздушной смеси;
- частота гемотрансфузий за период нахождения в отделении реанимации;
- объем кровопотери по дренажам на первые сутки после операции;
- количество тромбоцитов через 24 ч после операции.
Порядок проведения исследования
Исследование выполнялось на базе лаборатории медицины критических состояний и отделения сердечно-сосудистой хирургии научно-исследовательского института кардиологии, Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук.
Блок схема клинического исследования представлена на рис. 1.
Описание процедуры доставки оксида азота
В основной группе подача NO в концентрации 80 ppm проводилась в модифицированный контур наркозно-дыхательного аппарата сразу после интубации трахеи и продолжалась до начала ИК. После начала ИК донация NO в концентрации 80 ррm продолжалась в модифицированный контур экстракорпоральной циркуляции вплоть до момента отлучения от ИК. После отлучения от ИК донация NO продолжалась в контур наркозно-дыхательного аппарата до конца операции. После перевода пациента в ОРИТ в течение 6 ч после операции донация NO в дозе 80 ppm выполнялась в контур аппарата ИВЛ. Если экстубация трахеи выполнялась раньше, то доставка NO прекращалась. Схемы, иллюстрирующие способы доставки NO, мониторинга NO/NO2 во время операции, во время проведения ИК и в ОРИТ представлены на рис. 2, 3.
Для обеспечения доставки NO в основной группе на протяжении периоперационного и раннего послеоперационного периодов применялось 2 вида аппарата. Для доставки NO через конуры наркозно-дыхательного аппарата и аппаратов ИВЛ использовался аппарат «ТИАНОКС» (ФГУП «РФЯЦ-ВНИИЭФ», Саров, РФ). Для доставки NO в контур аппарата ИК использовался аппарат «ТИАНОКС-КС» (ФГУП «РФЯЦ-ВНИИЭФ», Саров, РФ), позволяющий проводить терапию NO в прямом контакте газа с кровью пациента.
В контрольной группе на всех этапах периоперационного обеспечения в контуры аппаратов ИВЛ и ИК доставлялась стандартная кислородно-воздушная смесь, не содержащая NO.
Статистический анализ
Всего в исследование DEFENDER планируется включить 136 пациентов. Расчет размера выборки для данного исследования основан на данных ранее проведенных исследований риска ОПП при хирургических операциях и его снижения при применении разных способов периоперационной защиты почек [12–14]. Частота ОПП у пациентов высокого риска при кардиохирургических операциях с ИК может достигать 75 % [15–17]. Одноцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование (PrevAKI) показало, что применение в качестве стратегии периоперационной защиты почек рекомендаций клинического руководства KDIGO снижает частоту возникновения ОПП у пациентов, перенесших операцию на сердце на 16,6 % [11]. В другом одноцентровом исследовании у пациентов с высоким риском, продемонстрировано, что оптимизация ведения пациентов с использованием рекомендаций KDIGO снижает частоту возникновения ОПП на 21 % [18]. Таким образом, периоперационная стратегии KDIGO, которая использована в данном исследовании, снижает частоту ОПП в среднем на 20%. Соответственно, ожидаемая частота ОПП в контрольной группе: 75 % – 20 % = 55 %. В метаанализе 5 клинических испытаний периоперационного применения NO при кардиохирургических операциях с ИК было продемонстрировано снижение риска ОПП на 24 % [19]. Следует отметить, что данное снижение риска ОПП было получено в общей группе кардиохирургических пациентов, в то время как в данное исследование планируется включать только пациентов с высоким риском ОПП, обусловленным наличием ХБП, что предполагает более выраженное снижение частоты ОПП под влиянием NO. Поэтому в нашем исследовании консервативная оценка ожидаемого снижения частоты ОПП в группе NO-терапии в среднем 25 %, соответственно ожидаемая абсолютная частота ОПП в этой группе: 55 % – 25 % = 30 %.
С учетом планируемой одинаковой численности групп и относительной центральной локализации ожидаемых значений частоты ОПП в группах для расчета размера выборки была использована упрощенная формула, основанная на аппроксимации биномиального распределения законом нормального распределения.
Для обеспечения 80 % статистической мощности заключения о превосходстве (superiority) NO над стандартным протоколом периоперационного обеспечения при двустороннем уровне статистической значимости α = 0,05 в каждую группу должны быть рандомизированы не менее 61 человека.
Для увеличения достоверности выводов количество пациентов в каждой группе было увеличено на 10 %. В результате финальный объем выборки для исследования составил 136 пациентов.
В текущий анализ было включено 96 пациентов.
Накопление, корректировка, систематизация полученных данных и визуализация результатов осуществлялись в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016. Статистический анализ проводился с использованием пакета программ IBM SPSS Statistics v.26 (разработчик — IBM Corporation).
Проверка согласия распределения количественных показателей с нормальным законом проводилась с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. При описании количественных показателей использовались медиана и межквартильный интервал при распределении показателя, отличного от нормального. Для выявления статистически значимых различий количественных показателей в 2 независимых группах использовался критерий Манна–Уитни. Для сравнения номинальных показателей в 2 независимых группах использовался точный критерий Фишера или χ²-критерий Пирсона. В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей нами использовался показатель отношения шансов. Критический уровень статистической значимости при проверке гипотез составлял 0,05.
Результаты исследования
Пациенты в обеих группах не различались по демографическим показателям, исходной тяжести состояния и сопутствующей патологии (табл. 1).
Характеристики | Основная группа (n = 48) |
Контрольная группа (n = 48) |
p |
---|---|---|---|
Возраст, полных лет, M ± SD | 67,9 ± 6,66 | 68,6 ± 7,33 | 0,663 |
Женский пол, n (%) | 12 (25) | 18 (37,5) | 0,186 |
ИМТ, кг/м2, M ± SD | 29,4 ± 4,55 | 28,6 ± 4,51 | 0,388 |
ИБС, n (%) | 42 (87,5) | 40 (83,3) | 0,773 |
ПИКС, n (%) | 30 (62,5) | 24 (50) | 0,217 |
Класс ХСН | |||
1 | 4 (50) | 4 (50) | 1 |
2 | 25 (51) | 24 (49) | |
3 | 19 (48,7) | 20 (51,3) | |
4 | 0 (0) | 0 (0) | |
EuroSCORE II, %, Me (Q1; Q3) | 2,15 (1,56; 2,83) | 2,22 (1,47; 3,44) | 0,512 |
Курение, n (%) | 26 (54,2) | 23 (47,9) | 0,54 |
ГБ, n (%) | 47 (97,9) | 46 (95,8) | 1 |
ГЛЖ, n (%) | 18 (37,5) | 19 (39,6) | 0,834 |
ФП, n (%) | 10 (20,8) | 18 (37,5) | 0,07 |
СД, n (%) | 11 (22,9) | 8 (16,7) | 0,609 |
ХОБЛ, n (%) | 12 (25) | 7 (14,6) | 0,306 |
Бронхиальная астма, n (%) | 2 (4,2) | 1 (2,1) | 1 |
Креатинин, мкмоль/л, Me (Q1; Q3) | 120,5 (112; 135,5) | 117 (111,5; 125,5) | 0,126 |
СКФ до операции, мл/мин/1,73м2, Me (Q1; Q3) | 53,5 (46,5; 57) | 53 (47; 58) | 0,587 |
Стеноз сонных артерий в анамнезе, n (%) | 46 (95,8) | 43 (89,6) | 0,435 |
Инсульт, n (%) | 5 (10,4) | 9 (18,8) | 0,386 |
ТИА, n (%) | 0 (0) | 1 (2,1) | 1 |
Гепатиты, n (%) | 2 (4,2) | 4 (8,3) | 0,677 |
ФВ ЛЖ, %, Me (Q1; Q3) | 57,5 (50; 63) | 57 (44; 66,5) | 0,764 |
Сердечный выброс, л/мин, Me (Q1; Q3) | 4,2 (3,15; 5,15) | 3,95 (3,35; 4,8) | 0,652 |
Легочная гипертензия, n (%) | 30 (62,5) | 26 (54,2) | 0,408 |
В основной группе частота развития ОПП была статистически значимо ниже по сравнению с контрольной группой (основная группа — 8 (16,7 %) против 17 (35,4 %) в контрольной группе, p = 0,036). Шанс развития ОПП в послеоперационном периоде в контрольной группе оказался в 2,74 раза выше, чем в основной группе (отношение шансов (ОШ) — 0,365; 95%-й интервал (95% ДИ) — 0,139–0,955).
Не обнаружено статистически значимой разницы между группами по тяжести ОПП, определяемой в соответствии с практическими рекомендациями общества Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2012 г. (p = 0,389). В основной группе ОПП 1-й стадии зарегистрировано в 7 случаях (87,5 %), в контрольной группе — в 15 случаях (88,2 %); ОПП 2-й стадии в основной группе зарегистрировано не было, в контрольной группе — в 2 случаях (11,8 %). В основной группе ОПП 3-й стадии зарегистрировано в 1-м случае (12,5 %), в контрольной группе ОПП 3-й стадии зарегистрировано не было. Данные по динамике СКФ представлены в табл. 2.
Характеристики | Основная группа (n = 48) |
Контрольная группа (n = 48) |
p |
---|---|---|---|
СКФ до операции, мл/мин/1,73м2, Me (Q1; Q3) | 53,5 (46,5; 57) | 53 (47; 58) | 0,587 |
СКФ на 1-е сут, мл/мин/1,73м2, Me (Q1; Q3) | 50,5 (45; 63) | 53 (38,5; 70) | 0,623 |
СКФ на 2-е сут, мл/мин/1,73м2, Me (Q1; Q3) | 53,5 (47; 62,5) | 55,5 (37,5; 65) | 0,86 |
СКФ на 3-и сут, мл/мин/1,73м2, Me (Q1; Q3) | 54 (48,5; 68) | 53,5 (42; 59,5) | 0,321 |
СКФ на 4-е сут, мл/мин/1,73м2, Me (Q1; Q3) | 57 (49; 60,5) | 53 (46,5; 66) | 0,331 |
СКФ на 5-е сут, мл/мин/1,73м2, Me (Q1; Q3) | 60 (52; 70) | 60,5 (49,5; 75,5) | 0,994 |
СКФ на 6-е сут, мл/мин/1,73м2, Me (Q1; Q3) | 55,5 (47,5; 63,5) | 60 (47,5; 70) | 0,521 |
СКФ на 7-е сут, мл/мин/1,73м2, Me (Q1; Q3) | 59,5 (49; 68,5) | 57,5 (47,5; 66) | 0,521 |
СКФ при выписке, мл/мин/1,73м2, Me (Q1; Q3) | 57 (47; 68) | 54,5 (46,5; 64) | 0,59 |
При анализе клинических исходов и послеоперационных осложнений в основной группе наблюдалась отчетливая тенденция к снижению частоты послеоперационной пневмонии: 7 случаев (14,6 %) в основной группе против 14 случаев (29,2 %) в контрольной группе. Разница в частоте развития послеоперационной пневмонии была близка к статистически значимой (p = 0,084). По другим послеоперационным осложнениям группы статистически значимо не различались. Также не выявлено статистической разницы между пациентами исследуемых групп по времени нахождения в ОРИТ и времени пребывания в стационаре. На протяжении госпитального периода летальных случаев зарегистрировано не было. Характеристики послеоперационного периода представлены в табл. 3.
Характеристики | Основная группа (n = 48) |
Контрольная группа (n = 48) |
p |
---|---|---|---|
Инфаркт миокарда, n (%) | 1 (2,1) | 1 (2,1) | 1 |
Дыхательная недостаточность, n (%) | 14 (29,2) | 10 (20,8) | 0,346 |
Пневмония, n (%) | 7 (14,6) | 14 (29,2) | 0,084 |
Сепсис, n (%) | 2 (4,2) | 1 (2,1) | 1 |
Неврологические осложнения 1-го типа, n (%) | 1 (2,1) | 3 (6,3) | 0,617 |
Неврологические осложнения 2-го типа, n (%) | 4 (8,3) | 3 (6,3) | 1 |
Раневая инфекция, n (%) | 3 (6,3) | 4 (8,3) | 1 |
Продолжительность ИВЛ, мин, Me (Q1; Q3) | 868 (755–995) | 878 (738–1343) | 0,642 |
Продолжительность пребывания в ОРИТ, дни, Me (Q1; Q3) | 1 (1–2,5) | 1 (1–2) | 0,424 |
Продолжительность госпитализации, дни, Me (Q1; Q3) | 15,5 (14–21) | 16 (13–22) | 0,972 |
Применяя доставку NO в концентрации 80 ppm по описанной методике, ни в одном случае в основной группе не было отмечено повышения концентрации NO2 более 2 ppm в доставляемой в контур аппарата ИВЛ и оксигенатор аппарата ИК газовоздушной смеси. Средняя инспираторная концентрация NO2 на протяжении всего периода исследования в основной группе составила 1,8 ppm (1,7–2) (95% ДИ — 1,75–1,9; min-max — 1–2).
Доставка NO не сопровождалась клинически значимым повышением содержания метгемоглобина. В основной группе через 6 ч после операции уровень метгемоглобина составил 1,94 ± 0,55 г/л (95% ДИ — 1,78–2,1; min-max — 0,8–3,1). Повышение уровня метгемоглобина выше допустимых в клинической практике пороговых значений зарегистрировано не было.
Группы не различались по частоте гемотрансфузий, объему послеоперационного кровотечения, количеству тромбоцитов в первые сутки после оперативного вмешательства (табл. 4).
Характеристики | Основная группа (n = 48) |
Контрольная группа (n = 48) |
p |
---|---|---|---|
Трансфузия ЭВ, n (%) | 12 (25) | 16 (33,3) | 0,667 |
Трансфузия СЗП, n (%) | 7 (14,6) | 3 (6,3) | 0,317 |
Трансфузия КТ, n (%) | 5 (10,4) | 2 (4,2) | 0,435 |
Кровопотеря, мл, Me (Q1; Q3) | 350 (235–460) | 300 (200–485) | 0,401 |
Тромбоциты после операции, ×109, Me (Q1; Q3) | 142 (126–166) | 145 (126–172) | 0,789 |
Обсуждение
Результаты нашего исследования показывают, что ОПП является распространенной проблемой у пациентов с ХБП после операций с ИК.
Одним из главных субстратов периоперационного органного повреждения является гемолиз, связанный с проведением экстракорпоральной перфузии. Свободный гемоглобин вносит важный вклад в послеоперационное повреждение почек, увеличивая потребление эндогенного NO в плазме и, таким образом, ограничивая его биодоступность [20]. Периоперационный дефицит NO приводит к васкулопатиям, эндотелиальной дисфункции, мультифокальной вазоконстрикции и ишемическому полиорганному повреждению [21]. Максимальный дефицит содержания NO, как и пик концентрации свободного гемоглобина в плазме крови, приходится на период ИК [22].
Особенно уязвима к ОПП группа пациентов с ХБП. Имеются убедительные доказательства того, что при ХБП имеет место системный дефицит NO, обусловленный реализацией многих механизмов и путей. Эндотелиальная дисфункция, возникающая уже на ранних стадиях основного заболевания, характеризуется снижением синтеза NO эндотелием [23; 24]. Кроме того, было показано снижение продукции NO у пациентов с ХБП путем прямого измерения конверсии L-аргинина в цитруллин [25]. Таким образом, исходно сниженный базальный уровень NO у больных с ХБП может усугубляться при проведении ИК, что приводит к повышенной частоте развития ОПП у данной когорты пациентов.
Устранение дефицита NO и повышение его биодоступности представляет собой многообещающую стратегию периоперационной защиты почек. Полученные нами данные свидетельствуют, что периоперационное кондиционирование NO оказывает нефропротективный эффект при кардиохирургических вмешательствах у пациентов с ХБП, который проявляется в статистически значимом снижении частоты развития ОПП в послеоперационном периоде.
Периоперационная доставка NO может реализовывать органопротективные свойства на разных уровнях функционирования биологических систем в результате:
- предотвращения дефицита NO на уровне микроциркуляции, снижения неблагоприятных эффектов ИК-индуцированной эндотелиопатии и нивелирования микроциркуляторного дистресса с улучшением тканевой перфузии [26];
- протективного действия NO на функционирование дыхательной цепи, снижение митохондриального дистресса с оптимизацией тканевого дыхания и энергетического обмена на субклеточном уровне [27];
- снижения выраженности оксидативного стресса в плазме крови и на органном уровне за счет трансформации оксигемоглобина в метгемоглобин.
Периоперационная доставка NO в ряде рандомизированных клинических исследований показала себя как эффективный и безопасный способ защиты почек от повреждения в общей популяции пациентов кардиохирургического профиля. Kamenshchikov N.O. и соавт. показали нефропротективный эффект доставки NO, заключающийся в снижении маркеров повреждения и улучшении функционального статуса почек в периоперационном периоде у кардиохирургических пациентов, оперированных в условиях ИК [9]. Авторами впервые была проведена оценка концентрации провоспалительных и противовоспалительных медиаторов, уровня свободного гемоглобина плазмы, а также показателей гемодинамики, которые достоверно не различались между группами. Похожие результаты были получены в исследовании Lei C. и соавт., в котором было обнаружено, что введение NO с инициации ИК и на протяжении 24 ч снижает послеоперационное ОПП у пациентов, оперированных по поводу патологии клапанов сердца [10]. Применение NO также улучшало отдаленные результаты, уменьшая частоту развития серьезных неблагоприятных явлений со стороны почек и развитие ХБП 3-й стадии в срок до 1 года после операции.
Кардиохирургические пациенты с ХБП входят в группу повышенного риска развития послеоперационных пневмоний [28]. В данном исследовании доставка NO ассоциировалась с тенденцией к снижению частоты послеоперационных пневмоний. Вероятно, это связано с бактерицидным эффектом NO, который был продемонстрирован в эксперименте [29]. Имеются исследования, демонстрирующие успешное применение NO для лечения бактериальных и грибковых инфекций респираторного тракта [30, 31] и внебольничных вирусных пневмоний [32]. Возможно, при дальнейшем наборе пациентов в исследование текущая разница в частоте развития пневмоний приобретет статистическую значимость.
При проведении NO-терапии большое внимание было уделено оценке безопасности. NO в присутствии кислорода подвергается химической реакции с образованием NO2, который является чрезвычайно токсичным газом с максимально допустимым уровнем в 3 ppm [33]. Кроме того, NO относится к метгемоглобинобразователям. Максимальный уровень метгемоглобина в клинической практике должен поддерживаться на уровне менее 5 % от общей концентрации гемоглобина. Показано, что NO ингибирует активацию тромбоцитов, агрегацию и адгезию тромбоцитов in vitro и потенциально может увеличивать объем кровопотери [34, 35].
Промежуточные результаты данного исследования демонстрируют безопасность периоперационной доставки NO по указанной методике: данный вариант доставки NO не приводил к увеличению уровня NO2 и метгемоглобина выше допустимых в клинической практике значений и не ассоциировался с нарушением гемостаза в послеоперационном периоде.
В настоящий момент продолжается набор пациентов в исследование DEFENDER до достижения запланированного числа участников и статистической мощности, а также для оценки вторичных конечных точек и долгосрочных исходов.
Заключение
Периоперационное кондиционирование оксидом азота обладает хорошим профилем безопасности и снижает частоту ОПП при операциях с ИК у пациентов с ХБП.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare no competing interests.
Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. All authors according to the criteria participated in the development of then concept of the article, obtaining and analyzing data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Этическое утверждение. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом по биомедицинской этике НИИ кардиологии (протокол № 237 от 20 декабря 2022 г.).
Ethics approval. The conduct of the study was approved by the local ethical committee on biomedical ethics of the Research Institute of Cardiology (reference number 237; 20.12.2022).
Регистрация исследования. Исследование зарегистрировано в международной базе https://clinicaltrials.gov, номер исследования ID: NCT05757557.
Registration of the study. The study was registered in the international database https://clinicaltrials.gov, ID: NCT05757557.
Информация о финансировании. Исследование инициировано и поддерживается НИИ кардиологии Томского национального медицинского исследовательского центра. Данное исследование выполняется в рамках государственного задания по фундаментальным научным исследованиям (тема № 122123000017-3).
Funding source. The study was initiated and supported by the Research Institute of Cardiology of Tomsk National Medical Research Centre. This study was performed within the framework of the state assignment (topic No. 122123000017-3).
Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить у корреспондирующего автора по обоснованному запросу.
Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request.