Периоперационное кондиционирование оксидом азота для предотвращения острого почечного повреждения при кардиохирургических вмешательствах у пациентов с хронической болезнью почек: промежуточные результаты рандомизированного контролируемого исследования DEF
ISSN (print) 1726-9806     ISSN (online) 1818-474X
2024-4
PDF_2024-4_127-138

Ключевые слова

острое почечное повреждение
оксид азота
хроническая болезнь почек
искусственное кровообращение

Как цитировать

Каменщиков Н.О., Тё М.А., Подоксенов Ю.К., Кравченко И.В., Чурилина Е.А., Козулин М.С., Свирко Ю.С., Гусакова А.М., Козлов Б.Н. Периоперационное кондиционирование оксидом азота для предотвращения острого почечного повреждения при кардиохирургических вмешательствах у пациентов с хронической болезнью почек: промежуточные результаты рандомизированного контролируемого исследования DEF. Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2024;(4):127–138. doi:10.21320/1818-474X-2024-4-127-138.

Статистика

Просмотров аннотации: 79
PDF_2024-4_127-138 загрузок: 61
Статистика с 01.07.2024

Язык

Чаще всего читают:

Мы в соцсетях

Аннотация

АКТУАЛЬНОСТЬ: Острое почечное повреждение (ОПП) является распространенным и грозным осложнением кардиохирургических операций, выполняемых в условиях искусственного кровообращения (ИК). Особенно уязвима к ассоциированному с кардиохирургическим вмешательством ОПП группа пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Оксид азота (NO) обладает большим потенциалом для реализации мультиорганной защиты в кардиохирургии. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Проверить гипотезу о том, что периоперационное кондиционирование оксидом азота обладает хорошим профилем безопасности и снижает частоту ОПП при операциях с ИК у пациентов с ХБП. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ: Проведен промежуточный анализ результатов одноцентрового проспективного рандомизированного контролируемого исследования DEFENDER. На данный момент в исследование включены 96 пациентов с ХБП, которым были выполнены кардиохирургические операции в условиях ИК. Пациенты были рандомизированы на 2 равные группы по 48 человек в каждой. В основной группе во время операции и на протяжении 6 ч после нее подавался NO в концентрации 80 ppm в контуры аппаратов искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и ИК. В контрольной группе во время операции и на протяжении 6 ч после нее в контуры аппаратов ИВЛ и ИК подавалась стандартная кислородно-воздушная смесь, не содержащая NO. Конечными точками исследования являлись: разница между группами по частоте возникновения ОПП, частоте развития послеоперационных осложнений, исходам операций и профилю безопасности NO-терапии. РЕЗУЛЬТАТЫ: В основной группе частота развития ОПП была статистически значимо ниже, по сравнению с контрольной группой, (16,7 % и 35,4 %, p = 0,036). В основной группе концентрация диоксида азота в газовоздушной смеси и уровень метгемоглобина не повышались выше допустимых в клинической практике значений. Группы не различались по частоте гемотрансфузий, объему послеоперационного кровотечения, количеству тромбоцитов в первые сутки после оперативного вмешательства. ВЫВОДЫ: Периоперационное кондиционирование оксидом азота имеет хороший профиль безопасности и снижает частоту ОПП при операциях с ИК у пациентов с ХБП.

PDF_2024-4_127-138

Введение

Ассоциированное с кардиохирургическим вмешательством острое почечное повреждение (ОПП) является распространенным и серьезным осложнением, резко ухудшающим результаты вмешательств. В послеоперационном периоде ОПП диагностируется у 30–52 % кардиохирургических больных, при этом от 2 до 5 % требуют проведения заместительной почечной терапии [1]. Развитие ОПП у пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) приводит к росту частоты инфекционных осложнений и повторных госпитализаций в стационар, увеличению продолжительности госпитализации, а также увеличению 30- и 90-дневной летальности [2]. Долгосрочные наблюдения за пациентами с ОПП в послеоперационном периоде демонстрируют увеличение частоты развития острой болезни почек, хронической болезни почек (ХБП), риска диализ-зависимой хронической почечной недостаточности и летальности [3–5]. Пациенты, перенесшие ОПП, имеют повышенный риск кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений (коронарных событий и инсультов) [6]. Предоперационная ХБП является сильным независимым фактором риска развития ОПП в послеоперационном периоде [7]. Краткосрочные исходы и долгосрочный прогноз у пациентов с ХБП и манифестом ОПП крайне неблагоприятны [8]. Высокая частота развития ОПП у пациентов с ХБП и его влияние на исходы кардиохирургических вмешательств диктуют необходимость разработки новых подходов к профилактике данного осложнения. При этом специфических превентивных фармакологических вмешательств, имеющих убедительную доказательную базу, не существует. Перспективным направлением для снижения частоты ОПП у пациентов высокого риска является периоперационное кондиционирование оксидом азота (NO). В ряде клинических исследований показано, что интраоперационная NO-терапия является эффективным методом снижения частоты ОПП при операциях в условиях искусственного кровообращения (ИК) в общей популяции пациентов кардиохирургического профиля [9, 10]. Для доказательства NO-опосредованной нефропротекции в кардиохирургии высокого риска требуется проведение дальнейших исследований.

Цель исследования

Проверить гипотезу о том, что периоперационное кондиционирование оксидом азота обладает хорошим профилем безопасности и снижает частоту ОПП при операциях с ИК у пациентов с ХБП.

Материалы и методы

В рамках промежуточного анализа исследования DEFENDER представлены данные по первичной конечной точке исследования, клиническим исходам и послеоперационным осложнениям, а также параметрам безопасности у 96 пациентов (48 пациентов в основной группе и 48 пациентов в контрольной группе).

Подробная информация о порядке проведения, последовательности и методологии исследования DEFENDER, вторичных и поисковых конечных точках представлена на https://clinicaltrials.gov, ID: NCT05757557.

Дизайн исследования: одноцентровое проспективное рандомизированное контролируемое исследование.

Критерии включения в исследование:

  • плановые кардиохирургические операции в условиях ИК;
  • ХБП (скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по уровню сывороточного креатинина, < 60 мл/мин/1,73 м2).

Критерии невключения:

  • экстренная операция (в том числе при остром коронарном синдроме);
  • скорость клубочковой фильтрации < 15 мл/мин/1,73 м2;
  • введение нефротоксичных препаратов в течение 24 ч до операции;
  • критический дооперационный статус (дооперационная потребность в искусственной вентиляции легких (ИВЛ), введении инотропных и вазопрессорных препаратов, вспомогательном кровообращении);
  • беременность;
  • возраст < 18 лет;
  • текущая регистрация в другом рандомизированном клиническом исследовании;
  • активная фаза эндокардита и/или сепсис;
  • легочная гипертензия более III ст.;
  • состояние после трансплантации почек;
  • ОПП в данную госпитализацию;
  • кардиохирургические операции в условиях гипотермического циркуляторного ареста;
  • пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 30 %;
  • наличие единственной почки.

Первичная конечная точка. Частота ОПП у пациентов с ХБП после кардиохирургических вмешательств по критериям общества Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2012 г. [11]. Диагноз ОПП устанавливался при повышении уровня сывороточного креатинина на ≥ 26,5 мкмоль/л в течение 48 ч после операции или при повышении сывороточного креатинина ≥ 1,5 раз по сравнению с исходным уровнем в течение 7 дней после операции, а также при снижении темпа диуреза < 0,5 мл/кг/ч за 6 ч в течении нахождения пациента в отделении реанимации.

Вторичные конечные точки:

  • стадии ОПП;
  • клинические исходы и послеоперационные осложнения;
  • продолжительность пребывания в ОРИТ и длительность госпитализации.

Конечные точки безопасности:

  • увеличение метгемоглобина > 5 %, требующее отмены доставки NO;
  • повышение инспираторной концентрации диоксида азота (NO2) > 3 ppm в доставляемой газовоздушной смеси;
  • частота гемотрансфузий за период нахождения в отделении реанимации;
  • объем кровопотери по дренажам на первые сутки после операции;
  • количество тромбоцитов через 24 ч после операции.

Порядок проведения исследования

Исследование выполнялось на базе лаборатории медицины критических состояний и отделения сердечно-сосудистой хирургии научно-исследовательского института кардиологии, Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук.

Блок схема клинического исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема исследования Fig. 1. Scheme of the study protocol

Описание процедуры доставки оксида азота

В основной группе подача NO в концентрации 80 ppm проводилась в модифицированный контур наркозно-дыхательного аппарата сразу после интубации трахеи и продолжалась до начала ИК. После начала ИК донация NO в концентрации 80 ррm продолжалась в модифицированный контур экстракорпоральной циркуляции вплоть до момента отлучения от ИК. После отлучения от ИК донация NO продолжалась в контур наркозно-дыхательного аппарата до конца операции. После перевода пациента в ОРИТ в течение 6 ч после операции донация NO в дозе 80 ppm выполнялась в контур аппарата ИВЛ. Если экстубация трахеи выполнялась раньше, то доставка NO прекращалась. Схемы, иллюстрирующие способы доставки NO, мониторинга NO/NO2 во время операции, во время проведения ИК и в ОРИТ представлены на рис. 2, 3.

Для обеспечения доставки NO в основной группе на протяжении периоперационного и раннего послеоперационного периодов применялось 2 вида аппарата. Для доставки NO через конуры наркозно-дыхательного аппарата и аппаратов ИВЛ использовался аппарат «ТИАНОКС» (ФГУП «РФЯЦ-ВНИИЭФ», Саров, РФ). Для доставки NO в контур аппарата ИК использовался аппарат «ТИАНОКС-КС» (ФГУП «РФЯЦ-ВНИИЭФ», Саров, РФ), позволяющий проводить терапию NO в прямом контакте газа с кровью пациента.

В контрольной группе на всех этапах периоперационного обеспечения в контуры аппаратов ИВЛ и ИК доставлялась стандартная кислородно-воздушная смесь, не содержащая NO.

Рис. 2. Схема доставки NO в дыхательный контур. На линию вдоха встроены 2 адаптера с разъемом Люэра. Через проксимальный производится подача NO, через дистальный происходит забор газа для непрерывного мониторинга уровня NO и NO2. Линии вдоха и выдоха соединены Y-образным адаптером (рис. авторов) Fig. 2. Scheme of NO delivery to the respiratory circuit. There are 2 hydrophobic virus-bacterial filters with a Luer connector on the inspiratory line. NO is delivered through the proximal one and gas is drawn through the distal one for continuous monitoring of NO and NO2 levels. The inhalation and exhalation lines are connected by a Y-shaped adapter (drawing by the authors)

Рис. 3. Схема доставки NO в контур ИК. В линию подачи газовоздушной смеси, ведущую к оксигенатору, встроены 2 переходника диаметром ¼ дюйма с разъемом Люэр. Через проксимальный производится подача NO, через дистальный происходит забор газа для непрерывного мониторинга уровня NO и NO2 (рис. авторов) Fig. 3. Scheme of NO delivery to the CPB circuit. There are two ¼ adapters with a Luer connector in the air-gas supply line leading to the oxygenator. The proximal one is used to deliver NO, while the distal one is used to draw gas for continuous monitoring of NO and NO2 levels (drawing by the authors)

Статистический анализ

Всего в исследование DEFENDER планируется включить 136 пациентов. Расчет размера выборки для данного исследования основан на данных ранее проведенных исследований риска ОПП при хирургических операциях и его снижения при применении разных способов периоперационной защиты почек [12–14]. Частота ОПП у пациентов высокого риска при кардиохирургических операциях с ИК может достигать 75 % [15–17]. Одноцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование (PrevAKI) показало, что применение в качестве стратегии периоперационной защиты почек рекомендаций клинического руководства KDIGO снижает частоту возникновения ОПП у пациентов, перенесших операцию на сердце на 16,6 % [11]. В другом одноцентровом исследовании у пациентов с высоким риском, продемонстрировано, что оптимизация ведения пациентов с использованием рекомендаций KDIGO снижает частоту возникновения ОПП на 21 % [18]. Таким образом, периоперационная стратегии KDIGO, которая использована в данном исследовании, снижает частоту ОПП в среднем на 20%. Соответственно, ожидаемая частота ОПП в контрольной группе: 75 % – 20 % = 55 %. В метаанализе 5 клинических испытаний периоперационного применения NO при кардиохирургических операциях с ИК было продемонстрировано снижение риска ОПП на 24 % [19]. Следует отметить, что данное снижение риска ОПП было получено в общей группе кардиохирургических пациентов, в то время как в данное исследование планируется включать только пациентов с высоким риском ОПП, обусловленным наличием ХБП, что предполагает более выраженное снижение частоты ОПП под влиянием NO. Поэтому в нашем исследовании консервативная оценка ожидаемого снижения частоты ОПП в группе NO-терапии в среднем 25 %, соответственно ожидаемая абсолютная частота ОПП в этой группе: 55 % – 25 % = 30 %.

С учетом планируемой одинаковой численности групп и относительной центральной локализации ожидаемых значений частоты ОПП в группах для расчета размера выборки была использована упрощенная формула, основанная на аппроксимации биномиального распределения законом нормального распределения.

Для обеспечения 80 % статистической мощности заключения о превосходстве (superiority) NO над стандартным протоколом периоперационного обеспечения при двустороннем уровне статистической значимости α = 0,05 в каждую группу должны быть рандомизированы не менее 61 человека.

Для увеличения достоверности выводов количество пациентов в каждой группе было увеличено на 10 %. В результате финальный объем выборки для исследования составил 136 пациентов.

В текущий анализ было включено 96 пациентов.

Накопление, корректировка, систематизация полученных данных и визуализация результатов осуществлялись в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016. Статистический анализ проводился с использованием пакета программ IBM SPSS Statistics v.26 (разработчик — IBM Corporation).

Проверка согласия распределения количественных показателей с нормальным законом проводилась с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. При описании количественных показателей использовались медиана и межквартильный интервал при распределении показателя, отличного от нормального. Для выявления статистически значимых различий количественных показателей в 2 независимых группах использовался критерий Манна–Уитни. Для сравнения номинальных показателей в 2 независимых группах использовался точный критерий Фишера или χ²-критерий Пирсона. В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей нами использовался показатель отношения шансов. Критический уровень статистической значимости при проверке гипотез составлял 0,05.

Результаты исследования

Пациенты в обеих группах не различались по демографическим показателям, исходной тяжести состояния и сопутствующей патологии (табл. 1).

Характеристики Основная группа
(n = 48)
Контрольная группа
(n = 48)
p
Возраст, полных лет, M ± SD 67,9 ± 6,66 68,6 ± 7,33 0,663
Женский пол, n (%) 12 (25) 18 (37,5) 0,186
ИМТ, кг/м2, M ± SD 29,4 ± 4,55 28,6 ± 4,51 0,388
ИБС, n (%) 42 (87,5) 40 (83,3) 0,773
ПИКС, n (%) 30 (62,5) 24 (50) 0,217
Класс ХСН
    1 4 (50) 4 (50) 1
    2 25 (51) 24 (49)
    3 19 (48,7) 20 (51,3)
    4 0 (0) 0 (0)
EuroSCORE II, %, Me (Q1; Q3) 2,15 (1,56; 2,83) 2,22 (1,47; 3,44) 0,512
Курение, n (%) 26 (54,2) 23 (47,9) 0,54
ГБ, n (%) 47 (97,9) 46 (95,8) 1
ГЛЖ, n (%) 18 (37,5) 19 (39,6) 0,834
ФП, n (%) 10 (20,8) 18 (37,5) 0,07
СД, n (%) 11 (22,9) 8 (16,7) 0,609
ХОБЛ, n (%) 12 (25) 7 (14,6) 0,306
Бронхиальная астма, n (%) 2 (4,2) 1 (2,1) 1
Креатинин, мкмоль/л, Me (Q1; Q3) 120,5 (112; 135,5) 117 (111,5; 125,5) 0,126
СКФ до операции, мл/мин/1,73м2, Me (Q1; Q3) 53,5 (46,5; 57) 53 (47; 58) 0,587
Стеноз сонных артерий в анамнезе, n (%) 46 (95,8) 43 (89,6) 0,435
Инсульт, n (%) 5 (10,4) 9 (18,8) 0,386
ТИА, n (%) 0 (0) 1 (2,1) 1
Гепатиты, n (%) 2 (4,2) 4 (8,3) 0,677
ФВ ЛЖ, %, Me (Q1; Q3) 57,5 (50; 63) 57 (44; 66,5) 0,764
Сердечный выброс, л/мин, Me (Q1; Q3) 4,2 (3,15; 5,15) 3,95 (3,35; 4,8) 0,652
Легочная гипертензия, n (%) 30 (62,5) 26 (54,2) 0,408
Таблица 1. Демографические показатели и исходная тяжесть состояния ГБ — гипертоническая болезнь; ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ИМТ — индекс массы тела; ПИКС — постинфарктный кардиосклероз; СД — сахарный диабет; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ТИА — транзиторная ишемическая атака; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; ФП — фибрилляция предсердий; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ХСН — хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс по классификации New-York Heart Association); EuroSCORE II — европейская система оценки риска неблагоприятного исхода при кардиохирургических вмешательствах.
Примечание:
количественные признаки представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения или медианы (25-й; 75‑й процентили). Качественные признаки представлены как число (%).

Table 1. Demographics and baseline severity ГБ — hypertension; ГЛЖ — left ventricular hypertrophy; ИБС — ischemic heart disease; ИМТ — body mass index; ПИКС — postinfarction cardiosclerosis; СД — diabetes mellitus; СКФ — glomerular filtration rate; ТИА — transient ischemic attack; ФВ ЛЖ — left ventricular ejection fraction; ФП — atrial fibrillation; ХОБЛ — chronic lung disease; ХСН — chronic heart failure (functional class according to the New-York Heart Association classification); EuroSCORE II — еuropean system for assessing the risk of adverse outcome in cardiac surgery.
Note: Quantitative characteristics are presented as mean and standard deviation or median (25th; 75th percentile). Qualitative features are presented as number (%).

В основной группе частота развития ОПП была статистически значимо ниже по сравнению с контрольной группой (основная группа — 8 (16,7 %) против 17 (35,4 %) в контрольной группе, p = 0,036). Шанс развития ОПП в послеоперационном периоде в контрольной группе оказался в 2,74 раза выше, чем в основной группе (отношение шансов (ОШ) — 0,365; 95%-й интервал (95% ДИ) — 0,139–0,955).

Не обнаружено статистически значимой разницы между группами по тяжести ОПП, определяемой в соответствии с практическими рекомендациями общества Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2012 г. (p = 0,389). В основной группе ОПП 1-й стадии зарегистрировано в 7 случаях (87,5 %), в контрольной группе — в 15 случаях (88,2 %); ОПП 2-й стадии в основной группе зарегистрировано не было, в контрольной группе — в 2 случаях (11,8 %). В основной группе ОПП 3-й стадии зарегистрировано в 1-м случае (12,5 %), в контрольной группе ОПП 3-й стадии зарегистрировано не было. Данные по динамике СКФ представлены в табл. 2.

Характеристики Основная группа
(= 48)
Контрольная группа
(n = 48)
p
СКФ до операции, мл/мин/1,73м2, Me (Q1; Q3) 53,5 (46,5; 57) 53 (47; 58) 0,587
СКФ на 1-е сут, мл/мин/1,73м2, Me (Q1; Q3) 50,5 (45; 63) 53 (38,5; 70) 0,623
СКФ на 2-е сут, мл/мин/1,73м2, Me (Q1; Q3) 53,5 (47; 62,5) 55,5 (37,5; 65) 0,86
СКФ на 3-и сут, мл/мин/1,73м2, Me (Q1; Q3) 54 (48,5; 68) 53,5 (42; 59,5) 0,321
СКФ на 4-е сут, мл/мин/1,73м2, Me (Q1; Q3) 57 (49; 60,5) 53 (46,5; 66) 0,331
СКФ на 5-е сут, мл/мин/1,73м2, Me (Q1; Q3) 60 (52; 70) 60,5 (49,5; 75,5) 0,994
СКФ на 6-е сут, мл/мин/1,73м2, Me (Q1; Q3) 55,5 (47,5; 63,5) 60 (47,5; 70) 0,521
СКФ на 7-е сут, мл/мин/1,73м2, Me (Q1; Q3) 59,5 (49; 68,5) 57,5 (47,5; 66) 0,521
СКФ при выписке, мл/мин/1,73м2, Me (Q1; Q3) 57 (47; 68) 54,5 (46,5; 64) 0,59
Таблица 2. Динамика скорости клубочковой фильтрации СКФ — скорость клубочковой фильтрации. Примечание: Количественные признаки представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения или медианы (25, 75-й процентили).
Table 2. Dynamics of glomerular filtration rate GFR — glomerular filtration rate. Note: Quantitative characteristics are presented as mean and standard deviation or median (25th; 75th percentile).

При анализе клинических исходов и послеоперационных осложнений в основной группе наблюдалась отчетливая тенденция к снижению частоты послеоперационной пневмонии: 7 случаев (14,6 %) в основной группе против 14 случаев (29,2 %) в контрольной группе. Разница в частоте развития послеоперационной пневмонии была близка к статистически значимой (p = 0,084). По другим послеоперационным осложнениям группы статистически значимо не различались. Также не выявлено статистической разницы между пациентами исследуемых групп по времени нахождения в ОРИТ и времени пребывания в стационаре. На протяжении госпитального периода летальных случаев зарегистрировано не было. Характеристики послеоперационного периода представлены в табл. 3.

Характеристики Основная группа
(= 48)
Контрольная группа
(= 48)
p
Инфаркт миокарда, n (%) 1 (2,1) 1 (2,1) 1
Дыхательная недостаточность, n (%) 14 (29,2) 10 (20,8) 0,346
Пневмония, n (%) 7 (14,6) 14 (29,2) 0,084
Сепсис, n (%) 2 (4,2) 1 (2,1) 1
Неврологические осложнения 1-го типа, n (%) 1 (2,1) 3 (6,3) 0,617
Неврологические осложнения 2-го типа, n (%) 4 (8,3) 3 (6,3) 1
Раневая инфекция, n (%) 3 (6,3) 4 (8,3) 1
Продолжительность ИВЛ, мин, Me (Q1; Q3) 868 (755–995) 878 (738–1343) 0,642
Продолжительность пребывания в ОРИТ, дни, Me (Q1; Q3) 1 (1–2,5) 1 (1–2) 0,424
Продолжительность госпитализации, дни, Me (Q1; Q3) 15,5 (14–21) 16 (13–22) 0,972
Таблица 3. Клинические исходы и частота послеоперационных осложнений Примечание: различия показателей статистически значимы (p < 0,05). Количественные признаки представлены в виде медианы (25, 75-й процентили). Качественные признаки представлены как число (%). Неврологические осложнения 1-го типа — инсульт, транзиторная ишемическая атака, персистирующая кома; 2-го типа — делирий, послеоперационная когнитивная дисфункция.
Table 3. Clinical outcomes and incidence of postoperative complications Note: The differences in indicators are statistically significant (p < 0.05). Quantitative characteristics are presented as median (25th; 75th percentile). Qualitative features are presented as number (%). Neurological complications of type 1 — stroke, transient ischemic attack, persistent coma; type 2 — delirium, postoperative cognitive dysfunction.

Применяя доставку NO в концентрации 80 ppm по описанной методике, ни в одном случае в основной группе не было отмечено повышения концентрации NO2 более 2 ppm в доставляемой в контур аппарата ИВЛ и оксигенатор аппарата ИК газовоздушной смеси. Средняя инспираторная концентрация NO2 на протяжении всего периода исследования в основной группе составила 1,8 ppm (1,7–2) (95% ДИ — 1,75–1,9; min-max — 1–2).

Доставка NO не сопровождалась клинически значимым повышением содержания метгемоглобина. В основной группе через 6 ч после операции уровень метгемоглобина составил 1,94 ± 0,55 г/л (95% ДИ — 1,78–2,1; min-max — 0,8–3,1). Повышение уровня метгемоглобина выше допустимых в клинической практике пороговых значений зарегистрировано не было.

Группы не различались по частоте гемотрансфузий, объему послеоперационного кровотечения, количеству тромбоцитов в первые сутки после оперативного вмешательства (табл. 4).

Характеристики Основная группа
(n = 48)
Контрольная группа
(n = 48)
p
Трансфузия ЭВ, n (%) 12 (25) 16 (33,3) 0,667
Трансфузия СЗП, n (%) 7 (14,6) 3 (6,3) 0,317
Трансфузия КТ, n (%) 5 (10,4) 2 (4,2) 0,435
Кровопотеря, мл, Me (Q1; Q3) 350 (235–460) 300 (200–485) 0,401
Тромбоциты после операции, ×109, Me (Q1; Q3) 142 (126–166) 145 (126–172) 0,789
Таблица 4. Конечные точки безопасности КТ — концентрат тромбоцитов; СЗП — свежезамороженная плазма; ЭВ — эритроцитарная взвесь. Примечание: различия показателей статистически значимы (p < 0,05). Количественные признаки представлены в виде медианы (25, 75‑й процентили). Качественные признаки представлены как число (%).
Table 4. Safety endpoints КТ — platelet concentrate; СЗП — fresh frozen plasma; ЭВ — erythrocyte suspension. Note: The differences in indicators are statistically significant (p < 0.05). Quantitative characteristics are presented as median (25th; 75th percentile). Qualitative features are presented as number (%).

Обсуждение

Результаты нашего исследования показывают, что ОПП является распространенной проблемой у пациентов с ХБП после операций с ИК.

Одним из главных субстратов периоперационного органного повреждения является гемолиз, связанный с проведением экстракорпоральной перфузии. Свободный гемоглобин вносит важный вклад в послеоперационное повреждение почек, увеличивая потребление эндогенного NO в плазме и, таким образом, ограничивая его биодоступность [20]. Периоперационный дефицит NO приводит к васкулопатиям, эндотелиальной дисфункции, мультифокальной вазоконстрикции и ишемическому полиорганному повреждению [21]. Максимальный дефицит содержания NO, как и пик концентрации свободного гемоглобина в плазме крови, приходится на период ИК [22].

Особенно уязвима к ОПП группа пациентов с ХБП. Имеются убедительные доказательства того, что при ХБП имеет место системный дефицит NO, обусловленный реализацией многих механизмов и путей. Эндотелиальная дисфункция, возникающая уже на ранних стадиях основного заболевания, характеризуется снижением синтеза NO эндотелием [23; 24]. Кроме того, было показано снижение продукции NO у пациентов с ХБП путем прямого измерения конверсии L-аргинина в цитруллин [25]. Таким образом, исходно сниженный базальный уровень NO у больных с ХБП может усугубляться при проведении ИК, что приводит к повышенной частоте развития ОПП у данной когорты пациентов.

Устранение дефицита NO и повышение его биодоступности представляет собой многообещающую стратегию периоперационной защиты почек. Полученные нами данные свидетельствуют, что периоперационное кондиционирование NO оказывает нефропротективный эффект при кардиохирургических вмешательствах у пациентов с ХБП, который проявляется в статистически значимом снижении частоты развития ОПП в послеоперационном периоде.

Периоперационная доставка NO может реализовывать органопротективные свойства на разных уровнях функционирования биологических систем в результате:

  • предотвращения дефицита NO на уровне микроциркуляции, снижения неблагоприятных эффектов ИК-индуцированной эндотелиопатии и нивелирования микроциркуляторного дистресса с улучшением тканевой перфузии [26];
  • протективного действия NO на функционирование дыхательной цепи, снижение митохондриального дистресса с оптимизацией тканевого дыхания и энергетического обмена на субклеточном уровне [27];
  • снижения выраженности оксидативного стресса в плазме крови и на органном уровне за счет трансформации оксигемоглобина в метгемоглобин.

Периоперационная доставка NO в ряде рандомизированных клинических исследований показала себя как эффективный и безопасный способ защиты почек от повреждения в общей популяции пациентов кардиохирургического профиля. Kamenshchikov N.O. и соавт. показали нефропротективный эффект доставки NO, заключающийся в снижении маркеров повреждения и улучшении функционального статуса почек в периоперационном периоде у кардиохирургических пациентов, оперированных в условиях ИК [9]. Авторами впервые была проведена оценка концентрации провоспалительных и противовоспалительных медиаторов, уровня свободного гемоглобина плазмы, а также показателей гемодинамики, которые достоверно не различались между группами. Похожие результаты были получены в исследовании Lei C. и соавт., в котором было обнаружено, что введение NO с инициации ИК и на протяжении 24 ч снижает послеоперационное ОПП у пациентов, оперированных по поводу патологии клапанов сердца [10]. Применение NO также улучшало отдаленные результаты, уменьшая частоту развития серьезных неблагоприятных явлений со стороны почек и развитие ХБП 3-й стадии в срок до 1 года после операции.

Кардиохирургические пациенты с ХБП входят в группу повышенного риска развития послеоперационных пневмоний [28]. В данном исследовании доставка NO ассоциировалась с тенденцией к снижению частоты послеоперационных пневмоний. Вероятно, это связано с бактерицидным эффектом NO, который был продемонстрирован в эксперименте [29]. Имеются исследования, демонстрирующие успешное применение NO для лечения бактериальных и грибковых инфекций респираторного тракта [30, 31] и внебольничных вирусных пневмоний [32]. Возможно, при дальнейшем наборе пациентов в исследование текущая разница в частоте развития пневмоний приобретет статистическую значимость.

При проведении NO-терапии большое внимание было уделено оценке безопасности. NO в присутствии кислорода подвергается химической реакции с образованием NO2, который является чрезвычайно токсичным газом с максимально допустимым уровнем в 3 ppm [33]. Кроме того, NO относится к метгемоглобинобразователям. Максимальный уровень метгемоглобина в клинической практике должен поддерживаться на уровне менее 5 % от общей концентрации гемоглобина. Показано, что NO ингибирует активацию тромбоцитов, агрегацию и адгезию тромбоцитов in vitro и потенциально может увеличивать объем кровопотери [34, 35].

Промежуточные результаты данного исследования демонстрируют безопасность периоперационной доставки NO по указанной методике: данный вариант доставки NO не приводил к увеличению уровня NO2 и метгемоглобина выше допустимых в клинической практике значений и не ассоциировался с нарушением гемостаза в послеоперационном периоде.

В настоящий момент продолжается набор пациентов в исследование DEFENDER до достижения запланированного числа участников и статистической мощности, а также для оценки вторичных конечных точек и долгосрочных исходов.

Заключение

Периоперационное кондиционирование оксидом азота обладает хорошим профилем безопасности и снижает частоту ОПП при операциях с ИК у пациентов с ХБП.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Disclosure. The authors declare no competing interests.

Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.

Author contribution. All authors according to the criteria participated in the development of then concept of the article, obtaining and analyzing data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.

Этическое утверждение. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом по биомедицинской этике НИИ кардиологии (протокол № 237 от 20 декабря 2022 г.).

Ethics approval. The conduct of the study was approved by the local ethical committee on biomedical ethics of the Research Institute of Cardiology (reference number 237; 20.12.2022).

Регистрация исследования. Исследование зарегистрировано в международной базе https://clinicaltrials.gov, номер исследования ID: NCT05757557.

Registration of the study. The study was registered in the international database https://clinicaltrials.gov, ID: NCT05757557.

Информация о финансировании. Исследование инициировано и поддерживается НИИ кардиологии Томского национального медицинского исследовательского центра. Данное исследование выполняется в рамках государственного задания по фундаментальным научным исследованиям (тема № 122123000017-3).

Funding source. The study was initiated and supported by the Research Institute of Cardiology of Tomsk National Medical Research Centre. This study was performed within the framework of the state assignment (topic No. 122123000017-3).

Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить у корреспондирующего автора по обоснованному запросу.

Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request.

Библиографические ссылки

  1. O'Neal J.B., Shaw A.D., Billings F.T. 4th. Acute kidney injury following cardiac surgery: current understanding and future directions. Crit Care. 2016; 20(1): 187. DOI: 10.1186/s13054-016-1352-z
  2. Bedford M., Stevens P.E., Wheeler T.W., Farmer C.K. What is the real impact of acute kidney injury? BMC Nephrol. 2014; 15: 95. DOI: 10.1186/1471-2369-15-95
  3. Gallagher M., Cass A., Bellomo R., et al. Long-term survival and dialysis dependency following acute kidney injury in intensive care: extended follow-up of a randomized controlled trial. PLoS Med. 2014; 11(2): e1001601. DOI: 10.1371/journal.pmed.1001601
  4. Cholley B., Caruba T., Grosjean S., et al. Effect of levosimendan on low cardiac output syndrome in patients with low ejection fraction undergoing coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass: the LICORN randomized clinical trial. JAMA. 2017; 318(6): 548–556. DOI: 10.1001/jama.2017.9973
  5. Goldberg R., Dennen P. Long-term outcomes of acute kidney injury. Adv Chronic Kidney Dis. 2008; 15(3): 297–307. DOI: 10.1053/j.ackd.2008.04.009
  6. Wu V.C., Wu C.H., Huang T.M., et al. NSARF Group. Long-term risk of coronary events after AKI. J Am Soc Nephrol. 2014; 25(3): 595–605. DOI: 10.1681/ASN.2013060610
  7. Zhang D., Teng J., Luo Z., et al. Risk Factors and Prognosis of Acute Kidney Injury after Cardiac Surgery in Patients with Chronic Kidney Disease. Blood Purification. 2023; 52(2): 166–173. DOI: 10.1159/000526120
  8. Molinari L., Sakhuja A., Kellum J. A. Perioperative renoprotection: general mechanisms and treatment approaches. Anesthesia & Analgesia. 2020; 131(6): 1679–1692. DOI: 10.1213/ANE.0000000000005107
  9. Kamenshchikov N.O., Anfinogenova Y.J., Kozlov B.N., et al. Nitric oxide delivery during cardiopulmonary bypass reduces acute kidney injury: A randomized trial. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2022; 163(4): 1393–1403. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2020.03.182
  10. Lei C., Berra L., Rezoagli E., et al. Nitric oxide decreases acute kidney injury and stage 3 chronic kidney disease after cardiac surgery. Am J Respir Crit Care Med. 2018; 198(10): 1279–1287. DOI: 10.1164/rccm.201710-2150OC
  11. Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. Nephron Clin Pract. 2012; 120(4): 179–184. DOI: 10.1159/000339789
  12. Lei G., Wang G., Liu Q., et al. Single-Stage Hybrid Aortic Arch Repair is Associated With a Lower Incidence of Postoperative Acute Kidney Injury Than Conventional Aortic Surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2019; 33(12): 3294–3300. DOI: 10.1053/j.jvca.2019.05.024
  13. Fang Z., Wang G., Liu Q., et al. Moderate and deep hypothermic circulatory arrest has a comparable effect on acute kidney injury after total arch replacement with frozen elephant trunk procedure in type A aortic dissection. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2019; 29(1): 130–136. DOI: 10.1093/icvts/ivz092
  14. Zhou H., Wang G., Yang L., et al. Acute Kidney Injury After Total Arch Replacement Combined With Frozen Elephant Trunk Implantation: Incidence, Risk Factors, and Outcome. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2018; 32(5): 2210–2217. DOI: 10.1053/j.jvca.2018.02.026
  15. Lei G., Wang G., Liu Q., et al. Single-Stage Hybrid Aortic Arch Repair is Associated With a Lower Incidence of Postoperative Acute Kidney Injury Than Conventional Aortic Surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2019; 33(12): 3294–3300. DOI:10.1053/j.jvca.2019.05.024
  16. Fang Z., Wang G., Liu Q., et al. Moderate and deep hypothermic circulatory arrest has a comparable effect on acute kidney injury after total arch replacement with frozen elephant trunk procedure in type A aortic dissection. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2019; 29(1): 130–136. DOI:10.1093/icvts/ivz092
  17. Zhou H, Wang G, Yang L, et al. Acute Kidney Injury After Total Arch Replacement Combined With Frozen Elephant Trunk Implantation: Incidence, Risk Factors, and Outcome. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2018; 32(5): 2210–2217. DOI:10.1053/j.jvca.2018.02.026
  18. Göcze I, Jauch D, Götz M, et al. Biomarker-guided Intervention to Prevent Acute Kidney Injury After Major Surgery: The Prospective Randomized BigpAK Study. Ann Surg. 2018; 267(6): 1013–1020. DOI:10.1097/SLA.0000000000002485
  19. Hu J., Spina S., Zadek F., et al. Effect of nitric oxide on postoperative acute kidney injury in patients who underwent cardiopulmonary bypass: a systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis. Annals of Intensive Care. 2019; 9(1): 1–11. DOI: 10.1186/s13613-019-0605-9
  20. Vermeulen Windsant I.C., Snoeijs M.G., Hanssen S.J., et al. Hemolysis is associated with acute kidney injury during major aortic surgery. Kidney Int. 2010; 77(10): 913–20. DOI: 10.1038/ki.2010.24
  21. Vermeulen Windsant I.C., de Wit N.C., Sertorio J.T., et al. Hemolysis during cardiac surgery is associated with increased intravascular nitric oxide consumption and perioperative kidney and intestinal tissue damage. Front Physiol. 2014; 5: 340. DOI: 10.3389/fphys.2014.00340
  22. Billings F.T. 4th, Ball S.K., Roberts L.J. 2nd, Pretorius M. Postoperative acute kidney injury is associated with hemoglobinemia and an enhanced oxidative stress response. Free Radic Biol Med. 2011; 50(11): 1480–7. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.02.011
  23. Baigent C., Burbury K., Wheeler D. Premature cardiovascular disease in chronic renal failure. The Lancet. 2000; 356(9224): 147–152. DOI: 10.1016/S0140-6736(00)02456-9
  24. Thambyrajah J., Landray M.J., McGlynn F.J., et al. Abnormalities of endothelial function in patients with predialysis renal failure. Heart. 2000; 83(2): 205–209. DOI: 10.1136/heart.83.2.205
  25. Wever, R., Boer, P., Hijmering, M., et al. Nitric oxide production is reduced in patients with chronic renal failure. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology.1999; 19(5): 1168–1172. DOI: 10.1161/01.ATV.19.5.1168
  26. Kamenshchikov N.O., Diakova M.L., Podoksenov Y.K., et al. Potential Mechanisms for Organoprotective Effects of Exogenous Nitric Oxide in an Experimental Study. Biomedicines. 2024; 12(4): 719. DOI: 10.3390/biomedicines12040719
  27. Kamenshchikov N.O., Podoksenov Y.K., Kozlov B.N., et al. The Nephroprotective Effect of Nitric Oxide during Extracorporeal Circulation: An Experimental Study. Biomedicines. 2024; 12(6): 1298. DOI: 10.3390/biomedicines12061298
  28. Wang D., Lu Y., Sun M., et al. Pneumonia After Cardiovascular Surgery: Incidence, Risk Factors and Interventions. Front Cardiovasc Med. 2022; 9: 911878. DOI: 10.3389/fcvm.2022.911878
  29. Калашникова Т.П., Арсеньева Ю.А., Каменщиков Н.О. и др. Антибактериальное действие оксида азота на возбудители госпитальной пневмонии (экспериментальное исследование). Общая реаниматология. 2024; 20(3): 32–41. DOI: 10.15360/1813-9779-2024-3-2424 [Kalashnikova T.P., Arsenyeva I.A., Kamenshchikov N.O., et al. Antibacterial Effect of Nitric Oxide on the Causative Agents of Hospital-Acquired Pneumonia (Experimental Study). General Reanimatology. 2024; 20(3): 32–41. DOI: 10.15360/1813-9779-2024-3-2424 (In Russ)]
  30. Deppisch C., Herrmann G., Graepler-Mainka U., et al. Gaseous nitric oxide to treat antibiotic resistant bacterial and fungal lung infections in patients with cystic fibrosis: a phase I clinical study. Infection. 2016; 44(4): 513-520. DOI: 10.1007/s15010-016-0879-x
  31. Goldbart A., Gatt D., Golan Tripto I. Non-tuberculous mycobacteria infection treated with intermittently inhaled high-dose nitric oxide. BMJ Case Rep. 2021; 14(10): e243979. DOI: 10.1136/bcr-2021-243979
  32. Kamenshchikov N.O., Safaee Fakhr B., Kravchenko I.V., et al. Assessment of continuous low-dose and high-dose burst of inhaled nitric oxide in spontaneously breathing COVID-19 patients: A randomized controlled trial. Nitric Oxide. 2024; 14(149): 41–48. DOI: 10.1016/j.niox.2024.06.003
  33. Miller C., Miller M., McMullin B., et al. A phase I clinical study of inhaled nitric oxide in healthy adults. Journal of cystic fibrosis. 2012; 11(4): 324–331. DOI: 10.1016/j.jcf.2012.01.003
  34. Mellgren K., Friberg L.G., Mellgren G., et al. Nitric oxide in the oxygenator sweep gas reduces platelet activation during experimental perfusion. Ann Thorac Surg. 1996; 61(4): 1194–1198. DOI: 10.1016/0003-4975(96)00017-3
  35. Samama C.M., Diaby M., Fellahi J.L., et al. Inhibition of platelet aggregation by inhaled nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome. Anesthesiology. 1995; 83(1): 56–65. DOI: 10.1097/00000542-199507000-00007
Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-ShareAlike» («Атрибуция — Некоммерческое использование — На тех же условиях») 4.0 Всемирная.

Copyright (c) 2024 Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова