Введение
Артериальная гипотензия является известным осложнением у пациентов реанимационного профиля, которое возникает более чем у половины больных [1–3]. Этиология данного состояния многообразна и может представлять собой нарушение сердечной деятельности, нарушение периферического сосудистого русла или недостаточный объем циркулирующей крови [4, 5]. Тем не менее современные клинические рекомендации предлагают начинать лечение артериальной гипотензии единообразно: с оценки восприимчивости к инфузионной терапии [1, 6].
В настоящее время разработано множество методов подобной оценки [7]. Среди них есть как технически требовательные методы с оценкой сердечного выброса методом транспульмональной термодилюции [8, 9], чреспищеводной эхокардиографии [10] и биоимпедансометрии [11, 12], так и более простые, такие как тест с пассивным поднятием нижних конечностей [13–15] или тест с инфузионной нагрузкой [16, 17]. Все эти тесты призваны ответить на вопрос: приведет ли проведение инфузионной терапии к увеличению сердечного выброса и разрешению гипотензии?
Отдельно же всегда находится метод, который на протяжении многих десятилетий привлекает внимание анестезиологов-реаниматологов своей простотой и доступностью —оценка центрального венозного давления (ЦВД).
Данный метод был одним из первых для оценки волемического статуса и определения восприимчивости к инфузионной нагрузке [18]. С одной стороны, интерпретация ЦВД интуитивно понятна, с другой же — именно эта простота и приводит к формированию часто неверных клинических выводов [19, 20]. Здесь основной проблемой является наличие путаницы между двумя терминами: «волемический статус» и «восприимчивость к инфузионной терапии» [7]. Данные понятия тесно связаны друг с другом, но далеко не эквивалентны [21]. Так, пациенты с гиповолемией могут не всегда отвечать увеличением сердечного выброса в ответ на инфузионную терапию [7].
Отношение к ЦВД в настоящее время неоднозначно [19, 22]. С одной стороны, в ряде работ данный метод продемонстрировал хорошие диагностические качества для определения восприимчивости к инфузионной терапии [23–26]. С другой стороны, последние крупные исследования критикуют данный метод, все же указывая на его низкую точность [27, 28]. Тем не менее ввиду своей простоты в выполнении, дешевизны метода и длительности применения в клинической практике, использование ЦВД в качестве метода оценки реакции на инфузионную нагрузку, остается крайне привлекательным и распространенным [29, 30]. В связи с неоднозначностью применения метода решено провести метаанализ.
Цель исследования
Целью метаанализа была оценка диагностической точности ЦВД для определения восприимчивости к инфузионной терапии.
Материалы и методы
Данное исследование было проведено в соответствии с рекомендациями Кокрановского сообщества с соблюдением стандартов PRISMA (Prefered Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) для систематических обзоров и метаанализов [31]. Протокол исследования зарегистрировали на Международной платформе протоколов систематических обзоров и метаанализов (INPLASY) под регистрационным номером INPLASY2024100128 (DOI: 10.37766/inplasy2024.10.0128). Заполненный чек-лист PRISMA представлен в табл. Д1 в дополнительных материалах, доступных по ссылке https://doi.org/10.21320/1818-474X-2025-1-32-47
Стратегия поиска
Двумя независимыми исследователями был осуществлен систематический поиск научных работ, опубликованных до марта 2024 г. включительно. Поиск охватывал такие базы данных, как PubMed (Medline) и Кокрановский центральный регистр контролируемых исследований (CENTRAL), и был выполнен в форме следующего запроса: (“fluid responsiveness” OR “fluid resuscitation” OR “volume responsiveness” OR “fluid status” OR “volume status” OR “volemic status”) AND (“intensive care” OR “critical care”) AND (“caval” OR “inferior vena cava” OR “IVC” OR “passive leg raising” OR “PLR” OR “fluid challenge” OR “fluid bolus” OR “central venous pressure” OR “CVP” OR “central venous” OR “pulse pressure variation” OR “stroke volume variation”) AND (“AUC” OR “AUROC” OR “ROC”).
Кроме того, был проведен анализ источников, содержащихся в списке литературы, отобранных публикаций (backward snowballing method) и анализ цитирований (forward snowballing) с использованием сервиса Litmaps [32]. При осуществлении систематического поиска не были применены ограничения по языку статей.
Критерии соответствия и отбор исследований
После автоматического исключения дубликатов два исследователя независимо друг от друга проверили аннотации оставшихся исследований на соответствие критериям включения (табл. 1).
Наименования (PICOS) | Критерии включения |
---|---|
Популяция | Взрослые пациенты |
Индекс-тест (метод исследования) | Определение ЦВД |
Сравнительный метод (золотой стандарт) | Инфузионная нагрузка (fluid challenge) для оценки реакции на инфузионную терапию |
Исходы | Площадь под ROC-кривой (AUROC) |
Дизайн исследования | Проспективные когортные исследования |
Окончательное решение относительно включения в данный метаанализ было принято после анализа полнотекстовых статей. Исследования исключались, если они соответствовали одному из следующих критериев:
- являлись ретроспективными исследованиями;
- не использовали соответствующий золотой стандарт (тест с инфузионной нагрузкой);
- не было оценено значение ЦВД;
- использовали некардиальные параметры для оценки результата при проведении теста с инфузионной нагрузкой.
Любые разногласия решались путем консультаций с участием научного руководителя до достижения консенсуса.
Извлечение данных и оценка исходов
Данные были извлечены тремя исследователями, каждый из которых независимо изучал тексты и дополнительные материалы всех отобранных научных работ. Были получены следующие данные:
- общая информация о публикации и характеристики пациентов: первый автор, когорта пациентов, размер выборки, средний возраст, пол, ИМТ, оценка по шкале APACHE II, исходное ЦВД, тип используемой жидкости;
- информация об индекс-тесте и золотом стандарте: тип, метод, оцениваемый параметр и точка отсечения;
- данные об исходах: площадь под ROC-кривой (AUROC), чувствительность и специфичность.
В зависимости от объема инфузии тип золотого стандарта был определен как тест с инфузионной нагрузкой (от 5 мл/кг включительно или более 250 мл) и как тест с малой инфузионной нагрузкой (до 5 мл/кг или до 250 мл включительно). После независимого извлечения данных исследователи сравнили полученные формы для выявления разногласий и достижения последующего консенсуса.
Для исследований, в которых количественные данные были представлены в виде медианы и межквартильных интервалов или среднего и стандартного отклонения, были применены общепризнанные статистические методы для вычисления среднего значения и 95% ДИ. Эти подходы основаны на методиках, предложенных Luo et al. [33] и Wan et al. [34], а также на рекомендациях Кокрановского сообщества [35]. При отсутствии данных о значении AUROC данный параметр был оценен как полусумма чувствительности и специфичности (AUROC min) [36, 37]. Для заполнения пропусков в данных об SD или 95% ДИ для AUROC была применена множественная импутация по размеру выборки, AUROC и имеющимся стандартным отклонениям (SD) с помощью IBM SPSS Statistics для Windows, версия 27.0. (Армонк, Нью-Йорк, США, IBM Corp).
Первичной конечной точкой для данного метаанализа была AUROC для ЦВД.
Оценка риска систематической ошибки
Внутренняя валидность и риск систематической ошибки включенных в метаанализ исследований были оценены двумя независимыми исследователями с помощью инструмента «Оценка качества исследований диагностической точности» (QUADAS-2) [38]. Публикационное смещение и эффект малых исследований оценивались с помощью теста Эггера и анализа воронкообразных диаграмм (funnel-plots) [39]. Степень достоверности доказательств была оценена с помощью методологии GRADE [40].
Статистический анализ
Метаанализ был выполнен с помощью специализированного программного обеспечения STATA 17 (StataCorp LLC, Техас, США). Из каждого исследования данные были отобраны по результату с наибольшим значением AUROC. При их равенстве были отобраны результаты с наибольшей суммой чувствительности и специфичности. Если данный параметр также совпадал, то выбирался результат с наибольшей чувствительностью. В рамках метаанализа были получены интегральные значения AUROC, а также чувствительности и специфичности для данных точек отсечения.
Оценка гетерогенности между исследованиями была проведена с использованием Q- критерия Кокрана и коэффициента гетерогенности I2. Считали, что значимая неоднородность присутствует при p < 0,05 и/или I² > 50 %. Была построена модель метарегрессии для оценки степени влияния таких ковариат, как возраст, пол и ИМТ на значение AUROC. Для обобщения результатов и построения модели метарегрессии была использована рекомендуемая модель случайных эффектов (метод REML, Restricted maximum likelihood) [41]. Был проведен ряд подгрупповых анализов для выборок пациентов, разделенных по следующим параметрам:
- когорта пациентов;
- объем инфузионной нагрузки при проведении теста;
- спонтанное дыхание против механической вентиляции.
Также был проведен подгрупповой анализ для сравнения исследований, опубликованных в течение последних 5 лет, против более ранних (до 2020 г.).
Статистическая значимость (p-value) для проверки гипотез была установлена на уровне 0,05.
Результаты
Характеристика исследований
По результатам первоначального поиска публикаций было обнаружено 286 исследований, удовлетворяющих запросу, и 150 статей было получено при дополнительном поиске. После изучения резюме публикаций было исключено 318 работ. Далее были изучены полные тексты и дополнительные материалы оставшихся 105 статей, среди которых 21 статья имела хотя бы один критерий исключения. По итогам отбора было получено 84 статьи, удовлетворяющих критериям соответствия. Потоковая диаграмма, иллюстрирующая процесс отбора научных статей, представлена на рис. 1.
Рис. 1. PRISMA — потоковая диаграмма для отбора исследований Примечание: ЦВД — центральное венозное давление Fig. 1. PRISMA — flow-chart for study selection Note: ЦВД — central venous pressure
В рамках текущего метаанализа были оценены данные 3729 пациентов (4472 наблюдений), средний возраст которых варьировал от 44 до 75,3 лет. Из 84 включенных в систематический обзор исследований в двух наблюдали пациентов с интраоперационной однолегочной вентиляцией [42, 43], в 31 исследовании представлены пациенты из ОРИТ [24, 44–73], в том числе в 15 — из кардиологических ОРИТ, в 15 — пациенты, которым выполняется кардиальное оперативное вмешательство [74–88], в 14 — пациенты, которым выполняется некардиальное оперативное вмешательство [89–102], остальные — пациенты с шоком в любых ОРИТ [25, 26, 103–122]. В 55 исследованиях для пробы с инфузионной нагрузкой были использованы коллоидные растворы, в 22 — кристаллоидные, в 5 — смешанные, еще в одном — кристаллоидные или коллоидные растворы [107] и в одной работе была выполнена аутотрансфузия [57]. Характеристика исследований, вошедших в метаанализ, представлена в табл. Д3.
Метаанализ
Итоговое значение AUROC составило 0,6 с 95% ДИ [0,57; 0,62], результаты для отдельных исследований лежат в пределах от 0,4 до 0,89 (табл. 2, рис. 2). Статистическая гетерогенность (I2) составила 81,09 % (р < 0,001). Результат был устойчив при анализе методом последовательного исключения (рис. Д1). Интегральные значения чувствительности и специфичности составили 61 % и 65 % соответственно (табл. 2).
Подгруппы | N | AUROC (95% ДИ) | p-value (AUROC) | I2, % | p-value (I2) | p-value (тест Эггера) | Se | Sp |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Все исследования | 84 | 0,596 (0,575–0,618) | < 0,001 | 81,09 | < 0,001 | 0,696 | 0,61 | 0,65 |
Когорта пациентов | ||||||||
Кардиологическое ОРИТ | 15 | 0,600 (0,521–0,679) | 0,013 | 63,57 | < 0,001 | 0,835 | 0,72 | 0,62 |
Кардиохирургия | 15 | 0,583 (0,531–0,636) | 0,002 | 70,58 | < 0,001 | 0,525 | 0,56 | 0,57 |
Некардиологическое ОРИТ | 16 | 0,588 (0,549–0,628) | < 0,001 | 69,99 | < 0,001 | 0,07 | 0,63 | 0,66 |
Некардиологическая хирургия | 14 | 0,571 (0,530–0,611) | 0,001 | 73,38 | 0,015 | 0,578 | 0,57 | 0,71 |
Однолегочная вентиляция | 2 | 0,574 (0,401–0,746) | 0,402 | 0 | 0,792 | NA | 0,70 | 0,65 |
Пациенты с шоком | 22 | 0,623 (0,583–0,663) | < 0,001 | 68,92 | < 0,001 | 0,613 | 0,59 | 0,71 |
Тип золотого стандарта | ||||||||
Тест с инфузионной нагрузкой | 64 | 0,580 (0,558–0,603) | < 0,001 | 69,68 | < 0,001 | 0,929 | 0,64 | 0,59 |
Тест с малой инфузионной нагрузкой | 14 | 0,609 (0,560–0,657) | < 0,001 | 51,8 | 0,01 | 0,057 | 0,50 | 0,78 |
Не классифицирован | 6 | 0,719 (0,620–0,818) | < 0,001 | 71,94 | 0,011 | 0,805 | 0,61 | 0,87 |
Тип дыхания | ||||||||
Смешанное | 5 | 0,564 (0,489–0,639) | 0,095 | 34,17 | 0,235 | 0,157 | 0,78 | 0,42 |
Механическая вентиляция | 76 | 0,597 (0,574–0,619) | < 0,001 | 76,76 | < 0,001 | 0,699 | 0,59 | 0,67 |
Спонтанное дыхание | 2 | 0,560 (0,436–0,684) | 0,344 | 71,37 | 0,062 | NA | 0,82 | 0,47 |
Год публикации | ||||||||
До 2020 г. | 75 | 0,602 (0,579–0,625) | < 0,001 | 81,59 | < 0,001 | 0,608 | 0,61 | 0,65 |
2020–2024 гг. | 9 | 0,554 (0,492–0,617) | 0,090 | 64,89 | 0,019 | 0,534 | 0,62 | 0,64 |
Рис. 2. Лесовидный график, представляющий средние значения AUROC с 95% ДИ. Референсная линия установлена на уровне AUROC = 0,5 Fig. 2. Forest plot presenting mean AUROC with 95% СI. Reference line: AUROC = 0.5
Подгрупповой анализ
Итоговое объединенное значение AUROC в зависимости от когорты пациентов варьировало от 0,57 до 0,62 у пациентов с шоком (рис. 3, табл. 2).
Итоговое значение AUROC в подгрупповом метаанализе с учетом объема инфузионной нагрузки (тип золотого стандарта) находилось в диапазоне от 0,58 до 0,72, составив 0,58 для стандартного теста с инфузионной нагрузкой. AUROC для пациентов, находящихся на механической вентиляции легких, составило 0,60 с 95% ДИ [0,57; 0,62]. Для пациентов на самостоятельном дыхании не получено статистически значимого результата (рис. 3, табл. 2).
Рис. 3. Лесовидный график, представляющий результаты подгруппового анализа. Референсная линия установлена на уровне AUROC = 0,5 Fig. 3. Forest plot presenting subgroup analysis results. Reference line: AUROC = 0.5
Метарегрессия
В однофакторной метарегрессии не было показано статистически значимого влияния возраста, пола и ИМТ на показатель AUROC (табл. Д4).
Оценка риска систематической ошибки
Публикационное смещение не было обнаружено во всех анализах (р-значение теста Эггера > 0,05; табл. 2). Воронкообразные диаграммы представлены в дополнительных материалах (рис. Д2–Д6).
При оценке риска систематической ошибки в 84 исследованиях, включенных в метаанализ, было выявлено 26 работ с низким, 48 — со средним, 9 — с высоким и 1 исследование с очень высоким риском (табл. Д5).
В соответствии с подходом к оценке уровня доказательств GRADE сформулировано одно положение. ЦВД обладает низкой диагностической точностью относительно определения восприимчивости к инфузионной нагрузке (качество доказательства среднее).
Обсуждение
Ключевые результаты
Результаты метаанализа 84 исследований, включающих 3729 пациентов, свидетельствуют о том, что ЦВД имеет низкую диагностическую точность для определения реакции на инфузионную терапию (AUROC = 0,6), качество доказательства среднее.
В рамках подгрупповых анализов было выявлено, что диагностическая точность ЦВД находится в пределах 0,55–0,71, дополнительно свидетельствуя о низкой диагностической точности данного метода.
В однофакторной метарегрессии не было показано статистически значимого влияния возраста, пола и ИМТ на диагностическую точность метода.
Связь с предыдущими исследованиями
Несмотря на большое количество исследований и наличие нескольких метаанализов, в настоящее время вопрос о применимости оценки ЦВД в качестве показателя восприимчивости к инфузионной терапии не решен.
В метаанализе от 2008 г. Marik P.E. et al. на основании 10 исследований с участием 356 пациентов продемонстрировали, что ЦВД не является надежным показателем для оценки восприимчивости к инфузионной нагрузке (AUROC = 0,56 с 95% ДИ [0,51; 0,61]) [27]. Через 5 лет авторы подтвердили собственный результат в рамках более крупного метаанализа из 33 исследований (AUROC = 0,56 с 95% ДИ [0,52; 0,60]) [28]. Однако в 2024 г. вышел новый метаанализ, результаты которого указывают на значительно большую диагностическую точность ЦВД, нежели предшествующие работы (AUROC = 0,77 с 95% ДИ [0,69; 0,87]) [23]. Стоит отметить, что в рамках последнего метаанализа изучалось только 12 работ с участием 429 пациентов. Наш метаанализ, включающий 84 исследования и 3729 пациентов, согласуется с работами Marik P.E. et al., демонстрируя низкую диагностическую точность ЦВД. При этом наши данные также согласуются с работой Chaves R.C.F. et al., которые показали низкую чувствительность и специфичность метода: 61 % и 69 % соответственно [23].
В вопросах стратификации пациентов наш метаанализ также находится в согласии с ранее проведенными работами. Так, Marik P.E. et al. оценили диагностическую точность ЦВД в подгруппах пациентов, находящихся на операционном столе (AUROC = 0,56 с 95% ДИ [0,54; 0,58]) и в палатах интенсивной терапии (AUROC = 0,56 с 95% ДИ [0,52; 0,60]) [28]. Также авторы рассмотрели кардиологических (AUROC = 0,56 с 95% ДИ [0,51; 0,61]) и некардиологических (AUROC = 0,56 с 95% ДИ [0,54; 0,58]) пациентов [28]. Представленные данные соответствуют результатам, полученным в нашем исследовании: AUROC для вышеперечисленных подгрупп варьирует от 0,57 до 0,60. Однако полученный нами результат для подгруппы пациентов, находящихся на механической вентиляции легких (AUROC = 0,60 с 95% ДИ [0,57; 0,62]), противоречит результату Chaves R.C.F. et al. (AUROC = 0,77 с 95% ДИ [0,69; 0,87]). Вероятно, полученные нами данные более полно отражают диагностическую точность метода ввиду большего количества учтенных исследований (84 против 12) и пациентов (3729 против 429). Дополнительно нами впервые проведены подгрупповые анализы по объему инфузионной нагрузки и году публикации, которые продемонстрировали устойчивость результата во времени и при варьировании золотого стандарта.
В рамках данного метаанализа впервые проведена метарегрессия с целью оценки влияния ковариат на значение AUROC. Было показано, что такие базовые переменные, как возраст, пол и ИМТ пациентов, не влияют на диагностическую точность ЦВД. Этот факт позволяет единообразно расценивать ЦВД независимо от вышеперечисленных характеристик больных.
Значение результатов исследования
Значимость полученных результатов обусловлена следующими положениями.
Во-первых, продемонстрирована низкая диагностическая точность ЦВД на основании результатов, полученных при 4472 наблюдениях у 3729 пациентов (качество доказательства среднее), что делает данный метаанализ самым крупным по данной теме.
Во-вторых, проведен подгрупповой анализ, во время которого изучены результаты использования оценки ЦВД среди реанимационных пациентов кардиологического и общего профиля, а также во время различных оперативных вмешательств. При любом из представленных выше вариантов показатель AUROC соответствовал низкому качеству. Более того, данный метод дополнительно оценен в когорте пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких, он вновь продемонстрировал его недостаточную точность. Также было показано, что временной фактор не влияет на качество метода, и результаты работ последних 5 лет по данной теме соответствуют предшествующим исследованиям.
В-третьих, впервые проведена метарегрессия относительно ковариат для диагностического качества ЦВД, которая предоставила данные о том, что возраст, пол и ИМТ пациентов не влияют на точность метода.
Несмотря на полученные доказательства, вопрос относительно диагностической точности крайних значений ЦВД остается все же нерешенным. В изученных работах точка отсечения для ЦВД всегда находилась в пределах нормальных значений. Низкое качество метода в данном диапазоне совсем не означает его бесполезности при обнаружении крайних значений давления. К сожалению, предоставить ответ на этот вопрос в рамках данного метаанализа невозможно.
Сильные и слабые стороны метаанализа
У данного метаанализа имеется несколько сильных сторон.
Во-первых, исследование включает информацию о более чем четырех тысячах измерений ЦВД с оценкой диагностического качества метода, что позволяет получить довольно точное среднее значение AUROC с узкими доверительным интервалами. Дополнительно в рамках метода последовательного исключения статей была продемонстрирована устойчивость полученного результата.
Во-вторых, в настоящей работе использовались строгие критерии соответствия, направленные на унификацию золотого стандарта оценки восприимчивости к инфузионной терапии, что позволило снизить неточность результата, связанную с отсутствием консенсуса.
В-третьих, абсолютное большинство исследований, включенных в метаанализ, имели низкий или средний риск систематической ошибки, что позволяет быть уверенными в отсутствии смещения результата. Также тест Эггера позволил подтвердить отсутствие публикационного смещения.
В-четвертых, проведение метарегрессии позволило определить роль ряда ковариат на результат метаанализа.
В то же время к недостаткам метаанализа можно отнести статистическую гетерогенность полученных результатов. Тем не менее применение в данной работе подхода GRADE позволило учесть этот факт при определении качества полученных доказательств. Дополнительно ограничением метаанализа можно считать невозможность проведения последовательного анализа исследований (TSA — Trial Sequential Analysis) для оценки показателя AUROC ввиду отсутствия в настоящее время математического аппарата в рамках медицинской статистики.
Дальнейшие исследования
Полученные результаты указывают на необходимость дальнейших клинических исследований по данной теме в двух направлениях.
Во-первых, в настоящее время необходимы исследования, изучающие диагностическую точность крайних значений ЦВД. Низкое качество метода в диапазоне нормальных значений не исключает его потенциальную значимость при очень низких и очень высоких цифрах давления в правом предсердии.
Во-вторых, необходимо сконцентрироваться на изучении других методов оценки восприимчивости к инфузионной терапии, которые бы по своей простоте и доступности могли бы стать реальной альтернативой ЦВД, предоставляющей более точные результаты.
Выводы
ЦВД обладает низкой диагностической точностью при оценке восприимчивости к инфузионной терапии (качество доказательства среднее), что не позволяет рекомендовать данный тест в рутинной клинической практике.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare no competing interests.
Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. All authors according to the ICMJE criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Этическое утверждение. Не требуется.
Ethics approval.Not requred.
Информация о финансировании. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить у корреспондирующего автора по обоснованному запросу.
Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request.