Введение
Внебольничная пневмония (ВП) является причиной 31,1 на 100 000 смертей в возрасте до 19 лет [1]. Во всем мире ежегодно у детей в возрасте до 5 лет диагностируется около 152 млн случаев ВП, из которых 10–20 млн являются тяжелыми, требующими госпитализации [2]. В случае возникновения ВП патоген выявляется у 79 % детей: в 60 % случаев возбудителями являются бактерии, в 45 % — вирусы, в 23 % — вирусно-бактериальная ко-инфекция, в 21 % патоген остается неустановленным. Вирусные поражения легочного интерстиция наблюдаются при гриппе, парагриппе, респираторно-синцитиальной, аденовирусной, энтеровирусной, риновирусной и SARS-CoV-2 инфекциях [3, 4].
Фатальные исходы у детей при ВП в большинстве случаев наблюдаются при тяжелом течении заболевания в стадии активного воспаления [5]. Гипоксия в зоне воспаления приводит к снижению экспрессии ферментов цикла трикарбоновых кислот и ферментов пути окислительного фосфорилирования, в результате чего происходит перестроение энергетического обмена клеток с энергоэффективных путей аэробного гликолиза и окислительного фосфорилирования на ускоренный адаптационный и менее эффективный путь анаэробного гликолиза [6]. В условиях нормоксии аэробный гликолиз и реакция окислительного фосфорилирования служат источниками 36 молекул аденозинтрифосфата [7, 8]. В условиях гипоксии анаэробный гликолиз завершается образованием 2 молекул аденозинтрифосфата и лактата вместо ацетил-коэнзима. Следствием тканевой гипоксии является прерывание цикла Кребса, накопление эндогенного сукцината, который служит основной провоспалительной сигнальной молекулой, запускающей каскад воспалительной реакции, избыточный синтез активных форм кислорода с последующей гиперпродукцией провоспалительных цитокинов [8, 9].
Нормализация энергетического обеспечения клетки приводит к ограничению синтеза медиаторов воспаления и предупреждает избыточный иммунный ответ. Экзогенный сукцинат в составе ССКР отличается от эндогенного сукцината по механизму действия и способен снизить или полностью устранить гипоксический энергетический дефицит. Принцип действия экзогенного сукцината основан на способности, беспрепятственно проникая в клетку, окисляться и воспроизводить молекулы аденозинтрифосфата в реакциях окислительного фосфорилирования [10, 11, 12].
Цель исследования
Оценить динамику маркеров воспалительного процесса при комплексной интенсивной терапии с инфузией ССКР у детей с ВП.
Материалы и методы
Дизайн исследования
Исследование проспективное открытое сравнительное в параллельных группах со стратификацией пациентов по возрасту и оценкой тяжести состояния, режиму введения ССКР.
Критерии включения: пациенты обоих полов с подтвержденным диагнозом ВП в возрасте от 2 до 16 лет, госпитализированные по показаниям в отделение реанимации, которым необходимо проведение инфузионной терапии, с предварительно оформленным информированным согласием на участие в исследовании.
Критерии исключения: индивидуальная непереносимость лекарственных средств, используемых в исследовании, состояние после черепно-мозговой травмы, сопровождающееся отеком головного мозга, выраженные нарушения функции почек, сопровождающиеся изменением нормальных значений электролитов плазмы крови, мочевины, креатинина, нарушения кислотно-основного состояния крови в виде алкалоза, все пациенты, имеющие заведомо иммуносупрессивные состояния как врожденного, так и приобретенного характера.
В основную группу включили 24 пациента с подтвержденным диагнозом ВП и наличием показаний к проведению инфузионной терапии. После подписания информированного согласия их законными представителями дети распределялись в подгруппы посредством таблицы случайных чисел.
Подгруппа 1 (n = 12): дети от 2 до 16 лет с подтвержденным диагнозом ВП и наличием показаний к проведению инфузионной терапии, которая включает инфузию ССКР Реамберина 1,5 % (меглюмина натрия сукцинат) в режиме 2,5 мл/кг/ч, 1 раз в сутки, общим объемом 10 мл/кг/сут, но не более 400 мл.
Подгруппа 2 (n = 12): дети от 2 до 16 лет с подтвержденным диагнозом ВП и наличием показаний к проведению инфузионной терапии, которая включает инфузию ССКР Реамберина 1,5 % в режиме 5 мл/кг/ч, 1 раз в сутки, общим объемом 10 мл/кг/сут, но не более 400 мл.
Стартовая инфузия в каждой из групп осуществлялась в момент поступления в отделение реанимации, сразу после забора лабораторных анализов. Последующие инфузии Реамберина выполнялись 1 раз в день в период с 10:00 до 14:00. По потребности инфузия в любой из групп дополнялась растворами глюкозы 10 % и стерофундина изотонического. В период нахождения детей в отделении реанимации общий объем вводимой жидкости энтерально и парентерально составлял не более 75 % от физиологической потребности в сутки, рассчитанной по формуле Холидея и Сигара (Holliday—Segar formula). Инфузионные растворы вводились постоянным внутривенным введением в течение суток, за исключением времени введения ССКР.
В контрольную группу включили 76 детей, которые находились на лечении в отделении реанимации за период 2020–2023 гг. в возрасте от 2 до 16 лет с подтвержденным диагнозом ВП и проводимой инфузионной терапией с использованием натрия хлорида 0,9 %, растворов глюкозы 5 % и 10 %.
Все пациенты в обеих группах исследования получали идентичную терапию в эквивалентных дозировках и режимах введения. Антибактериальная терапия назначалась при подтверждении рентгенологической картины пневмонии до получения результатов уточнения возбудителя пневмонии. В качестве стартового антибактериального препарата использовался Цефтриаксон в дозе 50 мг/кг/сут.
В проводимом исследовании у всех детей при поступлении производилось бактериологическое исследование биотопов на флору и чувствительность к антибиотикам: отделяемое трахеобронхиального дерева/мазок со слизистой носоглотки, кровь из интактной вены, анализ крови и отделяемого трахеобронхиального дерева на вирусную респираторную панель и атипичных возбудителей методом ПЦР, также проводился экспресс-тест (иммуноферментный анализ) на коронавирус и вирусы гриппа типа А и В. За исключением экспресс-тестов, предварительные результаты поступали в ОРИТ в среднем на 3-и–5-е сут после забора анализов. Учитывая среднюю продолжительность пребывания детей из проспективной группы в ОРИТ 3 [2; 4;] сут, большая часть пациентов была выписана до выявления возбудителя пневмонии.
Ежедневно производилась оценка лабораторных показателей воспаления:
- крови с определением уровня лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов стандартными методами (клинический анализ);
- маркеров воспалительного ответа:
- С-реактивного белка (СРБ) методом иммунотурбидиметрии на автоматических биохимических анализаторах Architect c8000/с16000, (США);
- прокальцитонина (ПКТ) методом хемилюминесцентного иммуноанализа с применением микрочастиц на автоматическом биохимическом анализаторе Architect i2000, (США);
- лактатдегидрогеназы (ЛДГ) методом IFCC (The International Federation of Clinical Chemistry and laboratory Medicine — Международная федерация клинической химии и лабораторной медицины) — стандартизированной реакции с лактатом (лактат-пируват) на автоматическом биохимическом анализаторе Architect с16000, (США);
- ферритина методом хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах на полностью автоматическом биохимическом анализаторе Alinity i, (США);
- ИЛ-6 методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа на полностью автоматическом биохимическом анализаторе Cobas е60, (Швейцария);
- ИЛ-1b, фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α), ИЛ-10 методом иммуноферментного анализа на биохимических анализаторах вошер Hydroflex (Tecan, Австрия)/шейкер Elmi SkyLine, (Латвия), ридер Infinite F50 (Tecan, Австрия).
Данные лучевой диагностики органов грудной клетки (рентген), ультразвукового исследования легких по протоколу BLUE (Bedside Lung Ultrasound in Emergency — ургентная сонография легких при острой респираторной недостаточности), выполненные аппаратом Samsung My Sono U6 (Корея) на 1, 3, 5-е сут, сопоставлялись с лабораторными показателями воспаления.
Результаты оценки органной дисфункции по шкале pSOFA оценивали в зависимости от лабораторных показателей воспаления, результатов лучевой диагностики и ультразвуковой диагностики органов грудной клетки.
Статистический анализ
Статистический анализ базы данных исследования осуществлялся в программе IBM SPSS Statistics 26-й версии и Microsoft Office Excel 2017 (Microsoft Corp., США). С учетом распределения, отличного от нормального, количественные показатели представлялись в виде медианы и 25 и 75 квартилей [Me (Q25; Q75)]. Категориальные показатели — это абсолютные значения и процент (абс., %). Оценка различий качественных показателей выполнена при использовании критерия χ2 (Пирсона) или точного критерия Фишера при количестве наблюдений в одной из ячеек четырехпольной таблицы< 5. С учетом распределения, отличного от нормального, различия количественных показателей вычислялись с помощью U-критерия Манна—Уитни. Проводился множественный корреляционный анализ (r). При сравнении более двух зависимых совокупностей, распределение которых отличалось от нормального, использовался непараметрический критерий Фридмана. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты исследования
Группы исследования были сопоставимы по возрасту: 5,0 [2,8; 9,0] лет в основной группе и 6,0 [4,0; 9,3] лет в группе контроля (p = 0,298). Однако мальчики преобладали в контрольной группе: 60,5 % (46 человек из 76) против 33,3 % (8 человек из 24) в основной группе (p = 0,020). Медиана массы тела детей в основной группе — 19,5 [13,8; 28,3] кг, в контрольной — 21,0 [16,0; 28,3] кг (p = 0,555). Группы исследования были также сопоставимы по отсутствию значимой коморбидной патологии: церебральной дисфункции (8,3 % против 0,0 %; p = 0,056), дисфункции кровообращения (4,2 % против 0,0 %; p = 0,240), метаболических нарушений (4,2 % против 0,0 %; p = 0,240). В обеих группах не наблюдалось наличие почечной и печеночной дисфункции. ПЦР-положительный результат на вирус SARS-CoV2 в основной группе отмечался у 29,2 % (7 человек), в группе контроля — 0,0 % (p < 0,001).
У всех детей в обеих группах наблюдения установлен диагноз ВП (100,0 %) и респираторная дисфункция (100,0 %) с необходимостью проведения оксигенотерапии (100,0 %). В обеих группах наблюдения оксигенотерапия осуществлялась с использованием лицевой маски (100,0 %).
Течение левосторонней ВП в основной группе наблюдалось у 20,8 % (5 человек), в группе контроля — у 21,1 % (16 человек) (p = 1,0); течение правосторонней ВП в основной группе — у 45,8 % (11 человек), в группе контроля — 47,4 % (36 человек) (p = 0,895); течение двусторонней ВП в основной группе — у 33,3 % (8 человек), в группе контроля — 31,6 % (24 человека) (p = 1,0).
Группы сравнения отличались по длительности пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) с более ранним переводом в профильное отделение в основной группе: 3,0 [2,0; 4,0;] против 5,0 [3,0; 5,3] сут; p = 0,006. Оксигенотерапия прекращалась при достижении сатурации не менее 95 % в течение не менее чем 10–12 ч, отсутствии признаков дыхательной недостаточности. В основной группе наблюдения длительность проведения оксигенотерапии составила 2,0 [1,8; 3,0] сут, тогда как в группе контроля — 4,0 [2,0; 4,0] сут (p = 0,009). При этом потребность в оксигенотерапии в первой группе снизилась на 3-и сут госпитализации (поток — 0,0 л/мин), а во второй группе на 3-и сут составила 1,0 л/мин (p = 0,035) (табл. 1).
Сутки госпитализации | Me [Q1; Q3] | p | |
---|---|---|---|
Основная группа (n = 24) |
Группа контроля (n = 76) |
||
Оксигенотерапия (поток, л/мин) до проведения PMS | |||
1-е сут госпитализации | 2,0 [2,0; 3,0] | 2,0 [1,0; 3,0] | 0,883 |
2-е сут госпитализации | 1,0 [0,8; 2,0] | 2,0 [1,0; 2,3] | 0,057 |
3-и сут госпитализации | 0,0 [0,0; 2,0] | 1,0 [1,0; 2,0] | 0,035 |
Оксигенотерапия (поток, л/мин) после проведения PMS | |||
1-е сут госпитализации | 2,0 [2,0; 3,0] | 2,0 [1,0; 3,0] | 0,804 |
2-е сут госпитализации | 1,0 [0,75; 2,0] | 2,0 [1,0; 2,5] | 0,127 |
3-и сут госпитализации | 0,0 [0,0; 2,0] | 2,0 [1,0; 2,0] | 0,083 |
Длительность проведения оксигенотерапии, количество дней | |||
До проведения PSM | 2,0 [1,8; 3,0] | 4,0 [2,0; 4,0] | 0,009 |
После проведения PSM | 2,0 [1,75; 3,0] | 3,0 [2,0; 4,75] | 0,016 |
Динамика восстановления органной функции по шкале pSOFA у пациентов, получавших инфузию ССКР, наблюдалась на 3-и сут, в группе контроля — на 5-е сут.
Положительная динамика по данным рентгенографии органов грудной клетки отмечалась на 3-и сут пребывания в реанимации в обеих группах исследования (p = 0,819).
Статистический анализ показал, что в группе применения ССКР наблюдались более интенсивные темпы снижения лейкоцитоза и, как следствие, более низкие уровни лейкоцитов на вторые (Me 14,2 тыс. по сравнению с Me 18,6 тыс. в контрольной группе; p = 0,017), третьи (Me 11,0 тыс. по сравнению с Me 16,4 тыс. в контрольной группе; p < 0,001) и четвертые (Me 10,8 тыс. по сравнению с Me 15,1 тыс. в контрольной группе; p = 0,016) сутки нахождения в отделении реанимации. В исследовании выявлено достоверно значимое снижение нейтрофилов на третьи (Me 7,3 тыс. по сравнению с Me 10,7 тыс. в контрольной группе; p = 0,004) и четвертые (Me 6,9 тыс. по сравнению с Me 9,6 тыс. в контрольной группе; p = 0,035) сутки нахождения в отделении реанимации. Уровни лимфоцитов и ЛДГ имели статистически значимые различия в течение всего периода наблюдения в условии отделения реанимации, однако их динамика была не столь выражена. Снижение СРБ к 3-м сут было более значимо в основной группе (Me 3,4 мг/л, по сравнению с Me 18,6 мг/л в контрольной группе; р < 0,001), значимые различия сохранялись и на 4-е сут (Me 3,45 мг/л по сравнению с Me 16,7 мг/л в контрольной группе; р < 0,001). Концентрация ферритина была статистически значимо ниже на 2-е сут в группе применения ССКР (Me 81,0 нг/мл по сравнению с Me 208,0 нг/мл в контрольной группе; р < 0,001). По динамике ПКТ группы исследования не отличались в течение всех дней наблюдения в отделении реанимации, однако значения данного показателя в единичных случаях выходили за референтные границы в обеих группах, что ставит вопрос о необходимости дальнейшего изучения данного маркера (табл. 2).
Сутки госпитализации | Me [Q1; Q3] | p | |
---|---|---|---|
Основная группа (n = 24) |
Группа контроля (n = 76) |
||
Лейкоциты, 109/л | |||
1-е сут госпитализации | 19,9 [16,6; 22,8] | 22,1 [17,4; 25,3] | 0,319 |
2-е сут госпитализации | 14,2 [12,6; 16,1] | 18,6 [14,8; 22,2] | 0,017 |
3-и сут госпитализации | 11,0 [10,2; 12,1] | 16,4 [13,2; 19,2] | < 0,001 |
4-е сут госпитализации | 10,8 [9,2; 13,4] | 15,1 [13,1; 17,5] | 0,016 |
5-е сут госпитализации | 11,7 [8,3; 14,4] | 13,0 [11,0; 14,3] | 0,523 |
Нейтрофилы, 109/л | |||
1-е сут госпитализации | 15,5 [12,2; 19,3] | 16,3 [12,0; 19,8] | 0,931 |
2-е сут госпитализации | 10,2 [8,4; 12,3] | 12,7 [8,7; 16,1] | 0,114 |
3-и сут госпитализации | 7,3 [6,8; 8,7] | 10,7 [7,8; 12,9] | 0,004 |
4-е сут госпитализации | 6,9 [5,4; 9,8] | 9,6 [7,9; 11,2] | 0,035 |
5-е сут госпитализации | 8,1 [5,5; 10,3] | 7,6 [6,0; 8,9] | 0,864 |
Лимфоциты, 109/л | |||
1-е сут госпитализации | 2,4 [1,4; 2,9] | 4,1 [3,1; 5,7] | < 0,001 |
2-е сут госпитализации | 2,1 [1,5; 2,9] | 3,9 [3,0; 5,4] | < 0,001 |
3-и сут госпитализации | 2,1 [1,8; 2,6] | 3,9 [3,0; 5,3] | < 0,001 |
4-е сут госпитализации | 2,3 [1,4; 2,6] | 3,8 [3,1; 5,0] | 0,009 |
5-е сут госпитализации | 2,0 [1,2; 2,5] | 3,8 [3,0; 4,6] | 0,015 |
СРБ, мг/л | |||
1-е сут госпитализации | 26,7 [6,5; 49,2] | 26,7 [15,4; 85,9] | 0,191 |
2-е сут госпитализации | 24,6 [6,5; 37,0] | 20,1 [11,7; 54,9] | 0,578 |
3-и сут госпитализации | 3,4 [1,0; 10,2] | 18,6 [12,5; 57,9] | < 0,001 |
4-е сут госпитализации | 3,45 [1,33; 5,7] | 16,7 [9,2; 39,4] | < 0,001 |
5-е сут госпитализации | 6,9 [0,8; 14,4] | 14.6 [7,3; 21,8] | 0,202 |
ЛДГ, ЕД/л | |||
1-е сутки госпитализации | 246,0 [228,8; 340,0] | 376,5 [240,5; 651,3] | 0,011 |
2-е сутки госпитализации | 244,0 [209,5; 296,8] | 408,5 [274,0; 634,3] | < 0,001 |
3-е сутки госпитализации | 227,0 [172,3; 280,3] | 414,0 [271,9; 539,3] | < 0,001 |
4-е сутки госпитализации | 258,0 [194,8; 345,3] | 412,0 [326,0; 566,5] | 0,002 |
5е сутки госпитализации | 215,0 [204,0; 227,0] | 385,0 [266,0; 491,0] | 0,028 |
Ферритин, нг/мл | |||
1-е сутки госпитализации | 77,5 [38,0; 259,5] | 198,00 [53,5; 384,5] | 0,184 |
2-е сутки госпитализации | 81,0 [52,5; 223,0] | 208,0 [129,6; 413,0] | 0,026 |
3-е сутки госпитализации | 73,5 [37,0; 166,0] | 200,0 [61,0; 404,0] | 0,163 |
4-е сутки госпитализации | 90,5 [42,0; 337,8] | 279,0 [120,4; 377,5] | 0,402 |
5-е сутки госпитализации | 79,0 [25,0; 683,0] | 256,5 [55,0; 424,8] | 0,724 |
ПКТ, нг/мл | |||
1-е сутки госпитализации | 0,19 [0,08; 0,6] | 0,19 [0,05; 2,3] | 0,190 |
2-е сутки госпитализации | 0,14 [0,08; 0,4] | 0,14 [0,05; 5,3] | 0,140 |
3-е сутки госпитализации | 0,12 [0,06; 0,2] | 0,12 [0,06; 1,4] | 0,120 |
4-е сутки госпитализации | 0,11 [0,05; 0,2] | 0,11 [0,08; 0,9] | 0,110 |
5-е сутки госпитализации | 0,11 [0,03; 0,1] | 0,11 [0,06; 0,9] | 0,110 |
В основной когорте пациентов подгруппы исследования, выделенные в зависимости от скорости введения ССКР (5,0 мл/кг/ч [n = 12] и 2,5 мл/кг/ч [n = 12]), были сопоставимы по объему ежедневной инфузии ССКР, суточному объему внутривенной инфузии, суточному среднечасовому объему жидкости, а также по содержанию ССКР в суточной физиологической потребности и объеме суммарной инфузии (табл. 3).
Показатели | Me [Q1; Q3] | p | |
Скорость инфузии ССКР
5,0 мл/кг/ч (n = 12) |
Скорость инфузии ССКР
2,5 мл/кг/ч (n = 12) |
||
Суточная ФП в жидкости, мл/кг/сут | 105,0 [100,0; 113,8] | 105,0 [98,7; 125,0] | 0,887 |
Объем рестриктивной волемической нагрузки (75 % от ФП), мл/кг/сут | 78,8 [75,0; 85,3] | 78,8 [74,0; 93,8] | 0,887 |
Объем, вводимый энтерально, мл/кг/сут | 57,4 [51,0; 64,1] | 53,0 [47,8; 61,1] | 0,887 |
Объем внутривенных инфузий, мл/кг/сут | 22,2 [20,6; 24,1] | 23,8 [22,2; 26,2] | 0,378 |
Объем ежедневной инфузии ССКР, мл | 235,0 [162,5; 352,5] | 180,0 [130,0; 240,0] | 0,242 |
ССКР в суточной ФП в жидкости, % | 9,6 [8,8; 10,1] | 9,5 [8,0; 10,3] | 0,799 |
ССКР в суммарной внутривенной инфузии, % | 45,1 [41,6; 48,5] | 42,5 [38,1; 43,7] | 0,266 |
Введенный суточный среднечасовой объем жидкости, мл/кг/ч | 0,9 [0,9; 1,0] | 1,0 [0,9; 1,1] | 0,378 |
Сутки госпитализации |
Me [Q1; Q3] | p | |
---|---|---|---|
Скорость инфузии ССКР
5,0 мл/кг/ч (n = 12) |
Скорость инфузии ССКР
5,0 мл/кг/ч (n = 12) |
||
ИЛ-6, пг/мл | |||
1-е | 23,7 [7,1; 70,9] | 12,0 [5,3; 49,0] | 0,410 |
2-е | 4,3 [1,5; 16,1] | 2,0 [1,6; 6,6] | 0,671 |
3-и | 1,9 [1,6; 2,5] | 5,2 [2,0; 12,6] | 0,095 |
ФНО-α, пг/мл | |||
1-е | 1,3 [1,1; 2,4] | 1,1 [1,0; 1,5] | 0,178 |
2-е | 1,2 [1,0; 1,6] | 1,0 [1,0; 1,0] | 0,160 |
3-и | 1,0 [1,0; 1,0] | 1,0 [1,0; 1,0] | 0,766 |
ИЛ-10, пг/мл | |||
1-е | 12,9 [10,4; 42,1] | 15,7 [6,4; 24,0] | 0,630 |
2-е | 6,0 [3,7; 8,8] | 9,6 [5,0; 14,1] | 0,128 |
3-и | 3,5 [2,8; 4,2] | 3,9 [2,9; 5,4] | 0,345 |
ИЛ-1b, пг/мл | |||
1-е | 2,1 [1,1; 3,6] | 1,0 [1,0; 1,2] | 0,033 |
2-е | 1,1 [1,0; 2,7] | 1,0 [1,0; 1,5] | 0,378 |
3-и | 1,1 [1,0; 1,7] | 1,0 [1,0; 1,0] | 0,169 |
Также согласно данным, представленным в табл. 4, подгруппы исследования не имели различий по уровням маркеров воспалительной реакции на 1-е–3-и сут госпитализации, за исключением исходного уровня ИЛ-1b. У изученных провоспалительных цитокинов отмечалась положительная динамика снижения уровня ИЛ-6 с 23,7 до 1,9 пг/мл (p = 0,002) к 3-м сут госпитализации у пациентов группы введения ССКР со скоростью 5,0 мл/кг/ч. В подгруппе с инфузией ССКР 2,5 мл/кг/ч данное снижение не имело статистической значимости (с 12,0 до 5,2 пг/мл; p = 0,097). Аналогичные результаты были отмечены в динамике снижения уровня ФНО-α: с 1,3 до 1,0 пг/мл в первой подгруппе (p = 0,012), но без достоверного результата во второй (с 1,1 до 1,0 пг/мл; p = 0,348). Однако противовоспалительный цитокин ИЛ-10 значимо снижался в обеих подгруппах: с 12,9 до 3,5 пг/мл (p < 0,001) и с 15,7 до 3,9 пг/мл (p = 0,003) соответственно. Для уровня ИЛ-1b не получено значимой динамики снижения в обеих подгруппах наблюдения (рис. 1).
Рис. 1. Динамика изменений маркеров воспалительной реакции в подгруппах исследования ИЛ-1b — интерлейкин 1b; ИЛ-6 — интерлейкин 6; ИЛ-10 — интерлейкин 10; ФНО-α — фактор некроза опухолей альфа Fig. 1. Dynamics of changes of inflammatory markers process in the study subgroups ИЛ-1b — interleukin 1b; ИЛ-6 — interleukin 6; ИЛ-10 — interleukin 10; ФНО-α — tumor necrosis factor α
При проведении корреляционного анализа были установлены статистически значимые взаимосвязи: прямая связь маркера воспалительного ответа (ИЛ-6) со шкалой органной дисфункции pSOFA (r = 0,457, p = 0,049) и обратная связь доли ССКР в суммарной внутривенной инфузии с уровнем ЛДГ на 3-и сут (r = –0,506, p = 0,023).
Динамика маркеров воспаления отражала положительный эффект включения в схему лечения ВП ССКР. Это позволило сократить сроки нахождения пациентов в отделении реанимации в среднем на один койко-день и обеспечить более ранний перевод в профильное отделение, снизить длительность проведения оксигенотерапии в среднем на двое суток. Нормализация органной функции по шкале pSOFA у пациентов, получавших инфузию ССКР, наблюдалась на 3-и сут, в группе контроля — на 5-е сут (p = 0,034).
Увеличение скорости инфузии ССКР до 5,0 мл/кг/ч сопровождалось усилением противовоспалительного эффекта, что подтверждалось статистически значимым увеличением темпа снижения ИЛ-6, ФНО-α.
Обсуждение
Роль энергетического обмена клетки в воспалительной реакции зачастую сильно недооценивается. Внутриклеточный, эндогенный сукцинат является ведущим метаболическим переключателем, обеспечивающим адаптацию иммунных клеток к условиям гипоксического энергодефицита, являясь таким образом одной из главных провоспалительных молекул [13, 14], в то время как экзогенный сукцинат в составе ССКР имеет противоположный механизм действия, способствуя подавлению воспалительной реакции посредством нормализации энергетического обмена в иммунных клетках [10, 15]. В настоящее время медицинское сообщество стремится к поиску методов подавления избыточной воспалительной реакции у пациентов с тяжелым течением ВП. Имеются единичные исследования, посвященные применению ССКР при ВП [16–19], однако в них не задействованы рутинные показатели воспалительной реакции. В проведенном исследовании применение ССКР являлось вспомогательным методом для подавления избыточной воспалительной реакции, возникающей при тяжелом течении ВП. Несомненно, основным способом лечения остается этиотропная терапия. Существует большое количество исследований, посвященных применению ССКР при прочих состояниях, сопровождающихся избыточной воспалительной реакцией, однако в этих исследованиях не затрагивается вопрос корреляции применения ССКР с рутинными лабораторными показателями воспаления. Из имеющихся данных, нами, как и большинством авторов, установлено, что применение ССКР сопровождается усиленным подавлением воспалительной реакции, что отражается в снижении CРБ на 3-и и 5-е сут [20], нормализацией лейкоцитарной формулы [21].
Ограничение исследования
Выполненное исследование является, по сути, пилотным в педиатрической интенсивной терапии. В схожих исследованиях не рассматриваются противовоспалительная роль сукцинатов в составе ССКР и корреляция между введением ССКР и динамикой маркеров воспаления. Серьезным ограничением работы является небольшое количество подобных исследований, ограниченный пул изучаемых лабораторных данных.
Выводы
Эффективность применения сукцинатсодержащего препарата в комплексе интенсивной терапии тяжелой формы ВП подтверждается статистически значимой положительной динамикой маркеров воспаления, улучшением исходов в виде сокращения длительности проведения оксигенотерапии и пребывания в отделении реанимации, улучшением показателей по шкале pSOFA.
Режим внутривенной инфузии сукцинатсодержащего препарата 5,0 мл/кг/ч в комплексе с интенсивной терапией тяжелой формы ВП оказывает более выраженный эффект, чем инфузия 2,5 мл/кг/ч, в снижении уровня воспалительных маркеров ИЛ-6, ФНО-α.
Целесообразно дальнейшее изучение применения сукцинатсодержащих препаратов в комплексной терапии тяжелой формы ВП и иных заболеваний, сопровождающихся выраженным воспалительным ответом.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведенным исследованием и публикацией настоящей статьи. Все авторы подтверждают полную независимость от спонсора в получении и интерпретации данных, формулирование выводов, а также в своем решении опубликовать работу.
Disclosure. The authors declare no conflicts of interest related to the conducted research and the publication of this article. All authors confirm their complete independence from the sponsor in obtaining and interpreting data, formulating conclusions and decision to publish.
Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. All authors according to the ICMJE participated equally in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Этическое утверждение. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ «Подольская детская больница», протокол № 240 от 10.11.2021 г. Исследование было выполнено в полном соответствии с принципами Хельсинкской декларации, пересмотренной в 2013 году.
Ethics approval. The study protocol was approved by the local Ethical Committee of Podolsk Children’s Hospital (reference number: 240-10.11.2021). The study meets the principles of the Helsinki Declaration as revised in 2013.
Информация о финансировании. Работа выполнена в рамках гранта ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Россия.
Funding source. The work was supported by a grant from LLC NTFF POLYSAN, Russia.
Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, могут быть получены от ответственного автора по обоснованному запросу.
Data Availability Statement. Data that support the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request.