Введение
Ранняя и быстрая оценка тяжести и прогноза сепсиса — важнейшая часть интенсивной терапии сепсиса. Это определяет темп, интенсивность лечебных мероприятий, а также маршрутизацию больных в первые часы после госпитализации [1]. Традиционным методическим приемом для клинической оценки больных в повседневной практике реаниматолога являются специальные шкалы, такие как SOFA (Sequential Organ Failure Assessment — шкала оценки органной недостаточности, риска смертности и сепсиса у пациентов в отделении интенсивной терапии и реанимации), APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation — шкала тяжести состояния и прогнозирования летального исхода у взрослых пациентов в отделении интенсивной терапии) и т. п. [2, 3]. Вместе с тем пристальное внимание уделяют поиску оптимальных путей ранней диагностики нарушений кровообращения. В аспекте мониторинга гемодинамики принята эскалационная тактика — от простого к сложному. При этом информативность метода инвазивного термодилюционного мониторинга (прежде всего транспульмональной термодилюции) сомнений не вызывает [4–7]. Наоборот, клиническое значение такого распространенного и простого инструмента первичного обследования, как прикроватная «фокусная» эхокардиография, так и не было четко определено. Исследователи либо прямо указывают на отсутствие пользы от эхокардиографии при сепсисе [4], либо выделяют разнонаправленные, но одинаково неблагоприятные сдвиги фракции изгнания левого желудочка (ФИЛЖ) [1, 4, 8]. При этом снижение ФИЛЖ рассматривают как сепсис-индуцированную миокардиальную дисфункцию, а стойкое увеличение ФИЛЖ на фоне сохраняющейся относительной гиповолемии — как косвенное проявление вазоплегического шока и капиллярной утечки [6–8]. Можно полагать, что широко обсуждаемый в последние годы полиморфизм септического процесса [9] играет значимую роль в многообразии его клинических и гемодинамических проявлений [1–7]. Таким образом, отсутствие простого способа неинвазивной первичной оценки гемодинамики при сепсисе является очевидной клинической проблемой. Поиск алгоритма простой быстрой оценки риска неблагоприятного исхода абдоминального сепсиса имеет несомненную актуальность.
Цель исследования
Определить ранние, прогностически значимые признаки тяжелой миокардиальной дисфункции при абдоминальном сепсисе.
Материалы и методы
Проведено пилотное ретроспективное наблюдательное исследование прогностического влияния исходных клинико-лабораторных и эхокардиографических показателей на результат лечения абдоминального сепсиса. Данное исследование по материалам архивированных медицинских карт пациента не потребовало каких-либо интервенций. Все использованные данные анонимизированы. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ ГКБ им. С.С. Юдина, протокол № 5 от 02.03.2022.
Исходя из дизайна планируемого исследования, определили объем выборки, необходимый для межгруппового сравнительного анализа. При уровне значимости (α) 0,05 и мощности критерия (1–β) 0,80 минимальный объем каждой из групп, достаточный для корректной оценки, составил n = 18, общий минимальный объем выборки — n = 36.
Использованы следующие критерии включения: возраст старше 18 лет, наличие абдоминального сепсиса по критериям клинических рекомендаций «Септический шок у взрослых» 2024 г. Министерства здравоохранения Российской Федерации [10], значения прокальцитонина > 2, SOFA > 1, APACHE II > 10, лактат > 2 ммоль. Критерии исключения: сепсис или шок иного генеза, хроническая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка (исходная ФИЛЖ > 55 %), нарушения ритма в виде пароксизмальных тахикардий. Критерии невключения: летальный исход в течение 6 ч после госпитализации, беременные, родильницы.
В соответствии с указанными критериями в исследование включены 40 пациентов (мужчин — 22, женщин — 18) в возрасте 64 (57–74) лет. Все пациенты доставлены по каналу скорой медицинской помощи. Диагнозы и выполненные в течение госпитализации оперативные вмешательства представлены в таблицах 1 и 2.
При включении в исследование регистрировались общеклинические лабораторные показатели, такие как общий клинический анализ крови, С-реактивный белок, прокальцитонин, лактат, а также параметры неинвазивного мониторинга кровообращения, такие как артериальное давление, частота сердечных сокращений (ЧСС), регистрация эхокардиографии, оценка сердечного ритма. Регистрировали длительность и исходы госпитализации. Всем больным выполнена фокусная эхокардиография (point of care ultrasound), в которой оценивались следующие параметры: конечный диастолический объем, конечный систолический объем, конечный диастолический размер, конечный систолической размер, ФИЛЖ, толщина задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки; систолическое давление в легочной артерии (СДЛА). Для определения объемных показателей использовался метод дисков Simpson, СДЛА определялось как производная от времени ускорения допплеровского потока в легочной артерии.
Всем пациентам были проведены: инфузионная терапия сбалансированными кристаллоидными растворами, антибактериальная терапия, а также при необходимости вазопрессорная поддержка в соответствии с протоколом клинических рекомендации «Септический шок у взрослых» 2024 г. Министерства здравоохранения Российской Федерации [10, 11]. Соответственно, 34 (85 %) больным проведена вазопрессорная и/или инотропная поддержка (целевое среднее артериальное давление составило > 65 мм рт. ст.) норэпинефрином, эпинефрином или добутамином, которые ввели внутривенно, 6 (15 %) пациентов не требовали симпатомиметической терапии [10]. Норэпинефрин использовался в качестве препарата выбора вазопрессорной поддержки. У пациентов с септическим шоком, сопровождающимся нарушением сократительной способности миокарда, или при высоких дозах норэпинефрина (более 0,5 мкг/кг/мин) для восстановления среднего артериального давления применялся эпинефрин в виде внутривенной инфузии в дозе 0,03–0,8 мкг/кг/мин в качестве симпатомиметического препарата второй линии. Также с целью инотропной поддержки у пациентов с септической кардиомиопатией применялся добутамин — внутривенная инфузия в дозе 3–8 мкг/кг/мин. Антибактериальную терапию проводили исходя из рекомендаций стратегии контроля антимикробной терапии (СКАТ) [12], затем корректировали по результатам микробиологических исследований. Все антибактериальные препараты вводили внутривенно, дозы корректировали в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации. Пациентам, стратифицированным по СКАТ I, проводилась антибактериальная терапия ампициллином + сульбактамом. По СКАТ II проводилась антибактериальная терапия цефепимом + сульбактамом. По СКАТ III проводилась антибактериальная терапия имипенемом + циластатином. Респираторная поддержка потребовалась 26 (65 %) пациентам, остальные 14 (35 %) были респираторно стабильные. При этом 19 (47,5 %) больным проводиласьискусственная вентиляция легких в протективном режиме (фракция кислорода (FiO2) — 30–40 %, положительное давление в конце выдоха — 6–8 см вод. ст., дыхательный объем — 6 мл/кг идеальной массы тела). Трем (7,5 %) пациентам проводилась неинвазивная искусственная вентиляция легких с параметрами: FiO2 — 40–50 %, положительное давление в конце выдоха — 8–10 см вод. ст., давление поддержки — 10–12 см вод. ст.; 4 (10 %) пациентам проводилась инсуффляция кислорода со скоростью потока 5–7 л/мин. Продленная гемодиафильтрация проведена 8 (20 %) пациентам.
| Заболевания брюшной полости | n (%) |
|---|---|
| Онкоассоциированная кишечная непроходимость | 13 (32,5 %) |
| Спаечная кишечная непроходимость | 2 (5 %) |
| Острый деструктивный панкреатит | 6 (15 %) |
| Перфорация полого органа (желудка, кишечника) | 5 (12,5 %) |
| Нарушения мезентериального кровоснабжения | 5 (12,5 %) |
| Острый холангит | 9 (22,5) |
| Операции | n (%) |
|---|---|
| Эндоскопическое стентирование опухолевого стеноза | 8 (18,5 %) |
| Адгезиолизис | 2 (5 %) |
| Ушивание дефекта полого органа (желудка, кишечника), санация, дренирование брюшной полости | 5 (13 %) |
| Обструктивная резекция участка некротизированного участка кишки и последующее наложение анастомоза (вторым этапом) | 4 (11 %) |
| Выведение колостомы | 6 (15 %) |
| Ретроградная панкреатохолангиография | 9 (22,5 %) |
| Дренирование абсцессов/жидкостных скоплений брюшной полости под ультразвуковым контролем | 6 (15 %) |
Статистическая обработка. Архивирование и обработка полученных данных выполнены с помощью коммерческих программ Microsoft Office Excel 2013 (15.0) и MedCalc v14.8.1. Соответствие распределения данных нормальному определено с помощью критериев Шапиро—Уилка и Шапиро—Франка. Данные, имевшие нормальное распределение, представлены в виде среднеарифметических величин (M) и стандартных отклонений (σ). При ненормальном распределении данные представлены в виде медианы (Me) и 25–75-го процентилей. Рассчитывалась средняя частота признаков (р). В зависимости от характера распределения данных межгрупповые отличия оценивались по критерию Стьюдента (при нормальном распределении) или критерию Манна—Уитни (при ненормальном распределении). Оценивали корреляционные связи между показателями с вычислением коэффициента Пирсона (r). С помощью логистической регрессии оценивали влияние независимых переменных на зависимую, закодированную бинарно. Для оценки характеристик разделительной способности независимых переменных выполнен анализ ROC-кривых с определением площади под ROC-кривой (ППК), 95%-го доверительного интервала (95% ДИ), порогового значения cut-off (по критерию Юдена) и его чувствительности и специфичности. Межгрупповые различия, связи и зависимости показателей считали значимыми при р < 0,05.
Результаты
Пациенты были разделены на 2 группы по исходу госпитализации (группа 1 — выжившие [n = 21], группа 2 — летальный исход [n = 19]). В таблице 3 представлены клинические, эхокардиографические и лабораторные параметры в исследуемых группах.
Группа летального исхода (группа 2) по сравнению с выписанными пациентами (группа 1) имела большую оценку по шкале SOFA, тахикардию, снижение ФИЛЖ (p < 0,05), а также статистически значимо повышенный уровень лактата (p < 0,001). Остальные клинические, лабораторные, гемодинамические и эхокардиографические показатели (табл. 3) не различались (p > 0,05) между группами. Стоит отметить лишь тенденцию (p < 0,1) к более старшему возрасту в группе 2.
| Параметры | Группа 1 | Группа 2 | p |
|---|---|---|---|
| SOFA, баллы | 6 (2–8) | 8 (6–8,5) | 0,034 |
| APACHE II, баллы | 16,5 (14,3–20) | 21 (18–27) | 0,122 |
| Рост, см | 169,5 (160–179) | 170 (162–170) | 0,99 |
| Масса, кг | 70,5 (65–80) | 74 (64–80) | 0,47 |
| Возраст, лет | 62 (42,5–68) | 67 (59–80) | 0,071 |
| Норэпинефрин, мкг/кг/мин | 0,8 (0,37–0,9) | 0,8 (0,55–1,2) | 0,67 |
| Эпинефрин, мкг/кг/мин | 0,6 (0,4–0,74) | 0,59 (0,32–0,67) | 0,57 |
| Добутамин, мкг/кг/мин | 0,57 (0,34–0,74) | 0,6 (0,4–0,8) | 0,51 |
| АДср., мм рт. ст. | 73,5 (72,9–77,8) | 86 (71,5–93,5) | 0,551 |
| ЧСС, мин–1 | 85 (80,75–91,5) | 103 (80–120) | 0,038 |
| ФИЛЖ, % | 63,5 (59,25–64,4) | 59 (47,5–66) | 0,027 |
| КДР ЛЖ, см | 4,5 (4–4,8) | 5 (4,47–5,57) | 0,786 |
| КСР ЛЖ, см | 2,6 (2,55–3) | 3 (2,8–4,25) | 0,093 |
| МЖП, см | 1 (1,0–1,35) | 1,29 (1,12–1,3) | 0,667 |
| ЗСЛЖ, см | 1,05 (0,93–1,4) | 1,1 (0,98–1,27) | 0,754 |
| ЛП1, см | 3,8 (3.47–4,25) | 4,2 (3,6–4,5) | 0,162 |
| ЛП2, см | 4,7 (4,2–5) | 4,8 (4,6–5,3) | 0,165 |
| ПП1, см | 3,6 (3,45–3,7) | 3,6 (3,5–4,05) | 0,187 |
| ПП2, см | 4,5 (4,25–4,6) | 4,6 (4,27–4,8) | 0,906 |
| СДЛА, мм рт. ст. | 32,5 (29,3–44) | 37 (27,2–40,5) | 0,782 |
| Лактат, ммоль/л | 2,6 (2–3,5) | 8 (4–13) | 0,0002 |
| Гемоглобин, г/л | 86 (75–98,5) | 90,5 (73,5–118,5) | 0,258 |
| Лейкоциты, ×109/л | 12,8 (10,25–21,65) | 17 (9,3–19,8) | 0,822 |
| Тромбоциты, 1000/мкл | 224 (166–367) | 77 (58–116) | 0,0735 |
Далее различающиеся между группами параметры были включены в анализ ROC-кривых влияния на исход. Было установлено, что все данные показатели (SOFA, ЧСС, ФИЛЖ и лактат) имели значимое влияние на исход лечения (рис. 2–5; ППК > 0,6; р < 0,05). При этом лактат имел наиболее значимое влияние (ППК = 0,88; p = 0,0001).
Далее представлена таблица, в которой отображены результаты ROC-анализа зависимости исхода от значения анализируемых параметров.
| Параметры | ППК | ДИ | p | Cut-off | Чувствительность | Специфичность |
|---|---|---|---|---|---|---|
| SOFA, баллы | 0,69 | 0,519–0,825 | 0,034 | > 6 | 67 % | 67 % |
| ФИЛЖ, % | 0,68 | 0,495–0,822 | 0,027 | < 52 | 39 % | 100 % |
| ЧСС, мин–1 | 0,7 | 0,524–0,844 | 0,027 | > 93 | 72 % | 80 % |
| Лактат, ммоль/л | 0,87 | 0,706–0,968 | 0,0001 | > 3,4 | 80 % | 90 % |
Рис. 1. ROC-кривая зависимость исхода от значения SOFA Fig. 1. ROC-curve of outcome dependence on SOFA value
Далее представлены ROC-кривые зависимости исхода от значения параметра, показавшего предикторную значимость.
Рис. 2. ROC-кривая, характеризующая зависимость неблагоприятного исхода от снижения фракции изгнания левого желудочка (ФИЛЖ) Fig. 2. ROC-curve characterising adverse outcome dependence on decrease in LVEF
Рис. 3. ROC-кривая зависимости неблагоприятного исхода от частоты сердечных сокращений (ЧСС) Fig. 3. ROC-curve of adverse outcome dependence on HR
Рис. 4. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности неблагоприятного исхода от значения лактата Fig. 4. ROC-curve characterising adverse outcome probability dependence on lactate value
В рамках дальнейшего научного поиска был предложен новый гемодинамический параметр — отношение ЧСС/ФИЛЖ, который включает два выявленных на предыдущем этапе достоверных предиктора неблагоприятного исхода: ЧСС (неблагоприятные значения выше в числителе) и ФИЛЖ (неблагоприятные значения ниже в знаменателе). Анализ значения отношения ЧСС/ФИЛЖ в выделенных группах (рис. 5) позволил обнаружить значительное (p < 0,001) повышение данного индекса в группе 2 (с неблагоприятным дальнейшим исходом).
Рис. 5. Сравнительный межгрупповой анализ отношения ЧСС/ФИЛЖ Fig. 5. Comparative intergroup analysis of HR/LVEF ratio
Проведенный ROC-анализ отношения ЧСС/ФИЛЖ показал ППК, равную 0,86 (р < 0,0001) (табл. 5; рис. 6), что свидетельствует о высокой диагностической ценности данного показателя в отношении прогнозирования неблагоприятного исхода.
| Исследуемый параметр | ППК | ДИ | p | Cut-off | Чувствительность | Специфичность |
|---|---|---|---|---|---|---|
| ЧСС/ФИЛЖ | 0,86 | 0,696–0,942 | < 0,0001 | > 1,61 мин–1 | 70 % | 90 % |
Рис. 6. ROC-кривая зависимости неблагоприятного исхода от значения отношения ЧСС/ФИЛЖ Fig. 6. ROC-curve of adverse outcome dependence on value of HR/LVEF ratio
Таким образом, проведенный нами ROC-анализ показал высокую прогностическую ценность индекса ЧСС/ФИЛЖ (p < 0,05), подтвердил значимость исследования лактата, а также выявил меньшую значимость для прогноза тяжести миокардиальной дисфункции при абдоминальном сепсисе таких данных, как ФИЛЖ, ЧСС и оценка по SOFA. Вместе с тем линейная корреляционная связь между уровнем лактата и отношением ЧСС/ФИЛЖ (рис. 7) хотя и достоверная (p = 0,021), но слабая (r = 0,44), что не дает возможности считать эти показатели взаимозаменяемыми.
Рис. 7. Линейная корреляция между уровнем лактата (Y) и отношением ЧСС/ФИЛЖ (Х): r = 0,44; 95% ДИ: 0,07–0,704 (p = 0,021) Fig. 7. Linear correlation between lactate level (Y) and HR/LVEF ratio (X): r = 0.44; 95% CI: 0.07–0.704 (p = 0.021)
Обсуждение
Абдоминальный сепсис является одним из самых распространенных и в то же время малопредсказуемых вариантов расстройств витальных функций, требующих быстрого определения лечебной тактики: необходимость предоперационной подготовки и экстренность хирургического вмешательства, потребность в релапаротомии и повторной санации брюшной полости, применение методов экстракорпоральной детоксикации, агрессивность антибактериальной терапии и т. д. Нарушения кровообращения при сепсисе занимают в патогенезе одно из ведущих значений, являясь следствием синдрома системного воспалительного ответа, препятствуют нормальной доставке кислорода к тканям и вместе с нарушениями гемостаза приводят к полиорганной недостаточности. Кроме того, развитие тяжелой септической кардиомиопатии, которая сама по себе может приводить к фатальным расстройствам сократимости и ритма сердца, несет вполне ощутимый самостоятельный риск неблагоприятного исхода [1–11].
Ранняя оценка риска и тяжести гемодинамических расстройств при сепсисе, несомненно, актуальная и давно изучаемая проблема [1, 4–8]. Хотя эхокардиография все более активно входит в повседневную практику анестезиологов-реаниматологов [1, 8], значение этого метода при сепсисе остается не вполне ясным [4]. Полученные нами данные, казалось бы, указывают на неблагоприятное значение снижения ФИЛЖ. Однако имеются очевидные факторы, затрудняющие практическое применение полученных результатов. В обеих группах получены нормальные диапазоны значений ФИЛЖ. Рассматривать ФИЛЖ менее 52 % как неблагоприятную — относительно непривычная клиническая установка. Таким образом, сохранялась необходимость найти путь эффективного и простого эхокардиографического экспресс-скрининга.
Вполне ожидаемым было негативное прогностическое значение тахикардии при абдоминальном сепсисе. Подобные данные были получены и ранее [8, 11–15]. Причем коррекция избыточной ЧСС с помощью современных бета-блокаторов имела как положительный [13], так и сомнительный [14–16] результат. Участники развернувшейся дискуссии прямо указали на необходимость оценки ритма сердца в комбинации с эхокардиографией [8]. При этом важное значение для эффективного назначения бета-блокаторов может иметь выявление избыточной систолической функции миокарда — гипердинамического левого желудочка [17, 18].
Предлагаемое нами отношение ЧСС/ФИЛЖ предположительно могло бы иметь большую информативность по сравнению с соответствующими отдельными параметрами. Простым математическим обоснованием такой гипотезы стало объединение в соотношение двух достоверных, но относительно слабых предикторов — числитель с неблагоприятным увеличением значений, а знаменатель с неблагоприятным снижением. Действительно, обнаруженный в ходе исследования новый индекс (отношение ЧСС/ФИЛЖ) имеет очевидные преимущества перед стандартными показателями. Главное, большая на порядок степень достоверности как при сравнительном анализе, так и при построении ROC-кривых. Данный показатель позволяет использовать эхокардиографию с целью раннего скрининга риска у больных сепсисом. Данный индекс гипотетически может оказаться эффективным и безопасным целевым параметром при подборе мер гемодинамического менеджмента, таких как симпатомиметики, инфузия жидкости и т. п. С другой стороны, можно рассматривать неблагоприятные значения рассматриваемого показателя и как маркер выраженного септического процесса, требующего интенсификации общих лечебных мер [19].
Заключение
Таким образом, полученные результаты показывают, что помимо ранее известных признаков неблагоприятного течения абдоминального сепсиса, таких как тахикардия, относительное снижение ФИЛЖ, повышенные значения шкалы SOFA и гиперлактатемия, найден новый (отношение ЧСС/ФИЛЖ), не уступающий в достоверности лактату (р < 0,001). Вычисление отношения ЧСС/ФИЛЖ позволяет качественно улучшить информативность эхокардиографического скрининга.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare no competing interests.
Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. All authors according to the ICMJE criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Этическое утверждение. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ ГКБ им. С.С. Юдина, протокол № 5 от 02.03.2022.
Ethics approval. This study was approved by the local Ethical Committee of S.S. Yudin City Clinical Hospital (reference number: 5-02.03.2022).
Информация о финансировании. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить у корреспондирующего автора по обоснованному запросу.
Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request.
