Введение
Дексаметазон играет жизненно важную роль в анестезиологии. Его полезные эффекты многочисленны. Например, системное (внутривенное) введение дексаметазона в анестезиологической практике обычно рассматривается как мера профилактики послеоперационной тошноты и рвоты [1]. Внутривенное введение дексаметазона снижает интенсивность послеоперационной боли и потребность в опиоидных анальгетиках на протяжении ограниченного промежутка времени. Предоперационное назначение дексаметазона более эффективно, чем его интра- или послеоперационное введение. Указанные эффекты максимально проявляются при превентивном назначении препарата — за 1–2 ч до операции [2]. Однако, на наш взгляд, потенциал этого препарата в анестезиологии существенно шире. В последнее время широко обсуждается использование препаратов, факторов, способных модулировать эффект недеполяризующих миорелаксантов [3–6]. Подобное свойство дексаметазона, по-видимому, может успешно применяться при операциях малого и среднего объема, где необходима быстро наступающая и довольно глубокая, но короткая и обратимая нервно-мышечная блокада. Тем не менее клиническая значимость подобных воздействий на течение анестезии остается невыясненной.
Цель исследования
Изучить влияние внутривенного применения дексаметазона на нервно-мышечный блок, вызванный рокурония бромидом.
Материалы и методы
Исследование проведено с одобрения научного и этического комитета ФГБОУ ВО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» (протокол № 2 от 12.04.2021). Все пациенты, включенные в исследование, были полностью проинформированы о протоколе исследования и подписали информированное согласие. В рандомизированное контролируемое исследование включили 60 пациентов (мужчины, n = 28; женщины, n = 32) в возрасте от 20 до 75 лет, классов физиологического состояния ASA (American Society of Anesthesiologists) I–II, которым выполняли лапароскопическую холецистэктомию. Критериями невключения стали индекс массы тела ≥ 30 кг × м-2, прием лекарств, влияющих на действие рокурония бромида, наличие индивидуальной непереносимости к используемым в исследовании препаратам анестезии, сахарный диабет.
Перед включением пациентов в исследование проводился предварительный скрининг. Всего было оценено 70 человек, из которых 10 были исключены до рандомизации по критериям невключения: пациенты с сахарным диабетом (n = 6), прием сульфата магния (n = 4). Итоговый анализ включал 60 пациентов. Для составления отчета о результатах была использована блок-схема исследования согласно стандартам отчетности CONSORT 2025 (рис. 1) [7]. В зависимости от использования дексаметазона все пациенты были с помощью простой табличной рандомизации разделены на две равные группы. Пациентам основной группы (группа 1, n = 30) за один час до кожного разреза внутривенно болюсно в течение 5 мин вводили 8 мг дексаметазона. У пациентов контрольной группы (группа 2, n = 30) использовался равный объем физиологического раствора.
Рандомизация осуществлялась по принципу одиночного ослепления: анестезиологи-реаниматологи были информированы о распределении пациентов, в то время как сами пациенты — нет.
Рис. 1. Блок-схема включения, рандомизации и анализа участников исследования (согласно стандарту отчетности рандомизированных контролируемых исследований CONSORT) Fig. 1. CONSORT flowchart: enrollment, allocation, and analysis of study participants
Все пациенты, включенные в исследование, в день операции не получали никакой премедикации перед анестезией в соответствии с протоколом предоперационной подготовки в нашей клинике. По прибытии пациентов в операционную им начинали инфузию раствора Рингера со скоростью 4–5 мл × кг–1 × ч–1.
Во время операции пациентам обеих групп проводили стандартный анестезиологический мониторинг (iMEC 12; Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Китай): электрокардиография, пульсоксиметрия, капнография, неинвазивное измерение артериального давления, для оценки уровня седации использовали биспектральный индекс (BIS Monitor; Сovidien, США).
Нервно-мышечное проведение оценивали с помощью метода акцелеромиографии с использованием мониторов TOF-Watch® S и TOF-Watch® SX (Organon — Merck Sharp & Dohme, Ирландия), позволяющих непрерывно фиксировать показатели проводимости посредством чрескожной стимуляции локтевого нерва и регистрации ускорения, которое в ответ развивает m. adductor pollicis. Для решения поставленных задач применяли режим ТOF (train-of-four) — серию из четырех импульсов. Возможность экстубации трахеи оценивали исходя из индекса ТOF (train-of-four) ≥ 0,9.
В операционной всем пациентам перед анестезией осуществляли преоксигенацию 80 % кислородом в течение 3–5 мин. Индукцию общей анестезии проводили сочетанием внутривенного введения пропофола в дозе 1,5–2,0 мг × кг–1 массы тела и фентанила в дозе 2–3 мкг × кг–1. Миорелаксацию вызывали рокурония бромидом в дозе 0,6 мг × кг–1, после чего выполняли интубацию трахеи. Поддержание анестезии осуществляли непрерывной внутривенной инфузией пропофола со скоростью 4–8 мг × кг–1 × ч–1, ориентируясь на уровень глубины по биспектральному индексу 40–50 (BIS Monitor; Сovidien, США). В обеих группах анальгезию обеспечивали инфузией фентанила в темпе 2–3 мкг × кг–1 × ч–1. Нервно-мышечный блок поддерживали болюсным введением рокурония бромида в дозе 0,15 мг × кг–1 по мере необходимости в нем при появлении первого ответа в серии TOF.
Респираторную поддержку в операционной обеспечивали аппаратом Primus (Dräger, Германия) в режиме вентиляции, управляемой по объему, со следующими параметрами: дыхательный объем — 6–8 мл/кг предсказанной массы тела, положительное давление в конце выдоха — 5 см вод. ст. Частоту дыхания титровали с целью поддержания уровня PetCO2 в пределах 35–45 мм рт. ст.
В качестве первичного исхода оценивали время от введения рокурония бромида до появления первого мышечного ответа в серии TOF, а также интервал от появления первого мышечного ответа до момента экстубации. В качестве вторичных точек оценивали необходимость в дополнительном назначении миорелаксантов.
Скрининг серьезных нежелательных явлений проводили сразу после болюсного введения дексаметазона, в течение анестезии и при пробуждении.
Полученные в процессе выполнения работы исходные данные анализировали с помощью системы STATISTICA for Windows (версия 10, лиц. BXXR310F964808FA-V., StatSoft Inc., США). Сравнение изучаемых количественных параметров (возраст, доза дексаметазона временны́е характеристики и др.) осуществляли с использованием непараметрических критериев Манна—Уитни, Колмогорова—Смирнова, медианного c2, так как распределение всех без исключения количественных показателей не соответствовало нормальному; проверка проводилась по критериям Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка. Все тесты проводились с уровнем значимости α = 0,05 и 1–β = 0,8. Описательная статистика включала медиану, 25-й и 75-й процентили.
Обоснованием достаточности числа наблюдений была формула для сравниваемых в группах количественных показателей [8, 9] (время от момента интубации до TOF-1, время от TOF-1 до экстубации):
\(N = \dfrac{(Z_{1-α/2} + Z_{1-β})^2}{12(A-0,5)^2}\),
где N — минимальное необходимое число наблюдений; α — уровень значимости (обычно 0,05); β — вероятность ошибки второго рода (мощность равна 1–β); A = 0,78 (вероятность превосходства).
Квантили нормального распределения:
- Ζ1–α/2 = 1,96;
- Ζ1–β = 1,96 (мощность 80 %).
Было получено n < 10, но для обоснованных результатов мы сформировали группы с n = 30.
С целью визуализации структуры исходных данных и полученных результатов их анализа были применены графические возможности системы Statistica for Windows и модуль построения диаграмм пакета Microsoft Office. Критерий статистической значимости получаемых различий — общепринятая величина p < 0,05.
Результаты
Между группами не наблюдалось различий по демографическим характеристикам, физическому статусу, объему проведенного хирургического лечения, продолжительности оперативных вмешательств и длительности общей анестезии (табл. 1). Сравнительный анализ течения анестезии показал, что потребность в анестетиках и опиоидных анальгетиках также достоверно не имела различий, в отличие от потребности в миорелаксантах. Потребление рокурония бромида на 1 кг массы тела с учетом повторных введений за все время проведении операции было достоверно меньше в контрольной группе (p < 0,001). В основной группе рокурония бромид приходилось дополнительно вводить во время операции, тогда как в контрольной группе индукционной дозы хватало на весь период вмешательства. Характеристики пациентов приведены в таблице 1 и на рисунке 2.
Рис. 2. Сравнительный анализ в потребности в миорелаксантах (мг × кг–1) Различия статистически значимы при сравнении между группами (p < 0,001). Fig. 2. Comparative analysis of the muscle relaxants requirement (mg × kg–1) Differences were significant when comparing the two groups (p < 0.001).
| Параметр | Основная группа (n = 30) | Контрольная группа (n = 30) | p |
|---|---|---|---|
| Возраст, лет | 58 (52; 62) | 53 (50; 65) | 0,858 |
| Вес, кг | 65 (63; 68) | 62 (59; 65) | 0,845 |
| Рост, см | 161 (159; 164) | 164 (161; 166) | 0,806 |
| Физический статус по ASA (I/II) | 8/12 | 10/10 | 0,875 |
| Пропофол, мг × кг–1 × ч–1 | 4 (4; 6) | 6 (5; 7) | 0,883 |
| Фентанил, мкг × кг–1 × ч–1 | 2 (2; 3) | 2 (2; 3) | 1,0 |
| Рокурония бромид, мг × кг–1 × ч–1 | 1,0 (0,6; 1,0) | 0,6 (0,6; 0,6) | < 0,001 |
| Продолжительность операции, мин | 50 (45; 55) | 53 (48;55) | 0,825 |
| Продолжительность анестезии, мин | 58 (50; 60) | 60 (52; 63) | 0,872 |
Данные рисунка 3 показывают, что интервалы времени от момента введения индукционной дозы рокурония бромида до проведения интубации трахеи составили 45 (40; 48) cекунд в группе 1 и 85 (80; 95) секунд — в группе 2 (p < 0,001).
Рис. 3. Интервалы времени от момента введения рокурония бромида до интубации Различия статистически значимые при сравнении между группами (p < 0,001). Fig. 3. Time intervals of the moment of administration of rocuronium bromide to intubation Differences were significant when compared between groups (p < 0.001).
Восстановление нервно-мышечной проводимости оценивали по (а) временнóму интервалу между последним введением рокурония бромида и появлением первого мышечного ответа в серии TOF и (б) промежутку времени от момента появления первого мышечного ответа в серии TOF до экстубации.
Как видно из таблицы 2, непрерывное наблюдение за уровнем нервно-мышечной проводимости по монитору показывало, что время восстановления нервно-мышечной проводимости от индукционной дозы рокурония бромида до появления первого ответа TOF в группе 2 составило 42 (40; 50) мин, в группе 1 — 30 (10; 33) мин.
| Время, мин | Основная
группа (группа 1; n = 30) |
Контрольная
группа (группа 2; n = 30) |
p |
|---|---|---|---|
| От момента последнего введения рокурония до TOF = 1 | 30 (10; 33) | 42 (40; 50) | 0,001 |
| От появления TOF = 1 до экстубации | 15 (12; 20) | 28 (25; 32) | 0,001 |
Продолжительность периода восстановления нервно-мышечной проводимости от появления первого мышечного ответа до экстубации в группе 2 составила 28 (25; 32) мин, в группе 1 — 15 (12; 20) мин. Видно, что все исследованные интервалы восстановления нервно-мышечной проводимости в группе 1 достоверно укорачиваются (p < 0,001 для всех случаев). Декураризация не потребовалась никому.
В исследуемых группах в ходе анестезии и операции не было обнаружено серьезных нежелательных явлений, связанных с проведенными вмешательствами.
Обсуждение
В нашем исследовании наблюдалось клинически значимое влияние дексаметазона на продолжительность действия рокурония бромида. Время от момента введения индукционной дозы рокурония бромида до проведения интубации трахеи статистически значимо ускорялось у пациентов основной группы по сравнению с пациентами контрольной группы, у которых был наименьший расход релаксанта при высоком качестве миоплегии, но время восстановления мышечного тонуса до момента экстубации отличалось большей продолжительностью. Таким образом, и быстрота развития, и скорость спонтанной реверсии нервно-мышечного блока достоверно увеличивались у пациентов, получивших дексаметазон за час до операции в сравнении с контрольной группой.
Поскольку дексаметазон является препаратом, часто назначаемым в периоперационный период из-за его противорвотных свойств и упреждающего обезболивающего эффекта, очень важно учитывать это клиническое взаимодействие с рокурония бромидом, когда оба они используются в клинически применяемых дозах. Наиболее распространенное время введения дексаметазона — непосредственно перед началом операции, до хирургического разреза, обычно в виде одного болюса. Однако из-за длительного периода полувыведения препарата он все еще действует во время введения рокурония бромида в большинстве клинических ситуаций. Введение дексаметазона за 1 ч до начала анестезии может быть выгодным, когда анестезиолог заинтересован в более быстром развитии блока и менее продолжительном его разрешении. Аналогичным образом дексаметазон более эффективен как противорвотное средство, если вводить его непосредственно перед индукцией [10].
Одним из интересных результатов нашего исследования было то, что пациентам, которым вводили дексаметазон до индукции анестезии, требовалось больше рокурония бромида для поддержания глубокой нервно-мышечной блокады, и это было статистически значимо. Эти данные согласуются с результатами C. Batistaki et al., которыми дексаметазон применялся в дозе 5 мг [11].
Исследование S. Soltész et al., показало, что однократная болюсная доза дексаметазона (8 мг) при введении за 2–3 ч до операции сократила продолжительность нервно-мышечной блокады, вызванной рокурония бромидом, почти на 15–20 %, не влияя на время ее наступления [12]. Эти данные контрастируют с результатами, полученными у тяжелобольных пациентов в отделениях интенсивной терапии, где кортикостероиды чаще ассоциируются с удлинением действия миорелаксантов и развитием стероидной миопатии [13].
Проведенное позже проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что однократная болюсная доза дексаметазона (8 мг) при введении за 2–3 ч до кожного разреза ускоряла темп восстановления нервно-мышечной блокады, вызванной цисатракурия безилатом, примерно на 9 %. Однако инъекция дексаметазона непосредственно перед индукцией не продемонстрировала значимого влияния на эффект цисатракурия безилата [14]. Эти выводы могут быть подтверждены результатами исследования in vitro, в котором бетаметазон индуцировал резистентность к недеполяризующему нервно-мышечному блоку путем увеличения ED50 на 27 % для атракурия и на 45 % для векурония [15].
Экспериментальная работа H. Choi et al. (2019) не показала противодействия стероидов нейромышечной блокаде, вызванной рокурония бромидом [16]. Полученные данные согласуются с результатами наиболее свежего из опубликованных метаанализов — исследования C. Koo et al. (2020). Метаанализ 6 исследований с участием 329 пациентов показал, что дексаметазон не повлиял на время реверсии нейромышечного блока сугаммадексом (средняя разница [MD] составила 3,28; 95%-й доверительный интервал [95% ДИ]: 36,56–29,99; p = 0,847) и время до экстубации (MD = 25,99; 95% ДИ: 4,32–56,31; p = 0,093) после общей анестезии. Основываясь на полученных данных, авторы пришли к выводу, что дексаметазон, по-видимому, не влияет на реверсию нейромышечного блока сугаммадексом [17].
В настоящее время по-прежнему до конца не изучен(-ы) механизм(-ы) влияния стероидов на нервно-мышечную проводимость. Кортикостероидные препараты (дексаметазон, преднизолон и др.) ослабляют эффекты недеполяризующих миорелаксантов. Возможным объяснением этого феномена может быть то, что дексаметазон способен действовать на пресинаптическую мембрану, стимулируя высвобождение ацетилхолина. Также к возможным механизмам влияния стероидов на длительность нервно-мышечной блокады можно отнести блокаду натриевых каналов, управляемых ацетилхолиновыми рецепторами, активацию пресинаптических аденозиновых рецепторов [18], ингибирование постсинаптических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов [19]. Другие механизмы также могут существовать, но это еще предстоит изучить.
Другой вопрос заключается в том, будет ли дексаметазон аналогичным образом модулировать действие миорелаксантов, являющихся производными бензилизохинолина. Большинство доступных исследований проводились с использованием стероидного препарата рокурония бромида и приводят к различным выводам, как было указано выше.
Особое внимание следует также уделять возможным лекарственным взаимодействиям, поскольку сочетание кортикостероидов с другими препаратами, например, противосудорожными средствами, может снижать эффективность нервно-мышечной блокады и повышать риск осложнений [20].
Таким образом, полученные данные подкрепляют положение о том, что количественный динамический нейромышечный мониторинг следует проводить всякий раз, когда вводятся мышечные релаксанты в течение всех фаз анестезии.
Кроме того, эти детали течения анестезии у пациентов, в зависимости от введения дексаметазона до ее начала, позволяют снизить вероятность остаточной нервно-мышечной блокады после операции и, соответственно, обеспечить раннюю активизацию пациента в рамках требований принятой сегодня в мировой практике концепции ERAS (Enhanced Recovery After Surgery) — ускоренного восстановления после операции.
Ограничения исследования
К ограничениям проведенного исследования можно отнести то, что оно проводилось на пациентах без сопутствующих заболеваний (ASA I–II). Эффекты у пациентов с ожирением или сахарным диабетом могут быть иными. В исследовании использовался только аминостероидный релаксант (рокурония бромид), что ограничивает возможность сравнения влияния дексаметазона на бензилизохинолиновые релаксанты (например, атракурий или цисатракурий). Из-за различий в механизмах метаболизма и фармакодинамических характеристиках результаты исследования могут быть не полностью применимы к бензилизохинолиновым препаратам.
Заключение
Дексаметазон ускоряет темп восстановления недеполяризующего нервно-мышечного блока, вызванного рокурония бромидом. Применение дексаметазона в предоперационный период требует мониторинга TOF во избежание преждевременного восстановления нервно-мышечной проводимости.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare no competing interests.
Вклад авторов. Оба автора в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. Both authors according to the ICMJE criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Этическое утверждение. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия», протокол № 2 от 12.04.2021.
Ethics approval. This study was approved by the local Ethical Committee of North Ossetian State Academy (reference number: 2-12.04.2021).
Информация о финансировании. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить у корреспондирующего автора по обоснованному запросу.
Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request.
