Введение
По данным Международного агентства по изучению рака и проекта GLOBOCAN за 2022 г., колоректальный рак занимает третье место по заболеваемости среди всех видов рака в мире с оценкой в 1,93 млн новых случаев и почти 904 тыс. случаев смерти, что составляет примерно 10 % от всех случаев рака и смертей от рака в глобальном масштабе [1]. В Российской Федерации колоректальный рак занимает второе место по распространенности среди всех злокачественных новообразований, отмечается ежегодный рост заболеваемости [2]. Так, в 2023 г. рак ободочной кишки был диагностирован у 172 человек, а рак прямой кишки — у 128 человек из расчета на 100 тыс. населения [2].
Хирургические вмешательства играют ключевую роль в лечении пациентов с колоректальным раком особенно на ранних стадиях заболевания. Использование малоинвазивных хирургических технологий, в том числе лапароскопических, является эффективной альтернативой открытым абдоминальным вмешательствам, поскольку способствует снижению частоты осложнений, ускорению послеоперационного восстановления и сокращению сроков пребывания в стационаре [3, 4]. В то же время проблема адекватности послеоперационного обезболивания у пациентов данной категории по-прежнему не решена: большинство пациентов испытывает боль средней и даже высокой интенсивности после малоинвазивных колоректальных вмешательств [5]. Мультимодальная аналгезия, включающая сочетанное назначение опиоидных и неопиоидных анальгетиков, адъювантных препаратов и различных вариантов регионарной аналгезии, остается краеугольным камнем концепции ускоренного послеоперационного восстановления. Адекватное обезболивание способствует ранней активизации пациентов, снижает риск послеоперационных осложнений и формирования хронического болевого синдрома, ускоряет восстановление функции желудочно-кишечного тракта [6, 7]. Традиционные методы обезболивания, основанные на использовании опиоидов, связаны с известными побочными эффектами, такими как тошнота, рвота, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, угнетение дыхания [8]. Нестероидные противовоспалительные препараты повышают риск желудочно-кишечных кровотечений и несостоятельности кишечных анастомозов [9].
Эпидуральная аналгезия (ЭА) долгое время считалась золотым стандартом для контроля послеоперационной боли при колоректальных вмешательствах [10]. Применение продленной ЭА способствует снижению интенсивности боли, потребности в опиоидных анальгетиках, модулирует хирургический стресс-ответ и способствует восстановлению функции желудочно-кишечного тракта [11]. Однако она является инвазивной процедурой и несет такие риски, как гипотензия, моторная блокада, задержка мочеиспускания, инфекция эпидурального пространства, образование эпидуральной гематомы [12]. Кроме того, технические трудности ее выполнения и противопоказания у определенных групп пациентов ограничивают ее широкое применение. Таким образом, несмотря на довольно низкую частоту осложнений, преимущества ЭА у пациентов после малоинвазивных хирургических операций остаются сомнительными, а по некоторым данным ее применение даже может замедлить восстановление после лапароскопических колоректальных операций [13]. Таким образом, актуальным является поиск иного, не менее эффективного, но менее инвазивного и в то же время безопасного метода периоперационной аналгезии.
Внутривенная инфузия лидокаина сегодня рассматривается в качестве перспективной альтернативы ЭА для обеспечения периоперационной аналгезии. Лидокаин при внутривенном введении обладает аналгезирующими, противовоспалительными свойствами, способствует снижению опиоид-индуцированной гипералгезии [14, 15]. Механизмы анальгетического эффекта лидокаина включают блокаду патологических натриевых каналов (NaV 1.3), образующихся в поврежденных тканях, а также угнетение глициновых рецепторов и усиление высвобождения эндогенных опиатов [16]. Систематические обзоры и метаанализы рандомизированных контролируемых исследований, изучающие эффективность продленного (более 24 ч) периоперационного внутривенного введения лидокаина, демонстрируют снижение интенсивности послеоперационной боли, потребности в опиоидах, частоты тошноты и рвоты, ускорение восстановления функции кишечника за счет модуляции хирургического стресс-ответа, а также снижения потребности в опиоидных анальгетиках (или полного отказа от них) [14, 17, 18]. По мнению ряда авторов, влияние внутривенной инфузии на сроки разрешения пареза кишечника сопоставимо с аналогичным эффектом эпидуральной блокады, но характеризуется существенно меньшей инвазивностью и большей безопасностью [19]. В то же время исследования данной проблемы не многочисленны.
Цель
Сравнительная оценка эффективности и безопасности продленной внутривенной инфузии лидокаина и продленной ЭА при лапароскопических колоректальных операциях.
Материалы и методы
Исследование проводилось на базе Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Рязанской области «Областная клиническая больница». Дизайн исследования — одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование, выполненное в условиях одиночного ослепления.
Критерии включения:
- возраст 18 лет и старше;
- плановая лапароскопическая резекция толстой или прямой кишки;
- класс физического статуса по шкале ASA (American Society Anaesthesiologists) I–III;
- подписанное информированное согласие;
- отсутствие противопоказаний к компонентам анестезиологического протокола.
Критерии невключения:
- аллергия или непереносимость к любому из компонентов протокола;
- сердечная недостаточность III–IV функционального класса, AV-блокада II–III без кардиостимулятора или интервал QT > 500 мсек;
- декомпенсированная печеночная или почечная недостаточность;
- сахарный диабет (HbA1c ≥ 6,5 %) или прием сахароснижающих препаратов;
- системный прием глюкокортикоидов в последние 30 дней;
- регулярное применение опиоидов;
- беременность или лактация;
- коагулопатия (МНО > 1,5, тромбоциты < 100 ∙ 10⁹/л, АЧТВ > 1,5 нормы);
- тяжелые когнитивные нарушения и психические расстройства;
- участие в другом клиническом исследовании в течение последних 30 дней.
Критерии исключения после рандомизации:
- конверсия лапароскопии в открытую операцию;
- синдром Кушинга или повышенный уровень кортизола (более 2 верхних пределов нормы) до операции;
- нарушение техники обезболивания (неработающий эпидуральный катетер, прекращение инфузии лидокаина > 1 ч);
- тяжелые осложнения (повторная операция, искусственная вентиляция легких > 24 ч, симпатомиметики > 6 ч);
- гемодинамически значимая аритмия, анафилаксия;
- отказ пациента от участия или нарушение протокола;
- смерть до окончания периода наблюдения (48 ч).
Перед включением пациентов проводился предварительный скрининг. Всего было оценено 175 человек, из которых 15 были исключены до рандомизации по критериям невключения: пациенты с сахарным диабетом (n = 10), исходным нарушением ритма (n = 5). В рандомизированную часть исследования вошли 160 пациентов, которые с использованием стратифицированной рандомизации методом запечатанных конвертов были распределены на три группы: контрольная (группа К, n = 55) — стандартная анестезия; ЭА (группа ЭА, n = 52) — анестезия в сочетании с продленной ЭА; лидокаина (группа Лд, n = 53) — анестезия в сочетании с продленной внутривенной инфузией лидокаина.
Рандомизация проводилась по принципу одиночного ослепления: анестезиологи-реаниматологи были информированы о распределении, в то время как пациенты — нет.
После начала лечения 6 пациентов были исключены из-за конверсии лапароскопии в лапаротомию (n = 5) и высокого уровня кортизола до операции (n = 1). Итоговый анализ включал 154 пациента (рис. 1).
Рис. 1. Блок-схема включения, рандомизации и анализа участников исследования (согласно стандарту отчетности рандомизированных контролируемых исследований CONSORT) Fig. 1. CONSORT flowchart: enrollment, allocation, and analysis of study participants
Во всех трех группах операции выполнялись в условиях общей анестезии, соблюдались схожая индукция, принципы поддержания анестезии и аналгезии во время операции. Мониторинг и дозирование анестетиков проводились с использованием анестезиологического комплекса Fabius Plus XL (Dräger, Германия). Индукция анестезии включала внутривенное введение фентанила в дозе 100 мкг, пропофола в дозе 1,5–2,5 мг/кг и рокурония в дозе 0,6 мг/кг. Поддержание анестезии осуществлялось с использованием ингаляционного анестетика десфлурана с целевой минимальной альвеолярной концентрацией 0,9–1,0. Интраоперационная аналгезия обеспечивалась внутривенно болюсами фентанила (50–100 мкг), которые вводились на этапах, сопровождающихся выраженной ноцицептивной стимуляцией (инцизия, установка пневмоперитонеума, мобилизация толстой и прямой кишки, перевязка сосудов), а также дополнительно при появлении признаков симпатической активации (повышение артериального давления и/или частоты сердечных сокращений более чем на 15–20 % от исходного уровня).
В группе ЭА помимо общей анестезии проводилась продленная ЭА. До индукции анестезии производилась установка эпидурального катетера в межпозвоночном промежутке Th8–Th10. После введения тест-дозы лидокаина (2 %; 80 мг) начиналась инфузия 0,2 % раствора ропивакаина со скоростью 8–16 мг/ч, которая продолжалась с момента начала операции и в течение 48 ч после ее завершения.
В группе Лд помимо общей анестезии применялась продленная внутривенная инфузия лидокаина. На этапе индукции, до кожного разреза, в периферический венозный катетер вводился болюс лидокаина в дозе 1,5 мг/кг (идеальной массы тела), не более 100 мг. Сразу после болюса начинали непрерывную инфузию препарата 2 % раствора: 1,0 мг/кг·ч — если идеальная масса тела < 79 кг; 0,9 мг/кг·ч — если идеальная масса тела ≥ 80 кг. Снижение скорости инфузии у пациентов с большей массой гарантировало ограничение суммарной дозы лидокаина в первые 24 ч с начала операции не более 2 г, что соответствует максимальной суточной дозе, указанной в инструкции к препарату [20]. Инфузию поддерживали в течение всей операции и последующих 48 ч после ее завершения.
Во время операции проводился стандартный мониторинг, включающий регистрацию электрокардиограммы, неинвазивного артериального давления, пульсоксиметрии, капнографии, а также температуры тела, использовался монитор iMEC 10 (Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Китай). Мониторинга глубины анестезии, нейромышечного проведения и косвенной инструментальной оценки ноцицепции не проводилось.
Пациенты всех трех групп в качестве базовой послеоперационной аналгезии получали парацетамол (внутривенная инфузия) по 1 г, 4 г/сут (первая доза вводилась за 30 мин до окончания операции). Если на фоне базовой аналгезии интенсивность боли составляла > 3 баллов по 10-балльной визуально-аналоговой шкале (ВАШ) в покое или > 4 баллов при активизации, назначался трамадол в дозе 100 мг внутривенно медленно. При неэффективности трамадола (оценивалась в течение 20 мин) в качестве аналгетика «спасения» назначали тримеперидин (20 мг внутримышечно).
В качестве первичного исхода оценивали интенсивность боли по 10-балльной ВАШ сразу после экстубации, повторная оценка боли проводилась через 12, 24 и 48 ч после операции. В качестве вторичных точек оценивали опиоид-сберегающий эффект ЭА и внутривенной инфузии лидокаина во время операции, а также потребность в дополнительном назначении анальгетиков в послеоперационный период.
Оценка модуляции стресс-ответа выполнялась по динамике уровня кортизола и гликемии. Уровень кортизола в слюне определялся методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа на автоматическом анализаторе Cobas e601 (Roche Diagnostics, Швейцария). Образцы слюны собирались в 06:50–7:00 накануне операции, на первые и вторые сутки после нее. Перед сбором пациенты воздерживались от приема пищи, напитков, курения и чистки зубов на 60 мин. Концентрация глюкозы в венозной крови определялась с использованием автоматического анализатора глюкозы и лактата SUPER GL (Dr. Müller Gerätebau GmbH, Германия). Забор венозной крови проводился в стандартных условиях до операции, через 1, 4, 24 и 48 ч после ее окончания.
Послеоперационная тошнота и рвота (ПОТР) регистрировались по факту жалоб пациента в течение первых 24 ч после операции. Учитывался дихотомический признак (да/нет) наличия хотя бы одного эпизода тошноты или рвоты, независимо от выраженности.
Оценка функции желудочно-кишечного тракта оценивалась сразу после операции, через 12, 24 и 48 ч. Перистальтическая активность кишечника оценивалась лечащим врачом по наличию аускультативно определяемых кишечных шумов. Признак фиксировался как «да/нет».
Отхождение газов и наличие стула фиксировалось на основе самостоятельного сообщения пациента о первом эпизода. Признак также регистрировался как «да/нет».
Безопасность исследуемых методик анестезии оценивалась по частоте серьезных нежелательных явлений, регистрируемых проспективно в течение раннего послеоперационного периода (0–48 ч). К ним относили:
- Эпидуральную гематому, эпидуральный абсцесс. Неврологический осмотр выполняли сразу после пробуждения и далее каждые 6 ч вплоть до 48 ч. Контролировали мышечную силу, чувствительность, тазовые функции.
- Системная токсичность местных анестетиков. Оценивали
три группы признаков:
- продромальные симптомы — металлический привкус, парестезии языка/губ, «ватная» речь, звон в ушах, зрительные нарушения, головокружение;
- нейротоксичность — судорожный синдром, нарушение сознания;
- кардиотоксичность — брадикардия < 40 уд./мин или тахикардия > 120 уд./мин, удлинение интервалов PR/QRS/QT, инверсия зубца Т, гипотензия не связанная с другой этиологией, желудочковая тахикардия или фибрилляция, асистолия.
Скрининг серьезных нежелательных явлений проводили сразу после болюсного введения анестетика или постановки эпидурального катетера в начале операции, при пробуждении, каждые 6 ч после операции до 48 ч. Помимо этого проводили непрерывный электрокардиографический мониторинг во время операции и на всем этапе пребывания в отделении реанимации.
Статистическая обработка
Статистический анализ проводился по принципу per-protocol с исключением пациентов, не завершивших протокол.
Статистический анализ выполнен в Python с использованием библиотек pandas, numpy, scipy.stats, scikit-posthocs, matplotlib и seaborn.
Проверка нормальности распределения количественных данных проводилась с помощью теста Шапиро—Уилка. Описательная статистика представлена в виде среднего значения и стандартного отклонения (Mean ± SD) для нормально распределенных данных или медианы и межквартильного размаха (Me [Q1; Q3]) для ненормально распределенных данных.
При нормальном распределении данных для сравнения количественных переменных между группами использовался однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA). Для множественных сравнений (исследовались 3 группы), после ANOVA использовали тест Тьюки (при гомогенности дисперсий) и критерий Геймса—Хауэлла (при их неоднородности). Проверка однородности дисперсий выполнялась с использованием критерия Левена.
При ненормальном распределении данных для сравнения количественных переменных между группами использовался критерий Краскела—Уоллиса. Для попарных сравнений в таком случае использовался тест Данна с поправкой на множественные сравнения или критерий Манна—Уитни с поправкой Бонферрони.
Категориальные переменные анализировали с помощью критерия хи-квадрат (χ²) или точного теста Фишера (если ожидаемые частоты в ячейках < 5). Для парных сравнений применялась поправка Бонферрони. Также производился расчет отношения рисков (OR) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ).
Статистическую значимость устанавливали при уровне p < 0,05 (двусторонний критерий).
Размер выборки рассчитан методом бутстрап-симуляции (bootstrap) с использованием непараметрического критерия Краскела—Уоллиса, исходя из клинически значимой разницы 2 балла по ВАШ, стандартного отклонения 2,5 балла и поправки на множественные сравнения (3 группы). Итоговый расчетный объем составил 90 пациентов (по 30 пациентов в каждой группе). Фактическая выборка увеличена для компенсации возможных потерь и повышения статистической мощности при оценке вторичных исходов.
Результаты
В исследование были включены 154 пациента в возрасте 62,6 ± 10,4 лет (min = 36, max = 87). Значимых различий в возрасте, поле, сопутствующей патологии, а также в тяжести операционного риска и длительности операции между группами не было (табл.).
| Показатели | Группы сравнения | p-value | |||
|---|---|---|---|---|---|
| К (n = 53) | Лд (n = 50) | ЭА (n = 51) | |||
| Возраст, лет | 61,7 ± 11,6 | 63,6 ± 9,5 | 62,6 ± 10,2 | 0,6501 | |
| Пол, n (%) | Мужской | 28 (52,8 %) | 26 (52,0 %) | 24 (47,1 %) | 0,8192 |
| Женский | 25 (47,2 %) | 24 (48,0 %) | 27 (52,9 %) | ||
| Индекс массы тела, кг/м2 | 25,3 ± 5,96 | 25,7 ± 4,48 | 25,7 ± 3,46 | 0,8831 | |
| Основной диагноз, n (%) | Доброкачественное образование | 29 (54,7 %) | 22 (44,0 %) | 27 (52,9 %) |
0,5112 |
| Злокачественное новообразование | 24 (45,3 %) | 28 (56,0 %) | 24 (47,1 %) | ||
| Коморбидность, n (%) | Гипертоническая болезнь | 46 (86,8 %) | 41 (80,4 %) | 46 (92,0 %) | 0,2342 |
| Ишемическая болезнь сердца | 19 (35,8 %) | 16 (32,0 %) | 22 (43,1 %) | 0,4992 | |
| Хроническая обструктивная болезнь легких | 5 (9,4 %) | 2 (4,0 %) | 5 (9,8 %) | 0,4752 | |
| Физический статус по ASA | ASA = 2 | 27 (50,9 %) | 29 (58,0 %) | 25 (49,0 %) | 0,6362 |
| ASA = 3 | 26 (49,1 %) | 21 (42,0 %) | 26 (51,0 %) | ||
| Длительность операции, мин | 157,2 ± 20,1 | 161,4 ± 14,6 | 160,3 ± 12,9 | 0,3471 | |
Аналгезия и опиоид-сберегающий эффект
При оценке интенсивности боли после операции значимые различия обнаружены в показателях интенсивности боли по ВАШ сразу после операции и через 12 ч (p < 0,001). При парном сравнении групп статистически значимые различия в оценке по ВАШ сразу после операции сохранялись между группами К и ЭА (3,66 ± 0,90 против 2,16 ± 0,76, p < 0,001) , а также между группами К и Лд (3,66 ± 0,90 против 1,80 ± 0,81, p < 0,001) (рис. 2).
Рис. 2. Интенсивность боли по визуально-аналоговой шкале сразу после операции. Диаграммы «ящик с усами» показывают распределение баллов боли по 10-балльной визуально-аналоговой шкале сразу после операции в группах К, ЭА и Лд Fig. 2. Visual analogue scale pain scores immediately postoperatively. Box-and-whisker plots illustrate the distribution of visual analogue scale pain scores immediately after surgery in the groups К, ЭА, Лд
Через 12 ч после операции интенсивность боли также была значительно ниже группы контроля в обеих группах сравнения: в группе ЭА она составляла 2,06 ± 0,61 против 2,49 ± 0,70 (p = 0,004); в группе Лд — 1,56 ± 0,99 против 2,49 ± 0,70 (p < 0,001) (рис. 3).
Статистически значимых различий между группами ЭА и Лд в оценке боли по ВАШ не отмечалось.
Рис. 3. Интенсивность боли по визуально-аналоговой шкале через 12 ч. Диаграммы «ящик с усами» показывают распределение баллов боли по 10-балльной визуально-аналоговой шкале через 12 ч после операции в группах К, ЭА и Лд Fig. 3. Visual analogue scale pain scores at 12 hours postoperatively. Box-and-whisker plots illustrate the distribution of visual analogue scale pain scores at 12 hours after surgery in the groups К, ЭА, Лд
В группе контроля потребность в дополнительном введении анальгетиков после операции была значительно выше по сравнению с группами продленной ЭА и внутривенной инфузии лидокаина. Так, трамадол потребовался 66,0 % (n = 35) пациентов в группе К, тогда как в группах ЭА и Лд этот показатель составил 21,6 % (n = 11) и 18,0 % (n = 9) соответственно (p < 0,001). Аналогичная тенденция наблюдалась для тримеперидина: в группе К его назначали 30,2 % пациентам (n = 16), в то время как в группах ЭА и Лд — лишь 2,0 % (по одному пациенту в каждой группе). При попарном сравнении отмечено значительное позитивное влияние продленной ЭА и инфузии лидокаина на потребность назначения дополнительных анальгетиков (p < 0,001), при сравнении групп ЭА и Лд значимого влияния не отмечено (p = 1).
Пациенты, получавшие продленную ЭА, имели значительно более низкую потребность в назначении трамадола по сравнению с контрольной группой (OR = 0,11, 95% ДИ: 0,044–0,276). У пациентов, получавших внутривенную инфузию лидокаина (Лд), потребность в трамадоле также была ниже (OR = 0,18, 95% ДИ: 0,077—0,423).
Аналгезия «спасения» требовалась реже в группах ЭА и Лд. Потребность в назначении тримеперидина в группе ЭА по сравнению с группой контроля была значительно ниже (OR = 0,046, 95% ДИ: 0,006–0,365), схожее влияние отмечено в группе Лд (OR = 0,047, 95% ДИ: 0,006–0,372).
Расход фентанила во время операции составил в контрольной группе 717,9 ± 137,0 мкг (650 [550; 1050]), в группе ЭА — 434,3 ± 52,4 мкг (400 [350; 450]), а в группе Лд — 499,0 ± 112,7 мкг (450 [350; 850]). Статистический анализ показал значимые различия между группами (p < 0,001). В попарных сравнениях (тест Манна—Уитни) установлено, что расход фентанила в группах ЭА и Лд был значимо ниже, чем в контрольной группе (p < 0,001), соответствующая разница средних MDК-ЭА составила 283,6 мкг (Cohen’s d* = –2,72), и MDК-Лд = 218,9 мкг (Cohen’s d = –1,74). Также потребность в фентаниле была значимо ниже в группе ЭА в сравнении с Лд (p < 0,001), разница средних составила 64,7 мкг (Cohen’s d = –0,74) (рис. 4).
*Cohen’s d — критерий оценки степени различий между двумя группами (0,2–0,3 — малый эффект; 0,5–0,8 — средний эффект; ≥ 0,8 — большой эффект; ≥ 1,5 — очень большой эффект).
Рис. 4. Расход фентанила во время операции. Диаграммы «ящик с усами» отражают суммарное потребление фентанила (в микрограммах) во время операции в группах К, Эа и Лд Fig. 4. Intraoperative Fentanyl Consumption. Box-and-whisker plots show total fentanyl consumption (in micrograms) during surgery in the groups К, ЭА, Лд
Оценка стресс-ответа
До оперативного вмешательства не было отличий в уровне кортизола во всех трех группах пациентов (p = 0,66). Концентрация кортизола увеличивалась в первые послеоперационные сутки, а в дальнейшем снижалась, ко вторым послеоперационным суткам разницы между группами также не отмечалось. В первые сутки после операции уровень кортизола был выше в контрольной группе (39,5 [29,3–73,2] нмоль/л) по сравнению с группой ЭА (34,6 [23,2–49,3] нмоль/л) и особенно с группой Лд (29,5 [23,125–45,075] нмоль/л), различия между группами были статистически значимыми (p = 0,010). Межгрупповой анализ выявил, что различия между К и Лд были статистически значимыми (p = 0,010), тогда как различия между группами К и ЭА находились на грани значимости (p = 0,095). Между группами ЭА и Лд статистически значимых различий не наблюдалось (p = 1,000) (рис. 5). Оценка размера эффекта показала, что снижение кортизола в группе ЭА по сравнению с контрольной имело умеренный эффект (Cohen’s d = –0,46), тогда как в группе Лд эффект был более выраженным (Cohen’s d = –0,58) .
Рис. 5. Уровень кортизола в периоперационный период. Диаграммы «ящик с усами» демонстрируют концентрацию кортизола в слюне у пациентов групп К, Эа и Лд в разные временные точки: «Кортизол 0» — до операции, «Кортизол 24» — наутро после операции, «Кортизол 48» — на утро вторых послеоперационных суток Fig. 5. Perioperative Salivary Cortisol Levels. Box-and-whisker plots show salivary cortisol concentrations in the groups К, ЭА, Лд at different time points: “Кортизол 0” indicates preoperative levels, “Кортизол 24” the morning after surgery, and “Кортизол 48” the morning of the second postoperative day
После операции уровень глюкозы значительно увеличивался во всех группах, однако степень повышения отличалась между методами анестезии. Значимые различия в группах отмечались через час (p < 0,001) и через 4 ч (p < 0,001) после экстубации, к утру первых послеоперационных суток разница в группах была незначительная (p = 0,072) (рис. 6).
В контрольной группе средняя концентрация глюкозы через 1 ч после экстубации составила 6,32 (5,80–6,90) ммоль/л, что было достоверно выше, чем в группе ЭА (5,25 [4,25–5,85] ммоль/л) и группе инфузии лидокаина (5,43 [4,43–6,10] ммоль/л), p < 0,001. Межгрупповое сравнение (тест Данна) подтвердило значительные различия между контрольной группой и обеими интервенциями (в обоих случаях p < 0,001) при отсутствии различий между группами ЭА и Лд (p = 1,000). Размер эффекта для сравнения К против ЭА составил Cohen’s d = 0,97, а для К против Лд — Cohen’s d = 0,83, что свидетельствует о выраженном влиянии обеих методик на снижение глюкозного стресс-ответа.
Через 4 ч после экстубации концентрация глюкозы оставалась повышенной, особенно в контрольной группе (6,62 [5,90–6,90] ммоль/л ), тогда как в группе ЭА и Лд она была значительно ниже (5,02 [4,05–5,70] ммоль/л и 5,20 [4,40–5,70] ммоль/л соответственно). В обоих случаях p < 0,001. Межгрупповой анализ подтвердил значимые различия в группах между К и ЭА (p < 0,001) а также К и Лд (p < 0,001), в то время как различия между ЭА и Лд отсутствовали (p = 1,0). Оценка размера эффекта d Коэна показала более выраженное снижение глюкозы через 4 ч после операции в группе ЭА по сравнению с контролем (Cohen’s d = 1,81), а в группе Лд эффект был также крупным, но менее выраженным (Cohen’s d = 1,28).
Рис. 6. Уровень глюкозы в периоперационный период. Диаграммы «ящик с усами» показывают концентрацию глюкозы в крови в различные временные промежутки у пациентов групп К, ЭА и Лд: «Глюкоза 0» соответствует уровню глюкозы до операции, «Глюкоза 1» — сразу после операции, «Глюкоза 4» — через 4 ч после операции, «Глюкоза 24» — утром первых послеоперационных суток Fig. 6. Perioperative Blood Glucose Levels. Box-and-whisker plots represent blood glucose concentrations across different time points in the groups К, ЭА, Лд: “Глюкоза 0” denotes preoperative levels, “Глюкоза 1” immediately after surgery, “Глюкоза 4” four hours post-surgery, and “Глюкоза 24” on the morning of the first postoperative day
Оценка функции желудочно-кишечного тракта
Анализ восстановления функции желудочно-кишечного тракта выявил статистически значимые различия между группами, особенно в ранние послеоперационные сроки. ЭА и внутривенная инфузия лидокаина способствовали ускоренному восстановлению моторики кишечника по сравнению с контрольной группой (рис. 7, 8).
Перистальтические шумы после экстубации регистрировались чаще у пациентов, получавших Лд, по сравнению с контрольной группой (ОШ = 3,46; 95% ДИ: 1,54–7,77; p = 0,003). В группе ЭА различия с контрольной не достигли статистической значимости (p = 0,448). При сравнении между группами ЭА и Лд перистальтика после экстубации отмечалась чаще в группе Лд (ОШ = 2,54; 95% ДИ: 1,14–5,67; p = 0,023), что указывает на возможное преимущество этой методики на ранних сроках после операции.
Через 12 ч после операции перистальтика значительно чаще отмечалась в группах ЭА (ОШ = 2,77; 95%ДИ: 1,25–6,14; p = 0,012) и Лд (ОШ = 5,09; 95%ДИ: 2,19–11,86; p < 0,001) по сравнению с контрольной. Между группами ЭА и Лд различий не было (p = 0,159). Через 24 ч статистически значимое преимущество сохранялось только для группы Лд по сравнению с контрольной (ОШ = 6,18; 95%ДИ: 1,67–22,95; p = 0,007). Для пациентов группы ЭА против контрольной различия были незначимы (p = 0,302).
Отхождение газов через 12 ч чаще отмечалось в группах ЭА (ОШ = 4,32; 95% ДИ: 1,88–9,90; p < 0,001) и Лд (ОШ = 9,88; 95% ДИ: 3,99–24,44; p < 0,001) по сравнению с контрольной. Через 24 ч пациенты группы Лд имели наибольшее преимущество перед контрольной группой (ОШ = 14,85; 95% ДИ: 5,05–43,64; p < 0,001). В группе ЭА также наблюдалось ускоренное отхождение газов (ОШ = 6,77; 95% ДИ: 2,79–16,42; p < 0,001). Различия между группами ЭА и Лд не достигли статистической значимости (p = 0,182). Через 48 ч статистически значимые различия между группами не выявлены (p > 0,1).
Через 12 ч после операции наблюдалась тенденция к более раннему восстановлению стула в группах ЭА и Лд, но различия с контрольной группой не достигли статистической значимости (p > 0,1), как и при сравнении через 24 и 48 ч.
Рис. 7. Восстановление перистальтики после операции. Столбчатые диаграммы отражают долю пациентов, у которых регистрировались перистальтические шумы в разные временные промежутки после операции в группах К, ЭА и Лд Fig. 7. Return of Bowel Sounds Postoperatively. Bar charts illustrate the proportion of patients who exhibited bowel sounds at various time points after surgery in the groups К, ЭА, Лд
Рис. 8. Отхождение газов в послеоперационный период. Столбчатые диаграммы показывают процент пациентов, у которых отмечено отхождение газов в группах К, ЭА и Лд в различные промежутки времени после операции Fig. 8. Postoperative Gas Passage. Bar charts display the percentage of patients in the groups К, ЭА, Лд who experienced gas passage at specific time intervals following surgery (12h, 24h, 48h)
Оценка послеоперационной тошноты и рвоты
Результаты статистического анализа показали, что частота ПОТР значительно различалась между группами (p = 0,016). В группе контроля ПОТР наблюдалась у 30 (56,60 %) пациентов, в группе ЭА — у 16 (31,37 %), а в группе Лд — у 17 (34,00 %) пациентов. При попарном сравнении выявлено, что только группа ЭА имела значительно меньшую частоту ПОТР по сравнению с контрольной группой (ОШ = 0,35; 95% ДИ: 0,16–0,78; p = 0,033). Группа Лд демонстрировала схожую тенденцию, но результат был статистически недостоверный (p = 0,088). Различий между группами ЭА и Лд не выявлено (p = 1,0).
Оценка безопасности
Серьезных нежелательных явлений, связанных с проведенными интервенциями в исследуемых группах на протяжении 48 ч от начала операции не выявлено. Продромальные признаки системной токсичности местных анестетиков (металлический привкус, периоральные парестезии, звон в ушах, зрительные или вестибулярные нарушения), а также судорожные или кардиотоксические проявления, эпидуральные гематомы не фиксировались ни у одного пациента. В группе Лд суммарная расчетная доза лидокаина (без учета возможных кратковременных пауз инфузии) составила в первые 24 ч от момента индукции в среднем 1623 ± 154 мг (1301–1952 мг); в интервале 24–48 ч — в среднем 1529 ± 147 мг (1224–1852 мг).
Обсуждение
В ходе настоящего исследования была проведена оценка эффективности и безопасности продленной ЭА и внутривенной инфузии лидокаина у пациентов, перенесших лапароскопические операции на толстой и прямой кишке. Основной целью было сравнение влияния этих методик аналгезии на интенсивность послеоперационной боли, потребность в анальгетиках, хирургический стресс-ответ, восстановление функции желудочно-кишечного тракта и частоту послеоперационных осложнений, таких как тошнота и рвота.
Выбор данных методик обусловлен необходимостью поиска оптимального подхода к анестезиологическому обеспечению лапароскопических колоректальных операций, позволяющего не только обеспечить эффективное обезболивание в послеоперационный период, но и снизить выраженность хирургического стресс-ответа, а также ускорить реабилитацию пациентов.
В нашем исследовании мы продемонстрировали значительные преимущества продленной ЭА и внутривенной инфузии лидокаина по сравнению со стандартной мультимодальной аналгезией в контрольной группе при лапароскопических колоректальных операциях.
Оценка интенсивности боли по ВАШ выявила статистически значимое снижение интенсивности боли сразу после операции и через 12 ч в группах ЭА и Лд в сравнении с контрольной группой. Непосредственно после операции средняя интенсивность боли в контрольной группе составила 3,66 ± 0,90, тогда как в группе ЭА — 2,16 ± 0,76, а в группе лидокаина — 1,80 ± 0,81. Через 12 ч после операции аналогичная тенденция сохранялась: 2,49 ± 0,70 в контрольной группе против 2,06 ± 0,61 в группе ЭА и 1,56 ± 0,99 в группе лидокаина.
Расход фентанила во время операции был статистически значимо ниже в группах ЭА и Лд по сравнению с контрольной группой. Наиболее выраженное опиоид-сберегающее действие продемонстрировала группа ЭА, где потребление фентанила снизилось на 283,6 мкг по сравнению с контрольной группой, математически данный эффект оценен как выраженный (Cohen’s d = –2,72). Внутривенная инфузия лидокаина также показала существенное уменьшение расхода опиоидов на 218,9 мкг, эффект был также выраженным (Cohen’s d = –1,74), но в меньшей степени в сравнении с группой ЭА.
И ЭА, и внутривенное введение лидокаина значительно влияло на потребность в дополнительной аналгезии после операции, при сравнении методик между собой значимой разницы не было. Вероятность назначения трамадола в группе ЭА была в среднем в 9 раз ниже в сравнении с контрольной (ОШ = 0,11; 95% ДИ: 0,044–0,276), а в группе Лд — в 5,6 раз (ОШ = 0,18; 95% ДИ: 0,077–0,423). Схожие результаты получены и для аналгезии «спасения» с использованием тримеперидина.
Важно отметить, что между группами ЭА и Лд не было статистически значимых различий в интенсивности боли и потребности в дополнительных анальгетиках, что свидетельствует о сопоставимой эффективности обеих методик.
Полученные результаты согласуются с данными других авторов. Так, в исследовании Жихарева и соавт. [21] проведено сравнение грудной ЭА с внутривенной инфузией лидокаина (болюс 1,5 мг/кг с последующей инфузией 1,5 мг/кг·ч, 24 ч) после торакальных операций. Авторы показали, что системный лидокаин уступал по среднему уровню боли, но достоверно сокращал потребление опиоидов и частоту тошноты по сравнению с чисто системной опиоидной схемой. В крупном рандомизированном исследовании (n = 210) Casas-Arroyave et al. [22] сравнивали влияние ЭА и продленной инфузии лидокаина на интраоперационную потребность в фентаниле и интенсивность боли в первые сутки после открытых абдоминальных операций. Авторы пришли к выводу, что обе методики сопоставимы с преимуществом лидокаина в простоте и безопасности. Однако в таком же крупном (n = 216) исследовании Terkawi et al. [23] при абдоминальной хирургии было показано, что внутривенное введение лидокаина снижает потребность в морфине и послеоперационную боль, но эффект ЭА значимо превосходит эти показатели. Вероятно, на результаты сравнения этих методик значимо влияет выраженность хирургической травмы: область операции и тип хирургического лечения. Так, в работе Wongyingsinn et al. [19] было установлено, что для пациентов, перенесших колэктомию, качество обезболивания при ЭА и введении лидокаина было схожим, но при операциях на прямой кишке ЭА обеспечивала значимо лучшее обезболивание, особенно в первые 48 ч после операции. Также в систематическом обзоре и метаанализе Rollins et al. [24], изучающем эффективность внутривенного лидокаина при колоректальной хирургии, отражено, что лидокаин не всегда приводит к значимому снижению потребности в опиоидных анальгетиках и интенсивности послеоперационной боли, его влияние более выраженно в лапароскопической хирургии.
Суммарная доза применяемых опиоидов является одним из ключевых факторов риска развития ПОТР [25]. Опиоиды вызывают угнетение моторики желудочно-кишечного тракта, повышение тонуса пилорического сфинктера и активацию хеморецепторной триггерной зоны в продолговатом мозге, что предрасполагает к развитию тошноты и рвоты [26].
В нашем исследовании мы оценивали частоту ПОТР в течение первых 24 ч после операции. Было выявлено, что группа ЭА имела статистически значимо меньшую частоту ПОТР по сравнению с контрольной группой (ОШ = 0,35; 95% ДИ: 0,16–0,78). Группа Лд демонстрировала схожую тенденцию, однако результат не достиг статистической значимости (p = 0,088), тем не менее клинически мы отмечаем значительное снижение частоты ПОТР в этой группе (34 % против 56,6 % в группе К), а отсутствие значимой разницы, вероятно, связано со строгой коррекцией на множественное сравнение (поправка Бонферрони), значительно снижающей статистическую мощность. Метаанализ Rollins et al. [24] также показал, что лидокаин способен снижать частоту ПОТР, но его влияние не достигало статистической значимости в группе исследований, где применялась лапароскопическая техника и объем выборки был не больше нашего (n ≤ 50), требуются дополнительные более крупные рандомизированные контролируемые исследования для оценки эффекта.
Снижение выраженности стресс-ответа в группах воздействия проявлялось уменьшением уровня кортизола и глюкозы по сравнению с контрольной группой. Минимальные значения концентрации кортизола наутро после операции отмечались в группе Лд, этот эффект был умеренным (Cohen’s d = –0,58), в то время как ЭА обеспечивала тенденцию к снижению кортизола в сравнении с контрольной группой, но вне уровня значимости (p = 0,095). Значимых различий между ЭА и Лд также не наблюдалось (p = 1,0).
Что касается метаболического ответа, то в обеих группах воздействия (ЭА и Лд) концентрация глюкозы в день операции была ниже, без значимых различий между группами. Особенно выраженный эффект наблюдался через 4 ч после экстубации, при этом ЭА демонстрировала более выраженное воздействие по отношению к контрольной группе (Cohen’s d = 1,81), в то время как в группе Лд эффект был также большим, но менее выраженным (Cohen’s d = 1,28). Через 24 ч различий между группами не было, что свидетельствует о постепенном восстановлении стрессовой реакции в группе контроля.
Мы не нашли в литературе аналогичных исследований эндокринно-метаболического ответа в лапароскопической колоректальной хирургии. Косвенно наши данные можно сравнивать с работами, изучающими воспалительный ответ на хирургическую травму. Так, в исследовании Kuo et al. [27] показано, что и ЭА, и системное введение лидокаина сопровождалось значительным снижением концентрации провоспалительных медиаторов после колоректальной хирургии по сравнению с контролем, но в группе ЭА эффект был более выраженный. Помимо этого, в систематическом обзоре исследований, изучающих влияние системного введения лидокаина, Castro et al. [15] отражен выраженный противовоспалительный эффект местного анестетика, однако его влияние на уровень кортизола остается недоказанным: в обзор вошло всего два рандомизированных клинических исследования с разнонаправленным эффектом.
В нашем исследовании и Лд, и ЭА способствовали ускоренному восстановлению моторики кишечника, однако наиболее выраженный эффект отмечен в группе Лд. В группе Лд перистальтика после экстубации регистрировалась значительно чаще по сравнению с контрольной группой (ОШ = 3,46; 95% ДИ: 1,54–7,77) и группой ЭА (ОШ = 2,54; 95% ДИ: 1,14–5,67). К 12 ч после операции разницы между группами ЭА и Лд уже не отмечалось (p = 0,159), но сохранялась значимая разница в сравнении с контрольной группой: отношение шансов ЭА против К составило 2,77 (95% ДИ: 1,25–6,14), отношение шансов Лд против К составило 5,09 (95% ДИ: 2,19–11,86).
Более быстрое восстановление отхождения газов также наблюдалось в группе продленной инфузии лидокаина, хотя ЭА также была эффективной. Через 12 ч отмечено ускорение отхождения газов в группах Лд (ОШ = 9,88; 95% ДИ: 3,99–24,44) и ЭА (ОШ = 4,32; 95% ДИ: 1,88–9,90) по сравнению с контролем. Через 24 ч разница с контрольной группой была еще более выраженной как у Лд (ОШ = 14,85; 95% ДИ: 5,05–43,64), так и у ЭА (ОШ = 6,77; 95% ДИ: 2,79–16,42). В более поздние сроки наблюдения отмечалось восстановление перистальтики у большинства пациентов контрольной группы, и разница была незначимая.
Значительное влияние внутривенного лидокаина на скорость восстановления функции кишечника после колоректальных операций также отражено в недавнем систематическом обзоре и метаанализе Chen et al. [28]. Выполненная авторами метарегрессия отражает, что ускорение моторики кишечника было связано с лучшим обезболиванием. Что касается сравнения ЭА и инфузии лидокаина, то в исследовании Kuo et al. [25] оба метода значительно ускоряли восстановление желудочно-кишечного тракта, но ЭА была эффективнее. В отличие от нашего исследования, введение лидокаина ограничивалось только временем оперативного лечения, что могло значительно повлиять на результаты. В исследовании Wongyingsinn et al. [19] время отхождения газов и первой дефекации было сопоставимо в группах ЭА и Лд. В исследовании Шолина и соавт. [29] однократный болюс 1,5 мг/кг с последующей инфузией 1,5 мг/кг·ч в течение 24 ч после открытой панкреатодуоденальной резекции обеспечил ту же скорость восстановления моторики желудочно-кишечного тракта, что и ЭА: сроки отхождения газов и стула статистически не различались, несмотря на несколько более высокие показатели боли и потребность в трамадоле в группе лидокаина.
В нашем исследовании не зафиксировано серьезных нежелательных явлений, связанных с выбранными методиками анестезии. В группе ЭА не отмечено эпидуральных гематом, абсцессов или стойких моторных блоков. В группе Лд не наблюдалось продромальных, неврологических или кардиальных проявлений системной токсичности местных анестетиков; непрерывный ЭКГ-мониторинг в течение 48 ч не выявил аритмий, требующих лечения. Расчетные суточные дозы составили 1622,7 ± 153,7 мг в первые 24 ч от момента индукции и 1529,1 ± 147,4 мг в следующие 24 ч.
Безопасность продленной инфузии лидокаина в схожих концентрациях подтверждена также в исследовании Чернецкой и соавт. [30] у детей после абдоминальных операций. При введении препарата со скоростью 1 мг/кг·ч на протяжении 48 ч максимальная свободная плазменная концентрация составила 2,8 ± 1,3 мкг/мл, то есть менее 60 % от порога системной токсичности. Выбор нашей методики был основан на рекомендациях по профилактике системной токсичности местных анестетиков [31] и международном консенсусе по внутривенному применению лидокаина с целью аналгезии [32].
Хотя плазменная концентрация лидокаина не измерялась, дозирование по идеальной массе тела в сочетании с активным кардио- и неврологическим мониторингом позволило удержать терапию в безопасных пределах.
В настоящем исследовании имеется ряд ограничений. Во-первых, отсутствовало двойное (двустороннее) ослепление: лечащие врачи и оценщики исходов были информированы о методе аналгезии, и только пациенты оставались ослепленными. Полное маскирование было неосуществимо по этическим и техническим причинам, связанным с очевидными различиями в способах аналгезии (наличие эпидурального катетера, процедура болюсного и инфузионного введения). Во-вторых, относительно небольшой объем выборки (154 пациента) может ограничивать статистическую мощность для некоторых вторичных исходов и снижает вероятность выявления малых, но клинически значимых различий. В-третьих, отсутствовало долговременное наблюдение за пациентами, что не позволяет оценить развитие таких отдаленных эффектов, как формирование хронического болевого синдрома, рецидив опухолевого процесса или влияние на качество жизни. Наконец, данное исследование проводилось в одном центре, что потенциально ограничивает обобщаемость полученных результатов для других популяций и клинических условий.
Заключение
Проведенное исследование показало, что как продленная ЭА, так и внутривенная инфузия лидокаина являются эффективными и безопасными компонентами анестезиологического обеспечения лапароскопических колоректальных операций. Обе методики демонстрируют статистически значимые преимущества по сравнению со стандартной анестезией/аналгезией: снижают потребность в опиоидных анальгетиках; повышают качество послеоперационного обезболивания; уменьшают частоту ПОТР; умеренно модулируют хирургический стресс-ответ; ускоряют восстановление функции желудочно-кишечного тракта.
Основным выводом нашей работы является то, что продленная внутривенная инфузия лидокаина может рассматриваться как перспективная, менее инвазивная альтернатива ЭА при лапароскопических колоректальных операциях, особенно у пациентов с противопоказаниями к нейроаксиальным методикам.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare no competing interests.
Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. All authors according to the ICMJE criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Этическое утверждение. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)», протокол № 25-22 от 08.12.2022.
Ethics approval.The study was approved by the Local Ethics Committee of Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University) (protocol 25-22-8.12.2022).
Информация о финансировании. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Декларация о наличии данных. Данные в полной мере представлены в статье, не генерировались, доступны через корреспондирующего автора.
Data Availability Statement. All data are fully presented in the article, were not generated separately, and are available from the corresponding author upon request.
