Введение
В настоящее время под сепсисом (SEPSIS-3) подразумевается жизнеугрожающая мультиорганная дисфункция, вызванная неадекватным ответом организма на инфекцию различной природы (бактериальную, вирусную, грибковую) [1]. Септический шок является наиболее тяжелой формой сепсиса и характеризуется развитием нестабильной гемодинамики (артериальная гипотензия), нарушением тканевой перфузии с повышением уровня лактата крови [2].
Согласно последним данным Всемирной организации здравоохранения, летальность при сепсисе достигает 22,5 %, при септическом шоке — увеличивается до 38,5 % [3, 4]. По данным отечественных исследований, летальность при сепсисе и септическом шоке достигает от 30,6 % до 80,4 % [5, 6].
В зависимости от морфологии возбудителя патогенетическая модель течения процесса имеет некоторые отличия на начальных этапах. При грамотрицательном сепсисе триггерной точкой начала процесса является попадание липополисахарида (lipopolysaccharides — LPS), структурного компонента стенки микроорганизма, в системный кровоток, и ковалентное взаимодействие с липополисахаридсвязывающим белком (lipopolysaccharide binding protein — LBP). Далее комплекс транспортируется к макрофагам, где связывается с мембранными рецепторами CD14 (cluster of differentiation 14). Полученный сигнал через Toll-подобный рецептор (Toll-like receptor 4) посредством внутриклеточного транскрипционного фактора активирует дезоксирибонуклеиновую кислоту, кодирующую синтез провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли, интерлейкина 1, интерлейкина 6 [7]. При грамположительном сепсисе триггерной точкой начала процесса является взаимодействие пептидогликана и липотейхоевых кислот, структурных компонентов клеточной стенки микроорганизма, с Toll-подобными рецепторами (Toll-like receptor 2). Далее транскрипция внутриклеточного сигнала активирует ядерную дезоксирибонуклеиновую кислоту, кодирующую синтез провоспалительных субстанций: лейкоцидинов, гемолизинов и пенициллинсвязывающих белков [8]. Параллельно с неконтролируемым синтезом медиаторов воспаления манифестируют признаки синдрома системного эндотоксикоза — процесса воздействия на организм токсических субстанций эндогенного происхождения в условиях недостаточности функционирования естественных детоксикационных систем [9, 10]. Таким образом, уровень эндогенной интоксикации оказывается сопряженным с выраженностью органной дисфункции и характеризуется высокими рисками неблагоприятного исхода.
Согласно мировым и отечественным клиническим рекомендациям, терапия сепсиса и септического шока должна быть начата немедленно после постановки диагноза [11]. Ключевыми элементами терапии являются санация и контроль источника инфекции, антибактериальная и инфузионная терапия [2]. Однако стоит отметить, что, несмотря на своевременно начатую и проводимую комплексную интенсивную терапию в полном объеме, данные мероприятия не всегда оказываются достаточными для предотвращения развития мультиорганной недостаточности, что в конечном итоге и приводит к неблагоприятному исходу. Следовательно, поиск более эффективных и патогенетически обоснованных методов терапии сепсиса и септического шока является на данный момент одной из актуальных задач.
Исходя из патофизиологической модели развития септического шока, весьма целесообразным и обоснованным представляется применение различных методик экстракорпоральной детоксикации, направленных на удаление широкого пула медиаторов воспаления, что, по всей видимости, может позволить прервать патологический каскад и улучшить исходы заболевания [12–14]. Однако проведенные исследования последних лет не продемонстрировали значимых улучшений у пациентов с сепсисом и септическим шоком при проведении экстракорпоральной детоксикации по «внепочечным показаниям» [15, 16], в связи с чем по настоящим протоколам не рекомендуется рутинное применение экстракорпоральной детоксикации у пациентов с сепсисом или септическим шоком при отсутствии почечных показаний к заместительной почечной терапии [2]. Тем не менее при развитии выраженных нарушений кислотно-основного состояния и коррекции маркеров эндогенной интоксикации в качестве основных факторов, способных повысить степень удаления цитокинов из системного кровотока при проведении экстракорпоральной детоксикации, в настоящее время рассматривается возможность увеличения проницаемости мембран для токсических субстанций или увеличение длительности процедур и изменение модальности методов в виде их комбинации. Одним из направлений современной экстракорпоральной детоксикации является метод высокообъемного селективного плазмообмена (СПФ), который позволяет избирательно удалять субстанции различной молекулярной массы, размер которых сопоставим с размером молекулы альбумина (66 кДа) или меньше ее, и предотвращать потерю высокомолекулярных сывороточных компонентов, включая факторы свертывания крови [17]. Однако в настоящее время в мировой литературе практически отсутствуют публикации, посвященные применению СПФ в составе комплексной интенсивной терапии сепсиса и септического шока, так как основной точкой приложения данного метода считается лечение острой печеночной недостаточности [18].
Данное обстоятельство мотивирует к проведению новых исследований, направленных на изучение эффективности применения СПФ при сепсисе и септическом шоке.
Цель исследования
Оценить влияние СПФ в составе комплексной интенсивной терапии на динамику маркеров синдрома системной воспалительной реакции, тяжесть состояния и исходов заболевания у пациентов с абдоминальным септическим шоком.
Материалы и методы
В проспективное интервенционное контролируемое исследование включено 85 пациентов хирургического профиля с клиникой септического шока (СЕПСИС-3, 2016), проходивших лечение в отделениях реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ «ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова» г. Москвы с 2018 по 2023 гг. Исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией после получения разрешения Этического комитета клиники (№ 5 от 31.05.2016 г.).
Критерии включения:
А — наличие клинических признаков острого повреждения почек 1-й стадии в соответствии с классификацией, разработанной инициативной группой по улучшению глобальных исходов заболеваний почек (Kidney Disease: Improving Global Outcomes — KDIGO). Клинико-лабораторные признаки септического шока (СЕПСИС-3, 2016) следующие [1]:
- тяжесть органной дисфункции, оцениваемая по шкале SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) более 2 баллов;
- необходимость в применении вазопрессорной поддержки, несмотря на проводимую инфузионную терапию, для поддержания среднего артериального давления не менее 65 мм рт. ст.; содержание лактата в сыворотке крови более 2 ммоль/л (дополнительно при постановке диагноза септический шок).
В — подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании.
Критерии невключения: терминальное состояние пациента: (а) наличие двух вазопрессорных препаратов в максимально возможных дозировках при сохраняющейся клинике нестабильной гемодинамики (среднее артериальное давление менее 50 мм рт. ст., отсутствие эффекта от проводимой инфузионной терапии), (б) продолжающееся внутреннее кровотечение, (в) атоническая кома (3 балла по шкале комы Глазго); тяжелая сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка менее 25 %; декомпенсированная печеночная недостаточность; масса тела менее 20 кг; возраст менее 18 лет; беременные женщины; септический шок без клиники острого повреждения почек.
Критерии исключения: отказ пациента или его представителей от дальнейшего участия в исследовании, наличие отклонений от протокола исследования.
У всех пациентов верифицирован очаг инфекции, выполнено оперативное лечение в объеме санации очага инфекции, продолжено проведение комплексной интенсивной терапии в соответствии с международными рекомендациями по лечению сепсиса и септического шока (введение антимикробных препаратов, вазопрессорная поддержка, инфузионная терапия, парентеральное питание и/или нутритивная поддержка питательными смесями через назогастральный зонд, профилактика образования стресс-язв желудочно-кишечного тракта, респираторная поддержка, профилактика тромбоэмболических осложнений, симптоматическая терапия) [19; 20].
На момент поступления пациентов в отделение реанимации, а также в динамике ежесуточно выраженность органной дисфункции оценивали по шкале SOFA, риск неблагоприятного исхода — по шкале APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II). Диагностику острого повреждения почек осуществляли с учетом рекомендаций KDIGO. С целью оценки скорости клубочковой фильтрации выполняли исследование концентрации цистатина-С в крови. Определение в сыворотке крови концентрации цитокина (интерлейкина 6) и индекса интоксикации (концентрация веществ низкой и средней молекулярной массы [21]) проводилось в 1 (до процедуры и после процедуры), 2, 3, 5, 7 и 10-е сутки терапии.
Всем пациентам в ходе проведения интенсивной терапии выполняли мониторинг гемодинамических и клинико-лабораторных показателей. При проведении статистического анализа учитывали худший из параметров, зарегистрированных в течение суток. Всем пациентам для верификации возбудителей выполняли микробиологический посев сред: кровь, моча, бронхоальвеолярный лаваж. Далее определяли видовую идентификацию микроорганизмов и их чувствительность к антимикробным препаратам. Выявление первичного очага инфекционно-воспалительного процесса проводили с использованием ряда диагностических методик, основными из которых были ультразвуковое исследование и спиральная компьютерная томография.
У пациентов, у которых на фоне проводимой комплексной интенсивной терапии, после хирургической санации инфекционного очага, диагностики септического шока и острого повреждения почек 1-й ст. (нарастание креатинина в 1,5–1,9 раза выше исходного или его повышение на ≥ 0,3 мг/дл [≥ 26,5 мкмоль/л] в течение 48 часов) сохранялись водно-электролитные нарушения (рН ≤ 7,2, лактат ≥ 2,0 ммоль/л, ВЕ [base excess] ≤ –2,0 ммоль/л) и была потребность в вазопрессорной поддержке, наблюдалось ухудшение общего состояние в виде нарастания клиники полиорганной недостаточности (увеличение баллов по шкале SOFA > 1 от исходных значений), которую не удавалось купировать в течении 12 часов. В ходе исследования пациенты в зависимости от метода применения экстракорпоральной детоксикации были распределены на 2 клинические группы.
В состав 1-й клинической группы (исследовательская группа) были включены 23 пациента, в лечении которых, помимо комплексной интенсивной терапии, перед началом продленной вено-венозной гемодиафильтрации (ПВВГДФ) применяли СПФ. На одного пациента приходилось 4 процедуры СПФ в 1, 2, 3 и 5-е сутки терапии.
В состав 2-й клинической группы (контрольная группа) были включены 62 пациента, в лечение которых, помимо мероприятий стандартной комплексной интенсивной терапии, применяли ПВВГДФ.
ПВВГДФ проводили стандартно в обеих группах в режиме постдилюции с помощью аппарата multiFiltratе (Fresenius Medical Care, Германия). Использовали набор картриджа «Kit-8», который содержит комплект кровопроводящих магистралей и высокопроницаемый гемофильтр AV1000S на основе полисульфоновой мембраны с площадью поверхности 1,8 м2. Высокопроницаемый гемофильтр имеет точку отсечки приблизительно 30 кДа (3 н/м), что позволяет эффективно удалять из системного кровотока факторы эндогенной интоксикации, молекулярная масса которых ниже данного значения. Скорость кровотока составляла от 150–200 мл/мин. Суммарная доза заместительной почечной терапии составляла 30–40 мл/кг в сутки (совокупность объемов эффлюента и ультрафильтрата к массе тела пациента). Объем и скорость ультрафильтрации подбирали индивидуально. Длительность процедур заместительной почечной терапии составляла от 24 до 72 часов. Применяли стандартные бикарбонатные растворы в двухкомпонентной упаковке объемом 5000 мл. Системную антикоагуляцию осуществляли под контролем активированного частичного тромбопластинового времени каждые 4 часа путем болюсного введения нефракционированного гепарина в следующих дозировках: на начало процедуры — 30–50 МЕ/кг массы тела, поддерживающая — 10–20 МЕ/кг/ч (500–1000 ЕД/ч).
Для проведения СПФ использовали плазмосепараторы ЕVACLIO™ ЕС-2С20 (Kawasumi Laboratories Inc., Япония) и аппарат multiFiltratе в режиме мембранной плазмосепарации. Площадь поверхности мембраны плазмосепаратора 2 м2, объем заполнения — 140 мл. Размер пор мембраны — 0,01 мкм, что позволяет удалять соединения средней молекулярной массы до 60 кДа. Скорость перфузии составляла 120 мл/мин. Во всех случаях плазмозамещение осуществляли 200 мл 20 % раствором альбумина в изоволемическом растворе (АСCUSOL 4 К + 5000 мл). Объем замещения составлял от 2 до 3 объемов циркулирующей плазмы (5–10 л). Значение объема циркулирующей плазмы рассчитывали для каждого пациента по формуле:
Объем циркулирующей плазмы (мл) = k × m × (1 – Ht),
где Ht — гематокрит, ЕД; m — масса тела, кг; k — коэффициент, равный для мужчин 0,075, для женщин — 0,067.
Венозный доступ осуществлялся путем катетеризации магистрального венозного сосуда (v. subclavia, v. femoralis) перфузионным катетером 12–14 Fr (Gambro, Швеция), антикоагуляция — путем введения 2000 Ед нефракционированного гепарина каждый час в артериальный сегмент магистрали до плазмосепаратора.
Методы статистики. Полученные в результате исследования данные представлены как медиана и интерквартильный размах (25-й и 75-й процентили). С целью характеристики нормальности распределения данных использовали метод Шапиро—Уилка. Для проверки статистических гипотез (между группами) применяли непараметрические критерии Манна—Уитни и Краскела—Уоллиса. Для определения статистически значимых отличий при наблюдении в динамике (внутригрупповые или парные) применяли критерий Уилкоксона. С целью выявления различий качественных признаков между выборками использовали точный критерий Фишера. Для выявления апостериорной вероятности признаков применяли метод логистической регрессии. Оценка функции выживания осуществлялась методом непараметрической статистики (Каплана—Мейера). В качестве критерия статистических различий принимали значение ошибки первого рода с p < 0,05.
Характеристика пациентов. Всем пациентам, включенным в исследование, интраоперационно выполнялся микробиологический мониторинг посевов из брюшной полости. По результатам мониторинга в 80,3 % случаев была верифицирована грамотрицательная флора, в 5,8 % — грамположительная флора, в 13,9 % — посевы роста не дали. Среди грамотрицательной микрофлоры в 38,7 % случаев высевали Escherichia coli, в 27,6 % — Klebsiella pneumoniae, в 14,5 % — Acinetobacter baumannii, в 11,9 % — Proteus mirabilis, в 7,3 % — Pseudomonas aeruginosa. Среди грамположительной флоры Enterococcus faecalis был обнаружен в 94,8 % случаев, Staphylococcus aureus — в 5,2 %.
Анализ нозологической структуры хирургической патологии продемонстрировал, что в 29,4 % случаев причиной перитонита являлась дивертикулярная болезнь толстого кишечника с перфорацией, в 18,1 % — перфоративный аппендицит, в 15,9 % — язва двенадцатиперстной кишки с перфорацией, в 13,9 % — язва желудка с перфорацией, в 7,8 % — дивертикулярная болезнь тонкого кишечника с перфорацией, в 6,2 % — ущемленная грыжа с гангреной и перфорацией кишечника, в 4,6 % — несостоятельность ранее наложенных анастомозов, в 2,2 % — спаечная болезнь с непроходимостью, гангреной и перфорацией кишечника и в 1,9 % источник перитонита уставить не удалось.
В табл. 1 представлены основные клинические и лабораторные показатели пациентов на момент поступления в отделение реанимации и интенсивной терапии.
| Показатель | Группа 1 (n = 23) Me (Q1; Q3) | Группа 2 (n = 62) Me (Q1; Q3) | p-значение |
|---|---|---|---|
| Мужчин, n | 13 | 30 | 1 |
| Женщин, n | 10 | 32 | |
| Возраст, годы | 65 (43; 69) | 60 (49; 69) | 0,72 |
| Масса тела, кг | 82,6 (69,4; 114,35) | 79,6 (63,4; 121,47) | 0,26 |
| SOFA, баллы | 6 (4; 8) | 6 (5; 8) | 0,16 |
| APACHE II, баллы | 20 (18; 22) | 22 (18; 26) | 0,15 |
| KDIGO, стадия | 1 | 1 | 1 |
| САД, мм рт. ст. | 59 (55; 65) | 61,5 (54; 76,5) | 0,15 |
| ЧСС в минуту | 111 (101,5; 115) | 110,62 (89,58; 123,76) | 0,83 |
| СКФ, мл/мин/1,73 м2 | 57 (48; 61) | 62 (39,25; 75) | 0,44 |
| PaO2/FiO2, мм рт. ст. | 261 (232; 293,5) | 251,42 (215,54; 293,6) | 0,52 |
| Диурез суточный, мл | 1365 (1200; 1500,5) | 1391,5 (1075,25; 1885,5) | 0,74 |
| Эритроциты, × 1012/л | 3,75 (3,37; 4,04) | 3,97 (3,36; 4,651) | 0,13 |
| Гемоглобин, г/л | 130 (122; 140) | 120,8 (105,3; 138,9) | 0,11 |
| Гематокрит, % | 35,3 (33,9; 38,45) | 33,27 (30,1; 38,41) | 0,11 |
| Тромбоциты, × 109/л | 280 (239; 342,5) | 268,6 (205,2; 309,6) | 0,12 |
| Лейкоциты, × 109/л | 19,7 (17,75; 22,4) | 16,54 (12,44; 22,25) | 0,06 |
| Нейтрофилы палочкоядерные, % | 22 (19; 24,5) | 24 (13,55; 29,56) | 0,39 |
| рН | 7,14 (7,09; 7,18) | 7,15 (7,06; 7,21) | 0,48 |
| ВЕ, ммоль/л | –9,7 (–12,65; –8,55) | –8,36 (–11,82; –3,96) | 0,07 |
| Калий, ммоль/л | 4,1 (3,65; 4,65) | 4,04 (3,4; 4,6) | 0,68 |
| Натрий, ммоль/л | 137 (134; 140,5) | 14,17 (133,01; 147,7) | 0,22 |
| Кальций, ммоль/л | 0,97 (0,89; 1,08) | 0,93 (0,72; 1,11) | 0,54 |
| Хлор, ммоль/л | 108 (104; 111) | 109,39 (105,26; 113,52) | 0,33 |
| Лактат, ммоль/л | 3,4 (2,4; 4,35) | 4,5 (2,42; 7,37) | 0,14 |
| Общий белок, г/л | 61,2 (57,99; 63,45) | 58,79 (50,66; 65,445) | 0,28 |
| Альбумин, г/л | 33 (31,02; 38,02) | 29,53 (24,76; 37,12) | 0,06 |
| Мочевина, ммоль/л | 12,8 (10,5; 14,5) | 15,62 (8,51; 26,03) | 0,11 |
| Креатинин, мкмоль/л | 144,5 (99,75; 185,5) | 128,48 (104,93; 160,62) | 0,52 |
| Общий билирубин, мкмоль/л | 15 (12,85; 21,2) | 11,05 (6,88; 28,43) | 0,15 |
| ЛДГ, МЕ/л | 61,8 (21,5; 69) | 36,9 (30,67; 69,24) | 0,95 |
| Альфа амилаза, ЕД/л | 34,5 (27,05; 53,89) | 50,6 (31,57; 96,85) | 0,07 |
| СРБ, мг/л | 225,45 (211; 248,43) | 225,66 (157,34; 320,4) | 0,97 |
| РСТ, нг/мл | 18,25 (15,87; 21,32) | 16,1 (14,42; 18) | 0,06 |
| ИЛ-6, пг/мл | 146,1 (115,5; 167,4) | 153,4 (112,7; 176,4) | 0,81 |
| Вещества низкой и средней молекулярной массы, у.е. | 22,8 (19,1; 28,3) | 24,1 (17,6; 29,7) | 0,96 |
| Цистатин-С, мг/л | 24,95 (19,15; 28,8) | 26,4 (20,92; 29,5) | 0,72 |
| Время инициации экстракорпоральной детоксикации, ч | 14,2 (10,5; 18,9) | 18,5 (14,3; 23,8) | 0,23 |
На момент включения в исследование клинические группы сопоставимы и значимо не отличались между собой (p > 0,05 по всем параметрам).
Результаты исследования
1. Оценка маркеров системной воспалительной реакции
В ходе исследования была проанализирована динамика основных показателей синдрома системной воспалительной реакции: количество и морфология лейкоцитов, концентрация С-реактивного белка, прокальцитонина и интерлейкина 6 (табл. 2).
| Лейкоциты, × 109/л | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1-е сут | 2-е сут | 3-и сут | 5-е сут | 7-е сут | 10-е сут | |
| Группа 1 (n = 23) |
19,7 (17,7;22,4) | 19,4 (16,3;21,3) | 17,25 (14,65; 19,15)* | 12,2 (10,4;14,6)* | 10,1 (9,2;12,4)* | 10,9 (9,3;14,1)* |
| Группа 2 (n = 62) |
16,5 (12,4; 22,2) | 16,4 (11,9; 21,5) | 16,47 (10,67; 22,05) | 14,9 (10,7;18,5)^ # | 14,2 ( 11,9;17,8)^ # | 12,2 (7,7; 17,8)^ |
| Палочкоядерные нейтрофилы, % | ||||||
| Группа 1 (n = 23) |
22 (19;24) | 21 (19;24) | 17 (14,5;18)* | 14 (11;16)* | 12 (10;16)* | 8 (8;10)* |
| Группа 2 (n = 62) |
24 (13,5;29,5 | 25,8 (14,7;29,7) | 19 (14,12; 25,87)# | 17,2 (12,3;22,1)^ # | 14,7 (12;18,4)^ # | 12,3 (9,2;17,2)^ # |
| С-реактивный белок, мг/л | ||||||
| Группа 1 (n = 23) |
225,4 (211;248,4) | 215,8 (180,5;251,1) | 210,5 (180,39; 230,18)* | 156,17 (110,67;180,62)* | 87 (74,5;94,1)* | 62,2 (45,7;71)* |
| Группа 2 (n = 62) |
225,7 (157,3;320,4) | 226,7 (155,4;285,6) | 187,9 (164,09; 245,47) | 186,9 (132,8; 258,6)^ # | 152,4 (106,8;216,8)^ # | 181,3 (92,9;231,9)^ # |
| Прокальцитонин, нг/мл | ||||||
| Группа 1 (n = 23) |
18,2 (15,9;21,2) | 17,1 (14,7;19) | 14,5 (12,52; 16,8)* | 7,2 (4,6; 10)* | 2,2 (1,8; 2,9)* | 0,7 (0,4; 1,2)* |
| Группа 2 (n = 62) |
16,1 (14,4;18) | 15,1 (13,5;18,8) | 14,4 (11,4; 18) | 13 (11,7; 16)# | 8,9 (3,4;12,5)^ # | 5,7 (0,9;9,4)^ # |
Анализируя данные внутригрупповой динамики уровня лейкоцитов, отчетливо прослеживается положительная динамика снижения в группе 1 с 19,7 × 109/л (17,7; 22,4) до 17,25 × 109/л (14,65; 19,15), что составило 12,4 % к 3-м суткам терапии (р = 0,00045), и 10,9 × 109/л (9,3; 14,1) к 10-м суткам, что составило 44,7 % (р = 0,00048) соответственно. В группе 2 достоверная внутригрупповая динамика наблюдается к 5-м суткам терапии (р = 0,01776). Межгрупповая разница отмечается с 5-х суток терапии (р = 0,041).
Проведенный внутригрупповой анализ динамики концентрации С-реактивного белка в группе 1 продемонстрировал достоверное снижение с 225,4 (211; 248,4) мг/л до 210,5 (180,39; 230,18) мг/л к 3-м суткам терапии, что составило 6,6 % (р = 0,0016), далее на 5–7–10-е сутки 156,17 (110,67; 180,62) мг/л, 87 (74,5; 94,1) мг/л, 62,2 (45,7; 71) мг/л соответственно (р = 0,044; р = 0,0001; р = 0,0001), что составило 30,7 %, 61,4 %, 72,4 %. В группе 2 достоверное снижение с 225,7 (157,3; 320,4) мг/л до 186,9 (132,8; 258,6) мг/л отметилось с 5-х суток терапии (р = 0,0349) и составило 17,2 %. Достоверные межгрупповые отличия в концентрации С-реактивного белка наблюдались на 5-е сутки терапии (р = 0,00448).
Анализ динамики палочкоядерных нейтрофилов в группе 1 продемонстрировал достоверное снижение с 22 (19; 24) % в 1-е сутки до 17 (14,5; 18) % к 3-м суткам терапии (р = 0,0001), что составило 22,7 %. На 5–7–10-е сутки содержание нейтрофилов составило 14 (11; 16) %, 12 (10; 16) %, 8 (8; 10) % соответственно (р = 0,0002; р = 0,0001; р = 0,0001), что составило 36,4 %, 45,5 %, 63,6 %. В группе 2 достоверное снижение отмечалось на 5-е сутки терапии (р = 0,0349). Межгрупповые отличия наблюдались с 3-х суток (р = 0,0246).
Аналогичные результаты были продемонстрированы при анализе концентрации прокальцитонина. Более раннее и достоверное снижение к 3-м суткам терапии отмечалось в группе 1, снижение составило 20,3 % от исходного уровня (р = 0,0025), в группе 2 — к 7-м суткам и составило 44,7 % (р = 0,009). Межгрупповые различия наблюдались с 5-х суток терапии (р = 0,0002).
В ходе исследования была также проанализирована динамика концентрации интерлейкина 6 на фоне проводимой терапии (табл. 3).
| Концентрация интерлейкина 6, пг/мл | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1-е сут | 2-е сут | 3-и сут | 5-е сут | 7-е сут | 10-е сут | |
| Группа 1 (n = 23) |
146,1 (115,5; 167,4) | 128,3 (92,1; 139,8)* | 94,3 (79,25; 109,5)* | 88,6 (72,3; 99,7)* | 79,4 (69,1; 88,8)* | 69,5 (60,75; 77,1)* |
| Группа 2 (n = 62) |
153,4 (112,7; 176,4) | 159,3 (151,4; 172,5)# | 139,1 (130,6; 156,1)# | 115,6 (103,4; 123,4)^ # | 101,6 (81,2; 148,3)^ # | 126,1 (106,8; 136,4)^ # |
Проведенный анализ динамики концентрации интерлейкина 6 в группе 1 продемонстрировал достоверное снижение на 12,2 % уже ко 2-м суткам терапии (р = 0,017). Далее снижение составило 35,5 %, 39,4 %, 45,7 % и 52,4 % к 3–5–7–10-м суткам терапии соответственно (р = 0,022; р = 0,009; р = 0,0018; р = 0,0001). В группе 2 достоверное снижение было отмечено на 5–7–10-е сутки терапии и составило 24,6 %, 33,8 % и 17,6 % соответственно (р = 0,0076; р = 0,0032; р = 0,014). Достоверная разница между группами в концентрации интерлейкина 6 наблюдалась со 2-х суток терапии (р = 0,002).
Одним из ключевых параметров, определяющих эндогенную интоксикацию и эффективность проводимых процедур, явилась динамика концентрации веществ низкой и средней молекулярной массы (рис. 1).
Рис. 1.
Динамика концентрации веществ низкой и средней
молекулярной массы
Примечание: данные представлены как Me (Q1; Q3).
* статистически значимые различия (тест критерий Уилкоксона, р < 0,05)
между концентрацией веществ низкой и средней молекулярной массы 1-х и 2-х, 1-х
и 3-х суток, 1-х и 5-х, 1-х и 7-х, 1-х и 10-х суток терапии в группе 1;
^ статистически значимые различия (тест критерий Уилкоксона, р < 0,05) между концентрацией
веществ низкой и средней молекулярной массы 1-х и 3-х, 1-х и 5-х, 1-х и 7-х,
1-х и 10-х суток терапии в группе 2;
# статистически значимые различия (U-теста Манна—Уитни, р < 0,05) между группами 1 и 2
на 3, 5, 7 и 10-е сутки.
Fig. 1.
Dynamics of concentration of substances with low and medium
molecular weight
Note: data are presented as Me (Q1; Q3).
* statistically
significant differences (Wilcoxon test criterion, р < 0.05) between concentration of substances
with low and medium molecular weight on days 1 and 2, 1 and 3, 1 and 5, 1 and
7, 1 and 10 of therapy in group 1;
^ statistically significant differences (Wilcoxon test criterion, р
< 0.05) between concentration
of substances with low and medium molecular weight on days 1 and 3, 1 and 5, 1
and 7, 1 and 10 of therapy in group 2;
# statistically significant differences (Mann—Whitney U-test, р < 0.05) between groups 1 and 2 on the 3rd,
5th, 7th and 10th days.
Анализируя полученные данные, уже со 2-х суток терапии в группе 1 (комбинированная экстракорпоральная детоксикация) отмечается достоверное снижение концентрации веществ низкой и средней молекулярной массы c 22,8 (19,1; 28,3) до 20,4 (18,1; 25,1), на 3-и сутки — 14,2 (10,7; 16,8), на 5-е сутки — 10,9 (7,9; 15,2), на 7-е сутки — 10,3 (6,6; 13,4), на 10-е сутки терапии — (2,3; 9,1), р = 0,017; р = 0,0001; р = 0,0001; р = 0,0001; р = 0,0001 соответственно. В группе 2 достоверное снижение отмечается к 3-м суткам терапии: с 24,1 (17,6; 29,7) при поступлении до 21,1 (16,9; 26,7) на 3-и сутки, на 5-е сутки — 19,4 (16,2; 20,6), на 7-е сутки — 16,2 (12,4; 18,9), на 10-е сутки терапии — 12,2 (3,8; 16,7) при р = 0,011; р = 0,0001; р = 0,0001; р = 0,0001 соответственно. Межгрупповые отличия достоверно выявлены на 3, 5, 7 и 10-е сутки (р = 0,0004; р = 0,0002; р = 0,00002; р = 0,0031).
2. Оценка общего состояния пациентов
Динамика общего состояния пациентов, оцененного по интегральной шкале SOFA, представлена на рис. 2.
Рис. 2.
Анализ тяжести органной
дисфункции по интегральной шкале SOFA
Примечание: данные представлены как Me (Q1; Q3).
* статистически значимые различия (тест критерий Уилкоксона, р < 0,05) между
тяжестью органной дисфункции 1-х и 3-х, 1-х и 5-х, 1-х и 7-х, 1-х и 10-х суток
терапии в группе 1;
^ статистически значимые различия (тест критерий Уилкоксона, р < 0,05) между тяжестью органной
дисфункции 1-х и 7-х, 1-х и 10-х суток терапии в группе 2;
# статистически значимые различия (U-теста Манна—Уитни, р < 0,05) между группами 1 и 2 на 5, 7 и 10-е сутки.
Fig. 2.
Analysis of the severity of organ dysfunction according to the integral
SOFA scale
Note: data are presented as Me (Q1; Q3).
* statistically
significant differences (Wilcoxon test criterion, р < 0.05)
between the severity of organ dysfunction on days 1 and 3, days 1 and 5, days 1
and 7, days 1 and 10 of therapy in group 1;
^ statistically significant
differences (Wilcoxon test criterion, р < 0.05)
between the severity of organ dysfunction on days 1 and 7, days 1 and 10 of
therapy in group 2;
# statistically significant
differences (Mann—Whitney U-test, р < 0.05) between groups 1 and 2 on days 5, 7 and 10.
При анализе выраженности органной дисфункции в группе 1 — комбинированной экстракорпоральной детоксикации — была продемонстрирована достоверная положительная динамика в виде уменьшения баллов по интегральной шкале с 6 (4; 8) на 1-е сутки до 4 (3; 5) баллов к 3-м суткам (р = 0,001) и 2 (1; 4) баллов к 10-м суткам терапии (р = 0,04). В группе 2 (контрольная группа) достоверная динамика была выявлена только к 7-м суткам терапии. Снижение тяжести состояния отметилось с 6 (5; 8) до 4 (3; 6) баллов (р = 0,026). Достоверная разница между группами отмечена с 5-х суток (р = 0,044), включая 7–10-е сутки терапии (р = 0,0064; р = 0,016).
Особенного внимания заслуживает проведенный ниже анализ зависимости тяжести состояния пациента и риска неблагоприятного исхода (рис. 3).
Рис. 3. ROC-кривая диагностической способности логистической регрессионной модели прогноза неблагоприятного исхода от тяжести состояния пациентов Fig. 3. ROC curve of the diagnostic ability of the logistic regression model for predicting an unfavorable outcome from the severity of the patient's condition
Анализ графика логистической регрессии продемонстрировал, что ROC-кривая (Receiver Operating Characteristic) проходит максимально близко к верхнему левому углу, где доля истинно положительных случаев составляет 100 % или 1,0 (идеальная чувствительность), а доля ложноположительных примеров равна 0. Стоит отметить, что чем ближе кривая к верхнему левому углу, тем выше предсказательная способность модели. Кривая демонстрирует, что пороговое значение тяжести органной дисфункции, равное 7 баллам, в вероятности летального исхода соответствует чувствительности 0,89 и специфичности метода 0,78. Риск наступления неблагоприятного исхода имеет сильную зависимость от тяжести состояния пациента (AUC — 0,868), что подтверждает значимость использования шкалы в рутинной клинической практике.
Стоит обратить внимание, что наиболее проблемным и дискутабельным вопросом, обсуждаемым научным сообществом всего мира, является разработка критериев инициации методов экстракорпоральной детоксикации (гемоперфузия и аферезные методы). Проанализировав результаты летальных исходов с помощью логистической регрессии, используя в качестве независимых переменных группы по проводимым методам экстракорпоральной детоксикации и тяжести органной дисфункции на момент поступления, были графически визуализированы летальные исходы, где отчетливо продемонстрирована максимальная разница между кривыми летальности в диапазоне от 4 до 9 баллов по шкале SOFA (рис. 4).
Рис. 4. Результаты анализа взаимосвязи логистической регрессионной модели для летального исхода в зависимости от тяжести органной дисфункции Fig. 4. Results of the logistic regression analysis of the association between organ dysfunction severity and mortality
Таким образом, в соответствии с полученными данными наиболее благоприятно начинать экстракорпоральную детоксикацию при шкальной оценке тяжести органной дисфункции пациента от 5 до 8 баллов. Инициация процедур при тяжести органной дисфункции более 10 баллов по интегральной шкале SOFA будет сопряжена с одинаковой частотой неблагоприятного исхода независимо от выбранного метода экстракорпоральной детоксикации.
3. Анализ госпитальной летальности
Проведенный нами анализ госпитальной летальности методом точного критерия Фишера продемонстрировал, что из группы 1 (комбинированной экстракорпоральной детоксикации), включающей 23 пациента, выжило 17 (летальность 26,1 %), а в группе 2 (изолированная терапия) из 62 пациентов выжило 33 (летальность 46,8 %). При этом, несмотря на разницу в 20,7 % между группами, достоверного различия получено не было (р = 0,135). По всей видимости, данное значение р-value обусловлено малым количеством пациентов в исследуемой группе.
Проведенный анализ выживаемости (рис. 5) в виде графического представления кривой Каплана—Мейера продемонстрировал, что группа 2 с 5-х суток терапии имеет худшую выживаемость по сравнению с группой 1. К 14-м суткам терапии выживаемость в группе 1 составила 96 %, а в группе 2 — 75 %, к 30-м суткам терапии процент выживших в группе 1 составил 82 %, а в группе 2 — 59 %. Таким образом, между группой 1 (комбинированная экстракорпоральная детоксикация) и группой 2 (проведение изолированной экстракорпоральной детоксикации) существует статистически значимое различие по выживаемости со значением log-rank теста, равное р = 0,037.
Рис. 5. Кривые выживаемости Каплана—Мейера в зависимости от времени и модальности проведения экстракорпоральной детоксикации Fig. 5. Kaplan—Meier survival curves depending on the time and modality of extracorporeal detoxification
Проанализировав полученные данные, очевидно, что проведение комбинированной экстракорпоральной детоксикации в составе СПФ и ПВВГДФ имеет достоверное преимущество перед изолированным проведением ПВВГДФ в виду более высокой вероятности выживаемости пациентов, что, по всей видимости, обусловлено повышенным суммарным детоксикационным потенциалом комбинированной процедуры перед изолированной.
Обсуждение
Совершенствование методов комплексной интенсивной терапии является приоритетной задачей всего мирового сообщества. Однако, несмотря на внедрение новых перспективных методов терапии, летальность и затраты на данную категорию пациентов остаются крайне высокими [4] вследствие отсутствия значимых и действенных рычагов влияния на синдром эндогенной интоксикации, который сопровождает большинство ургентных состояний [22]. Особое внимание заслуживает динамика маркеров воспаления при проведении процедур экстракорпоральной детоксикации. По мнению некоторых авторов, клинико-лабораторная динамика регрессии при септическом шоке, возможно, связана с ранней элиминацией эндогенных субстанций из центрального кровотока [23]. Применение ранней комбинированной экстракорпоральной детоксикации в составе СПФ и ПВВГДФ позволяет эффективно удалять из кровотока среднемолекулярные медиаторы воспаления (интерлейкины, продукты перекисного окисления липидов и пр.) размером до 65 кДа. Наше исследование продемонстрировало эффективное снижение концентрации интерлейкина 6 на 12,2 % уже на 2-е сутки терапии в группе ранней комбинированной детоксикации, а к 10-м суткам снижение составило 52,4 %, в отличие от группы консервативной терапии, где динамика составила 17,6 % к 10-м суткам терапии. Таким образом, эффективный суммарный детоксикационный потенциал двух процедур позволяет в короткие сроки снизить концентрацию маркеров системного токсикоза и уменьшить выраженность синдрома системной воспалительной реакции [24]. В ходе нашего исследования была наглядно продемонстрирована положительная и достоверная динамика снижения концентрации лейкоцитов на 12,3 % к 3-м суткам и 44,7 % — к 10-м суткам, в отличие от группы контроля, где динамика к 5-м суткам составила 9,7 %. Аналогичная картина наблюдается и в концентрации С-реактивного белка, где снижение к 3-м суткам составило 6,6 % и 72,4 % — к 10-м суткам в группе 1, что значительно лучше показателей элиминации в группе контроля. Некоторые авторы объясняют данный положительный эффект не только прямой элиминацией маркеров воспаления из кровотока, но и общим улучшением состояния пациента вследствие снижения выраженности органной дисфункции [25].
Важным результатом нашей работы явилось выявление статистически значимого снижения тяжести органной дисфункции. Данное изменение происходило за счет регресса дыхательной, сердечно-сосудистой и почечной недостаточности, коррекции кислотно-основного состояния. При этом необходимо заметить, что тяжесть полиорганной недостаточности в период выполнения экстракорпоральной гемокоррекции достоверно снизилась в группе СПФ по сравнению с контрольной группой, начиная с 3-х суток терапии (р = 0,026), а различия между группами получены с 5-х суток (р = 0,044). В последнее время отмечается тенденция к расширению понимания роли экстракорпоральной детоксикации в интенсивной терапии. Если ранее данный метод рассматривался преимущественно как MOST-терапия (Modulating Organ Support Therapy) — средство, направленное на элиминацию токсинов, модуляцию воспалительного ответа, поддержание органной функции и коррекцию метаболических нарушений с целью оптимизации комплексного интенсивного лечения [26], — то в настоящее время все больше исследователей обосновывают применение экстракорпоральной детоксикации как самостоятельного метода лечения синдрома полиорганной недостаточности [14, 27, 28]. Данная концепция была убедительно отражена в нашей работе, которая продемонстрировала лучшую выживаемость группы начала комбинированной экстракорпоральной детоксикации по сравнению с началом детоксикации по неотложным показаниям (р = 0,037).
Полученные нами данные свидетельствуют о том, что комбинированная методика экстракорпоральной детоксикации, включающая ПВВГДФ и СПФ, татистически значимо способствует более быстрому и эффективному снижению маркеров системного эндотоксикоза и синдрома системной воспалительной реакции. Данный эффект подтверждается регрессом синдрома полиорганной недостаточности и улучшением выживаемости. Анализ полученных результатов свидетельствует о безопасности комбинированной методики детоксикации и целесообразности ее применения в качестве дополнительного метода в комплексной интенсивной терапии у пациентов с сепсисом и септическим шоком.
Выводы
Полученные результаты позволяют сформулировать следующие заключения:
- Применение комбинированной экстракорпоральной детоксикации в составе комплексной интенсивной терапии у пациентов с абдоминальным септическим шоком демонстрировало значимое снижение уровней маркеров системного воспалительного ответа, таких как интерлейкин 6, общее количество лейкоцитов, процентное содержание палочкоядерных нейтрофилов, а также концентрации С-реактивного белка и прокальцитонина, в сравнении с группой пациентов, получавших изолированную заместительную почечную терапию.
- Включение СПФ и ПВВГДФ в комплексную интенсивную терапию способствовало достоверному и значимому улучшению общего состояния пациентов и снижению выраженности органной дисфункции.
- Пациенты, получавшие комбинированную экстракорпоральную детоксикацию, демонстрировали улучшение показателей выживаемости по данным анализа Каплана—Майера в сравнении с пациентами, получавшими изолированную ПВВГДФ, что позволяет предположить, что данный подход может быть более эффективен в рамках проводимой комплексной интенсивной терапии.
- Пациенты с тяжестью органной дисфункции в диапазоне 5–8 баллов демонстрировали улучшение клинических исходов при использовании комбинированной экстракорпоральной детоксикации, что позволяет рассматривать данный диапазон как потенциально оптимальный для включения процедуры в состав комплексной интенсивной терапии.
- Интеграция комбинированной методики, включающей СПФ и ПВВГДФ, в комплексную интенсивную терапию пациентов с абдоминальным септическим шоком представляется безопасным, патогенетически обоснованным и клинически целесообразным подходом.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare no competing interests.
Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. All authors according to the ICMJE criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Этическое утверждение. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ «Городская клиническая больница № 1 им. Н.И. Пирогова» ДЗМ, протокол № 5 от 31.05.2016 г.
Ethics approval. This study was approved by the local Ethical Committee of Pirogov City Clinical Hospital No. 1 (reference number: 5-31.05.2016).
Информация о финансировании. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, находятся в открытом доступе в репозитории Figshare по адресу: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.26830423
Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are openly available in repository Figshare at https://doi.org/10.6084/m9.figshare.26830423
