Введение
Хирургические вмешательства высокого риска являются одной из наиболее значимых причин острого повреждения почек (ОПП) у госпитализированных пациентов [1, 2], при этом частота послеоперационного ОПП широко варьирует в зависимости от срочности и типа хирургического вмешательства, а также примененных критериев диагностики [2]. Наиболее высокая инцидентность отмечается после плановых кардиохирургических (19 %), абдоминальных (13 %) и торакальных (12 %), а также трансплантологических вмешательств [3].
Периоперационная инфузионная терапия остается ключевым компонентом гемодинамической поддержки при обширных хирургических вмешательствах [4]. Коррекция волемического статуса до и во время вмешательств высокого риска позволяет избежать гемодинамической нестабильности, периоперационной гипотензии и органного повреждения, но вместе с тем не должна вести к поступлению избытка жидкости и электролитов с развитием синдрома накопления жидкости, органной дисфункции в целом и ОПП в частности [4]. На сегодня практические подходы к объему, темпу введения и составу консервативной (рестриктивной) и либеральной («агрессивной») периоперационной терапии в значительной степени варьируют [5]. Остро стоят проблемы объема и состава инфузионных сред, внедрения фазового подхода к инфузионной терапии, а также мониторинга эффективности и безопасности периоперационной гемодинамической поддержки [6]. При этом данные исследований противоречивы и указывают на сохранение риска ОПП как при рестриктивной, так и при либеральной («агрессивной») тактике инфузионной терапии [6, 7].
Нельзя исключить, что проблема отказа от персонализации при выборе инфузионной тактики может быть связана не только с объемом и темпом введения, но и с составом инфузионных сред. Пациенты, перенесшие обширные вмешательства, демонстрируют снижение экскреции воды и электролитов с их ретенцией [8]. Примечательно, что повышение концентрации анионов хлорида ассоциировано с ухудшением клинических исходов, включая развитие ОПП и летальность [9, 10]. В свете последних исследований исходная или приобретенная гиперхлоремия может сопровождаться рефрактерной вазоплегией, задержкой жидкости и коагулопатией, поэтому поддержание концентрации хлора в плазме крови в нормальных пределах предлагается как критерий персонализации при выборе инфузионной среды [11–13]. Доказано, что гиперхлоремический ацидоз может быть ассоциирован с риском развития ОПП после абдоминальных вмешательств, при септическом шоке и прочих критических состояниях [14].
С учетом распространенности весьма либерального периоперационного применения «физиологического» 0,9 % раствора натрия хлорида следует отметить, что концентрация анионов хлорида в литре последнего оставляет 154 ммоль/л, что в 1,5 раза превышает нормальную концентрацию в плазме и в два раза — суточную потребность в хлориде. Вместе с тем избыточная нагрузка жидкостью и электролитами продолжает рассматриваться как возможный фактор риска ОПП, задержки (ретенции) жидкости и прочих нарушений [15, 16]. Использование сбалансированных кристаллоидов по сравнению с физиологическим раствором в периоперационных условиях оказывает неопределенное влияние на летальность и потребность в заместительной почечной терапии, но, вероятно, улучшает послеоперационное кислотно-щелочное состояние [17]. Применение хлорид-редуцированных сбалансированных электролитных растворов предлагается зарубежными и национальными рекомендациями как в периоперационный период, так и при дистрибутивном и гиповолемическом шоке [4, 18–22]. Доказано, что применение сбалансированных кристаллоидных растворов (СР) может улучшать исходы при критических состояниях, включая сепсис. Это может быть обусловлено ограничением поступления хлорида, ощелачиванием со снижением риска дилюционного ацидоза, подавлением задержки жидкости и электролитов, а также снижением проявлений почечного повреждения. В периоперационный период СР также могут снижать частоту гиперхлоремии и дилюционного ацидоза, но их влияние на функцию почек, потребность в заместительной почечной терапии и исходы остается недоказанным [23].
Помимо явного ОПП, имеющего по классификации Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) три стадии [24] на основании порогового снижения скорости клубочковой фильтрации и/или темпа диуреза, важное клиническое значение может иметь выделение «субриска» почечного повреждения (стадия 0). В этом контексте достаточно высоким потенциалом может обладать динамическая оценка чувствительных маркеров тубулярной дисфункции и репарации почек, включая липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (NGAL), и проэнкефалин (pro-ENK) [25, 26]. Характеризуя как гломерулярную, так и тубулярную функции, NGAL (как «ренальный тропонин») является более чувствительным и ранним маркером ОПП по сравнению с относительным приростом концентрации креатинина и снижением скорости клубочковой фильтрации [27]. Актуальна и оценка потенциала ренальной репарации после субклинического ОПП, при этом в качестве лабораторного маркера может выступать pro-ENK. Последний также является чувствительным биомаркером тубулярного повреждения, специфичным для перенесенной ОПП, и не подвержен влиянию системного воспаления [28].
Цель исследования
Оценить влияние СР на функцию почек в контексте синдрома малых ренальных проявлений и ОПП в стадии предриска и риска, а также характер водно-электролитных нарушений в ранний послеоперационный период абдоминальных вмешательств высокого риска.
Материалы и методы
В рандомизированное проспективное пилотное исследование включено 30 пациентов, получивших плановое хирургическое лечение в ГБУЗ АО «Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Волосевич» г. Архангельска в 2020–2021 гг. Использованы следующие критерии включения: информированное согласие пациента, возраст старше 18 лет, открытое абдоминальное резекционное вмешательство высокого риска с ожидаемой продолжительностью более 2 ч. В качестве критериев невключения были избраны значимая исходная дисфункция почек (хроническая болезнь почек в стадии выше С3а по значению расчетной скорости клубочковой фильтрации), исходная гиперхлоремия (концентрация Cl– ≥ 110 ммоль/л), беременность, участие пациента в другом клиническом исследовании в течение последних 90 дней.
Всем пациентам выполнялись резекционные комплексные вмешательства панкреатогепатобилиарной зоны по поводу новообразований поджелудочной железы, печени и желчных путей, а также неонкологических заболеваний (кисты, псевдотуморозный калькулезный панкреатит) продолжительностью более 2 ч. Вмешательства выполняли в условиях комбинированной ингаляционной анестезии севофлураном (0,7–2,5 об.%) и эпидуральной анестезии 0,5 % ропивакаином.
Использовали метод простой фиксированной рандомизации «случайных чисел» (1:1), генерируемых с помощью онлайн программы «Study Randomizer» (Phase Locked Software, Нидерланды). Пациенты были рандомизированы на две равные группы по составу сред периоперационной инфузионной поддержки: контрольную группу (контроль — раствор хлорида натрия как наиболее распространённый тип инфузионной среды в периоперационном периоде; 0,9 % NaCl; n = 15) и группу сбалансированных растворов (СР; Sterofundin ISO, B|Braun, Германия; n = 15). Предоперационная (в операционной до начала вмешательства) и интраоперационная инфузионная поддержка осуществлялась через сосудистый доступ в центральной вене со стандартной скоростью введения 10 мл/кг/ч с коррекцией по клинической ситуации (непредвиденные внешние потери). В послеоперационный период инфузионная поддержка была продолжена в течение 6 ч со скоростью 2 мл/кг/ч в соответствии с группой рандомизации. Проводился инвазивный мониторинг артериального давления посредством катетеризации лучевой артерии. При необходимости поддержания в периоперационный период среднего артериального давления более 60 мм рт. ст. проводили вазопрессорную поддержку норадреналином.
В динамике на этапах исследования отслеживали показатели гемодинамики (инвазивное артериальное давление; частота сердечных сокращений; центральное венозное давление), дыхания (сатурация, параметры искусственной вентиляции легких, частота спонтанного дыхания), диуреза (темп и объем), посуточного и кумулятивного гидробаланса, объема внешних потерь, включая кровопотерю, состояние желудочно-кишечного тракта (потери желудочного содержимого, внутрибрюшное давление). Учитывали потребность в проведении вазопрессорной поддержки и ее дозы.
Ключевые этапы лабораторного контроля включали забор образцов крови и мочи за 24 ч до вмешательства, а также через 6 ± 2 и 48 ± 2 ч после его завершения. При заборе образцов крови оценивали общий анализ крови, биохимический состав, включая концентрацию креатинина, хлорида и натрия, состояние коагуляции, показатели кислотно-щелочного состояния и газообмена. На указанных этапах также измеряли концентрацию креатинина, мочевины, натрия и хлорида в моче для расчета посредством пробы Реберга актуальной скорости клубочковой фильтрации, фракционной экскреции натрия, хлорида и мочевины по общепринятым формулам (см. комментарии к табл. 3) [29, 30].
Образцы сыворотки крови и мочи замораживали при ультранизкой температуре с последующим хранением в лабораторном морозильнике при –80 °C. Для определения концентраций NGAL и pro-ENK в сыворотке и моче применяли иммуноферментный анализ (ELISA) с применением наборов SEB388Hu-96 и SED396Hu соответственно (Cloud-Clone Corp., КНР).
Статистический анализ выполняли с помощью программы SPSS версии 21.0 (SPSS Inc., США). При анализе результатов нормальность распределения данных оценивали с помощью теста Шапиро–Уилка. С учетом различий в распределении все данные представлены в виде медианы (25-й и 75-й процентили). Статистическую обработку данных проводили с использованием непараметрических тестов: критерия Манна–Уитни для межгрупповых и критерия Уилкоксона для внутригрупповых сравнений. Для анализа качественных признаков использовали тест χ2. Данные повторных измерений в зависимости от распределения оценивали с помощью дисперсионного анализа для повторных измерений с последующей оценкой тестом контрастов или с использованием теста Фридмана. Для выявления корреляции данных применяли корреляционный анализ Спирмена с вычислением коэффициента корреляции rho. Для всех тестов статистически значимым считали значение p < 0,05.
Результаты
Исходные характеристики пациентов
Групповой демографический состав, возраст, морфологические и клинические характеристики, длительность вмешательства, сроки пребывания пациентов в отделении интенсивной терапии в стационаре представлены в табл. 1. При приблизительно равном гендерном распределении мужчин и женщин (53,3 % и 46,7 % соответственно) возраст больных составил 57 (46–66) лет. Два летальных случая зарегистрированы в первые 28 сут нахождения в стационаре в контрольной группе, не достигнув значимых различий с группой СР.
| Показатель | Группа | Значение p |
|
|---|---|---|---|
| Контроль (n = 15) |
СР (n = 15) |
||
| Пол, М/Ж; n (%) | 8 (53,3) / 7 (46,7) | 8 (53,3) / 7 (46,7) | 1,00 |
| Возраст, лет | 50 (43–66) | 58 (51–67) | 0,23 |
| Масса тела, кг | 70 (65–83) | 64 (60–74) | 0,37 |
| Продолжительность вмешательства, мин | 280 (188–299) | 190 (135–358) | 0,68 |
| Длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии, ч | 22 (20–58) | 81 (22–134) | 0,07 * |
| Длительность пребывания в стационаре после операции, сут | 14 (11–18) | 15 (11–22) | 0,54 |
| Общая длительность пребывания в стационаре, сут | 23 (18–34) | 25 (22–35) | 0,31 |
| Летальность к 28-м сут, n (%) | 2 (13) | 0 (0) | 0,78 |
Тип вмешательства, n (%)
|
4 (27) 4 (27) 7 (46) |
6 (40) 5 (33) 4 (27) |
0,44 0,69 0,25 |
Биохимические показатели
Динамика общих биохимических показателей представлена на рис. 1 и в табл. 2, 3. Исходное (перед вмешательством) повышение концентрации креатинина сыворотки выше верхней границы локальных референтных значений (106 мкмоль/л для мужчин и 80 мкмоль/л для женщин) наблюдалось суммарно в 47 % (n = 14) случаев, не различаясь по частоте между группами. На 6 и 48 ч после вмешательства пороговое, соответствующее послеоперационному ОПП стадии 1 KDIGO, повышение концентрации креатинина (на 26,5 мкмоль/л и более) не отмечали в контрольной группе (0 %), тогда как в группе СР зафиксировали в одном (6,7 %) и двух (13 %) случаях соответственно. На остальных этапах концентрация креатинина и показатель скорости клубочковой фильтрации не показали значимых межгрупповых и внутригрупповых различий (рис. 1, табл. 3). Концентрация мочевины была достоверно выше в группе СР на 48 ч после вмешательства (p = 0,003), не превысив вместе с тем верхней локальной границы нормальных значений.
Частота исходного нахождения концентрации хлорида сыворотки в «серой зоне риска» (106–110 ммоль/л включительно) составила в контрольной группе и группе СР 60 % и 53 %, соответственно (p = 0,1). Интраоперационное поступление ионов хлорида составило 616 (481–693) ммоль и 572 (286–619) ммоль в контрольной группа и группе СР соответственно (p = 0,18). Отмечали незначительно большую встречаемость гиперхлоремии в группе СР по сравнению с контрольной группой на 6-й ч (60 % и 33 % соответственно; p = 0,14) и к более низкому — на 48-й ч (27 % и 60 % соответственно; p = 0,06). Частота явной гиперхлоремии составила на 6-й ч 13 % и 33 % (p = 0,19), на 48-й ч — 33 % и 33 % в группах контроля и СР соответственно. В контрольной группе концентрация Cl– в сыворотке достоверно повышалась после вмешательства на 6-й и 48-й ч (p = 0,003 и p = 0,03). В группе СР на 6-й ч наблюдали достоверное повышение Cl– в сравнении с исходной концентрацией (p = 0,01) с показателем контрольной группы (p = 0,006). Концентрация Na+ не показала достоверных межгрупповых и внутригрупповых различий (табл. 2).
Показатели pH и избытка (дефицита) бикарбоната на начало оперативного вмешательства, а также через 6 ч после операционного периода не различались между группами, однако были достигнуты значимые межгрупповые отличия в показателе избытка (дефицита) бикарбоната через 6 ч после оперативного вмешательства, который составил в контрольной группе –8,1 (–9,9…–3,8), а в группе СР — –4,2 (–6,5…–3,4) ммоль/л (p = 0,045). В контрольной группе выявлены достоверные внутригрупповые различия снижения расчетного значения разности сильных ионов (еSID) при сравнении между 0 и 6 ч (p = 0,04), а также между 0 и 48 ч (p = 0,02), при этом данный показатель достоверно не различался при межгрупповом сравнении. В группе СР достоверное снижение еSID по сравнению с исходными значениями наблюдалось только на 6 ч (p = 0,003). На момент окончания вмешательства в группе СР отмечена несколько более высокая концентрация лактата, чем в контрольной группе: 1,5 (0,9–2,5) и 0,8 (0,6–2,4) ммоль/л соответственно (p = 0,04) (табл. 2).
| Показатель | Группа | Исходно | 6 ч | 48 ч |
|---|---|---|---|---|
| Креатинин, мкмоль/л |
Контроль | 89 (84–114) | 83 (76–89) | 82 (73–97) |
| СР | 93 (76–110) | 95 (82–105) | 86 (67–112) | |
| Частота ОПП I,1 (n, %) |
Контроль | – | 0 (%) | 0 (%) |
| СР | – | 1 (6,7) | 2 (13,3) | |
| Мочевина, ммоль/л |
Контроль | 5,7 (3,5–6,6) | 4,2 (2,9–5,2) | 2,9 (2,4–3,7)* |
| СР | 5,1 (4,4–5,6) | 4,1 (2,9–5,1) | 4,8 (3,5–6,7) | |
| Натрий, ммоль/л |
Контроль | 139 (137–140) | 139 (138–141) | 137 (134–138) |
| СР | 139 (138–140) | 137 (136–138) | 138 (134–140) | |
| eSID, ммоль/л |
Контроль | 33 (28–34) | 27 (23–30)† | 27 (25–34)† |
| СР | 30 (29–32) | 26 (26–27)† | 28 (26–29) | |
| pH, отн. |
Контроль | 7,35 (7,31–7,39) | 7,35 (7,29–7,38) | 7,35 (7,31–7,38) |
| СР | 7,34 (7,30–7,38) | 7,34 (7,27–7,38) | 7,40 (7,38–7,48) | |
| NGAL, нг/мл |
Контроль | 5,6 (4,6–8,9) | 9,2 (7,3–12,1)†* | 5,9 (4,5–7,0)*‡ |
| СР | 5,1 (3,7–8,0) | 7,1 (4,2–8,2)† | 3,0 (1,8–5,4)†‡ | |
| pro-ENK, нг/мл |
Контроль | 8,1 (3,7–28,4) | 8,6 (3,1–28,2) | 24,9 (3,3–34,0) |
| СР | 9,8 (4,8–21,2) | 13,9 (2,8–29,0) | 16,8 (4,6–34,0) |
Рис. 1. Изменения скорости клубочковой фильтрации и концентрации электролитов в сыворотке крови и моче Примечание: контрольная группа — физиологический раствор (NaCl 0,9 %); группа СР — сбалансированный раствор (Sterofundin-ISO); СКФ — скорость клубочковой фильтрации (клиренс креатинина). * — p < 0,05 при межгрупповом сравнении (тест Манна—Уитни); † — p < 0,05 при внутригрупповом сравнении (тест Уилкоксона) с исходным значением (0 ч). Fig. 1. Changes in glomerular filtration rate and serum and urine concentrations of electrolytes Note: контрольная группа — normal saline (NaCl 0.9 %); группа СР — balanced crystalloid (Sterofundin-ISO); СКФ — the glomerular filtration rate (creatinine clearance). * — p < 0.05 in the intergroup comparison (Mann—Whitney test); † — p < 0.05 in the intragroup comparison (Wilcoxon test) with the baseline value (0 hours).
Рис. 2. Изменения концентрации маркеров повреждения почек в плазме крови и моче Примечание: Контрольная группа — физиологический раствор (NaCl 0,9 %); Группа СР — сбалансированный кристаллоид (Sterofundin-ISO); NGAL — липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов; pro-ENK — проэнкефалин; * — p < 0,05 при межгрупповом сравнении (тест Манна—Уитни); † — p < 0,05 при внутригрупповом сравнении (тест Уилкоксона) с исходным значением (0 ч). Fig. 2. Changes in the plasma and urine concentrations of renal injury biomarkers Note: Контрольная группа — normal saline (NaCl 0.9 %); Группа СР — balanced crystalloid (Sterofundin-ISO); NGAL — neutrophil gelatinase-associated lipocalin; pro-ENK — proenkephalin; * — p < 0.05 for the intergroup comparison (Mann—Whitney test); † — p < 0.05 for the intragroup comparison (Wilcoxon test) compared with the baseline value (0 hours).
| Показатель | Группа | Исходно | 6 ч | 48 ч |
|---|---|---|---|---|
| FENa,1 % | Контроль | 0,72 (0,58–1,12) | 1,78 (1,29–4,34) | 0,86 (0,18–1,76) |
| СР | 0,73 (0,41–1,53) | 1,08 (0,61–1,86) | 0,82 (0,36–1,40)* | |
| FECl,2 % | Контроль | 1,22 (0,78–1,60) | 2,80 (1,50–5,73) | 1,26 (0,51–2,31) |
| СР | 0,83 (0,52–1,65) | 1,57 (1,02–2,06) | 1,08 (0,49–2,18) | |
| FEU,3 % | Контроль | 37 (33–50) | 44 (30–58) | 51 (36–100) |
| СР | 40 (21–45) | 37 (30–42) | 30 (28–38)* | |
| NGAL мочи, нг/мл | Контроль | 23,3 (17,1–75,6) | 21,4 (18,1–149,4)* | 10,2 (4,6–22,2) |
| СР | 24,4 (15,2–61,1) | 13,5 (5,9–22,2)† | 7,5 (2,9–10,1)† | |
| Pro-ENK мочи, нг/мл | Контроль | 3,3 (1,8–4,8) | 3,9 (2,3–5,3) | 3,3 (2,5–4,6) |
| СР | 4,7 (2,1–6,2) | 2,5 (1,8–7,4) | 2,3 (1,8–2,9) |
Гломерулярная функция и биохимические показатели мочи
Фракционная экскреция хлорида и мочевины коррелировали между собой достоверно значимо в контрольной группе (rho = 0,82; р < 0,001), достигая пика через 48 ч после вмешательства. При этом мы наблюдали достоверные внутригрупповые различия c Cl– мочи на 6 ч как в контрольной группе, так и в группе СР. Повышение концентрации хлорида мочи отмечали в обеих группах, однако в контрольной группе концентрация хлоридов мочи была выше, чем в группе СР (р = 0,019 для контрольной группы и р = 0,035 для СР). В контрольной группе зарегистрировали повышение концентрации натрия в моче на 6 ч и ее снижение на 48 ч (р = 0,013 и р = 0,017 соответственно). В группе СР повышение Na+ мочи отмечали лишь на 6 ч (р = 0,03) (рис. 1, табл. 3). Мы не наблюдали достоверных межгрупповых различий в концентрациях хлорида и натрия в моче.
Маркеры ренального повреждения и репарации
Исходные концентрации NGAL и pro-ENK в сыворотке и моче не показали достоверных различий между группами (рис. 2, табл. 2, 3). Концентрация NGAL была достоверно выше на 6 и 48 ч в сыворотке пациентов контрольной группы и на 6-й ч после вмешательства — в моче пациентов контрольной группы (рис. 2, табл. 3).
В контрольной группе отмечали значимое внутригрупповое повышение концентрации NGAL в сыворотке крови на 6-й ч по сравнению с 0 ч (p < 0,005), в то время как концентрация данного маркера как в крови, так и в моче в группе СР к 48 ч достоверно снижалась (p < 0,003) (табл. 2, 3, рис. 2). Мы не наблюдали значимых меж- и внутригрупповых различий в концентрации pro-ENK в сыворотке и моче. Через 48 ч после вмешательства в группе СР отмечена значимая корреляция концентраций pro-ENK в сыворотке и в моче (rho = 0,57; р < 0,05), а также pro-ENK и NGAL в моче (rho = 0,72; р < 0,05).
Для всех пациентов, без разделения на группы, наблюдалась корреляция концентраций NGAL в моче и в сыворотке на 6 ч (rho = 0,49; р < 0,05). В контрольной группе получена значимая корреляция между фракционной экскрецией натрия и NGAL в моче на 0 ч (до вмешательства; rho = 0,84; р < 0,001) и 6 ч (rho = 0,67; р < 0,05), в группе СР — фракционной экскреции натрия и pro-ENK сыворотки на 6 ч (rho = 0,59; р < 0,05). Перед операцией отмечали корреляции в контрольной группе между фракционной экскрецией хлорида и pro-ENK сыворотки (rho = 0,63; р < 0,015) и между фракционной экскрецией хлорида и pro-ENK мочи (rho = 0,66; р < 0,01), а также корреляцию фракционной экскреции хлорида и NGAL мочи (rho = 0,84; р < 0,0001).
Инфузионная терапия, гидробаланс и гемодинамика
Объем интраоперационной инфузии с учетом растворителей и носителей препаратов в контрольной группе составил 4132 (3642–5816) мл, а в группе СР — 4690 (3423–6535) мл и значимо не различался (р = 0,48).
К концу первых суток послеоперационного периода объем инфузии с учетом растворителей в контрольной группе составил 2458 (1920–3475) мл, в группе СР — 2277 (1810–4191) мл (р = 0,56).
За период оперативного вмешательства гидробаланс достиг 3180 (2438–4575) мл в контрольной группе, в группе СР — 3600 (2550–4314) мл. Гидробаланс к 6 утра следующих суток после вмешательства составил в контрольной группе 950 (50–1450) мл, в группе СР — 1200 (850–2563) мл и значимо не различался. Гидробаланс на утро вторых суток после вмешательства в контрольной группе находился на уровне –14 (–300…+300) мл, в группе СР — 600 (103–1700) мл, также без значимых межгрупповых различий.
Значения среднего артериального давления в контрольной группе на начало и окончание вмешательства, а также на 6-й ч послеоперационного периода составили 98 (93–108), 87 (79–92) и 92 (78–95) мм рт. ст., а в группе СР — 98 (93–108), 85 (76–92) и 90 (77–98) мм рт. ст. соответственно, значимо не различаясь. В ходе проведения вмешательства инфузия норадреналина (0,12 (0,07–0,18) мкг/кг/мин) потребовалась 60 % пациентов в контрольной группе и 66,7 % пациентов в группе СР (p = 0,7).
Обсуждение
Послеоперационное ОПП — распространенное угрожающее жизни осложнение хирургических вмешательств высокого риска [31, 32]. Ключевыми факторами риска послеоперационного ОПП остаются возраст, хроническая болезнь почек, сахарный диабет, анемия и интраоперационная гипотензия [31]. В ряде случаев ОПП протекает скрыто в виде транзиторной гломерулярной и тубулярной дисфункции [33], при этом сбалансированные инфузионные растворы могут ограничить повреждающее влияние гиперхлоремии и ацидоза [34]. Новизна нашего исследования состоит в демонстрации влияния типа инфузионной среды на транзиторную субклиническую реакцию со стороны биомаркеров гломерулярного и тубулярного повреждения после обширных продолжительных абдоминальных вмешательств высокого риска.
В наше контролируемое пилотное исследование были включены пациенты с тяжелыми неонкологическими (калькулезный панкреатит) и онкологическими заболеваниями гепатопанкреатобилиарной зоны, требующие планового оперативного резекционного вмешательства высокого риска в условиях общей анестезии. В результате рандомизации в группе СР наблюдалось незначимое преобладание пациентов онкологического профиля без достоверных межгрупповых различий в остальных демографических характеристиках. В контрольной группе зарегистрировали два летальных случая, связанные с ранними хирургическими осложнениями. Необходимо отметить отсутствие достоверных межгрупповых различий в объеме интра- и послеоперационной инфузии, а также кумулятивном гидробалансе.
Независимо от группы исследования в процессе подготовки к оперативному вмешательству пациенты получали вспомогательную инфузионную терапию, включающую 0,9 % раствор NaCl, что могло послужить причиной выявленного у ряда пациентов повышения концентрации хлорида сыворотки с переходом значений в «серую зону» (106–110 ммоль/л включительно) к моменту начала вмешательства. При плановом поступлении в стационар также у ряда пациентов отмечены признаки ранних стадий хронической болезни почек и снижение почечного функционального резерва с уменьшением скорости клубочковой фильтрации до значений зоны компенсации (50–80 мл/мин). Последние нарушения можно объяснить влиянием паранеопластического синдрома у пациентов с онкопатологией [35].
В контрольной группе изотонического NaCl концентрация Cl– в сыворотке достоверно повышалась к 6 и 48 ч после вмешательства, тогда как в группе СР наблюдали менее выраженное нарастание Cl– через 6 ч после оперативного вмешательства, а через 48 ч медиана концентрации Cl– достигла 111 ммоль/л. Можно предположить, что подобные отличия связаны с более высокой концентрацией Cl– в 0,9 % NaCl (154 ммоль/л) по сравнению с СР (127 ммоль/л). Отсроченное повышение Cl– в группе СР может быть связано с тем, что по прошествии 6 ч послеоперационного периода пациенты получали инфузионную терапию на усмотрение лечащего врача, при этом дежурный персонал чаще использовал 0,9 % NaCl.
Значимые межгрупповые отличия показателя избытка (дефицита) бикарбоната в конце оперативного вмешательства также могут быть объяснены применением сбалансированного раствора: в контрольной группе избыток (дефицита) бикарбоната составил –5,5 (–6,6…–4,8) ммоль/л, тогда как в группе СР показатель был достоверно ниже — –4,5 (–4,9…–3,7) ммоль/л (p = 0,045). При нулевом значении eSID 0,9 % раствор NaCl лишен заместителей слабых кислот и может вызывать дилюционный ацидоз [36]. Вместе с тем в нашем исследовании мы не выявили ассоциации метаболического ацидоза и гиперхлоремии, что, вероятно, связано с плановым характером оперативного вмешательства, относительно небольшими различиями в концентрации хлорида между рабочим СР и 0,9 % NaCl и сравнительно небольшой инфузионной нагрузкой. При либеральной инфузионной терапии в ряде исследований доказано, что введение физиологического раствора вызывает метаболический гиперхлоремический ацидоз [37].
Пациенты контрольной группы показали достоверное внутригрупповое снижение расчетного значения eSID при сравнении начального этапа со значениями на 6-й и 48-й ч в послеоперационный период, чего не наблюдалось в группе СР; при этом данный показатель достоверно не различался при межгрупповом сравнении. Этот результат может быть связан с несколько более высокими значениями Cl– в группе СР на начало исследования. Так, по данным исследований повышение концентрации хлорида сыворотки снижает показатель eSID [12].
Нами были выявлены значимые межгрупповые различия фракционной экскреции хлорида при отсутствии таковых в отношении фракционной экскреции натрия, что может указывать на значимо большую «хлоридную угрозу» изотонического раствора NaCl в сравнении с СР (154 против 127 ммоль/л, концентрация хлорида в СР на 18 % меньше). При этом с учетом заявленной концентрации натриевая нагрузка серьезно не отличалась (154 ммоль/л для 0,9 % NaCl и 145 ммоль/л для Sterofundin-ISO; приблизительно на 6 % меньше).
Значимое повышение концентрации мочевины в группе СР может быть связано с относительным дефицитом внеклеточной жидкости на фоне меньшего заместительного эффекта СР, что обусловлено относительно низкой результирующей тоничностью раствора и менее выраженной ретенцией внесосудистой жидкости [38]. Фракционная экскреция мочевины была достоверно выше в контрольной группе, что может быть объяснено развитием ренальных (паренхиматозных) нарушений и замещением экскреции мочевины на таковую, необходимую для выведения избытка хлорида. При этом более низкая фракционная экскреция мочевины в группе СР возникала вследствие преренального компромисса (относительный дефицит внеклеточной жидкости на фоне введения СР) [39].
Для выявления скрытого субклинического риска ОПП (стадия 0) мы исследовали современные маркеры гломерулярного и тубулярного повреждения почек в сыворотке крови и моче. Было выявлено достоверное повышение NGAL в сыворотке пациентов контрольной группы на 6-й и 48-й ч в послеоперационный период, что на фоне отсутствия формальных критериев ОПП по KDIGO можно расценивать как скрытое субклиническое гломерулярное повреждение. Поступление избытка ионов хлорида с 0,9 % раствором натрия хлорида оказывает воздействие через систему плотного места (macula densa) с развитием констрикции приносящего сосуда клубочка (vas afferens) и формированием обратимой транзиторной недостаточности гломерулярной фильтрации [12]. Стоит отметить, что NGAL ранее был исследован у кардиохирургических пациентов, в том числе педиатрических, где через два часа после операции аортокоронарного шунтирования концентрация этого маркера значимо повышалась в случае послеоперационного ОПП [25]. Вместе с тем клиническая ценность NGAL может быть ограничена вследствие снижения специфичности последнего при сопутствующих заболеваниях. Так, концентрация NGAL может повышаться при сахарном диабете, инфекции и хронических заболеваниях почек, а исследования в гетерогенных хирургических группах не смогли выявить связь между NGAL и ОПП [40].
Примечательно, что при повреждении ренальных канальцев происходит повышение уровня NGAL как в сыворотке, так и в моче [8]. В нашем исследовании также выявлено достоверное транзиторное повышение концентрации NGAL в моче пациентов контрольной группы на 6-й ч в послеоперационный период, что может характеризовать элементы тубулярного скрытого повреждения в ответ на поступление избытка хлорида, в то время как в группе СР уровень NGAL в моче снижался.
Нами не было обнаружено достоверных меж- и внутригрупповых различий в концентрации pro-ENK. Важно отметить, что ранее динамика концентрации NGAL и pro-ENK не исследовалась в ранний послеоперационный период обширных хирургических вмешательств, при этом применение сбалансированных растворов сопровождалось субклиническими признаками уменьшения тубулярного повреждения и потребности в ренальной репарации.
Ограничениями нашей работы являются относительно малое количество пациентов и возможность использования в группах различных кристаллоидных растворов на усмотрение дежурного врача, начиная с 6 ч после вмешательства, что могло отразиться на конечных результатах работы.
Выводы
В пилотном контролируемом исследовании нами было выявлено, что показатель NGAL достигает своего пика через 6 ч после обширных абдоминальных вмешательств как в сыворотке, так и в моче, что может указывать на транзиторную послеоперационную гломерулярную и тубулярную дисфункцию, соответственно, при этом концентрации этого маркера значимо ниже в группе сбалансированных растворов. Несмотря на отсутствие повышения концентрации креатинина и снижения скорости клубочковой фильтрации, применение изотонического раствора натрия хлорида для периоперационной инфузионной терапии может сопровождаться транзиторной гиперхлоремией и субклинической смешанной дисфункцией нефронов, тогда как использование сбалансированных растворов уменьшает выраженность этих нарушений. Необходимо дальнейшее исследование подходов к предупреждению послеоперационного ОПП и поиск оптимальных маркеров для его более раннего выявления.
Конфликт интересов. Авторы заявляют о конфликте интересов в связи с поддержкой исследования грантом «Молодые ученые Поморья» в 2020 г. и грантом, направленным на финансирование расходов на реализацию проекта в сфере здравоохранения от 11.06.2020 г.
Disclosure. The authors declare competing interests due supporting the research by the grant «Young Scientists of Pomorye», 2020; and grant aimed at financing the costs of a project «Healthcare», June 11, 2020.
Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. All authors according to the ICMJE criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Этическое утверждение.Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России, Архангельск, протокол № 04/06-20 от 4.06.2020 г.
Ethics approval. This study was approved by the local Ethical Committee of the Northern State Medical University, Arkhangelsk (reference number: 04/06-20. 04.06.2020).
Информация о финансировании. Исследование поддержано грантом «Молодые ученые Поморья» в 2020 г. и грантом, направленным на финансирование расходов на реализацию проекта в сфере здравоохранения от 11.06.2020 г.
Funding source. The research was supported by the grant «Young Scientists of Pomorye», 2020; a grant aimed at financing the costs of a project «Healthcare», June 11, 2020.
Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить у корреспондирующего автора по обоснованному запросу.
Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are available from the corresponding author upon a reasonable request.
Благодарности: выражаем благодарность сотрудникам ГБУЗ АО «Вторая городская клиническая больница скорой медицинской помощи» г. Северодвинска Архангельской области Шишкиной М.В. и Черновой Т.В. за неоценимый вклад в проведение исследования.
Acknowledgments: We would like to express our gratitude to the staff of Clinical Emergency Hospital No. 2, Severodvinsk, Dr. Marina V. Shishkina and Dr. Tatiana V. Chernova for their invaluable contribution to the study.
