Введение
Острое повреждение почек (ОПП) остается одним из наиболее тяжелых и часто встречающихся осложнений у пациентов, перенесших кардиохирургические вмешательства. По обобщенным данным литературы, ОПП возникает у 20–30 % пациентов после операций на сердце в общей популяции. У больных же с уже имеющейся хронической болезнью почек (ХБП) риск практически удваивается и может достигать в среднем 40–50 % [1, 2].
Тяжелые формы ОПП, требующие проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ), в общей кардиохирургической выборке встречаются у 2–5 % пациентов, однако у лиц с выраженной ХБП (3б–5-я стадии) этот показатель нередко превышает 15–20 %, в отдельных случаях доходя до 30 % [3]. Внутрибольничная летальность при развитии диализ-зависимого ОПП достигает 40–60 %, а по некоторым данным, и выше. Кроме того, даже при относительно мягком течении ОПП, сопровождающемся незначительным (на 25–50 %) приростом креатинина, отмечают 2–3-кратное увеличение риска летального исхода в послеоперационный период [4].
По итогам ряда ретроспективных исследований возникновение ОПП на фоне ХБП ассоциировано с ростом госпитальной смертности в 3–8 раз по сравнению с пациентами, у которых не развивается почечное повреждение [5]. Дополнительно у таких пациентов нередко наблюдается заметное увеличение продолжительности пребывания в отделении реанимации, а также повышается риск повторных госпитализаций и формирования длительной почечной дисфункции. Примерно у 20–25 % пациентов, перенесших эпизод ОПП, происходит ускоренное прогрессирование исходной ХБП вплоть до терминальной стадии почечной недостаточности, что требует проведения программного гемодиализа [6].
В последние годы все больше внимания уделяется мерам профилактики ОПП у больных с ХБП, так как именно предотвращение или максимально раннее выявление почечного повреждения рассматриваются как наиболее эффективный путь снижения заболеваемости и летальности [7–9]. Тем не менее, несмотря на успехи в разработке комплексных алгоритмов ведения подобных пациентов [10, 11], проблема ОПП у кардиохирургических больных с ХБП остается далекой от своего решения, и необходимость дальнейших исследований в этой области сохраняется. Любая, даже частичная оптимизация профилактики способна обеспечить значимое сокращение летальных исходов и улучшить долгосрочный прогноз у данной категории больных.
Функциональный почечный резерв (ФПР) — это способность почек увеличивать скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в ответ на метаболическую стимуляцию, например, при введении аминокислот [12]. Активация ФПР обеспечивается рядом механизмов: вазодилатацией афферентных артериол, стимуляцией продукции NO и РААС, усилением секреции инсулина, глюкагона, простагландинов, а также подавлением тубулогломерулярной обратной связи [13, 14]. У пациентов с сохранной функцией почек стимуляция ФПР с помощью аминокислот может способствовать улучшению почечной перфузии и снижению риска ОПП [15]. Однако считается, что при ХБП резервные механизмы истощаются, что снижает способность почек к адаптации в условиях операционного стресса [16].
Цель исследования
Оценить влияние периоперационной внутривенной инфузии аминокислот на функцию почек у пациентов с ХБП, перенесших кардиохирургические операции с искусственным кровообращением (ИК).
Материалы и методы
В рамках проведения проспективного одноцентрового рандомизированного простого слепого плацебо-контролируемого клинического исследования было рекрутировано для участия 132 пациента с ХБП, определенной согласно критериям KDIGО 2012, которым впервые выполнялась плановая кардиохирургическая операция с применением ИК с 26.01.2021 по 21.12.2024.
Первичной конечной точкой является СКФ как наиболее признанная характеристика функционального состояния почек. Вторичные конечные точки: частота, длительность и степень тяжести ОПП, объем диуреза и потребность в диуретической терапии, длительность госпитализации и время пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии.
Данное исследование является одноцентровым и проводилось на базе кардиохирургического отделения и отделений анестезиологии-реанимации Университетской клинической больницы № 1 Сеченовского Университета. Протокол исследования был утвержден локальным этическим комитетом Сеченовского Университета (протокол № 01-21 от 22.01.2021). Регистрация в международных реестрах клинических исследований не проводилась. Данное исследование было описано в соответствии с рекомендациями CONSORT [17].
Критерии включения
- Пациенты в возрасте от 18 до 75 лет.
- Наличие ХБП c 1-й стадии по стадию 3б согласно классификации KDIGO.
- Кардиохирургическая операция с использованием ИК.
- Время проведения пациента в отделении реанимации и интенсивной терапии > 12 ч.
- Наличие добровольного информированного согласия.
Критерии невключения
- Участие пациента в другом рандомизированном исследовании.
- Декомпенсированный сахарный диабет.
- Тяжелая печеночная недостаточность (> 7 баллов по шкале Чайлда—Пью).
- Беременные и кормящие пациентки.
- Острая сердечно-сосудистая недостаточность.
- Шок любой этиологии.
- Гиперчувствительность на раствор аминокислот в анамнезе.
Критерии исключения
- Отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании.
- Впервые выявленная гиперчувствительность, в том числе и аллергические реакции на раствор аминокислот.
- Подключение пациента к ВА-ЭКМО.
- Декомпенсированный метаболический ацидоз.
Расчет размера выборки
Согласно результатам анализа данных литературы, минимально значимое отклонение, по данным других исследований, по изучаемой теме составляет 6,6 мл/мин/1,73 м2 [18]. Однако наша выборка пациентов была шире и включала пациентов с ХБП 1–3б стадии, она является более вариативной, следовательно, ожидаемое минимально значимое отклонение составило 8 мл/мин/1,73 м2, а стандартное отклонение — 15. Исходя из этих данных, необходимый размер выборки для обеспечения мощности более чем 80 % с учетом 20 % поправки на ненормальность распределения составил 66 пациентов на каждую группу. Для расчета размера выборки использовалась формула расчета объема выборки для сравнения двух независимых средних [19].
\[n=\frac{(Z_{\alpha/2}+Z_\beta)^2\times(s_1^2+s_2^2)}{\Delta^2},\]
где n — объем выборки; Zα/2 — квантиль нормального распределения для уровня значимости (обычно 1,96 при p = 0,05); Zβ/2 — квантиль нормального распределения для мощности (например, 0,84 при 80 %); s12 и s22 — дисперсии (квадрат стандартного отклонения) для двух групп; Δ — минимально значимая разница между группами.
Рандомизация
Пациенты были рандомизированы на 2 группы. Рандомизацию пациентов осуществляли методом запечатанных непрозрачных конвертов. Последовательность распределения по группам формировалась независимым исследователем, не участвовавшим в лечении и наблюдении пациентов, с использованием генератора случайных чисел Research Randomizer. Конверты были подготовлены до начала набора пациентов в исследование, их количество соответствовало расчетному размеру выборки. Каждый конверт содержал одно кодовое слово с названием группы исследования и хранился у ответственного сотрудника. Утром в день операции один слепо выбранный конверт вскрывал анестезиолог, не участвовавший в лечении пациента, содержимое конверта не разглашалось. Таким образом, пациенты слепо включались в группы. С учетом исключения пациентов из исследования по различным причинам в каждую группу вошло по 66 пациентов. Более подробно рандомизация пациентов изображена на рис. 1.
Рис. 1. Блок-схема CONSORT Примечание: ВА-ЭКМО — веноартериальная экстракорпоральная мембранная оксигенация; ИК — искусственное кровообращение; ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии; ХБП — хроническая болезнь почек. Fig. 1. Flow diagram CONSORT Note: ВА-ЭКМО — veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation; ИК — cardiopulmonary bypass; ОРИТ — intensive care unit; ХБП — chronic kidney disease.
В первой группе (n = 66) проводилась непрерывная внутривенная капельная инфузия раствора аминокислот Аминовен 10 %, Фрезениус Каби (Австрия, МНН — аминокислоты для парентерального питания) в объеме 2 г/кг/сут (20 мл/кг/сут) идеальной массы тела сразу после индукции анестезии и в течение первых 24 ч через центральный венозный катетер, установленный во внутренней яремной вене.
Во второй группе (n = 66) непрерывная внутривенная капельная инфузия раствора плацебо (сбалансированный кристаллоидный раствор — Стерофундин изотонический в дозе 20 мл/кг/сут, Б.Браун [Германия, МНН — калия хлорид + кальция хлорид + магния хлорид + натрия ацетат + натрия хлорид + яблочная кислота]) сразу после индукции анестезии и в течении первых 24 ч через центральный венозный катетер, установленный во внутренней яремной вене.
Ослепление
Проводилось одностороннее ослепление. Пациенты и исследователи, осуществлявшие сбор и анализ клинических и лабораторных данных, не знали о принадлежности пациентов к группе вмешательства или контроля. Ввиду различий во внешнем виде растворов персонал, выполнявший инфузию, не мог быть ослеплен, однако растворы были помещены в непрозрачный контейнер с целью сокрытия наименований для пациентов. Для минимизации систематической ошибки назначение растворов проводилось строго по коду рандомизации, а регистрация параметров инфузии осуществлялась по единым стандартизированным протоколам. Расшифровка кодов выполнялась только после завершения набора пациентов.
Статистический анализ
Формирование базы данных происходило при помощи программы Microsoft Excel и «Яндекс Таблицы». Статистическая обработка данных проводилась в Python 3.12 с использованием следующих библиотек: pandas, numpy, statsmodels, scikit-learn. Для определения распределения использовали тест Шапиро—Уилка. При проверке статистических гипотез критический уровень значимости установлен на уровне 0,05. Для описания рядов полученных результатов исследования использованы следующие характеристики: медиана (Ме), межквартильный размах (Q1;Q3), 95%-й доверительный интервал (95% ДИ), среднее значение (M) и стандартное отклонение (SD). Для проверки гомогенности дисперсий использовали тест Левена. Достоверность различий до лечения и после него в одной группе определяли при помощи парного критерия Уилкоксона. Достоверность различий величин в двух независимых группах при неправильном распределении проверяли при помощи U-критерия Манна—Уитни. Анализ категориальных переменных проводили с помощью хи-квадрат теста или z-теста. Для сравнения частот развития осложнений между группами применяли точный критерий Фишера. При нечувствительности точного критерия Фишера, например, из-за малого размера выборки, применялся z-тест. Для оценки влияния инфузии смеси аминокислот на риск развития ОПП, а также для анализа предикторов его возникновения рассчитывались отношения шансов (ОШ) с 95% ДИ. Анализ выполнялся как для общей частоты ОПП, так и отдельно для тяжелых форм. Для категориальных переменных использовались таблицы сопряженности с расчетом ОШ, отношения рисков (ОР) и определением уровня значимости по точному критерию Фишера. Оценка предикторов проводилась в формате однофакторной логистической регрессии: для бинарных признаков ОШ отражало вероятность развития события при наличии фактора по сравнению с его отсутствием, а для количественных переменных рассчитывалось за фиксированную единицу изменения.
Оценка данных
Согласно данным, представленным в табл. 1 и 2, по основным демографическим параметрам, наличию сопутствующей патологии, предоперационной функции почек, в том числе степени тяжести ХБП, объему оперативного вмешательства группы не различались между собой. Отсутствие достоверных различий в исходном состоянии больных доказано на основании статистической обработки характеристик и показателей, которые признаны в качестве факторов, потенциально влияющих на исход лечения [2, 20].
| Характеристики пациентов | Группа с инфузией
аминокислот, медиана (Q1; Q3) |
Группа контроля, медиана (Q1; Q3) |
р |
|---|---|---|---|
| Средний возраст | 65 (60; 71) | 66 (60,2; 69) | 0,643 |
| Пол | Мужской n = 42 (63,64 %) |
Мужской n = 38 (57,58 %) |
0,477 |
| ИМТ | 26,8 (24,24; 28,67) | 26,8 (24,84; 30,6) | 0,232 |
| Сахарный диабет 2-го типа | n = 9 (13,23 %) | n = 12 (18,46 %) | 0,408 |
| Сахарный диабет 1-го типа | n = 3 (4,41 %) | n = 2 (3,07 %) | 0,685 |
| Наличие ГБ | n = 55 (83,3 %) | n = 57 (86,4 %) | 0,627 |
| АГ 1-й степени | n = 42 (63,64 %) | n = 46 (69,7 %) | 0,460 |
| ФВ % | 57 (50,5; 61,75) | 55 (48,5; 60,75) | 0,439 |
| Наличие ХСН | n = 50 (75,8 %) | n = 51 (77,3 %) | 0,837 |
| ХСН 3 ФК (NYHA) | n = 15 (22,73 %) | n = 14 (21,21 %) | 0,833 |
| Наличие ФП | n = 16 (24,24 %) | n = 15 (22,72 %) | 0,837 |
| Предоперационная функция почек | |||
| СКФ, мл/мин/1,73 м2 | 63 (53; 72) | 63,5 (53,5; 71) | 0,822 |
| Креатинин, мкмоль/л | 99 (85,25; 112) | 99 (83,75; 109,75) | 0,909 |
| Клиренс креатинина, мл/мин/1,73 м2 | 66 (57,25; 79,5) | 67,5 (60; 79,75) | 0,458 |
| Мочевина, ммоль/л | 6,34 (5,37; 7,45) | 6,65 (5,4; 8,27) | 0,287 |
| Объем диуреза, мл/сут | 1900 (1800; 2275) | 1900 (1700; 2100) | 0,352 |
| Потребность в фуросемиде, % | n = 14 (21,21 %) | n = 11 (16,66 %) | 0,505 |
| Потребность в верошпироне, % | n = 23 (34,85 %) | n = 22 (33,33 %) | 0,854 |
| Потребность в торасемиде, % | n = 12 (18,18 %) | n = 14 (21,21 %) | 0,661 |
| Стадия ХБП (KDIGO) | |||
| ХБП 1 | n = 5 (7,58 %) | n = 6 (9,09 %) | 0,753 |
| ХБП 2 | n = 34 (51,52 %) | n = 35 (53,03 %) | 0,861 |
| ХБП 3а | n = 21 (31,82 %) | n = 21 (31,82 %) | 1 |
| ХБП 3б | n = 6 (9,09 %) | n = 4 (6,06 %) | 0,511 |
| Операция | Группа с инфузией аминокислот | Группа контроля | p |
|---|---|---|---|
| АКШ, МКШ с ИК | n = 16 (24,24 %) | n = 22 (33,33 %) | 0,248 |
| На одном клапане сердца | n = 23 (34,85 %) | n = 21 (31,85 %) | 0,711 |
| На 2 и более клапанах | n = 4 (6,06 %) | n = 4 (6,06 %) | 1,000 |
| На восходящей аорте | n = 16 (24,24 %) | n = 13 (19,7 %) | 0,528 |
| АКШ + клапанная коррекция | n = 7 (10,61 %) | n = 6 (9,09 %) | 0,770 |
После катетеризации лучевой артерии и обеспечения инвазивного мониторинга гемодинамики, преоксигенации 80 % кислородом через лицевую маску проводили индукцию анестезии фентанилом в дозе 0,2 мг, кетамином в дозе 50 мг, мидазоламом в дозе 10 мг, пропофолом в дозе 1–2 мг/кг, рокурония бромидом в дозе 0,6 мг/кг. Поддержание анестезии обеспечивалось севофлураном 0,8–1,5 МАК, а во время ИК — рокурония бромидом в дозе 0,15 мг/кг, фентанилом в дозе 0,1–0,2 мг каждые 40–60 мин, инфузией пропофола 3–5 мг/кг/ч. Всем пациентам с помощью наркозно-дыхательного аппарата Dräger Atlan A350 (Drägerwerk AG & Co. KGaA, Германия) проводилась протективная искусственная вентиляция легких (ИВЛ) в режиме принудительной вентиляции с управлением по давлению (PCV) со следующими параметрами: FiO2 40–50 %, дыхательный объем 6–8 мл на 1 кг идеальной массы тела, ПДКВ 5–8 см вод. ст., частота дыхания 10–14 в минуту для достижения SpO2 ≥ 95 % и нормокапнии. При выраженной кровопотере применялась реинфузия аутокрови аппаратом XTRA (SORIN GROUP, LivaNova, Италия). Для принятия решения об объеме трансфузионной и гемостатической терапии применялась ротационная тромбоэластометрия ROTEM Delta (Tem Innovations GmbH, Германия).
ИК проводилось на аппаратах Stockert S3 и Stockert S5 (SORIN GROUP, LivaNova, Германия) с интегрированной приставкой-газоанализатором в реальном времени CDI500 (Terumo, США) и оксигенатором Affinity NT (Medtronic, США). Подключение ИК осуществлялось по схеме «восходящая аорта — правое предсердие». При невозможности канюляции восходящей аорты использовались альтернативные варианты центрального подключения. Остановка кровообращения и защита миокарда осуществлялись посредством фармакохолодовой кардиоплегии раствором Кустодиол или кровяной кардиоплегии по Калафиоре или по методике Del Nido. Объемная скорость перфузии выбиралась в зависимости от площади поверхности тела пациента. Перфузия проводилась в режиме нормотермии или спонтанной гипотермии.
После окончания операции пациентов переводили в отделение реанимации, где проводились интенсивная терапия, мониторинг витальных функций и лабораторный контроль. Инфузионная терапия была направлена на поддержание адекватной перфузии и эуволемии. При необходимости осуществлялась вазопрессорная и кардиотоническая поддержка. Отлучение от ИВЛ и экстубация проводились при достижении адекватной гемодинамики, ясного сознания и восстановлении эффективного спонтанного дыхания. При выраженной кровопотере осуществлялась трансфузионная терапия и реинфузия аутокрови аппаратом XTRA (SORIN GROUP, LivaNova, Италия). Также проводились коррекция нарушений электролитного баланса и кислотно-основного состояния и поддержание нормогликемии. ЗПТ проводилась при помощи аппарата Prismaflex (Baxter International Inc., Швеция) сета ST 150 (Baxter International Inc., Швеция) в режиме продолжительной вено-венозной гемодиафильтрации (CVVHDF) и с использованием предилюции и антикоагуляции нефракционированным гепарином.
Результаты
При анализе данных, представленных в табл. 3, не было выявлено достоверных различий между основной и контрольной группами в течение интраоперационного периода. Показатели, традиционно рассматриваемые как факторы риска послеоперационного ухудшения функции почек, такие как длительность оперативного вмешательства, продолжительность ИК, объем интраоперационной кровопотери, а также объем трансфузий компонентов крови, не отличались между группами статистически значимо.
Аналогичным образом при сравнении параметров раннего послеоперационного периода не было выявлено значимых различий по таким показателям, как длительность ИВЛ, объем послеоперационной кровопотери, уровень лактата в крови, а также потребность в вазопрессорной и инотропной поддержке. Все перечисленные параметры ранее были обозначены в литературе как потенциально значимые предикторы развития ОПП у пациентов после операций на сердце [21, 22].
| Характеристики пациентов | Группа с инфузией
аминокислот, медиана (Q1; Q3) |
Группа контроля, медиана (Q1; Q3) |
p |
|---|---|---|---|
| Интраоперационный период | |||
| Длительность операции, ч | 5,35 (4,42; 6) | 5,5 (4,5; 6,0) | 0,706 |
| Время зажима на аорте, мин | 75 (54,75; 102) | 74,5 (53,75; 92,25) | 0,998 |
| Время ИК, мин | 120 (96,25; 141) | 119,5 (87,75; 152) | 0,839 |
| Мин Т тела | 35 (34; 35,6) | 35 (34,2; 35,3) | 0,878 |
| Мин Ht, % | 23,45 (21,6; 25) | 24 (22; 25,97) | 0,446 |
| Мин Hb, г/л | 79 (72; 87) | 82,5 (75; 88) | 0,312 |
| Объем кровопотери, мл | 700 (500; 800) | 600 (500; 800) | 0,787 |
| Объем трансфузии эр. взвеси, мл | 640 (365; 779) | 638 (330; 690) | 0,315 |
| Объем трансфузии СЗП, мл | 900 (632; 1180) | 800 (600; 1024) | 0,205 |
| Реинфузия аутокрови | n = 13 (19,69 %) | n = 14 (21,21 %) | 0,664 |
| Мин СрАД, мм рт. ст. | 57 (53; 62) | 59 (53; 62) | 0,493 |
| Лактат макс., ммоль/л | 2 (1,57; 2,52) | 1.95 (1,6; 2,4) | 0,527 |
| Объем ультрафильтрации на ИК, мл | 2100 (1600; 2300) | 2150 (1362,5; 3175) | 0,894 |
| Частота применения УФ | n = 20 (30,3 %) | n = 26 (39,39 %) | 0,361 |
| Потребность в норэпинефрине | n = 21 (30,43 %) | n = 24 (37,5 %) | 0,389 |
| Потребность в добутамине | n = 24 (36,36 %) | n = 27 (41,54 %) | 0,544 |
| Ранний послеоперационный период | |||
| Длительность ИВЛ, ч | 6,25 (5; 11) | 6,6 (5; 11,37) | 0,453 |
| Мин Ht, % | 29,85 (26,4; 33,6) | 30 (26; 33) | 0,739 |
| Мин Hb, г/л | 106,5 (90,25; 116) | 104 (86,75; 116) | 0,563 |
| Объем кровопотери, мл | 325 (100; 500) | 250 (100; 500) | 0,672 |
| Трансфузия компонентов крови | n = 26 (39,4 %) | n = 23 (34,8 %) | 0,719 |
| Объем трансфузии эр. взвеси, мл | 375 (315; 636) | 580 (370; 645) | 0,287 |
| Объем трансфузии СЗП, мл | 685 (600; 900) | 700 (500; 950) | 0,855 |
| Реинфузия аутокрови | n = 11 (16,7 %) | n = 9 (13,6 %) | 0,808 |
| Мин СрАД, мм рт. ст. | 69,5 (62–74) | 69 (60–76) | 0,881 |
| Потребность в норэпинефрине | n = 14 (20,59 %) | n = 17 (26,15 %) | 0,445 |
| Потребность в добутамине | n = 25 (37,88 %) | n = 24 (36,93 %) | 0,910 |
| Лактат макс., ммоль/л | 2,8 (2,1; 3,7) | 2,6 (2,1; 3,3) | 0,267 |
| ЦВД макс., мм рт. ст | 8 (6; 9) | 7 (6; 9) | 0,297 |
| Глюкоза макс., ммоль/л | 10,3 [8,9; 12,37] | 10,4 (9,1; 11,57) | 0,798 |
| Лейкоциты макс. | 13,65 (11,4; 17,37) | 14,65 (12,2; 18,12) | 0,265 |
Детальное изучение функции почек в послеоперационный период позволило выявить значимые улучшения в группе, получавшей внутривенную инфузию аминокислот. Так, расчетная СКФ была достоверно выше: 64 (54; 77) vs 60 мл/мин/1,73 м² (44; 74) в контрольной группе (p = 0,0005), с размером эффекта в виде разницы медиан +4 мл/мин/1,73 м² (95% ДИ 2–8), что отражает преимущество внутривенной инфузии аминокислот. Более подробное сравнение CКФ в динамике изображено на рис. 2. Параллельно наблюдалось достоверное снижение уровня сывороточного креатинина: в группе вмешательства 96 мкмоль/л (81; 115) vs 101 мкмоль/л (84; 126) в контрольной группе (p = 0,0018). Эти показатели свидетельствуют об улучшении фильтрационной функции почек в группе, получавшей инфузию аминокислот. При оценке клиренса креатинина статистически значимой разницы не обнаружено: 66 (49; 82) в группе вмешательства vs 68 (55; 82) в группе сравнения (p = 0,092).
Рис. 2. Периоперационная динамика скорости клубочковой фильтрации у пациентов исследуемых групп, Me (IQR) Fig. 2. Perioperative dynamics of glomerular filtration rate in the study groups, Me (IQR)
Анализ уровня мочевины в сыворотке крови показал, что инфузия аминокислот положительно влияет на азотистый баланс. Так, в послеоперационный период в группе вмешательства уровень мочевины был достоверно ниже, чем в группе сравнения: 8,0 (6,4; 11,0) vs 8,9 (6,7; 12,4) ммоль/л (p = 0,011). Однако в день операции (день 0), несмотря на увеличение концентрации мочевины в основной группе (8,38 [6,93–10,36] vs 7,82 [6,20–10,07] ммоль/л), статистически значимых различий не выявлено (p = 0,098). При сравнении индекса BUN/Cr (азот мочевины/креатинин) достоверных различий также не отмечено: в группе вмешательства 21,6 (19,8–23,4) vs 19,1 (17,6–21,0) в контрольной группе (p = 0,214).
Анализ объема диуреза в послеоперационный период выявил статистически значимое различие между основной и контрольной группами. В основной группе объем диуреза составил 2100 (1800; 2400) мл, тогда как в группе сравнения — 1900 (1700; 2200) мл (p = 0,0004) при размере эффекта +300 мл (95% ДИ 50–500). Более подробно динамика диуреза в различные послеоперационные сутки представлена на рис. 3.
Рис. 3. Периоперационная динамика объема диуреза у пациентов исследуемых групп, M (95% ДИ) Fig. 3. Perioperative dynamics of urine output in the study groups, M (95% CI)
При анализе применения диуретической терапии в ранний послеоперационный период ее частота оставалась достаточно высокой в обеих группах. Фуросемид назначался как перорально, так и внутривенно струйно в зависимости от клинической ситуации. Применение фуросемида оказалось достоверно выше в контрольной группе — 48,2 vs 30,3 % в основной группе (ОР 0,63; 95% ДИ 0,40–0,97; p = 0,033). Более подробно динамика применения фуросемида в периоперационный период представлена на рис. 4. Спиронолактон и торасемид назначались перорально. Частота назначения спиронолактона была сопоставимой (43,9 и 43,0 %; p = 0,814), как и торасемида (11,2 в основной группе и 11,8 % в контрольной группе; p = 0,807).
Рис. 4. Частота применения фуросемида в периоперационный период у исследуемых групп Fig. 4. Frequency of furosemide use in the perioperative period in the study groups
При анализе дозировок статистически значимые различия также были выявлены только в отношении фуросемида: 40 (35; 60) мг в основной группе и 40 (40; 80) мг в контрольной (p = 0,048). Дозировки спиронолактона (50 [50; 50] мг в обеих группах; p = 0,191) и торасемида (5 [5; 5] мг в основной группе и 5 [5; 7,5] мг в контрольной группе; p = 0,175) значимо не различались.
Сравнительный анализ между пациентами, получавшими инфузию аминокислот, и контрольной группой выявил ряд положительных тенденций в отношении профилактики и течения ОПП.
Частота развития ОПП составила 24,2 % (n = 16) в группе вмешательства и 34,8 % (n = 23) в контрольной группе (ОР 0,70; 95% ДИ 0,42–1,17; p = 0,185), что отражает лишь тенденцию к снижению частоты данного осложнения. При анализе характеристик, ассоциированных с повышением риска развития ОПП в группе контроля, наиболее значимым предиктором в интраоперационный период оказалась длительность ИК: 132,5 (113; 174) у пациентов с ОПП vs 113 (89; 141) мин у пациентов без ОПП (p = 0,005). По данным логистической регрессии, каждые дополнительные 10 мин ИК увеличивали риск развития ОПП на 14 % (ОШ 1,14; 95% ДИ 1,04–1,25). Важным фактором также стала потребность в инотропной поддержке добутамином: ее применение в интраоперационный период регистрировалось у 57,9 пациентов с ОПП vs 30,9 % у пациентов без ОПП (ОШ 3,08; 95% ДИ 1,41–6,71; p = 0,0055). Дополнительно установлено, что у пациентов с ОПП фиксировались более высокие значения максимального центрального венозного давления (8,5 [7; 11] vs 7 [6; 8] мм рт. ст.; p = 0,0013), что отражает перегрузку объемом и потенциальное ухудшение почечной перфузии. В послеоперационный период ведущим фактором риска стала трансфузионная терапия. Так, потребность в любой трансфузии была связана с ростом риска развития ОПП (ОШ 2,91; 95% ДИ 1,34–6,33; p = 0,009), в особенности применение свежезамороженной плазмы (ОШ 3,23; 95% ДИ 1,48–7,06; p = 0,0046). Применение эритроцитной взвеси демонстрировало лишь тенденцию к увеличению риска (ОШ 2,15; 95% ДИ 0,88–5,24; p = 0,097), однако среди пациентов, получавших трансфузию, объемы эритроцитарной массы были достоверно выше в группе с ОПП (640 [480; 693] vs 345 [315; 378] мл в контрольной группе; p = 0,005). Значимыми оказались показатели анемии: минимальный уровень гемоглобина у пациентов с ОПП был ниже (90 [85; 107] vs 108 [94; 118] г/л; p = 0,0015), а минимальный гематокрит — 27,2 (25,1; 31,4) vs 30,8 % (27,0; 34,0) у пациентов без ОПП (p = 0,009). По данным регрессионного анализа, снижение гемоглобина на каждые 10 г/л увеличивало риск развития ОПП на 18 % (ОШ 1,18; 95% ДИ 1,06–1,34; p = 0,002), а снижение гематокрита на каждые 3 % повышало риск на 12 % (ОШ 1,12; 95% ДИ 1,03–1,27; p = 0,009).
Анализ степени тяжести ОПП, результаты которого представлены в табл. 4, показал, что в группе, получавшей аминокислоты, повреждение почек протекало легче. Так, при анализе пациентов, у которых развились только тяжелые формы ОПП (стадии 2 и 3 KDIGO), было обнаружено, что они возникали значительно реже в группе с инфузией раствора аминокислот (7,6 [n = 5] против 21,21 % [n = 14]) в контрольной группе (ОР 0,36; 95% ДИ 0,13–0,98; p = 0,045). Вместе с тем при анализе продолжительности ОПП было выявлено статистически значимое различие: в группе вмешательства длительность эпизода составила 3 (3; 4,25) сут, тогда как в контрольной группе — 5 (4; 6,5) сут (p = 0,0053).
Необходимость в ЗПТ в общей выборке пациентов относительно низкая: в группе вмешательства ЗПТ потребовалась в 2 случаях (3,03 %), а в контрольной — в 3 случаях (4,55 %), что также не достигло статистической значимости (ОР 0,67; 95% ДИ 0,12–3,86; p = 0,648). При оценке длительности ЗПТ статистически значимых различий обнаружено не было.
| Параметр | Группа с инфузией
аминокислот, медиана (Q1; Q3) |
Группа контроля, медиана (Q1; Q3) |
р |
|---|---|---|---|
| СКФ, мл/мин/1,73 м2 (день 0 — выписка) | 64 (54; 77) | 60 (44; 74) | 0,0005 |
| Креатинин, мкмоль/л (день 0 — выписка) | 96 (81; 115) | 101 (84; 126) | 0,0018 |
| Клиренс креатинина, мл/мин/1,73 м2 (день 0 — выписка) | 68 (55; 82) | 66 (49; 82) | 0,092 |
| Диурез, мл/сут (день 0 —выписка) | 2100 (1800; 2400) | 1900 (700; 2200) | 0,0004 |
| Мочевина, ммоль/л (день 0 — выписка) | 8,0 (6,4; 11,0) | 8,9 (6,7; 12,4) | 0,011 |
| 30-дневная летальность | 1,5 % (n = 1) | 3,03 % (n = 2) | 0,559 |
| Возникновение ОПП | 24,2 % (n = 16) | 34,85 % (n = 23) | 0,185 |
| ОПП 1 (KDIGO) | 16,67 % (n = 11) | 13,64 % (n = 9) | 0,812 |
| ОПП 2 (KDIGO) | 4,55 % (n = 3) | 13,64 % (n = 9) | 0,069 |
| ОПП 3 (KDIGO) | 3,03 % (n = 2) | 7,58 % (n = 5) | 0,244 |
| Длительность ОПП, дни | 3 (3,00; 4,25) | 6,0 (4,0; 6,5) | 0,0001 |
| Потребность в ЗПТ | 3,03 % (n = 2) | 4,55 % (n = 3) | 0,648 |
| Длительность ЗПТ, ч | 27,5 (24,25; 30,75) | 63,0 (54,5; 68,0) | 0,200 |
| Время госпитализации, дни | 19,5 (15,3; 25,0) | 23,0 (19,3; 30,8) | 0,045 |
| Время пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии, ч | 23 (21; 44) | 27,0 (22,0; 64,5) | 0,130 |
Пациентов с развитием терминальной почечной недостаточности, требующей перехода на программный гемодиализ в послеоперационном периоде, в обеих группах выявлено не было.
При оценке времени пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии различий между группами не выявлено: 23 (21; 44) ч в группе вмешательства и 23 (22; 42) ч в группе сравнения (p = 0,13).
Однако длительность госпитализации оказалась статистически значимо меньше у пациентов, получавших инфузию аминокислот: 19,5 (15,3; 25,0) vs 23,0 (19,3; 30,8) сут в контрольной группе (p = 0,045).
Обсуждение
Настоящее исследование было направлено на оценку нефропротективного эффекта внутривенной инфузии смеси аминокислот у пациентов с ХБП стадий 1–3б, определенной по критериям KDIGO, перенесших кардиохирургическое вмешательство с использованием ИК. Предполагалось, что инфузия аминокислот может активировать ФПР в периоперационный период, тем самым сохраняя функцию почек и снижая риск развития ОПП.
Результаты показали, что инфузия аминокислот ассоциировалась с достоверным улучшением функционального состояния почек. У пациентов в группе вмешательства отмечено увеличение СКФ, снижение уровня креатинина и мочевины, увеличение суточного диуреза и уменьшение продолжительности ОПП. Отмечалась тенденция к снижению частоты ОПП в основной группе.
Подобные результаты представлены в исследовании Kazawa M. et al., изучавших влияние инфузии раствора аминокислот у пациентов, перенесших кардиохирургические вмешательства, в том числе и на грудной аорте с применением ИК [23]. В нашем исследовании доля таких операций составила примерно 20 % в каждой из групп, что делает популяцию клинически сопоставимой. Однако, в отличие от нашей работы, в исследовании Kazawa M. отсутствует четкое описание исходной функции почек до операции, и нет стратификации по наличию и стадиям ХБП, что ограничивает возможность интерпретации результатов. В исследовании Kazawa M. частота ОПП снизилась с 56,2 до 30,3 % (p = 0,04), тогда как в нашей работе — с 36,4 до 23,9 % с достоверным сокращением продолжительности эпизода ОПП. Также важно отметить, что объем выборки в нашем исследовании в два раза превышал выборку в работе Kazawa M. (132 vs 66 пациентов), что обеспечивает большую статистическую надежность. Таким образом, оба подхода показали сопоставимый нефропротективный эффект.
Вторичный анализ рандомизированного клинического исследования PROTECTION [18] заключался в изучении нефропротективного эффекта инфузии аминокислот у пациентов с исходной ХБП, перенесших кардиохирургические вмешательства с ИК. В исследование было включено 812 пациентов с исходной СКФ < 60 мл/мин/1,73 м², что обеспечило высокую статистическую мощность и клиническую значимость результатов. Авторы продемонстрировали, что применение аминокислот было связано с достоверным снижением частоты ОПП (с 50,3 % в группе контроля до 43,1 % в основной группе; p = 0,041), а также уменьшением тяжелых форм ОПП (стадия 3 KDIGO: 2,7 vs 5,6 %; p = 0,038). В нашей работе инфузия аминокислот также сопровождалась снижением частоты ОПП, сокращением его продолжительности, увеличением СКФ, объема диуреза и снижением потребности в диуретиках. Особое внимание заслуживает влияние инфузии раствора аминокислот на тяжесть почечного повреждения. Как и в исследовании Landoni G. et al., где было зафиксировано почти двукратное снижение ОПП 3, в нашем исследовании выявлено достоверное снижение частоты тяжелых форм ОПП. Этот эффект представляется клинически значимым, учитывая, что именно тяжелые формы ОПП ассоциированы с наибольшими рисками неблагоприятного исхода.
Частота ОПП в контрольной группе (34,85 %) соответствует данным крупных обсервационных исследований, где у пациентов с ХБП после кардиохирургии данный показатель составляет 35–50 % [2, 24, 25].
При интерпретации полученных данных важно подчеркнуть безопасность внутривенной инфузии раствора аминокислот. Между исследуемыми группами не выявлено статистически значимых различий по основным интра- и послеоперационным показателям, включая объем ультрафильтрации во время ИК, длительность ИВЛ и потребность в вазопрессорной поддержке. Частота применения ЗПТ и 30-дневная летальность также не различались между группами, что подтверждает благоприятный профиль безопасности инфузии аминокислот. Дополнительным косвенным маркером метаболической стабильности выступал уровень мочевины, который в ранний послеоперационный период (день 0 — день выписки) оставался несколько ниже у пациентов, получавших аминокислоты. Незначительно более высокие значения мочевины и BUN/Cr у пациентов, получавших инфузию аминокислот, в день операции отражают усиление синтеза мочевины при сохраненной фильтрационной функции почек, что соответствует физиологическому эффекту на аминокислотную нагрузку.
Частота применения спиронолактона и торасемида, а также их дозы были сопоставимыми между группами. Следует отметить, что назначение диуретиков в послеоперационный период в кардиохирургии, как правило, обусловлено необходимостью коррекции волемического статуса и профилактики застойных явлений, а не напрямую отражает нарушение функции почек. В ходе наблюдения зарегистрирован один случай аллергической реакции предположительно на внутривенную инфузию раствора аминокислот, проявившейся кожной сыпью, которая была успешно купирована медикаментозно и не осложнила течение периоперационного периода. В совокупности полученные данные подтверждают безопасность методики, хотя для окончательной оценки профиля безопасности требуются более масштабные многоцентровые исследования.
Настоящее исследование имеет ряд ограничений, которые необходимо учитывать при интерпретации полученных результатов. Одноцентровой характер и ограниченный размер выборки снижают обобщаемость данных и статистическую мощность анализа. Не исключено влияние потенциальных источников систематического смещения, связанных с неоднородностью исходного состояния пациентов и особенностями течения интра- и послеоперационного периодов. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий в характеристиках хирургического пособия, следует учесть, что в исследование были включены пациенты с различимыми кардиохирургическими вмешательствами (в том числе и с коронарным шунтированием), что формирует гетерогенную популяцию и может оказывать влияние на почечные исходы ввиду различий в хирургической технике. Также в исследовании не оценивались такие биомаркеры повреждения почек, как NGAL, KIM-1, TIMP-2*IGFBP7, NfL, GFAP и другие, которые, по данным литературы, обладают более высокой прогностической значимостью для ранней диагностики ОПП, в том числе и у пациентов с ХБП [6, 25, 26]. Период исследования функции почек ограничивался длительностью госпитализации, что не позволяет сделать выводы о влиянии внутривенной инфузии аминокислот на отдаленные почечные исходы.
Заключение
Результаты проведенного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования показали, что периоперационная инфузия аминокислот у пациентов с ХБП, подвергающихся кардиохирургическим вмешательствам с ИК, ассоциирована с улучшением почечной функции и снижением риска развития тяжелого ОПП. При этом данный метод нефропротекции не оказывал отрицательного влияния на азотистый баланс. Таким образом, инфузия аминокислот может рассматриваться как перспективный метод периоперационной нефропротекции в составе комплексного подхода к ведению пациентов с ХБП, подвергающихся операциям с ИК. Необходимы дальнейшие многоцентровые исследования с длительным периодом наблюдения для уточнения отдаленных эффектов и оценки влияния на прогрессирование ХБП.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare no competing interests.
Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. All authors according to the ICMJE criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Этическое утверждение. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом Сеченовского Университета (протокол № 01-21 от 22.01.2021).
Ethics approval. This study was approved by the Local Ethics Committee of Sechenov University (Protocol No. 01-21 dated 22.01.2021).
Информация о финансировании. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить у корреспондирующего автора по обоснованному запросу.
Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request.
