Введение
Пируваткиназа является ключевым ферментом гликолитического пути, катализирующим терминальную реакцию превращения фосфоенолпирувата в пируват с одновременным образованием молекулы аденозинтрифосфата (АТФ). Эта реакция представляет собой один из лимитирующих этапов гликолиза и играет важнейшую роль в обеспечении энергетических потребностей клеток. Активность пируваткиназы имеет особое значение для эритроцитов, которые полностью лишены митохондриального аппарата и, соответственно, зависят исключительно от анаэробного гликолиза как источника АТФ. Синтезированный АТФ необходим для поддержания целостности цитоплазматической мембраны, функционирования ионных насосов, сохранения формы эритроцита, а также деформируемости клетки — факторов, определяющих продолжительность циркуляции эритроцитов в сосудистом русле и эффективность их транспортной функции. Нарушение этих процессов вследствие снижения уровня или активности пируваткиназы может приводить к укорочению жизненного цикла эритроцитов и развитию гемолитической анемии. Наряду с гексокиназой и фосфофруктокиназой-1, пируваткиназа относится к числу основных регуляторных ферментов гликолиза, обеспечивающих контроль метаболического потока через данный путь в ответ на изменение энергетического статуса клетки [1].
Дефицит эритроцитарной пируваткиназы, впервые описанный в начале 1960-х гг., представляет собой наиболее распространенное ферментативное нарушение гликолитического пути, обусловливающее развитие наследственной несфероцитарной гемолитической анемии. В популяции лиц европеоидной расы заболевание имеет частоту встречаемости приблизительно 1 случай на 20 000 человек [1–3].
Тяжесть гемолитической анемии при дефиците пируваткиназы проявляется широким клиническим полиморфизмом: от бессимптомных, компенсированных форм до тяжелых вариантов с выраженной анемией, требующей переливаний эритроцитов уже в неонатальный период. В наиболее тяжелых случаях заболевание может проявляться внутриутробной гибелью плода или летальным исходом в первые дни жизни [4].
Наиболее часто регистрируемые клинические проявления дефицита пируваткиназы обусловлены хроническим гемолизом и включают анемию различной степени выраженности, выявляемую у 90–95 % пациентов: от бессимптомных форм с компенсированным эритропоэзом до тяжелых случаев, требующих регулярных гемотрансфузий. Спленомегалия наблюдается у 80–85 % больных, варьируя по степени выраженности. Желтуха регистрируется в 40–70 %, а холелитиаз — в 30–45 % случаев. Менее распространенные клинические проявления включают апластические кризы (2–14 %), обусловленные временным подавлением эритропоэза, костные деформации (9 %), признаки экстрамедуллярного кроветворения (9 %), задержку полового созревания (8 %), кожную гиперпигментацию (6 %), трофические язвы нижних конечностей, а также легочную артериальную гипертензию, встречающуюся у 2–3 % пациентов [1, 5, 6].
При проведении анестезии у пациентов с дефицитом пируваткиназы возможно развитие ряда специфических осложнений, обусловленных нарушением энергетического метаболизма и повышенной чувствительностью эритроцитов и мышечных клеток к оксидативному стрессу. К числу потенциально возникающих интра- и постоперационных осложнений относятся продленная фармакодинамическая активность нейромышечных блокаторов, острая дыхательная недостаточность в ранний восстановительный период, а также предрасположенность к развитию злокачественной гипертермии и синдрома инфузии пропофола (propofol infusion syndrome — PRIS), особенно при применении высоких доз препарата в течение длительного времени [7–9].
Термин PRIS был впервые введен в 1998 г., когда при анализе ряда летальных исходов у педиатрических пациентов была установлена четкая клиническая ассоциация между длительным внутривенным введением высоких доз пропофола и развитием полиорганной патологии. Основными характеристиками синдрома являлись прогрессирующая миокардиальная дисфункция, часто приводящая к острой сердечно-сосудистой недостаточности, метаболический лактоацидоз, гиперлипидемия и в ряде случаев развитие рабдомиолиза [10, 11]. Позднее данный синдром с учетом накопленных данных о его патогенезе был представлен как пропофол-индуцированный метаболический дистресс-синдром (propofol-induced metabolic distress syndrome — PrIMeDS), проявляющийся и после однократного применения пропофола в рекомендуемых инструкцией дозировках [12].
Пропофол обладает способностью угнетать активность карнитинпальмитоилтрансферазы I — ключевого транспортного мембранного фермента митохондрий, обеспечивающего перенос длинноцепочечных насыщенных жирных кислот через внутреннюю митохондриальную мембрану для последующего β-окисления. Это приводит к нарушению утилизации жирных кислот в тканях с высокой энергетической нагрузкой, таких как миокард и скелетная мускулатура, что создает предпосылки для развития прогрессирующего энергодефицита, внутриклеточной гипоксии и некроза мышечной ткани. Параллельно отмечается накопление свободных жирных кислот в системном кровотоке, проявляющееся гиперлипидемией, которая может служить триггером для возникновения жизнеугрожающих аритмий [13].
Кроме того, пропофол способен индуцировать дисфункцию митохондриальной дыхательной цепи за счет подавления комплексов I и IV, что нарушает процессы окислительного фосфорилирования и сопровождается снижением продукции АТФ. Результатом является дальнейшее усиление клеточной гипоксии и нарастание метаболического ацидоза, что играет важную роль в патогенезе PrIMeDS [14].
Описаны случаи возникновения PrIMeDS при кратковременном введении высоких доз пропофола, а также при продолжительном введении меньших доз [15].
Повышение температуры тела при данном синдроме может быть обусловлено разобщением процессов митохондриального окисления и фосфорилирования, сопровождающихся преобразованием выделяющейся энергии преимущественно в тепло вместо синтеза АТФ. Развитие PrIMeDS возможно даже при применении доз, находящихся в пределах рекомендуемых, а также после относительно кратковременной инфузии препарата [16].
У пациентов с дефицитом пируваткиназы возможны анатомические особенности лицевой области, которые могут осложнять управление дыхательными путями во время анестезии. Часто встречающийся дизморфический фенотип включает такие характеристические признаки, как широкая плоская переносица, удлиненная носогубная складка, тонкая верхняя губа, низко расположенные уши и высокое нёбо. Эти черты лица могут быть ассоциированы с анатомическими изменениями, затрудняющими выполнение ларингоскопии и эндотрахеальной интубации трахеи [17]. Поэтому при планировании анестезии у данной категории пациентов рекомендуется тщательная предоперационная оценка состояния дыхательных путей с использованием клинических шкал (Mallampati, Cormack—Lehane), а также подготовка к потенциально сложной интубации, включая использование альтернативных методов (например, фибробронхоскопии, видеоларингоскопии).
Анестезиологическое обеспечение у пациентов с нарушениями метаболизма должно быть направлено на минимизацию стрессовых воздействий, обеспечение стабильной гемодинамики и адекватной оксигенации, а также создание максимально физиологичных условий для пациента [17].
Выбор препаратов для индукции и поддержания анестезии имеет важное значение в управлении пациентами с нарушениями обмена, поскольку многие анестетики обладают способностью угнетать глюконеогенез — ключевой печеночный процесс синтеза глюкозы из неметаболических предшественников. Это может способствовать усугублению имеющегося метаболического ацидоза и ухудшению состояния пациента. На данный момент отсутствуют унифицированные клинические рекомендации, касающиеся оптимального выбора анестетиков у пациентов с такими патологиями, что делает необходимым индивидуализированный подход к выбору метода анестезии [18].
Согласно данным литературы, севофлуран считается относительно безопасным анестетиком у пациентов с нарушениями энергетического метаболизма, при этом описаны успешные случаи его применения у данной категории больных в условиях стационара. Для раннего выявления осложнений у данной группы пациентов необходимо проводить адекватный мониторинг: капнографию, электрокардиографию и контроль температуры тела [19].
В настоящей статье представлен клинический случай анестезиологического обеспечения у пациента с диагностированным дефицитом пируваткиназы, в котором в качестве основного анестетика был использован ингаляционный препарат севофлуран. Приведенный случай иллюстрирует один из возможных подходов к минимизации оксидативного стресса, избеганию применения лекарственных средств, способных усиливать гемолиз или угнетать энергетический метаболизм, — ключевых патогенетических механизмов повреждения эритроцитов при данном заболевании, а также мониторинг гемодинамических параметров, уровня гемоглобина, контроль оксигенации и тканевой перфузии в соответствии с современными стандартами периоперационного ведения. Описанные случаи в литературе касаются в основном стационарной практики. Настоящий случай демонстрирует возможность безопасного применения ингаляционной анестезии в амбулаторных условиях у пациента с высоким метаболическим риском.
Цель исследования
Продемонстрировать на примере клинического случая проведение комбинированной ингаляционной анестезии в амбулаторной стоматологической практике у ребенка с дефицитом пируваткиназы.
Описание случая
Клинические данные
В стоматологическую клинику «Стоматология НК» г. Нижнекамска обратились родители девочки 3 лет 2 мес., массой тела 16 кг, ростом 98 см для срочной полной санации ротовой полости в связи с жалобами на острую зубную боль у ребенка и невозможностью своевременного получения плановой стоматологической помощи по месту жительства из-за длительного ожидания в очереди.
Из анамнеза
заболевания известно, что девочка состоит на учете у гематолога с диагнозом
«наследственная несфероцитарная гемолитическая анемия вследствие дефицита пируваткиназы, тяжелой степени». Ребенок родился на 39-й неделе гестации от второй беременности, вторых срочных родов,
которые осложнились излитием мекониальных вод,
с признаками прогрессирующей хронической внутриутробной гипоксией плода по
данным кардиотокографии и оценке состояния
новорожденного по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах
жизни 8 и 9 баллов соответственно, массой 3222 г, длиной 50 см,
а также с анемией легкой степени. В родильном доме был поставлен
диагноз «Внутриутробная правосторонняя очаговая пневмония. Церебральная ишемия.
Реципиент эритроцитарной массы». В анамнезе жизни: высокая трасфузионная зависимость, высокие риски перегрузки
железом, а также неоднократные заместительные гемотрансфузии эритроцитарной
массы, отмытой от лейкоцитов и тромбоцитов. Исследование дезоксирибонуклеиновой
кислоты методом клинического секвенирования: наследственная гемолитическая
анемия вследствие дефицита пируваткиназы эритроцитов,
мутация (chrl:155291845C>T в гене PKLR, гомозигота),
заболевания, ассоциированные с геном: adenosine triphosphate, elevated, of erythrocytes (102900), AD, piruvate kinase deficiency (266200), AR.
Объективно: сознание ясное, состояние удовлетворительное, кожные покровы умеренно бледной окраски, нормальной влажности, без высыпаний, оценка дыхательных путей по Mallampati II, тироментальное расстояние < 6,5 см, подвижность нижнечелюстных суставов умеренно ограничена, подвижность в атланто-окципитальном соединении менее 10°. Носовое дыхание свободно, дыхание ритмичное, везикулярное, хрипов нет, тоны сердца ритмичные, шумов нет. Физическое состояние пациентки соответствовало классификаци American Society of Anesthesiologists (Американского общества анестезиологов) III.
Лабораторные данные за 3 дня до стоматологического лечения: общий анализ крови — гемолитическая анемия (гемоглобин 87 г/л, цветной показатель 0,95, гематокрит 26,9 %), тромбоцитоз (616 × 109 кл/л), время свертывания и кровотечения в пределах нормы.
Инструментальные данные: электрокардиография (ЭКГ) сердца перед лечением без патологии.
Перед лечением ребенок был осмотрен педиатром, гематологом, которые дали заключения о сопутствующем диагнозе и степени его компенсации.
После осмотра ротовой полости и проведения рентгенологического исследования стоматологом составлен план лечения: восстановление зубов 5.4–6.1 пломбой I, V, VI класса по Блэку; восстановление зубов 8.4, 7.4, 7.5 пломбой II, III класса по Блэку; пульпотомия (ампутация коронковой пульпы) зубов 8.4, 7.4, 7.5; профессиональная гигиена полости рта и зубов (детский прикус); удаление временных (молочных) зубов 5.5, 6.5, 8.5.
Ввиду невозможности санации ротовой полости при сохраненном сознании ребенка из-за его страха перед процедурой (дентофобии) было принято решение провести лечение под сочетанной общей анестезией с использованием ингаляционного анестетика севофлурана.
Этапы лечения и наблюдение
Стоматологическое лечение проводилось в рамках стандартных методик, принятых в стоматологической практике. Учитывая отсутствие выраженной анальгезирующей активности у севофлурана [20], для обеспечения адекватного периоперационного обезболивания и минимизации риска оксидативного стресса применялись сочетанные методики обезболивания с использованием местной инфильтрационной анестезии, выполненной в соответствии с принятыми стоматологическими протоколами. Данный подход позволил достичь достаточного уровня анальгезии на этапе стоматологического вмешательства без необходимости применения системных анальгетиков.
Эффективность и безопасность анестезии во время операции оценивались по данным артериального давления систолического (АДс), диастолического (АДд), среднего (АДср), частоты сердечных сокращений (ЧСС), регистрируемых с помощью монитора B105M (General Electric(GE) HealthCare, США), по данным индекса активности головного мозга с помощью монитора оценки глубины анестезии МГА-06 (ООО «Тритон-ЭлектроникС», Россия), на основании показателей вентиляции легких (ЧД — частота дыханий в минуту, Paw — давление в дыхательных путях, мм рт. ст., MV — минутная вентиляция, л/мин, объем выдоха и вдоха, FiO2 — концентрация кислорода во вдыхаемой газовой смеси, EtCO2 — концентрация углекислого газа в конечной фракции выдыхаемой газовой смеси), мониторируемых встроенным модулем наркозно-дыхательного аппарата GE Carestation 620 (GE HealthCare, США); давление в манжете эндотрахеальной трубки контролировалось устройством для мониторинга давления в эндотрахеальной трубке (Portex, Великобритания), мониторировали центральную температуру тела с помощью тимпанического датчика Covidien Genius 3 (Covidien, Ирландия) (табл. 1).
Анестезиологическое обеспечение проводилось без премедикации накануне лечения. Индукцию анестезии осуществляли севофлураном по болюсной методике, описанной раннее в литературе [21]. Далее выполнили венозный доступ с помощью периферического катетера, установленного в вену правого локтевого изгиба. С целью профилактики брадикардии, снижения саливации, профилактики послеоперационной тошноты и рвоты внутривенно вводились атропин 0,1 % в дозе 0,1 мл, дексаметазон в дозе 1 мг, после чего произведены интубация трахеи с первой попытки без проводника эндотрахеальной трубкой № 4.0 с манжетой (класс сложности интубации II по Маллампати) и перевод на искусственную вентиляцию легких в режиме SIMV-PCV (синхронизированной перемежающейся принудительной искусственной вентиляции легких с контролем по давлению) со следующими параметрами вентиляции: FiO2 50 %, давление на вдохе 16 см вод. ст, положительное давление в конце выдоха 0 см вод. ст., объем вдоха 120 мл, MV 3,5 л/мин. Затем выполнили перевод на низкопоточную анестезию (Low-Flow) c параметрами: кислородно-воздушная смесь 1 л/мин и севофлуран 2,5 об% — 1,0 MAC (минимальная альвеолярная концентрация) для данного пациента по результатам газоанализатора наркозно-дыхательного аппарата. Мониторируемые в процессе анестезии показатели отражены в табл. 1. На протяжении всего периода анестезиологического пособия осуществлялся непрерывный интраоперационный мониторинг ЭКГ, который выявил стабильный синусовый ритм с частотой сердечных сокращений от 117 до 128 уд/мин, достаточный вольтаж комплексов, отсутствие признаков экстрасистолии и сохранение нормального положения электрической оси сердца.
После завершения стоматологического лечения подачу севофлурана прекратили, а поток кислородно-воздушной смеси был увеличен до 5 л/мин. Через 5 мин после отключения подачи севофлурана была проведена экстубация трахеи без особенностей. Пропофол и миорелаксанты не вводились ни на одном из этапов анестезии. Инфузионная терапия не проводилась в связи с адекватным волемическим статусом пациента на момент анестезиологического пособия (соблюдение режима ограничения перорального приема жидкости за 2 ч до индукции анестезии), непродолжительным стоматологическим вмешательством, а также стабильностью мониторируемых показателей на протяжении всего периода анестезии. Оценив стабильность показателей гемодинамики, дыхания, появления двигательной активности в верхних и нижних конечностях, пациентку перевели в палату постнаркозного пробуждения.
| Показатель | Перед индукцией анестезии | Индукция анестезии | После интубации трахеи | Поддержание анестезии | Перед экстубацией трахеи | Перед переводом в палату восстановления | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| SpO2, % | 98 | 98 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 99 |
| ЧСС, уд/мин | 125 | 128 | 123 | 124 | 120 | 117 | 122 | 122 |
| АДс, мм рт. ст. | 98 | 81 | 78 | 80 | 81 | 80 | 81 | 94 |
| АДд, мм рт. ст. | 48 | 45 | 38 | 43 | 43 | 42 | 44 | 46 |
| АДср, мм рт. ст. | 65 | 57 | 51 | 55 | 55 | 55 | 56 | 62 |
| ЧД в мин | 24 | 26 | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | 22 |
| Севофлуран, об% | 8,0 | 8,0 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 0 | 0 |
| BIS-индекс, у.е. | 98 | 60 | 55 | 50 | 50 | 45 | 60 | 85 |
| EtCO2, мм рт. ст. | 48 | 43 | 45 | 39 | 35 | 34 | 42 | — |
| MV, л/мин | — | 4,7 | 4,8 | 4,9 | 5,0 | 4,8 | 4,9 | — |
| ДО, мл | — | 120 | 130 | 135 | 130 | 130 | 125 | — |
| Paw, мм рт. ст. | 22 | 20 | 18 | 19 | 19 | 19 | 18 | — |
| T,°C | 36,9 | 36,8 | 36,9 | 37 | 36,9 | 37 | 36,8 | 36,8 |
| Давление в манжете эндотрахеальной трубки, см вод. ст. | — | — | 21 | 20 | 19 | 20 | 18 | — |
Через 30 мин после перевода в палату пробуждения у пациентки оценили уровень сознания, который соответствовал 2 баллам по шкале седации Ramsay, 9 баллам по шкале Aldrete и 5 баллам по шкале Wisconsin (табл. 2), также были зарегистрированы адекватное спонтанное дыхание, стабильные показатели гемодинамики, удовлетворительный мышечный тонус.
| Показатель | После экстубации | Через 30 мин | Через 1 ч | Через 2 ч |
|---|---|---|---|---|
| Шкала Ramsay, баллы | 6 | 2 | 2 | 2 |
| Шкала Aldrete, баллы | 6 | 9 | 10 | 10 |
| Шкала Wisconsin, баллы | 2 | 5 | 6 | 6 |
Через 1 ч 10 мин после окончания стоматологического вмешательства пациентка была выписана домой в сопровождении родственников. Общее время анестезии составило 2 ч. Время стоматологического лечения — 1 ч 50 мин.
По мнению законных представителей ребенка (родителей), ожидания перед общей анестезией сопровождались тревогой по поводу возможных осложнений из-за тяжелого гематологического анамнеза. После вмешательства родители оценили процесс как спокойный и безопасный, выразили удовлетворенность отсутствием осложнений и быстрым восстановлением ребенка.
Обсуждение
Использование данной методики позволило обеспечить адекватную анестезию при проведении стоматологического вмешательства без необходимости дополнительного введения пропофола с целью индукции и поддержания анестезии, а также миорелаксантов.
Выбор севофлурана в данном случае позволил обеспечить стабильность анестезии с минимальным риском развития осложнений, связанных с нарушением энергетического обмена или оксидантным стрессом, что особенно важно у пациентов с врожденными ферментопатиями, такими как дефицит пируваткиназы.
Важным аспектом является предоперационная оценка степени анемии, необходимости предоперационной трансфузии эритроцитов, а также выявления возможных вторичных осложнений, таких как гиперспленизм, железонакопление, легочная гипертензия, которые могут влиять на выбор метода анестезии и тактики ведения пациента в периоперационный период.
С целью раннего выявления нарушений метаболизма показан расширенный интраоперационный мониторинг: капнография (оценка EtCO2), ЭКГ (выявление аритмий и признаков кардиотоксичности), измерение центральной температуры (гипо- и гипертермии). Данный подход существенно повышает безопасность анестезии у данной категории больных.
На данный момент отсутствуют патогенетически обоснованные терапевтические подходы, способные восстановить функцию пируваткиназы, снизить уровень гемолиза эритроцитов и нормализовать показатели эритропоэза, включая концентрацию гемоглобина и количество ретикулоцитов в периферической крови [22]. В связи с этим могут возникать определенные трудности в предоперационной подготовке и анестезиологическом планировании.
У пациентов с дефицитом пируваткиназы применение определенных лекарственных средств требует повышенной осторожности, в особенности тех препаратов, которые обладают потенциалом усиливать оксидативный стресс или негативно влиять на процессы энергетического метаболизма. Особое внимание должно уделяться полному или частичному избеганию препаратов, способных индуцировать оксидативный стресс, что особенно значимо у пациентов с предрасположенностью к нарушениям энергетического метаболизма. [23].
В контексте анестезиологического пособия пропофол представляет особую группу риска по нескольким патогенетически значимым механизмам. В связи с этим при планировании анестезии у больных с дефицитом пируваткиназы рекомендуется тщательная оценка соотношения риск/польза. У пациентов с повышенными факторами риска развития оксидативного стресса, предрасполагающими к PrIMeDS, целесообразно полностью отказаться от применения пропофола. В случаях, когда его использование неизбежно, препарат должен назначаться строго по показаниям, с ограничением продолжительности инфузии и тщательным контролем дозирования. Севофлуран может быть предпочтительным анестетиком у пациентов с ферментопатиями, особенно при избегании пропофола.
Заключение
Анестезиологическое обеспечение у пациентов с дефицитом пируваткиназы должно быть индивидуализировано, с акцентом на минимизацию оксидативного повреждения, поддержание достаточной транспортной функции крови и предотвращение системных осложнений. В качестве препаратов анестезии могут использоваться ингаляционные анестетики, такие как севофлуран, в контролируемых условиях при обязательном мониторинге показателей функции сердечно-сосудистой, дыхательной систем, температурного баланса тела пациента; такой подход может быть безопасной альтернативой при амбулаторных вмешательствах.
В доступной научной литературе представлено ограниченное количество публикаций, посвященных вопросам хирургического лечения и анестезиологического обеспечения у пациентов с дефицитом пируваткиназы, при этом описанные случаи в основном относятся к лечению в стационарных условиях. На данный момент отсутствуют унифицированные рекомендации или доказательные алгоритмы выбора оптимального метода анестезии для данной категории пациентов, в том числе в амбулаторных условиях, что указывает на необходимость дальнейших исследований и накопления клинического опыта в этой области.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Халиуллин Д.М. — проведение исследования, руководство исследованием, определение концепции, валидация, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; Лазарев В.В. — написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи, валидация, руководство исследованием; Гильфанов А.М. — работа с данными, визуализация, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой ее части.
Author contribution. Khaliullin D.M. — investigation, supervision, conceptualization, validation, writing original draft, writing review and editing; Lazarev V.V. — writing original draft, writing review and editing, validation, supervision; Gilfanov A.M. — data curation, visualization, writing original draft, writing review and editing. All authors have approved the manuscript (version to be published) and agreed to take responsibility for all aspects of the present work, guaranteeing proper review and resolution of issues related to the accuracy and integrity of any part thereof.
Этическое утверждение. От всех законных представителей было получено информированное согласие на публикацию данного клинического случая и необходимых данных согласно рекомендациям CARE.
Ethics approval. Informed consent was obtained from the legal guardians of the patient for the publication of this case report and any associated data, in accordance with the CARE guidelines.
Информация о финансировании. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Декларация о наличии данных. Все данные, полученные в настоящем исследовании, представлены в статье.
Data Availability Statement. All data obtained in the present study are presented in the article.
