Введение
Сепсис — остро развивающаяся органная дисфункция, вызванная дисрегуляторным ответом макроорганизма на инфекцию [1]. Очевидными принципами интенсивной терапии пациентов с сепсисом являются контроль инфекционного очага и антибактериальная терапия [2]. В то же время оптимальные методы и сроки поддержания и/или замещения нарушенных органных функций остаются недостаточно исследованными. Результаты лечения сепсиса практически не меняются на протяжении последних 30 лет и характеризуются прежде всего высокой летальностью, достигающей 40–60 % [3]. Можно говорить об определенном кризисе интенсивной терапии пациентов с септическим шоком. Это заставляет искать дополнительные пути лечебной стратегии при сепсисе, основанные на важнейших звеньях патогенеза. В его основе — неконтролируемый выброс разнообразных по своей природе медиаторов и субстанций: бактериальных токсинов, про- и противовоспалительных факторов, высвобождающихся из клеток ДНК и РНК и многих других [4].
В этой связи выведение указанных патологических медиаторов рассматривают в качестве патогенетически обоснованной лечебной меры [5]. Однако оптимальные технологические пути реализации такой лечебной стратегии до сих пор не определены. Поиск ведется в таких направлениях, как выявление наиболее опасных медиаторов сепсиса или интенсификация их элиминации. Гетерогенность структуры агрессивных патологических субстанций [6–9] дает основание полагать, что эффективным может быть сочетание различных по механизму выведения методов экстракорпоральной гемокоррекции (ЭГК) (конвекция, адсорбция и др.) [10, 11]. В нашем исследовании выдвинута гипотеза, что комбинация плазмообмена и гемосорбции бактериального эндотоксина или цитокинов способна радикально прервать патогенетический каскад септического шока благодаря комбинации максимально широкой и таргетной элиминации действующих субстанций. Применение плазмообмена оправдано в качестве интегральной методики, позволяющей одновременно элиминировать как бактериальные токсины, так и медиаторы иммунной системы, воздействовать на нарушения гемостаза и микроциркуляции, однако удаление субстанций с большим объемом распределения и средним молекулярным весом ограничено объемом обрабатываемой плазмы [12]. Гемосорбция обеспечивает эффективный клиренс PAMP- и DAMP-молекул с большим объемом распределения, что обеспечивается чрезвычайно большой площадью поверхности сорбента по отношению к объему. Наконец, гемосорбция обеспечивает основной клиренс бактериального эндотоксина за счет его селективного связывания [13, 14].
Научной гипотезой нашего исследования было предположение, что комбинированная ЭГК у пациентов с септическим шоком улучшит результаты лечения, снижая летальность, выраженность органной дисфункции по сравнению со стандартной терапией.
Цель исследования
Целью исследования был анализ эффективности и безопасности комбинированного применения плазмообмена и гемосорбции при септическом шоке. Безопасноcть оценивалась по частоте развития осложнений экстракорпоральных процедур: кровотечений, тромбозов экстракорпорального контура, осложнений, связанных с катетеризацией магистральных вен при обеспечении сосудистого доступа. Также оценивалась частота электролитных и метаболических нарушений на фоне цитратно-кальциевой антикоагуляции, частота аллергических реакций на свежезамороженную плазму.
Материалы и методы
Выполненное одноцентровое проспективное рандомизированное исследование (исследование зарегистрировано на clinicaltrials.gov NCT06404424 05.05.2024) одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ» 02.03.2022, протокол № 5.
Критерии включения
- Возраст более 18 лет.
- Установленный диагноз сепсис по критериям Sepsis-3.
- Гипотония, сохраняющаяся после проведения инфузионной терапии в объеме 30 мл/кг, требующая симпатомиметической терапии хотя бы одним из перечисленных препаратов в указанных дозах: норэпинефрин — более 0,3 мкг/кг/мин, дофамин — более 5 мкг/кг/мин, эпинефрин — более 0,05 мкг/кг/мин.
- Время от начала септического шока не более 12 ч.
Критерии исключения
- Клиническая смерть после начала сепсиса.
- Несанированный очаг хирургической инфекции.
- Трансфузионные реакции в анамнезе (transfusion-related acute lung injury).
- Аллергия на гепарин, гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе.
- Неконтролируемое кровотечение или высокий риск его возникновения.
- Наличие в течение последних 2 месяцев сердечно-сосудистых событий: острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия легочной артерии.
- Тяжелая застойная хроническая сердечная недостаточность.
- Терминальная стадия хронической болезни почек, программный гемодиализ.
- Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека.
- Постоянный прием иммуносупрессивной терапии.
- Тяжелая гранулоцитопения (лейкопения менее 500 клеток/мм3).
- Развитие острой сердечно-сосудистой недостаточности, характеризующейся гипотонией (систолическое артериальное давление [АД] менее 60 мм рт. ст.) и/или брадикардией (частота сердечных сокращений менее 40 мин–1), рефрактерными к эпинефрину (болюс более 100 мкг или инфузия более 0,3 мкг/кг/мин).
В соответствии с указанными критериями в исследование включили 64 больных (табл. 1.)
| Параметры | Значения |
|---|---|
| N (м/ж) | 64 (47/17) |
| Возраст, лет | 47 ± 17 |
| Абдоминальный сепсис, n (%) | 23 (35,9 %) |
| Урологический сепсис, n (%) | 8 (12,5 %) |
| Легочный сепсис, n (%) | 24 (37,5 %) |
| Прочее, n (%) | 9 (14 %) |
| Были оперированы, n (%) | 38 (59,4 %) |
| ИМТ, кг/м2 | 29,6 ± 7,1 |
| SOFA, баллы | 9,4 ± 2,4 |
| APACHE II, баллы | 21 ± 4,2 |
| АД среднее, мм рт. ст. | 67 ± 12 |
| ЧСС, мин–1 | 103 ± 25 |
| Прокальцитонин, нг/мл | 40 (16–83) |
| С-реактивный белок, мг/л | 200 (100–309) |
| Фибриноген, г/л | 5 ± 1,9 |
| Гемоглобин, г/л | 108 ± 21 |
| Лейкоциты, ×109/л | 14 (10,5–23,8) |
| Лактат, ммоль/л | 2,7 (2,0–4,8) |
| Креатинин, мкмоль/л | 220 (166–315) |
| Норэпинефрин, мкг/кг/мин | 0,57 (0,4–0,7) |
Расчет объема выборки производился в программе Medcalc statistical software. Исходя из дизайна планируемого исследования минимальный объем выборки каждой группы, необходимый для межгруппового сравнительного анализа, при уровне значимости исследования (α) 0,05 и мощности критерия (1-β) 0,80 составил n = 31, общий минимальный объем выборки — n = 62.
Разделение на группы
Пациенты после включения в исследование и получения информированного согласия разделялись методом жребия (конверты) на две группы: 1 — контрольная группа, получавшая стандартную интенсивную терапию (ИТ) (n = 33), 2 — группа ЭГК, получавшая стандартную ИТ + комбинированную ЭГК (n = 31).
Лечебные меры
Стандартная интенсивная терапия (контрольная группа)
Интенсивная терапия проводилась согласно Surviving Sepsis Campaign (International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock 2021 [2]), клиническим рекомендациям «Септический шок у взрослых» Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов» [15], включая заместительную почечную терапию с применением фильтров из полисульфона с проницаемостью мембраны не более 30 кДа при возникновении диализ-потребного острого почечного повреждения.
В целом группы получились равные по количеству испытуемых и практически не различались по ключевым показателям (табл. 2, 3). Отмечались некоторые различия по количеству больных с абдоминальным, урологическим и легочным сепсисом, однако они не достигали статистической значимости (р > 0,05) указанных показателей.
Инфузию жидкости начинали с момента регистрации диагностических критериев септического шока в объеме 30 мл/кг либо до стабилизации среднего АД на уровне 65–70 мм рт. ст. без симпатомиметической поддержки. Введение норэпинефрина проводили, ориентируясь также на достижение среднего АД 65–70 мм рт. ст.
ЭГК проводили дополнительно к стандартной интенсивной терапии в группе 2 (экстракорпоральной терапии). Выполняли комбинированные процедуры очищения крови: плазмообмен и гемосорбцию (через центральный венозный катетер 12/12 Fr), начиная не позже 12 ч после включения в исследование, дважды с интервалом в 24 ч, длительностью одной комбинированной процедуры 8–10 ч. Плазмообмен проводили аппаратом Hаemonetics MCS либо Spectra Optia, замещая 1,5–2,0 объема циркулирующей плазмы донорской свежезамороженной плазмой. Указанный объем вычисляли по формуле: ОЦП (л) = 0,07 × масса (кг) × (1,0 - гематокрит). Гемосорбцию проводили аппаратом Muitifiltrate (Fresenius) дифференцированно: при уровне активности эндотоксина более 0,6 выполняли гемосорбцию ЛПС одноразовым картриджем «Эфферон ЛПС». В остальных случаях в группе экстракорпоральной терапии выполняли гемосорбцию цитокинов картриджем «Эфферон ЦТ». Картриджи «Эфферон ЛПС» и «Эфферон ЦТ» содержат полимерный адсорбент с полимерной матрицей из макропористых гиперсшитых полистирольных шариков с удельной площадью поверхности 700–900 м2/г. В обоих типах картриджей цитокины неспецифично адсорбируются во внутренние поры с помощью механизма ван-дер-ваальсовых взаимодействий. Колонка «Эфферон ЛПС» содержит ковалентно иммобилизованный на поверхности полимерной матрицы лиганд — липид А, связывающий молекулы эндотоксина. Комбинированная экстракорпоральная терапия проводилась в условиях единого экстракорпорального контура (рис. 1), первым к пациенту подключался контур для гемоперфузии со скоростью кровотока 120–160 мл/мин. Контур плазмообмена соединялся с портом венозной ловушки, если использовался аппарат Hаemonetics MCS; если применялся аппарат Spectra Optia, артериальная линия соединялась с портом перед сорбентом, и кровь возвращалась в порт венозной ловушки. Скорость кровотока в контуре плазмообмена варьировала в пределах 30–100 мл/мин. Цитратно-кальциевая антикоагуляция (скорость подачи — 4 % цитрата натрия по отношению к скорости кровотока в контуре плазмообмена 1 : 16–1 : 18) сочеталась с постоянной инфузией гепарина в контуре гемоперфузии для достижения целевых значений активированного частичного тромбопластинового времени (45–70 с) или activated clotting time (160–200 с), уровень кальция в крови пациента поддерживался в референсных значениях (1,12–1,20 ммоль/л) непрерывным внутривенным введением 10 % раствора кальция хлорида.
Возбудителя определяли при микробиологическом исследовании. Идентификация возбудителя проводилась с использованием времяпролетной масс-спектрометрии Autof MS 1000. Определение чувствительности к антибактериальным препаратам выполнялось методом минимальных подавляющих концентраций на бактериологическом анализаторе PHOENIX, а также с использованием стрипов MICROLATEST для отдельных препаратов.
Антимикробная терапия при комбинированных экстракорпоральных процедурах проводилась со следующими особенностями. Времязависимые антибиотики (бета-лактамы) назначались в виде продленной инфузии после нагрузочной дозы (длительность введения нагрузочной дозы — 30 мин). Большую часть суточной дозы времязависимых антибиотиков вводили сразу после завершения сеанса ЭГК. Концентрационно-зависимые антибиотики (аминогликозиды) назначались с учетом массы тела (мг/кг) в виде короткой инфузии за 60 мин до ЭГК. Концентрационно- и времязависимые антибиотики (площадь под фармакокинетической кривой) (гликопептиды, полимиксины, линезолид), если использовалась нагрузочная доза, вводили за 60 мин до ЭГК. Поддерживающую дозу вводили сразу после окончания ЭГК.
Рис. 1. Схема сочетанной экстракорпоральной терапии в условиях «единого контура» Примечание: FP — свежезамороженная плазма. Fig. 1. Scheme of combined extracorporeal therapy in a “single circuit” setting Note: FFP — fresh frozen plasma.
Вено-венозную гемодиафильтрацию проводили в обеих группах больных по следующим показаниям: острое почечное повреждение 3-й стадии по Kidney disease improving global outcomes либо при развитии потенциально опасных состояний, рефрактерных к консервативной терапии:
- гиперкалиемия (К+ сыворотки крови более 6,5 ммоль/л);
- метаболический ацидоз (pH менее 7,15);
- жизнеугрожающая перегрузка жидкостью в сочетании с олигурией/анурией.
В зависимости от доступности технических средств проведения заместительной почечной терапии она осуществлялась либо в режиме continuous venovenous hemodiafiltration с назначенной дозой терапии 35–45 мл/кг/ч в постоянном режиме, либо в интермиттирующем режиме на аппаратах «искусственная почка» ежедневно длительностью 6–8 ч до достижения целевой дозы диализа 1,4.
При возникновении острого почечного повреждения в основной группе после завершения плазмообмена и гемосорбции ЭГК продолжалась в виде заместительной почечной терапии.
Оценка состояния больных
Клиническая оценка включала тяжесть состояния по шкалам Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II), Sequential Organ Failure Assessment (SOFA). Регистрировали госпитальные исходы лечения, длительность пребывания в реанимации, искусственной вентиляции легких, вазопрессорной терапии. Оценивали частоту неблагоприятных реакций во время лечения: кровотечений, тромбозов экстракорпорального контура, осложнений цитратно-кальциевой антикоагуляции (водно-электролитные нарушения, нарушения сердечного ритма, печеночная дисфункция), реакций на свежезамороженную плазму.
Гемодинамический мониторинг: наряду со стандартным мониторингом (электрокардиограмма, пульсовая оксиметрия) проводили инвазивный контроль АД. С этой целью катетеризировали лучевую артерию.
Лабораторный контроль включал общий и биохимический анализ крови, анализ кислотно-щелочного состояния, коагулограмму, водно-электролитные показатели. Кроме того, определяли интерлейкин-6, прокальцитонин (электрохемилюминесцентный метод, Lifortonic eCL8000), иммуноглобулины А, G, M, C-реактивный белок, ферритин, белок системы комплемента C3a (иммунотурбидиметрия, Mindray BS 800), уровень активности эндотоксина (метод люминольной хемолюминесценции, Endotoxin Activity Assay, Spectral Diagnoctics Inc), внеклеточную ДНК (флуориметрический метод, Qubit4 Thermo FS), уровень фактора фон Виллебранда, D-димера (иммунотурбидиметрический метод, Sismexc SC 5100), протеины S, С, ADAMTS 13, антитромбин III (хромогенный, фотометрический метод, Destiny Max).
Статистический анализ
Статистический анализ проводили с помощью программ Microsoft Excel и Medcalc. Форму распределения рассчитывали с помощью метода Колмогорова—Смирнова. При сравнении количественных переменных с нормальным распределением использовался t-тест для двух несвязанных выборок, и значения переменных представлялись как среднее и стандартное отклонение (М ± SD). Если распределение количественной переменной не соответствовало нормальному, их значения представлялись в виде медианы (Me) и межквартильного диапазона (25–75 %), для сравнения применялся непараметрический ранговый критерий Манна—Уитни.
Для сравнения количественных показателей в зависимых выборках исследования применялись критерий Стьюдента (в случае соответствия нормальному распределению) и критерий Манна—Уитни (в случае распределения, отличного от нормального). При сравнении номинальных переменных использовали критерий χ2 Пирсона с коррекцией на непрерывность, при малом количестве наблюдений — точный тест Фишера.
Для оценки наступления госпитальной летальности использовался метод построения кривых Каплана—Мейера со сравнением между группами методом Log-Rank Мантеля—Кокса.
Различия и связи между параметрами считали значимыми при p < 0,05.
Данные регистрировали на следующих этапах: включение в исследование; 72 ч после включения в исследование. Исходы и осложнения регистрировали в течение 28 сут.
Результаты
Процесс включения в исследование и разделения на группы (рис. 2) позволил распределить больных на две группы. Группа 1 (n = 33) — больные, которые получили стандартную терапию септического шока в соответствии с международными (Sepsis-3) [2] и отечественными рекомендациями [15] (см. «Материалы и методы»). Группа 2 (n = 31) — пациенты, которые получили в дополнение к стандартной комбинированную экстракорпоральную терапию. При этом адсорбцию ЛПС провели у 16, а гемосорбцию цитокинов — у 15 пациентов.
Рис. 2. Процесс включения в исследование Примечание: EAA — уровень активности эндотоксина. Fig. 2. The process of inclusion in the study Note: EAA — endotoxin activity assay.
При включении в исследование выделенные группы не различались по клиническим, гемодинамическим (табл. 2) и лабораторным (табл. 3) показателям.
| Параметры | Группа 1 (стандартная терапия) |
Группа 2 (экстракорпоральная терапия) |
p |
|---|---|---|---|
| N (м/ж) | 33 (27/6) | 31 (20/11) | > 0,1 |
| Возраст, лет | 49 ± 14 | 47 ± 17 | 0,585 |
| Абдоминальный сепсис, n (%) | 10 (30,5) | 13 (42) | 0,167 |
| Урологический сепсис, n (%) | 3 (9) | 5 (16,1) | 0,2 |
| Легочный сепсис, n (%) | 14 (42,4) | 10 (32,3) | 0,253 |
| Прочее, n (%) | 6 (18) | 3 (9) | 0,167 |
| Были оперированы, n (%) | 17 (51,5) | 21 (67,7) | > 0,1 |
| ИМТ, кг/м2 | 28,4 ± 7,1 | 29,6 ± 7,1 | 0,538 |
| SOFA, баллы | 9,8 ± 3,2 | 9,4 ± 3,2 | 0,545 |
| APACHE II, баллы | 22 ± 5,2 | 21,1 ± 4,2 | 0,275 |
| АД среднее, мм рт. ст. | 69 ± 8 | 67 ± 10 | 0,442 |
| ЧСС, мин–1 | 102 ± 22 | 103 ± 25 | 0,855 |
| Норэпинефрин, мкг/кг/мин | 0,4 (0,3–0,9) | 0,6 (0,4–0,7) | 0,854 |
| Параметры | Группа 1 (стандартная терапия) |
Группа 2 (экстракорпоральная терапия) |
p |
|---|---|---|---|
| Прокальцитонин, нг/мл | 40 (10–77) | 44 (18–100) | 0,148 |
| С-реактивный белок, мг/л | 189 (108–225) | 200 (100–308) | 0,306 |
| Фибриноген, г/л | 4,7 ± 1,8 | 5,4 ± 1,9 | 0,146 |
| Гемоглобин, г/л | 103 ± 27 | 107 ± 21 | 0,925 |
| Лейкоциты, ×109/л | 15,8 (10–31) | 14 (10–24) | 0,776 |
| Лимфоциты, ×109/л | 0,94 (0,64–1,61) | 1,39 (0,84–2,04) | 0,188 |
| Тромбоциты, ×109/л | 164 (83–221) | 163 (96–266) | 0,841 |
| Лактат, ммоль/л | 2,7 (1,7–3,8) | 2,7 (2,0–4,8) | 0,404 |
| Креатинин, мкмоль/л | 248 (172–345) | 220 (166–315) | 0,762 |
| Калий, ммоль/л | 4,1 (3,8–4,4) | 3,9 (3,7–4,3) | 0,346 |
| Кальций ммоль/л | 1,13 (1,02–1,4) | 1,16 (1,09–1,3) | 0,28 |
| Интерлейкин-6, пг/мл | 250 (152–1750) | 783 (260–42 350) | 0,4 |
| Ферритин, нг/мл | 817 (422–1211) | 648 (305–1030) | 0,266 |
| Антитромбин III, % | 51 ± 24 | 57 ± 12 | 0,223 |
| D-димеры, нг/мл | 4710 (2034–13 235) | 7292 (2654–13 222) | 0,6 |
| Протеин С, % | 54 (37–74) | 40,55 (34–49) | 0,88 |
| Протеин S, % | 56,2 (35–77,3) | 40,55 (34–49) | 0,16 |
| Фактор фон Виллебранда, % | 569 (536–1146) | 568 (458–1040) | 0,71 |
| IgA, г/л | 147 (79–266) | 214 (144–191) | 0,26 |
| IgG, г/л | 185 (78–298) | 526 (291–653) | 0,13 |
| С3, г/л | 0,81 (0,7–1,04) | 0,87 (0,74–0,93) | 0,8 |
Все пациенты получали вазопрессорную поддержку и искусственную вентиляцию легких, а 60,6 % (n = 20) и 74,2 % (n = 23) потребовалась заместительная почечная терапия в контрольной группе и группе экстракорпоральной терапии соответственно (р = 0,28). Грамотрицательные организмы были выделены у 35,4 % (n = 11) пациентов в группе ЭГК и у 54,5 % (n = 18) пациентов в группе стандартной ИТ, грамположительные — у 6,4 % (n = 2) пациентов в группе ЭГК и у 6 % (n = 2) пациентов в группе стандартной ИТ, тогда как смешанная флора была обнаружена у 51,6 % (n = 16) и 24,2 % (n = 8) пациентов, не было роста у 6,4 % (n = 2) и 15,1 % (n = 5) пациентов соответственно.
Значимые поэтапные и межгрупповые различия появились через 72 ч после включения (табл. 4) на фоне различных лечебных стратегий. На фоне стандартной терапии (группа 1) снизились показатель тяжести состояния по шкале SOFA, частота сердечных сокращений (p < 0,05), тогда как на фоне экстракорпоральной терапии (группа 2) регистрировали более выраженное (p < 0,01) снижение показателей как по шкале SOFA, так и по шкале APACHE II, а также частоту сердечных сокращений (p < 0,05) через 72 ч после включения в исследование (см. табл. 4).
| Параметры | Группа 1 (стандартная терапия) |
Группа 2 (экстракорпоральная терапия) |
p |
|---|---|---|---|
| SOFA, баллы | 7 (4,5–10,5) ↓ | 7 (4–10) ↓↓ | 0,388 |
| APACHE II, баллы | 20 ± 8,8 | 16,6 ± 6,4 ↓↓ | 0,083 |
| АД среднее, мм рт. ст. | 72 ± 11 | 79 ± 10 | 0,237 |
| ЧСС, мин–1 | 90 ± 20 ↓ | 91 ± 21 ↓ | 0,93 |
| Норэпинефрин, мкг/кг/мин | 0,2 (0,08–0,58) | 0,05 (0,0–0,26) ↓↓↓ | 0,181 |
Из лабораторных показателей на фоне стандартной терапии снизился уровень прокальцитонина (p < 0,01), D-димеров, протеина С (p < 0,05). В то же время при экстракорпоральной терапии отметили выраженное (p < 0,001) снижение уровней прокальцитонина, С-реактивного белка и фибриногена, менее выраженно, но достоверно (p < 0,05) — гемоглобина и тромбоцитов, лактата, креатинина, ферритина, D-димеров, также фактора фон Виллебранда и интерлейкина-6 (p < 0,01).
При этом через 72 ч выявили межгрупповые различия. Обнаружили лишь тенденцию (p < 0,1) к более низкой оценке APACHE II, достоверному уменьшению уровней С-реактивного белка, фибриногена. При этом количество лимфоцитов на данном этапе было выше в группе 2. Кроме этого, на фоне экстракорпоральной терапии (группа 2) регистрировали более низкие уровни ферритина и фактора фон Виллебранда, более высокие — протеина С и IgG (табл. 5).
| Параметры | Группа 1 (стандартная терапия) |
Группа 2 (экстракорпоральная терапия) |
p |
|---|---|---|---|
| Прокальцитонин, нг/мл | 7 (3–25) ↓↓ | 4,8 (2,4–12,6) ↓↓↓ | 0,171 |
| С-реактивный белок, мг/л | 150 (95–177) | 85 (52–116) ↓↓↓ | 0,018 |
| Фибриноген, г/л | 4,6 ± 2,2 | 3,4 ± 1,5 ↓↓↓ | 0,045 |
| Гемоглобин, г/л | 95,2 ± 18 | 94 ± 19 ↓ | 0,925 |
| Лейкоциты, ×109/л | 15 (12–21) | 12 (10–18) | 0,507 |
| Лимфоциты, ×109/л | 1,12 (0,9–1,4) | 1,7 (1,1–2,7) | 0,038 |
| Тромбоциты, ×109/л | 127 (114–160) | 113 (57–164) ↓ | 0,265 |
| Лактат, ммоль/л | 1,4 (1,2–2,7) | 2 (1,3–3,4) | 0,87 |
| Креатинин, мкмоль/л | 168 (90–323) | 122 (89–173) ↓ | 0,066 |
| Интерлейкин-6, пг/мл | 116 (60–776) | 81 (41–207) ↓↓ | 0,657 |
| Ферритин, нг/мл | 999 (500–1386) | 326 (163–734) ↓ | 0,048 |
| Антитромбин III, % | 39 (29–56) | 64 (56–74) | 0,0012 |
| D-димеры нг/мл | 4756 (2115–6897) ↓ | 2660 (4277–5162) ↓↓ | 0,64 |
| Протеин С, % | 41 (21–45) ↓ | 49 (32–70) | 0,029 |
| Протеин S, % | 22 (16–45) | 50 (37–55) | 0,35 |
| Фактор фон Виллебранда, % | 548 (469–1027) | 328 (216–489) ↓↓ | 0,011 |
| IgA, г/л | 185 (78–298) | 215 (126–277) | 0,6 |
| IgG, г/л | 268 (84–485) | 68 (426–828) ↑ | 0,001 |
| С3, г/л | 0,98 (0,78–1,14) | 0,64 (0,63–0,89) | 0,36 |
У 16 больных в группе 2 в соответствии с исследовательским протоколом зарегистрировали уровень ЕАА выше 0,6: 0,75 (0,67–0,8). В этих случаях, как было указано, проводилась адсорбция ЛПС в составе комбинированной ЭГК. На этом фоне (через 72 ч) отметили высокодостоверное (p < 0,00001) снижение данного показателя — до 0,56 (0,52–0,61).
Госпитальная летальность в группе 2 (экстракорпоральная терапия, 10/31 [32 %]) была меньше (p = 0,022), чем в группе контроля (19/33 [58 %]): ОШ 0,35; 95% ДИ 0,12–0,98. Кумулятивные кривые летальности статистически значимо отличались между группами (рис. 3) (p = 0,045).
Рис. 3. Кривые выживаемости Каплана—Мейера в группах 1 (стандартного лечения — сплошная линия) и 2 (дополнительная экстракорпоральная терапия — пунктирная линия); число больных исходно 100 %, шкала Y; время в часах — на шкале X; p = 0,045 (Logrank) Fig. 3. Kaplan-Meier survival curves in groups 1 (standard treatment — solid line) and 2 (additional extracorporeal therapy — dashed line); number of patients at baseline 100 %, Y scale; time in hours — on the X scale; p = 0.045 (Logrank)
Длительность искусственной вентиляции легких при этом не различалась между группами: 7,5 (3–19) и 7 (4–11) сут (p = 0,426) в 1-й и 2-й группах соответственно. Длительность шока имела тенденцию к снижению в группе ЭГК пограничной значимости: 5 (4,0–7,5) по сравнению с 7 (4–12) сут в группе контроля (р = 0,059). Снижение вазопрессорной поддержки в группе ЭГК было значимым, в группе контроля динамики в дозировках вазопрессорной терапии не было.
Безопасность мер ЭГК: наблюдали два случая частичного тромбирования экстракорпорального контура — на 180-й и 210-й минутах; процедуры были продолжены в виде плазмообмена после возврата крови и замены сетов. Также отмечалось три случая гипокальциемии (0,6–1,0 ммоль/л) на фоне антикоагуляции цитратом натрия. Указанные нарушения были корригированы увеличением скорости введения 10 % раствора кальция хлорида с 8–12 до 15–18 мл/ч на период 2,0–2,5 ч и болюсным введением 20 мл при снижении скорости введения цитрата натрия до 25 : 1 (соотношение кровоток/цитрат натрия). Других осложнений, связанных с проведением экстракорпоральных процедур во 2-й группе, не зарегистрировали.
Обсуждение
Данное проспективное рандомизированное исследование демонстрирует новый подход к ЭГК у пациентов с септическим шоком. Он заключается в комбинации двух методов: высокообъемного плазмообмена и гемосорбции. Причем вариант гемосорбции определяется уровнем эндотоксина: сорбция ЛПС при высоком уровне эндотоксина или сорбция цитокинов при низком уровне эндотоксина. Такой выбор схемы ЭГК обусловлен техническими и клиническими факторами. Технически мы применили модификацию плазмообмена с центрифужным типом отделения плазмы, который позволяет удалять не только молекулярные структуры максимального размера, но и потенциально сам патоген — бактериальные клетки, определяя терапевтический потенциал метода при сепсисе [16]. Вместе с тем при эффективном клиренсе субстанций высокой молекулярной массы плазмообмен имеет известные ограничения по удалению молекул с большим объемом распределения. Поэтому клиренс эндотоксина и провоспалительных медиаторов обеспечили применением гемоадсорбции в составе комбинированной экстракорпоральной терапии. Используемые в нашем исследовании устройства позволяют либо неспецифически удалять цитокины и другие DAMP и PAMP («Эфферон ЦТ»), либо дополнительно связывать бактериальный эндотоксин («Эфферон ЛПС»). Клинически, несмотря на имеющийся опыт успешного применения плазмообмена или гемоадсорбции по отдельности, нет крупных исследований, подтверждающих эффективность методов в большой популяции. Кроме того, даже эффективное применение плазмообмена или гемоадсорбции демонстрирует достоверное, но недостаточно выраженное улучшение результатов интенсивной терапии [17–20].
В работах Zhou F. et al., Utzu A.E. et al., Hen J.J. et al., несмотря на низкое качество анализа, показано, что из всех экстракорпоральных методов только гемоадсорбция и плазмообмен связаны с более низкой летальностью по сравнению со стандартной интенсивной терапией [21–23].
С этих позиций сочетание данных методов логично для увеличения эффективности лечения. Отметим, что концепция комбинирования различных методик экстракорпоральной терапии в зависимости от клинических проблем пациента и особенностей патогенеза при сепсисе признана наиболее перспективным подходом [5, 24].
Указанные выше обоснования для комбинированной схемы ЭГК тем не менее не являются общепринятыми. Количество клинических исследований [25, 26], демонстрирующих данный подход, ограничено. В настоящем исследовании показана безопасность сочетания гемоадсорбции и плазмообмена при септическом шоке. Сочетанная экстракорпоральная терапия ассоциировалась с улучшением гемодинамических параметров, более быстрым и эффективным разрешением септического шока. Обнаруженное в нашей работе положительное влияние комбинации плазмообмена и гемосорбции на летальность выглядит довольно оптимистично даже с поправками на ограничения исследования. Статистически значимая разница в госпитальной летальности между группой экстракорпорального лечения и группой контроля (38/76 %; р = 0,019), вероятно, связана с синергизмом терапевтических эффектов плазмообмена и гемоадсорбции. Выраженная динамика снижения органной недостаточности по шкале SOFA на фоне сочетанной экстракорпоральной терапии, полученная в нашем исследовании, аналогична результатам работ как по изолированному использованию плазмообмена, так и по ЛПС-адсорбции [27, 28]. Менее популярная для динамического мониторинга состояния шкала APACHE II также продемонстрировала снижение оценки на фоне ЭГК.
Для гемосорбции с применением устройства «Эфферон ЛПС» в рамках комбинированной ЭГК способность к элиминации эндотоксина из кровотока, доказанная с помощью измерения активности эндотоксина, продемонстрирована в нашем исследовании впервые. Значимое уменьшение концентрации провоспалительных медиаторов и маркеров на фоне ЭГК, показанное в нашем исследовании, также демонстрируют в работах, посвященных плазмообмену и адсорбции ЛПС. Этот эффект связывают как с прямой элиминацией молекул, так и с модуляцией воспалительного ответа на фоне сочетанной экстракорпоральной терапии [10, 28–30].
Тромботические микроангиопатии и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания являются классической точкой приложения для плазмообмена, также и при сепсисе и септическом шоке прямое действие терапии плазмообменом заключается в элиминации патологических факторов нарушения микроциркуляции и гиперкоагуляции и в увеличении уровня естественных антикоагулянтов за счет замещения донорской плазмой. Эти эффекты показаны в исследованиях Stahl K. et al. (2021, 2022), где описаны снижение концентрации фактора фон Виллебранда, ангиопротеина-2, гепараназы-2 и, наоборот, увеличение уровней антитромбина III, протеина С, ADAMTS 13 [31–34].
Подобное влияние на гемостаз при сепсисе описано и для ЛПС-адсорбции. В работе Nakamura T. et al. показано снижение уровня фактора фон Виллебранда на фоне гемоперфузии, вероятно, реализующееся опосредованно, за счет снижения интенсивности воспалительного ответа [35]. Схожую динамику отметили на фоне комбинированной экстракорпоральной терапии и в нашей работе: снижение уровней фактора фон Виллебранда, D-димеры, при этом повышенные концентрации таких естественных антикоагулянтов, как антитромбин III, протеин С в группе 2.
Активно обсуждаемым потенциальным недостатком плазмообмена может быть иммуносупрессия, связанная с избыточной элиминацией иммуноглобулинов. В этой связи отдельного внимания заслуживает их динамика на фоне лечения в группе контроля и группе сочетанной экстракорпоральной терапии. Вопреки ожиданиям, на фоне ЭГК уровень иммуноглобулинов не снизился, а содержание IgG возросло. Подобный эффект увеличения уровня исходно сниженных Ig при сепсисе с помощью плазмообмена показан в исследовании Stahl K. et al. Вероятным объяснением этого является введение донорской плазмы [36]. Этот эффект увеличения уровня сниженных иммуноглобулинов потенциально может давать преимущества при септическом шоке, снижая риск развития суперинфекции [37].
Ограничения исследования
Методологически наше исследование ограничено малым объемом выборки, отсутствием ослепления, одноцентровым дизайном. Применение комбинированной ЭГК в исследуемой группе не позволяет сделать выводы об изолированных эффектах плазмообмена и гемоадсорбции. Кроме того, гетерогенность обследованных больных, безусловно, лимитирует информативность и значимость полученных результатов. Все зарегистрированные результаты интерпретировали как следствие единого комплексного экстракорпорального воздействия. Возможно, у ряда больных с повышенным уровнем активности эндотоксина и стойким течением септического шока протокол ЭГК мог бы быть расширен. Следует признать, что технологически сложный комплекс интенсивной терапии затрудняет воспроизведение исследования в других клиниках. Вместе с тем имеющиеся ограничения указывают и направления для возможных дальнейших исследований в условиях более мощной выборки и нескольких центров.
Заключение
Комбинированная экстракорпоральная терапия является эффективной лечебной стратегией при септическом шоке, улучшающей результаты его интенсивной терапии. Требуются дальнейшие исследования для подтверждения полученных результатов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare no competing interests.
Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. All authors according to the ICMJE criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Этическое утверждение. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ», протокол № 5 от 02.03.2022.
Ethics approval. This study was approved by the local Ethical Committee of S.S. Yudin City Clinical Hospital (reference number: 5-02.03.2022).
Информация о финансировании. Исследование проводилось при поддержке Московского центра инновационных технологий в здравоохранении.
Funding source. The study was conducted with the support of the Moscow center for healthcare innovations.
Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить у корреспондирующего автора по обоснованному запросу.
Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request.
