Введение
Отек головного мозга (ОГМ) — патологический процесс, заключающийся в избыточном накоплении жидкости в ткани мозга. ОГМ представляет собой острое жизнеугрожающее состояние, осложняющее течение черепно-мозговой травмы (ЧМТ), острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), острой гипоксии или аноксии иного генеза, новообразований мозга и прилежащих тканей, воспаления оболочек и паренхимы мозга, гипертонических кризов, тяжелых интоксикаций, обменных и электролитных нарушений, а также периоперационный период при нейрохирургических вмешательствах. ОГМ и вызванное им повышение внутричерепного давления усугубляют ишемию и нарушение трофики ткани, приводят к компрессии, дислокации и вторичному поражению структур мозга, включая жизненно важные центры [1, 2].
Основными средствами снижения внутричерепного давления при ОГМ являются гиперосмолярные инфузионные растворы солей натрия (3–20 %) и осмотический диуретик маннитол (10–20 %); в отдельных случаях могут быть применены пропофол, глюкокортикоиды и барбитураты. Немедикаментозные меры помощи больным включают наружный вентрикулярный дренаж, управляемую гипотермию, гипервентиляцию, декомпрессивную трепанацию черепа [3–6]. Несмотря на широкое применение перечисленных методов, доказательная база большинства из них остается недостаточной, что создает предпосылку для поиска новых средств коррекции ОГМ, предпочтительно обладающих одновременным влиянием на различные звенья его патогенеза [2].
Эсцин — смесь тритерпеновых сапогликозидов, получаемых из семян конского каштана обыкновенного Aesculus hippocastanumL., преобладающим компонентом (~60 %) и основным биологически активным веществом в которой является β-эсцин [7]. На территории России в качестве средства системной противоотечной терапии применяется эсцина лизинат в составе концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения (L-лизина эсцинат®) [8]. Эсцин обладает прямым противоотечным и антиэкссудативным действием, а также широким спектром плейотропных эффектов, включая ангио- и эндотелиопротективный, противовоспалительный, анальгезирующий, антигипоксический и антиоксидантный [7, 9, 10]. Несмотря на достаточно большое количество отдельных клинических исследований (КИ), на сегодня не сформировано окончательное суждение об эффективности препаратов эсцина для коррекции ОГМ, основанное на принципах доказательной медицины.
Цель исследования
Оценка эффективности препаратов эсцина при состояниях, сопровождающихся ОГМ, на основании данных проспективных контролируемых КИ.
Материалы и методы
Систематический обзор проведен в соответствии с рекомендациями руководства PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses) 2020 [11] и при помощи инструментов оценки методологического качества результатов систематических обзоров ROBIS (Risk Of Bias In Systematic reviews) [12] и AMSTAR (A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews) 2 [13]. Протокол обзора, включая его цель, стратегию поиска и скрининга источников, методы качественного синтеза, оценки риска смещения и уверенности в доказательствах, а также разрешения разногласий были определены заранее и не подлежали изменению в ходе проведения обзора.
Критерии включения КИ в обзор, определенные по алгоритму PICO(S) (Population, Intervention, Comparison, Outcomes, Study design) [14], представлены в табл. 1.
| № | Параметр | Критерий включения |
|---|---|---|
| 1 | Пациенты | Любые состояния, сопровождающиеся ОГМ* |
| 2 | Интервенция | |
| 2.1 | Лекарственное средство | Эсцин в виде любых солей, комплексов ИЛИ суммарные препараты каштана конского обыкновенного, стандартизованные по эсцину |
| 2.2 | Режим терапии | Монотерапия ИЛИ комбинированная терапия (при наличии группы сравнения без включения эсцина) |
| 3 | Сравнение | Плацебо, ИЛИ базисная (стандартная) терапия, ИЛИ любой препарат сравнения, ИЛИ комбинированная терапия без включения эсцина |
| 4 | Конечные точки | Любые релевантные ОГМ |
| 5 | Дизайн исследования | |
| 5.1 | Тип | Проспективное |
| 5.2 | Вмешательство | Интервенционное |
| 5.3 | Контроль | Контролируемое |
Исключали КИ, не соответствовавшие хотя бы одному из вышеперечисленных критериев, а также синтетические исследования (post hocанализы, систематические обзоры, метаанализы и др.), неклинические исследования и материалы низких уровней доказательности (материалы докладов на конференциях, описания клинических случаев и серий случаев, пресс-релизы и др.).
Поиск источников проводили 07.07.2025 г. по базам научных публикаций PubMed [15], Кохрейновской библиотеки [16], eLIBRARY [17] и SciELO [18], регистрам КИ США [19], Евросоюза [20, 21] и Великобритании [22], а также в сети Интернет с использованием эквивалентных поисковых запросов. Рабочие языки: английский, русский, украинский, испанский. Ограничение по времени публикации не устанавливали.
Скрининг источников, извлечение данных и оценку риска смещения во включенных КИ проводили параллельно оба автора обзора без применения средств автоматизации. Все возникающие разногласия авторы разрешали путем обсуждения до достижения консенсуса.
Степень уверенности в доказательствах оценивали по системе GRADE-CERQual (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation — Confidence in the Evidence from Reviews of Qualitative research), предполагающей оценку источников по четырем критериям:
- методологические ограничения;
- согласованность;
- адекватность;
- релевантность.
Ключевые результаты синтеза обобщали в таблице типа SoQF (Summary of Qualitative Findings) [23]. Оценку риска смещения во включенных в обзор КИ проводили с использованием инструментов RoB (Risk of Bias) 2 [24] для рандомизированных и ROBINS-I (Risk Of Bias In Non-randomized Studies — of Interventions) v2 [25, 26] для нерандомизированных КИ. Оценку риска смещения, связанного с выборочным сообщением данных, проводили путем сравнения перечня конечных точек, указанных в разделах методов и результатов публикации.
Результаты
В результате поиска были идентифицированы 808 источников, процесс скрининга и оценки которых отражен на диаграмме PRISMA (рис. 1). Путем скрининга источников были отобраны 16 КИ (n = 1044), отвечавших всем критериям включения; все публикации были на русском языке. Все КИ были выполнены на базе единственного центра, носили сравнительный характер, имели дизайн с параллельными группами; рандомизация использовалась в 7 (43,7 %) исследованиях, одинарное ослепление — в 1 (6,3 %) исследовании [27–42]. Общая характеристика включенных КИ приведена в табл. 2.
Рис. 1. Диаграмма поискового процесса по PRISMA Примечание: КИ — клиническое исследование. Fig. 1. PRISMA flow diagram Note: КИ — clinical trial.
| № | Первый автор, год публикации | Страна | Число групп | n | Рандомизация | Ослепление | Длительность, дней | Ссылка |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Алексеев, 2025 | Россия | 2 | 60 | Нет | Нет | 14 | [42] |
| 2 | Токарева, 2023 | Россия | 2 | 80 | Нет | Нет | 20 | [41] |
| 3 | Кошман, 2021 | Россия | 2 | 50 | Да | Да | 14 | [40] |
| 4 | Иманшапиев, 2018 | Россия | 2 | 28 | Нет | Нет | 15 | [39] |
| 5 | Громов, 2016 | Россия | 3 | 30 | Да | Нет | 7 | [37] |
| 6 | Петриков, 2016 | Россия | 2 | 20 | Да | Нет | 10 | [38] |
| 7 | Рахимбаева, 2013 | Узбекистан | 2 | 40 | Нет | Нет | 10 | [36] |
| 8 | Гафуров, 2012 | Россия | 2 | 49 | Нет | Нет | 12 | [34] |
| 9 | Елисеев, 2012 | Россия | 2 | 20 | Нет | Нет | 20 | [35] |
| 10 | Дзяк, 2010 | Украина | 2 | 38 | Да | Нет | 7 | [31] |
| 11 | Дюсембеков, 2010 | Казахстан | 2 | 50 | Нет | Нет | 12 | [32] |
| 12 | Черний, 2010 | Украина | 4 | 160 | Да | Нет | 14 | [33] |
| 13 | Мирзабаев, 2009 | Узбекистан | 2 | 68 | Нет | Нет | 10 | [29] |
| 14 | Никонов, 2009 | Украина | 3 | 195 | Да | Нет | 10 | [30] |
| 15 | Визир, 2007 | Украина | 2 | 86 | Да | Нет | 10 | [27] |
| 16 | Постернак, 2007 | Украина | 4 | 70 | Нет | Нет | 10 | [28] |
Согласно оценке по системам RoB 2 и ROBINS-I v2, 3 (18,75 %), КИ имели низкий, 8 (50,00 %) — умеренный с некоторыми опасениями, 4 (25,00 %) — серьезный, 1 (6,25 %) — критический общий риск смещения эффекта (рис. 2). В КИ, проведенном А.М. Иманшапиевым и соавт., распределение участников на группы интервенции и контроля производили в зависимости от исходной тяжести и морфологических особенностей ЧМТ, прогноза и выбранной в соответствии с вышеперечисленным тактики хирургического лечения [39]. Такая методологическая особенность создает чрезвычайно высокий риск конфаундинга (параллельного влияния на оцениваемый исход двух и более факторов, делающего невозможным оценку причинно-следственных связей между исходом и каждым из факторов), в связи с чем это КИ было исключено из дальнейшего синтеза в соответствии с рекомендациями ROBINS-I [25].
Рис. 2. Риск смещения эффекта во включенных клинических исследованиях по шкалам RoB 2 (A) и ROBINS-I v2 (B) Fig. 2. Risk of bias in the included clinical trials according to the RoB 2 (A) and ROBINS-I v2 (B) tools
Исходные характеристики пациентов на момент включения в КИ приведены в табл. S1 (в приложении к онлайн-версии статьи). Все КИ, кроме одного, были проведены с участием взрослых и пожилых пациентов [27, 29–42]. Исследование Г.И. Постернака и соавт. включало две подгруппы больных, одну из которых представляли доношенные новорожденные с родовой ЧМТ [28]. С участием пациентов с ЧМТ (n = 386) были проведены 8 КИ [28, 29, 31, 32, 37, 38, 40, 42], из них 2 (25,0 %) — с ЧМТ, классифицированной как тяжелая [31, 38]. В 4 (25,0 %) КИ были включены больные с ОНМК (n = 189) [34–36, 41], из них в 3 (75,0 %) — с ишемическим инсультом [4–36] и в 1 (25,0 %) — с различными видами инсульта (ишемическим, геморрагическим, смешанным) [41]. Два исследования включали пациентов с тяжелой ЧМТ либо ОНМК (n = 355) с разделением на соответствующие подгруппы [33] или без такового разделения [30].
Для диагностики ОГМ наиболее часто использовали компьютерную томографию (13 [81,3 %] КИ), а также инвазивный мониторинг внутричерепного давления (3 [18,8 %] КИ), магнитно-резонансную томографию (3 [18,8 %] КИ) и/или эхоэнцефалографию (2 [12,5 %] КИ). Одно КИ проведено с участием пациентов с гипертоническим кризом, классифицированным как церебральный на основании данных эхоэнцефалографии и наличия общемозговой симптоматики без признаков инсульта [27].
Характеристика режимов терапии в группах интервенции во включенных КИ приведена в табл. 3. Во всех КИ был использован эсцин в виде средней соли с L-лизином (L-Лизина эсцинат®) в форме раствора для парентерального введения. Наиболее часто (12 [80 %] КИ) препарат вводили внутривенно капельно, реже — внутривенно струйно медленно. Суточные дозы эсцина лизината находились в диапазоне от 10 до 25 мг (для взрослых пациентов) с медианой 20 мг, длительность курса терапии — от 3 до 14 дней с медианой 10 дней. В большинстве (9 [60 %]) КИ введение препарата начинали в течение 1-х суток с момента госпитализации [27–38, 40–42]. В.В. Никонов и соавт. проводили оценку эффективности терапии при начале на догоспитальном этапе по сравнению с началом от момента госпитализации [30].
| № | Первый автор, год публикации | Подгруппа | Путь введения | Доза, мг/сут | Курс, сут | Время начала | Ссылка |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Алексеев, 2025 | — | В/в капельно | 20 | 10 | NA | [42] |
| 2 | Токарева, 2023 | — | В/в капельно | 10 | 10 | NA | [41] |
| 3 | Кошман, 2021 | — | В/в капельно | 20 | 8 | 1 ч после операции | [40] |
| 4 | Громов, 2016 | — | В/в капельно | 20 | 7 | NA | [37] |
| 5 | Петриков, 2016 | — | В/в капельно | 20 | 7 | 1-е сутки | [38] |
| 6 | Рахимбаева, 2013 | — | В/в капельно | 20 | 10 | NA | [36] |
| 7 | Гафуров, 2012 | — | В/в капельно | 1–6-е сут: 20; 6 –12-е сут: 10 |
12 | Первые
12 ч (34,5 %) или 1–2-е сутки (65,5 %) |
[34] |
| 8 | Елисеев, 2012 | — | В/в капельно | 10 | 3 | 1-е сутки | [35] |
| 9 | Дзяк, 2010 | — | В/в струйно | 20 | 7 | Сразу после операции | [31] |
| 10 | Дюсембеков, 2010 | — | В/в капельно | 20 | 10 | NA | [32] |
| 11 | Черний, 2010 | ЧМТ, ИИ | В/в струйно | 20 | 14 | С
момента госпитализации |
[33] |
| 12 | Мирзабаев, 2009 | — | В/в струйно | 20–25 | 3–10 | 1-е сутки
после госпитализации |
[29] |
| 13 | Никонов, 2009 | 1 | В/в струйно, на ДГЭ, затем в/в капельно |
5–10 однократно
на ДГЭ, затем 10–20 |
7–10 | На ДГЭ | [30] |
| 2 | В/в капельно | 10–20 | С
момента госпитализации |
||||
| 14 | Визир, 2007 | — | В/в капельно | 10 | 10 | NA | [27] |
| 15 | Постернак, 2007 | Дети | В/в капельно | 3-и–4-е сутки:
0,8–1,0 мг/кг, затем на 5–7-е сутки: 0,4–0,6 мг/кг |
10 | Первые часы после ЧМТ | [28] |
| Взрослые | 20–25 | 7 |
В качестве контроля во всех включенных КИ использовали стандартную (базисную) терапию [27–38, 40–42]. В исследовании В.С. Громова и соавт. была дополнительно выделена группа активного препарата сравнения — нейропротектора цитиколина (1000 мг/д в/в × 7 дней) [37]. Стандартная терапия, как правило, включала инфузионные растворы, вазопрессоры, диуретики, анальгетики, антиконвульсанты, регуляторы гемостаза и другие средства в зависимости от основного диагноза [27, 30, 31, 33, 34, 38, 40, 41]; в 7 (43,8 %) КИ состав стандартной терапии не был описан [28, 29, 32, 35–37, 42]. Ангиопротекторные и вазоактивные средства, кроме вазопрессоров, включали в схемы стандартной терапии 2 (12,5 %) КИ [33, 34], маннитол — в 2 (12,5 %) КИ [38, 31], нейропротекторы и ноотропы — в 3 (18,8 %) КИ [30, 34, 41]. Хирургическое вмешательство описано в 4 (25 %) КИ с участием пациентов с ЧМТ и включало костно-пластическую или декомпрессивную трепанацию черепа, удаление внутричерепных гематом и/или установку датчика внутричерепного давления [30, 31, 38, 40].
Детализированная характеристика конечных точек включенных в обзор КИ приведена на рис. S1 (в приложении к онлайн-версии статьи). Наиболее часто эффективность эсцина оценивали по динамике неврологического статуса пациента в соответствии со шкалой комы Глазго (ШКГ) (9 [60,0 %] КИ) [28, 30–35, 37, 40], шкалой инсульта Национального института здоровья (NIHSS) (5 [33,3 %] КИ) [30, 35–37, 41] и другими аналогичными инструментами оценки психоневрологической симптоматики и инвалидизации (6 [40,0 %] КИ) [30, 32, 34, 36, 37, 40]. В рамках методов инструментальной диагностики наиболее часто применяли компьютерную томографию (5 [33,3 %] КИ) [28, 29, 32, 37, 41], мониторинг внутричерепного давления (3 [20,0 %] КИ) [31, 38, 40], транскраниальную допплерографию (3 [20,0 %] КИ) [29, 32, 33, 36] и электроэнцефалографию (2 [13,3 %] КИ) [33, 34]. Общую выживаемость пациентов оценивали в 4 (26,7 %) КИ [28, 33, 35, 40].
Детализированные результаты оценки эффективности эсцина по сравнению со стандартной терапией в отдельных включенных в обзор КИ приведены в табл. S2 (в приложении к онлайн-версии статьи). В связи с наличием двух преобладающих пациентских популяций — ЧМТ (9 КИ) и ОНМК (5 КИ) — в выборке исследований целесообразным представляется синтез данных с учетом этой структуры.
Непосредственная оценка объема очага повреждения головного мозга и перифокального отека по данным компьютерной томографии проводилась в 3 КИ с включением пострадавших с ЧМТ [28, 29, 32]. Во всех описана положительная динамика и более быстрый регресс патологических изменений, включая гематомы, перифокальный отек и дислокацию срединных структур, у пациентов, получшавших эсцина лизинат. Несмотря на описание положительного влияния эсцина, оценка статистической значимости этого эффекта не проведена авторами КИ и не представляется возможной на основании опубликованных данных [28, 29, 32].
Статистически значимое снижение среднесуточного внутричерепного давления, среднесуточной длительности эпизодов внутричерепной гипертензии, а также потребности в применении маннитола в группе эсцина лизината по сравнению со стандартной терапией показано в исследовании Л.А. Дзяк и соавт. [31] Аналогичный положительный эффект препарата без уточнения статистической значимости зафиксирован в другом КИ [40]. Еще в одной работе различие между группами эсцина и контроля по влиянию на длительность сохранения внутричерепной гипертензии и максимальное суточное внутричерепное давление было незначимо [38].
В исследовании Т.В. Черний и соавт. включение эсцина в схему фармакотерапии сопровождалось значимо более быстрым восстановлением паттернов электроэнцефалограммы, в частности, снижением патологически высокой интенсивности δ-ритма и активацией угнетенных вследствие травмы β- и α-ритмов [33]. Положительное влияние эсцина лизината на параметры электрической активности головного мозга было также установлено в работе Е.К. Дюсембекова и соавт., однако его статистическая значимость не подвергалась оценке [32]. В одном КИ установлено значимое снижение индекса пульсации и систоло-диастолического соотношения для мозговых артерий по данным транскраниальной допплерографии [33]. Улучшение параметров церебральной гемодинамики было также зафиксировано в 4 КИ без проведения статистической обработки [28, 29, 32, 37].
Только в одном из включенных КИ прямое сравнение групп интервенции и контроля в отношении влияния на динамику неврологического статуса по ШКГ показало значимый положительный эффект эсцина лизината [40]. В других КИ прямое межгрупповое сравнение оценок по ШКГ, а также Kраткой шкале оценки психического статуса (MMSE), Шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS) и NIHSS не проводили [28, 29, 31–33, 37]. Тем не менее во всех 7 КИ, где была использована ШКГ, было зафиксировано положительное влияние эсцина лизината на уровень сознания пациентов с возможным более быстрым восстановлением по сравнению с базисной терапией [29, 28, 31–33, 37, 40].
Во всех КИ, включавших клиническую оценку состояния больных, также сообщается о более быстром и выраженном купировании общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, восстановлении нарушенных речевых, когнитивных и двигательных функций при применении эсцина лизината [28, 29, 32, 42]. Несмотря на это, в отсутствие прямого межгруппового сравнения и при наличии схожей положительной динамики в контрольных группах оценить значимость этих эффектов крайне затруднительно. В работе Р.К. Алексеева и соавт. дополнительно установлено отсутствие значимой динамики пареза взора, патологического повышения сухожильных рефлексов и нарушений мышечного тонуса при применении эсцина лизината [42].
Наконец, в 3 КИ показано увеличение доли выживших пострадавших с ЧМТ при применении эсцина лизината в 1,08 [33], 1,37 [40] и 3,50 раза [28]; этот эффект имел статистическую значимость лишь в первом случае [33]. В двух исследованиях приведены данные аутопсии, свидетельствующие о наличии у умерших больных тяжелого ОГМ [30, 40], который при осложнении дислокацией стволовых структур выступал непосредственной причиной смерти [40], что косвенно говорит в пользу эффективности эсцина как противоотечного средства.
У пациентов с ОНМК применение эсцина лизината сопровождалось значимым уменьшением зоны повреждения головного мозга по данным компьютерной томографии [41], степени угнетения сознания и тяжести неврологического дефицита по NIHSS [35, 36, 41], Скандинавской шкале инсульта (SSS) [36] и шкале Гусева—Скворцовой [34] по сравнению с базисной терапией. Положительная динамика оценки по ШКГ была значимой по результатам прямого межгруппового сравнения в одном КИ [34] и имела неопределенную значимость по сравнению с контролем в двух других КИ [33, 35].
В 2 КИ включение эсцина лизината в схему фармакотерапии у пациентов с ишемическим инсультом сопровождалось статистически значимым ростом интенсивности α-ритма и угнетением патологической медленноволновой активности на электроэнцефалограмме [33, 34]. Г.С. Рахимбаева и соавт. наблюдали изменение допплерографических параметров церебральной гемодинамики в сторону нормализации, имевшее значимо большую выраженность в группе интервенции по сравнению со стандартной терапией [36]. Т.В. Черний и соавт. описывают в целом схожую динамику со статистически значимым снижением индекса пульсации и систоло-диастолического соотношения для мозговых артерий [33].
Е.Р. Токарева и В.Н. Горбунов сообщают о значимом положительном влиянии эсцина лизината на сывороточные уровни ферритина, С-реактивного белка и D-димера, скорость оседания эритроцитов и международное нормализованное отношение у пациентов с различными видами инсульта (ишемическим, геморрагическим, смешанным). В том же исследовании была зафиксирована значимая положительная динамика психоневрологического статуса пациентов по шкалам MMSE, депрессии Монтгомери—Асберг (MADRS) и Рэнкина при назначении эсцина без прямого межгруппового сравнения [41]. В одном КИ применение препарата было ассоциировано с небольшим, но статистически значимым увеличением общей выживаемости больных в 1,05 раза по сравнению с базисной терапией [33].
Исследование, опубликованное В.В. Никоновым и соавт., включило практически равные доли участников с ЧМТ и ишемическим инсультом (53,8 и 46,2 % соответственно) без проведения анализа подгрупп. Данные, полученные в этом КИ, в целом согласуются с вышеописанными результатами у отдельных популяций пациентов с этими диагнозами. Так, применение эсцина лизината сопровождалось статистически значимым снижением балла по NIHSS по сравнению с контролем, но не оказывало влияния на балл по ШКГ. Дополнительно в группе эсцина наблюдали снижение индекса Бартела, уменьшение объема перифокального отека и степени дислокации структур мозга по данным магнитно-резонансной томографии, менингеальной и очаговой неврологической симптоматики, моторного и когнитивного дефицита, перипапиллярного отека сетчатки и головной боли, а также потребности в других противоотечных и противоишемических средствах [30].
В единственном включенном в обзор КИ с участием пациентов с церебральным гипертоническим кризом было установлено, что добавление эсцина лизината к схемам стандартной терапии было значимо ассоциировано с меньшей интенсивностью головной боли по визуальной аналоговой шкале и улучшением параметров мозгового кровотока по данным реоэнцефалографии. Кроме этого, у больных, получавших эсцина лизинат, была отмечена тенденция к более высокой частоте достижения целевых значений артериального давления по сравнению с контрольной группой (60 vs 42 %) [27].
Безопасность препаратов эсцина была кратко охарактеризована лишь в трети публикаций (5 КИ [28, 30, 32, 34, 41]); резюме этих данных приведено в табл. 4.
| № | Первый автор, год публикации | Результаты | Ссылка |
|---|---|---|---|
| 1 | Гафуров, 2012 | Хорошая переносимость | [34] |
| 2 | Дюсембеков, 2010 | Нет нежелательных явлений, включая синдром отдачи и гипокалиемию | [32] |
| 3 | Постернак, 2007 (дети) | Хорошая переносимость, нет нежелательных явлений | [28] |
| 4 | Токарева, 2023 | Хорошая переносимость, нет нежелательных явлений | [41] |
| 5 | Никонов, 2009 | Хорошая переносимость, незначительное жжение в месте введения (n = 5; 3,8 %) | [30] |
Обсуждение
В результате систематического обзора было установлено, что в КИ включение эсцина лизината повышало эффективность схем фармакотерапии ЧМТ, ОНМК и других состояний, сопровождающихся ОГМ. При ЧМТ эсцин способствовал уменьшению объема поражения головного мозга, нормализации показателей его электрической активности и мозгового кровотока, ускорению регресса внутричерепной гипертензии, общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, улучшению динамики функционального восстановления пациентов и снижению смертности в острейшем и остром периодах. При ОНМК применение эсцина лизината оказывало положительное влияние на динамику неврологического статуса по ШКГ, NIHSS и ряду других шкал, способствовало нормализации параметров электроэнцефалограммы и церебральной гемодинамики, увеличивало общую выживаемость пациентов.
Эти выводы вполне согласуются с данными литературы, включая обзоры фармакологического профиля эсцина [7, 9, 10] и результаты его доклинических исследований, в том числе на моделях повреждений центральной нервной системы, в том числе ЧМТ [43], травмы спинного мозга [44], ишемического инсульта [45] и внутричерепного кровоизлияния [46]. В качестве механизмов действия эсцина, играющих ведущую роль в условиях нейронального повреждения и ОГМ, рассматриваются ингибирование экспрессии провоспалительного ядерного фактора-κB и эффекторных цитокинов [43, 46], регуляция сигнальных путей мишени рапамицина млекопитающих [47] и Toll-подобного рецептора-4 [48], замедление опосредуемого криопириновыми инфламмасомами пироптоза [49], уменьшение оксидативного стресса [44] и эндотоксемии, развивающихся вследствие дисфункции кишечного барьера [45].
Несмотря на описание благоприятных эффектов эсцина во всех включенных в обзор КИ, их релевантность и значимость невозможно оценить с высокой степенью уверенности, что связано главным образом с методологическими ограничениями, недостаточным объемом публикуемых данных и непрозрачностью подходов к их статистическому анализу в большинстве работ. Две последние причины также затрудняют проведение метаанализа величины терапевтических эффектов препарата на основе имеющегося массива первичных данных. Помимо этого, высокая неопределенность результатов синтеза обусловлена значительной гетерогенностью включенных в обзор КИ по характеристикам пациентов, режимам интервенции, конечным точкам и методам их оценки, а также имеющимся риском смещения оценки эффекта, связанным преимущественно с особенностями дизайна исследований.
В связи с гетерогенностью КИ в отношении аспектов дизайна дополнительно был выполнен анализ чувствительности качественных оценок с выделением из общей выборки только рандомизированных КИ. Проведенный анализ позволил подтвердить, что у пациентов с ЧМТ эсцин оказывал положительное влияние на динамику нарушения сознания по ШКГ, показатели церебральной гемодинамики и общую выживаемость. С учетом применения более строгих методологических критериев степень уверенности в этих результатах в рамках подвыборки рандомизированных КИ была оценена как умеренная (рис. 3). Выполнить аналогичный анализ в отношении эффектов эсцина при ОНМК не представилось возможным в связи с недостаточным количеством рандомизированных КИ с соответствующей популяцией пациентов (рис. 4).
Результаты оценки терапевтических эффектов эсцина лизината у пациентов с ЧМТ и ОНМК в вошедших в обзор КИ, а также результаты их качественного синтеза по системе GRADE-CERQual обобщены на рисунках 3 и 4. Детализированное резюме результатов обзора в формате таблицы SoQF представлено в приложении к онлайн-версии статьи. Результаты обзора могут найти дальнейшее применение при обосновании использования эсцина лизината с позиций доказательной медицины в качестве средства фармакотерапии состояний, сопровождаемых ОГМ.
Рис. 3. Основные эффекты эсцина лизината при черепно-мозговой травме и резюме результатов качественного синтеза по системе GRADE-CERQual Примечание: M — методологические ограничения; C — согласованность; A — адекватность; R — релевантность; MMSE — краткая шкала оценки психического статуса; NIHSS — шкала инсульта Национального института здоровья; RASS — шкала возбуждения-седации Ричмонда; ВЧГ — внутричерепная гипертензия; КТ — компьютерная томография; ТКДГ — транскраниальная допплерография; ШКГ — шкала комы Глазго; ЭхоЭГ — эхоэнцефалография; ЭЭГ — электроэнцефалограмма. Fig. 3. Major effects of escin in traumatic brain injury and the summary of qualitative synthesis results according to GRADE-CERQual Note: M — methodological limitations; C —coherence; A — adequacy; R —relevance; MMSE — Mini Mental State Examination; NIHSS — National Institutes of Health Stroke Scale; RASS — Richmond Agitation-Sedation Scale; ВЧГ — intracranial hypertension; КТ — computed tomography; ТКДГ — transcranial Doppler; ШКГ — Glasgow Coma Scale; ЭхоЭГ — echoencephalography; ЭЭГ — electroencephalography.
Рис. 4. Основные эффекты эсцина лизината при острых нарушениях мозгового кровообращения и резюме результатов качественного синтеза по системе GRADE-CERQual Примечание: M — методологические ограничения; C — согласованность; A — адекватность; R — релевантность; MADRS — шкала Монтгомери—Асберг для оценки депрессии; MMSE — краткая шкала оценки психического статуса; NIHSS — шкала инсульта Национального института здоровья; SSS — скандинавская шкала инсульта; КТ — компьютерная томография; РКИ — рандомизированное клиническое исследование; ТКДГ — транскраниальная допплерография; ШКГ — шкала комы Глазго; ЭЭГ — электроэнцефалограмма. Fig. 4. Major effects of escin in stroke and the summary of qualitative synthesis results according to GRADE-CERQual Note: M — methodological limitations; C — coherence; A — adequacy; R — relevance; MADRS — Montgomery-Аsberg Depression Rating Scale; MMSE — Mini Mental State Examination; NIHSS — National Institutes of Health Stroke Scale; SSS — Scandinavian Stroke Scale; КТ — computed tomography, РКИ — randomized clinical trial; ТКДГ — transcranial Doppler; ШКГ — Glasgow Coma Scale; ЭЭГ — electroencephalogram.
Проведенный обзор имеет ряд ограничений, влияющих на потенциальную доказательную ценность его результатов. Поиск проводили на ограниченном числе языков и не прибегали к средствам перевода, а также вели работу только с базами данных и регистрами с открытым доступом, что могло ограничить выборку релевантных источников. Синтез наблюдений осуществляли в нарративно-графической форме без применения полуколичественных или количественных методов, что было связано со значительной гетерогенностью включенных исследований по критериям PICO(S) и способам представления первичных данных. Кроме этого, более точная качественная, а также количественная оценка эффективности препаратов эсцина возможна при проведении КИ с дизайном, максимально приближенным к эталонному (рандомизация, двойное и более ослепление, плацебо-контроль), прозрачными протоколами получения и обработки данных, а также проведением прямого сравнения групп интервенции и контроля.
Заключение
Проведен систематический поиск и обзор данных 15 КИ (n = 1016), посвященных оценке эффективности эсцина лизината (L-лизина эсцинат®) при состояниях, сопровождающихся ОГМ, включая ЧМТ (10 КИ; n = 574), ОНМК (6 КИ; n = 356) и церебральный гипертонический криз (1 КИ; n = 86). Включение этого препарата в схемы фармакотерапии может приводить к уменьшению объема поражения головного мозга, тяжести и продолжительности внутричерепной гипертензии, может ускорять регресс неврологической симптоматики и восстановление пациентов, способствовать нормализации параметров электрической активности и кровоснабжения мозга, а также повышать общую выживаемость.
Информация о приложениях
Онлайн версия статьи содержит приложения (Таблицы S1, S2, S3 и Рисунок S1), доступные по ссылке:
https://doi.org/10.21320/1818-474X-2026-2-41-55.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare no competing interests.
Вклад авторов. Оба автора в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. Both authors, according to the ICMJE criteria, participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Этическое утверждение. Не требуется.
Ethics approval. Not required.
Информация о финансировании. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, в полном объеме содержатся в основном тексте, дополнительных материалах и цитируемых в тексте опубликованных первоисточниках.
Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are fully available from the main text, supplementary materials, and published sources cited in the text.
