С.П. Свиридова, Ю.И. Патютко, А.В. Сотников
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Для цитирования: Свиридова С.П., Патютко Ю.И., Сотников А.В. Сепсис и дисфункция печени – современное состояние проблемы. Вестник интенсивной терапии. 2016;1:3–12.
В данном обзоре литературы представлены клеточные и молекулярные механизмы повреждения печени при сепсисе. В процессе сепсиса печень играет ведущую роль в регулировании широкого спектра ключевых метаболических, гомеостатических и защитных реакций – связывании бактерий и производстве воспалительных медиаторов, а также в модуляции иммунитета. На основании многочисленных исследований доказаны основные патогенетические механизмы поражения печени при сепсисе – окислительный стресс и цитокин/эндотоксин опосредованное повреждение. Новые трансляционные исследования молекулярных механизмов развития тяжелого сепсиса, проведенные группами ученых из Австрии, Германии и Великобритании, предоставляют ценный новый взгляд на патогенез нарушений функций печени при сепсисе. Авторами установлены изменения содержания в плазме желчных кислот в ранние часы развития сепсиса, которые указывают на дисфункцию печени с высокой чувствительностью и специфичностью, и клинические исходы были связаны с тяжестью этих изменений в печени и коррелировали с прогнозом. Метаболические изменения и воспалительная реакция приводят к снижению биотрансформационной функции печени, особенно снижению активности цитохрома Р450, что вызывает значительное ухудшение выведения из организма эндобиотиков и ксенобиотиков. Установлено, что сепсис индуцирует перепрограммирование метаболических функций печени параллельно выраженности нарушений не только I и II фазы этапа биотрансформации, но и канальцевого транспорта. Провоспалительные цитокины, продуцируемые клетками Купфера, ведут к подавлению в гепатоцитах регуляции различных АТФ-зависимых транспортеров, вовлеченных в ток желчи, координируемых ядерными рецепторами и факторами транскрипции, что служит причиной внутридолькового холестаза. Печень при сепсисе вовлечена во многие патологические процессы, её повреждения вызывают серьезные нарушения метаболизма, иммунного ответа, процессов коагуляции, детоксикации и антимикробной защиты. Лучшее понимание патофизиологического ответа печени на сепсис, раннее выявление дисфункции печени и начало соответствующего лечения тяжелого сепсиса имеют решающее значение для улучшения показателей выживаемости.
Ключевые слова: сепсис, полиорганная недостаточность, печеночная недостаточность, печеночная дисфункция, цитокины.
Литература
- Hall M.J., Williams S.N., DeFrances C.J. et al. Inpatient care for septicemia or sepsis: a challenge for patients and hospitals. NCHS Data Brief 2011 Jun; (62):1-8.
- Mangia C.M., Kissoon N., Branchini O.A., et al. Bacterial sepsis in Brazilian children: a trend analysis from 1992 to 2006. PLoS One. 2011; 6(6): e14817. doi: 10.1371 / journal.pone.0014817.
- Vincent J.L., Taccone F., Schmit X. Classification, incidence, and outcomes of sepsis and multiple organ failure. Contrib Nephrol 2007;156:64-74.
- Angus D.C., van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J.Med 2013;369:840-51.
- Blanco J., Muriel-Bombín A., Sagredo V., et al. Incidence, organ dysfunction and mortality in severe sepsis: a Spanish multicentre study. Crit Care 2008, 12:R158.
- Gajewska K., Schroeder M., de Marre F., Vincent J.L. (2004). Analysis of terminal events in 109 successive deaths in a Belgian intensive care unit. Intensive Care Med 30:1224-1227.
- Marshall J. C. Measuring organ dysfunction in the intensive care unit. Why and how? Can. J. Anesth. 2005; 52 (3): 224-230.
- Engel C., Brunkhorst F.M., Bone H.G., et al. Epidemiology of sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study. Intensive Care Med. 2007; 33:606-18.
- Vishal Bansal, Jay Doucet. Multiple organ disfunction syndrome. Scientific American Surgery 06/2015 Critical Care 2015 Decker Intellectual Properties DOI 10.2310/7800.2160.
- Strassburg CP: Gastrointestinal disorders of the critically ill. Shock liver. Best Pract Res Clin Gastroenterol 17: 369-381, 2003.
- Bonde P., Ku N.C., Genovese E.A. Bermudez C.A. et al. Model and end-stage liver disease score predicts adverse events ralated to ventricular assist therapy. Ann Thorac Surg. 2012; 93:1541-7 discussion 1547-8.
- Nesseler N., Launey Y., Aninat C., et al. Clinical review: The liver in sepsis Critical Care 2012, 16:235 doi:10. 1186/cc11381.
- Horvatits T., Trauner M., Fuhrmann V. Hypoxic liver injury and cholestasis. Curr Opin Crit Care 2013, 19:128-132.
- Lescot Th., Karvellas C., Beaussier M., et al. Acquired Liver Injury in the Intensive Care Unit / Anesthesiology 10 2012, Vol.117, 898-904.
- Kramer L., Jordan B., Druml W., et al. Incidence and prognosis of early hepatic dysfunction in critically ill patients – a prospective multicenter study. Crit Care Med 2007; 35:1099-1104.
- Mesotten D., Wauters J., Van den Berghe G., et al. The effect of strict blood glucose control on biliary sludge and cholestasis in critically ill patients. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:2345-2352.
- Jäger B., Drolz A., Michl B.,. et al. Gaundice increases the rate of complications and one-year mortality in patients with hypoxic hepatitis. Hepatology. December 2012. Volume 56, Issue 6, pages 2297–2304. DOI:10.1002/hep.25896.
- Raurich J.M., Perez O., Llompart-Pou J.A., et al. Incidence and outcome of ischemic hepatitis complicating septic shock. Hepatol Res 2009; 39:700-705.
- Fuhrmann V., Kneidinger N., Herkner H., et al. Hypoxic hepatitis: underlying conditions and risk factors for mortality in critically ill patients. Intensive Care Med. 2009;35(8):1397-1405.
- Hawker F.: Liver dysfunction in critical illness. Anaesth Intensive Care 19:165-181, 1991.
- Geier A., Fickert P., Trauner M.: Mechanisms of disease: mechanisms and clinical implications of cholestasis in sepsis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006. 3:574-585.
- Marshall J.C., Cook D.J., Christou N.V., et al. Multiple organ dysfunction score: A reliable descriptor of a complex clinical outcome. Crit Care Med (1995). 23: 1638-1652.
- Vincent J.L., Moreno R., Takala J., et al.: The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Med 22:707-710, 1996.
- Hawker F.: Liver dysfunction in critical illness. Anaesth Intensive Care 1991; 19:165-181.
- Thomson S.J., Cowan M.L., Johnston I., et al.: «Liver function tests» on the intensive care unit: A prospective, observational study. Intensive Care Med 2009; 35:1406-11.
- Vanwijngaerden Y.M., Wauters J., Langouche L., et al. (2011) Critical illness evokes elevated circulating bile acids related to altered hepatic transporter and nuclear receptor expression. Hepatology 54: 1741-1752. doi: 10.1002/hep.24582.
- Kortgen A., Paxian M., Werth M., et al. Prospective assessment of hepatic function and mechanisms of dysfunction in the critically ill. Shock. 2009 Oct; 32(4):358-65. doi: 10.1097/SHK.0b013e31819d8204.
- Recknagel P., Gonnert F.A., Westermann M. et al.: Liver dysfunction and phosphatidylinositol-3-kinase signalling in early sepsis: experimental studies in rodent models of peritonitis. PLoS Med 2012, 9:e1001338. Jean-Louis Vincent, Academic Editor.
- Bauer M., Press A.T., Trauner M. The liver in sepsis: patterns of response and injury . Curr Opin Crit Care 2013, 19:123-127.
- Ивашкин В.Т. Механизмы иммунной толерантности и патологии печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2009. – N2 .- С. 2-13.
- McCuskey, R. S. The Hepatic Microvascular System in Health and Its Response to Toxicants / R. S. McCuskey //The anatomical record. – 2008. – N 291. – P. 661-671.
- Kmiec, Z. Cooperation of liver cells in health and disease /Z. Kmiec // Adv Anat Embryol Cell Biol.-2001. N 161, III-XIII, 1- P.151.
- Cheluvappa R, Denning GM, Lau GW, et al. Pathogenesis of the hyperlipidemia of Gram-negative bacterial sepsis may involve pathomorphological changes in liver sinusoidal endothelial cells. Int J Infect Dis 2010;14:e857-67.
- Glass C.K., Saijo K., (2010) Nuclear receptor transrepression pathways that regulate inflammation in macrophages and T cells. Nat. Rev. Immunol., 10(5): 365-376.
- Кайдашев И.П. NF-kB-сигнализация как основа развития системного воспаления, инсулинорезистентности, липотоксичности, сахарного диабета 2-го типа и атеросклероза// Междунар. эндокринол. журн., 2011.- №3(35).- С. 35–38.
- Park B.S., Song D.H., Kim H.M., et al. The structural basis of lipopolysaccharide recognition by the TLR4-MD-2 complex. // Nature. – 2009. – Vol. 458, № 7242. – P. 1191-1195.
- Medzhitov R., Janeway C. Innate immunity // The New England Journal of Medicine. 2000. – Vol. 8. – P. 338-344.
- Kawai T. et Akira S. TLR signaling // Semin. Immunol. 2007. -Vol. 19 (1). – P. 24-32.
- Parker L.C., Prince L.R., Sabroe I. Translational mini-review series on Toll-like receptors: networks regulated by Toll-like receptors mediate innate and adaptive immunity. Clin Exp Immunol. 2007; 147:199-207.
- Chawla A., Repa J.J., Evans R.M., et al. Nuclear receptors and lipid physiology: opening the X-files // Science. – 2001. – Vol. 294, № 5548. – P. 1866-1870.
- Francis G.A., Fayard E., Picard F., Auwerx J. Nuclear receptors and the control of metabolism. // Annu. Rev. Physiol. – 2003. – Vol. 65. – P. 261-311.
- Ивашкин В.Т. Ядерные рецепторы и патология печени. Часть 1-я.- РЖГГК, 2010.- №3, с.4-8.
- Расин М.С., Кайдашев И. П. Роль ядерных транскрипционных факторов в синтропии современной внутренней патологии (обзор литературы). Укр. Мед. Часопис. № 1 (99) – I/II 2014.- с. 17-21.
- Eipel Ch., Abshagen K., Vollmar B. Regulation of hepatic blood flow: The hepatic arterial buffer response revisited. World J Gastroenterol. 2010 Dec 28; 16(48): 6046-6057.
- Tamandl D., Jørgensen P., Gundersen Y., et al. Nitric oxide administration restores the hepatic artery buffer response during porcine endotoxemia. J Invest Surg 2008;21:183-94.
- Jakob S.M. Clinical review: Splanchnic ischaemia. Crit Care. 2002;6:306-312; 47. Dahn MS, Lange P, Lobdell K, et al. Splanchnic and total body oxygen consumption differences in septic and injured patients. Surgery 1987; 101:69-80.
- Fink M.P. Bench-to-bedside review: Cytopathic hypoxia // Critical Care. 2002. V. 6. P. 491-499.
- Takala J., Ruokonen E. Blood flow and oxygen transport in septic shock. // Clin. Intensive Care. 1992. Vol. 3. Р. 24-27.
(Полный список литературы находится в редакции – 135 источников).