Великие бедствия
всегда порождали великое изобилие.
Они заставляют людей
хотеть жить.
Г.Г. Маркес
Введение
Начало третьего десятилетия ХХI в. охарактеризовалось глобальной катастрофой для человечества в виде эпидемии COVID-19 (инфекционное заболевание, вызываемое вирусом SARS-CoV-2), которая заставила совершенно по-иному взглянуть на природу критических состояний, переосмыслить многие взгляды и способствовала разработке новых практических подходов к лечению и профилактике [1–3]. Стало понятно, что физиологический ответ организма на воздействие крайне индивидуален, может характеризоваться несколькими вариантами и комбинациями, имеет динамическую изменчивость, а распознанные клинические синдромы представляют смесь биологических гетерогенных состояний. В связи с этим современные концепции диагностики и лечения, основанные на клинических признаках, а не на биологических процессах, их вызывающих, неполноценно отражают всю сложность критических состояний, применяемые технологии не поддаются оценке доказательными методами и зачастую не показывают свою эффективность, несмотря на полную их теоретическую обоснованность [4].
Первой процедурой по очистке крови было популярное в XIX в. кровопускание [5]. Экстракорпоральное очищение крови изучалось и развивалось, начиная с создания Виллемом Йоханом Колфом искусственной почки в 1945 г., и это был один из первых методов экстракорпоральной поддержки жизнеобеспечения, который стоял у истоков медицины критических состояний. Несмотря на столь длительный период разработок, наличие многочисленных технологий и повсеместное применение в отделениях интенсивной терапии при различных клинических состояниях, в настоящий момент экстракорпоральная гемокоррекция (ЭГ) не имеет четких показаний, доказательных подтверждений своей эффективности и не входит в клинические рекомендации.
Отсутствие новых знаний о природе развития и коррекции полиорганной недостаточности, тупиковая ситуация в лечении сепсиса и ряда других клинических состояний, а также изменения, затронувшие как фундаментальные, так и практические основы интенсивной терапии, не могли не привести к формированию новых взглядов и стратегий в области ЭГ, которые и будут рассмотрены в этом обзоре.
Цель исследования
Таким образом, целью данной работы является описание новых направлений научных исследований и клинической практики в области экстракорпоральной гемокоррекции у пациентов с полиорганной дисфункцией.
Материалы и методы
Статья состоит из трех разделов: описание роли методов экстракорпоральной гемокоррекции в интенсивной терапии, их классификация и основные характеристики; концепция последовательной таргетной экстракорпоральной терапии излечимого признака при сепсисе; экстракорпоральная гемокоррекция как часть концепции экстракорпоральной поддержки жизнеобеспечения. В работе использованы наиболее интересные, по мнению авторов, литературные источники, опубликованные с 1 января 2022 г. по 1 июля 2023 г. (включая книги, клинические исследования, рандомизированные клинические исследования, метаанализы, обзоры и регулярные обзоры), в которых обсуждаются перспективные научные направления доказательных исследований и предлагаются к внедрению конкретные технологии ЭГ.
Из анализа намеренно исключены материалы, связанные с COVID-19 и другими специфическими патологиями (отравления, острая печеночная недостаточность, зуд, системные заболевания и т.д.), требующие отдельного обсуждения.
Экстракорпоральная гемокоррекция в интенсивной терапии
Развитие органных дисфункций напрямую связано с прогрессирующим клинико-биологическим синдромом, возникающим под действием высокой патогенной и/или токсической нагрузки, характеризующимся рефрактерным к терапии гипервоспалением и/или иммунным параличом, сопровождаемым эндотелиопатией и повреждением системы коагуляции [6]. Интенсивная терапия предполагает поддержку и/или замещение функций органов; реставрацию резистентности организма и баланса между воспалительной и противовоспалительной реакцией; восстановление толерантности организма (метаболизм и регенерация) с целью профилактики и предотвращения полиорганной недостаточности. Всем этим направлениям интенсивной терапии соответствует технология экстракорпорального жизнеобеспечения и непосредственно методы ЭГ [7].
ЭГ можно проводить путем прямой гемоперфузии или очистки плазмы. Возможности различных вариантов процедур в зависимости от молекулярной массы элиминируемых веществ показаны на рис. 1. Экстракорпоральная очистка крови может быть достигнута с помощью диффузии (гемодиализ), конвекции (гемофильтрация) или их сочетания (гемодиафильтрации). Третий механизм основан на адсорбции растворенных веществ сорбентом [7].
Рис. 1. Модифицированная схема последовательной экстракорпоральной гемокоррекции с обозначением взаимосвязей между молекулярной массой растворенных в крови веществ и возможностями методов экстракорпоральной очистки крови Патоген — микроорганизм; PAMPs — патоген-ассоциированные молекулярные паттерны; TNF — фактор некроза опухоли; DAMPs — дистресс-ассоциированные молекулярные паттерны; HMGB1 — белок 1-й высокомобильной группы, или амфотерин; кДа — килодальтон; PMX-HP — гемоперфузия полимиксина B. Fig. 1. The modified scheme of sequential extracorporeal hemocorrection with the designation of the relationship between the molecular weight of substances dissolved in the blood and the possibilities of extracorporeal blood purification methods Патоген — microorganism; PAMPs — pathogen-associated molecular patterns; TNF — tumor necrosis factor; DAMPs — damage-associated molecular patterns; HMGB1 — high-mobility group protein B1 or amphoterin; кДа — kilodalton; PMX-HP — polymyxin-B hemoperfusion.
Классификация и номенклатура
В Российской Федерации в настоящий момент используется номенклатура, утвержденная приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 13 октября 2017 г. № 804н (действует с 01.01.2018 в редакции Приказа Минздрава России от 5 марта 2020 г. № 148н (в т. ч. с изменениями, вступившими в силу 18.04.2020, редакция, актуальная на 2023 г.) [8].
В 2022 г. опубликован проект нового Приказа Министерства здравоохранения Российской Федерации «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» (подготовлен Минздравом России 07.04.2022) [9]. В этом документе ЭГ, внесенную в раздел 05 («Иные диагностические и терапевтические манипуляции и процедуры»; тип действия в разделе 05 DIA кровь), планируется разделить на два вида:
- 05.DIA.18 —
экстракорпоральная гемокоррекция, связанная с получением и/или обработкой
плазмы крови и ее фракций:
- 001.006 плазмаферез;
- 002.006 плазмообмен;
- 003.006 липидная фильтрация;
- 004.006 плазмофильтрация каскадная;
- 005.006 плазмофильтрация селективная;
- 05.DIA.19 —
экстракорпоральная гемокоррекция, связанная с перфузией через сорбент
цельной крови:
- 001.006 гемосорбция;
- 002.006 гемосорбция селективная;
- 003.006 гемосорбция цитокинов селективная;
- 004.006 гемосорбция липополисахаридов селективная;
- 009.006 плазмосорбция;
- 010.006 плазмосорбция селективная.
Гемофильтрация
Принцип действия гемофильтрации заключается в конвективном удалении из кровотока воды и растворенных веществ, в т. ч. медиаторов, с помощью синтетической мембраны с пороговым значением ~ 50–60 кДа (килодальтон), которые используются и при заместительной почечной терапии (ЗПТ).
За последние полтора года не получено новых революционных данных по совершенствованию различных модальностей ЗПТ. Использование массообменных устройств с мембранами, обладающими повышенными сорбционными свойствами и/или высокой проницаемостью (более 30–60 кДа), показало достоверное снижение уровня цитокинов, стабилизацию гемодинамики, уменьшение дозы вазопрессоров, увеличение PaO2/FiO2 (соотношение парциального давления кислорода в артериальной крови к фракции вдыхаемого кислорода) и уменьшение степени тяжести органных дисфункций [10, 11].
Фильтр oXiris (Baxter, Meyzieu, Франция) содержит модифицированную мембрану AN69, связанную с положительно заряженным полиэтилениминовым полимером, способным поглощать как эндотоксин, так и несколько различных септических медиаторов из кровотока, при этом одновременно обеспечивая эффекты ЗПТ. Из-за низкого или очень низкого качества доказательств достоверно оценить эффективность фильтров oXiris пока не представляется возможным. Кроме того, не наблюдалось существенной разницы в показателях 90-дневной летальности, смертности в отделениях реанимации и интенсивной терапии и продолжительности пребывания в стационаре [12]. Как утверждают Li et al. [13], получению достоверных результатов мешают неоднородность пациентов и различные дополнительные условия, создающие фоновый шум.
В исследовании Kishikawa et al. [10] проанализировано влияние мембраны из полиметилметакрилата и полисульфона на адсорбцию 48 различных цитокинов в плазме человека. 79 % (38/48) цитокинов более эффективно адсорбировались на мембране из полиметилметакрилата, чем на мембране из полисульфона, что свидетельствует о высокой способности мембраны к адсорбции цитокинов. Скорость адсорбции, как правило, выше для цитокинов с более низкой молекулярной массой, и наблюдалась значительная корреляция между молекулярной массой цитокинов и скоростью адсорбции. Электронная микроскопия показала, что половолоконная мембрана из полиметилметакрилата имеет однородную внутреннюю структуру от внутреннего до внешнего слоев мембраны и нанопоры внутри мембраны, которые, возможно, способствуют адсорбции белков с определенным диапазоном молекулярной массы.
Гемоадсорбция (гемоперфузия)
Гемоперфузия (ГП) заключается в адгезии циркулирующих в крови веществ на поверхности мембраны, способной их улавливать. Установленных показаний, как и доказательных рандомизированных клинических исследований, пока нет, однако существует несколько биологических и патофизиологических рациональных показаний, достаточно активно обсуждаемых в литературе [14–16]. Как указывалось выше, здесь будут обсуждены лишь проблемы полиорганной дисфункции и сепсиса.
Сепсис и септический шок
Селективная сорбция эндотоксина (липополисахарида (ЛПС))
Наиболее широко исследуемой и применяемой терапией с целью элиминации эндотоксинов при лечении сепсиса и септического шока (СШ) является полимиксиновая гемоперфузия (РМХ-ГП) (Toraymixin, Toray Industries, Токио, Япония). В 2023 г. опубликован post-hoc анализ двух ранее выполненных исследований JSEPTIC-DIC (1911 пациентов) и EUPHRATES (286 пациентов), целью которого явилось определение подгруппы пациентов с наиболее вероятной эффективностью для PMX-ГП. Выявлено, что в группе пациентов с сепсисом и высокой активностью эндотоксина (ЕАА более 0,6), коагулопатией (протромбиновое время и нормализованное международное отношение > 1,4) и гиперлактатемией (лактат > 3 ммоль/л) PMX-ГП способствовала увеличению 28-дневной выживаемости 68 % по сравнению с контролем 52 %; лечебный эффект PMX-ГП + 16 % (95%-й доверительный интервал (ДИ) + 2,2 % до + 30 %], р = 0,02. Японские авторы продемонстрировали, что селективная РМХ-ГП может быть наиболее полезна для больных с SOFA 7–12 баллов (28-дневная летальность была достоверно ниже, чем в контрольной группе) [17].
В настоящее время проводится новое исследование под названием TIGRIS (идентификатор Clinical Trials.gov: NCT03901807) у 150 пациентов с эндотоксемическим СШ (ЕАА ≥ 0,60 и < 0,90). На момент написания статьи, по данным Spectral Medical (Торонто, Канада), включено 64 пациента в исследуемой группе [18].
В медицинском центре Hitachi General Hospita стартовало ретроспективное многоцентровое исследование «Изучение оптимальных сроков начала проведения PMX-ГП» (с оценкой влияния на потребность в катехоламинах) (исследование PMX-OPTIC, 600 больных). Целью данного исследования является изучение максимальной дозы вазопрессоров, вводимых до и после начала прямой РМХ-ГП, и изучение ее взаимосвязи с результатами лечения пациентов [19].
Неселективная гемоперфузия
Картридж, содержащий синтетическую смолу, состоящий из микрошариков полистирола и дивинилбензола (Cytosorb, Cytosorbents Corporation, Monmouth Junction, NJ, США; Aferetica s.r.l., Болонья, Италия) со значительной адсорбционной поверхностью (~ 40 000 м2), способной адсорбировать гидрофобные про- и противовоспалительные медиаторы с молекулярной массой от 5 до 60 кДа, представляет собой эволюцию сопряженной плазменной фильтрации и адсорбции, поскольку в нем используется та же связующая смола, которая расположена в микротрубочках [16, 20].
Два рандомизированных контролируемых исследования по устройству Cytosorb были опубликованы в 2022 г. (одно из них посвящено COVID-19 и поэтому не внесено в обсуждение). В них изучалась ГП во время операции на сердце по поводу инфекционного эндокардита с устройством, интегрированным в контур искусственного кровообращения. Было рандомизировано 142 пациента, получавших Cytosorb, и 146 пациентов, получавших обычное лечение, не было обнаружено различий в первичном исходе по шкале SOFA или любых других клинических исходах, включая смертность (21 vs 22 %) по сравнению с 73 % в контрольной группе [16, 21–23].
Целью систематического обзора и метаанализа доктора Becker S. et al., опубликованного в 2023 г. [24], являлась оценка воздействия Cytosorb на все ранее описанные состояния. Первичной конечной точкой являлась зарегистрированная смертность. Кроме того, сравнивались продолжительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), потребность в норэпинефрине, уровни интерлейкина-6 и лактата. Показатель летальности существенно не отличался в группе Cytosorb и контрольной группе для всех объединенных исследований (отношение шансов (OШ 1,07 [0,88–1,31]) и в подгруппах сепсиса (ОШ 0,98 [0,74–1,31]), операций с искусственным кровообращением (ОШ 0,91 [0,64–1,31]; 1,29]), тяжелого заболевания (ОШ 0,95 [0,59–1,55]) и COVID-19 (ОШ 1,58 [0,50–4,94]). У пациентов с остановкой сердца обнаружено значительное преимущество в выживаемости по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения (ОШ 1,22 [1,02–1,46]). Результаты были очень схожими, если оценивалась смертность в ОРИТ, внутрибольничная смертность или 30-дневная смертность. Продолжительность пребывания в отделении реанимации между группой Cytosorb и контрольной группой существенно не отличалась ни для всех объединенных исследований, ни для подгрупп с разными диагнозами. Не было существенной разницы в дозе норэпинефрина (мкг/кг/мин) или среднего артериального давления на исходном уровне. SOFA, SAPS-2 (упрощенная оценка тяжести заболевания) и APACHE-2 (шкала степени тяжести заболевания у взрослых пациентов, поступающих в отделения интенсивной терапии и прогнозирования смертности) — ни один из этих показателей не выявил существенных различий между Cytosorb и контрольными группами. Уровни С-реактивного белка существенно не различались на исходном уровне или при первом измерении после лечения. Этот метаанализ, включающий данные 34 исследований, в т. ч. 1297 пациентов, получавших Cytosorb, по сравнению с 1314 контрольными пациентами, не показал значимых изменений благодаря применению Cytosorb [16, 22–24].
Картриджи для ГП (Jafron Medical, Zhuhai, Китай) из сополимера стирола и дивинилбензола содержат макропористые адсорбирующие гранулы смолы и относятся к устройствам неселективной адсорбции. Устройство было разработано для использования в клинических ситуациях, характеризующихся повышенным уровнем цитокинов. Распределение размеров пор смолы колеблется от 500 до 60 кДа и позволяет удалять молекулы от 10 до 60 кДа. Картриджи изучались в рандомизированных клинических исследованиях в сочетании с традиционным лечением СШ, и было показано преимущество при их использовании в отношении гемодинамики, маркеров повреждения легких, продолжительности искусственной вентиляции легких и непрерывной заместительной почечной терапии, сокращения продолжительности пребывания в отделении реанимации и эффективном снижении уровня цитокинов; одно из испытаний выявило значительное влияние на смертность [24, 25].
Процедура ГП с использованием фильтра крови Seraph 100 Microbind Affinity Blood Filter (ExThera, Martinez, CA) была одобрена FDA (Food and Drug Administration — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) с разрешением на экстренное использование для лечения тяжелой формы COVID-19. Это устройство содержит адсорбционные шарики сверхвысокой молекулярной массы, которые in vitro удаляют вирус COVID-19, связывают токсины, бактерии и антитромбин III, удаляя их из кровотока. Недавно Eden G. et al. [26] продемонстрировали быстрое разрешение бактериемии в группе пациентов с хронической почечной недостаточностью, перенесших ЗПТ.
В 2022 г. в Российской Федерации было проведено рандомизированное контролируемое многоцентровое исследование ЛАССО (липополисахаридная адсорбция при септическом шоке) — применение мультимодального ЛПС гемосорбента (Эфферон ЛПС). Получено, что применение устройства сопровождалось статистически значимым улучшением показателей гемодинамики и газообмена, снижением тяжести органной дисфункции и маркеров системного воспаления, более быстрым разрешением СШ, уменьшением потребности в ЗПТ и длительности нахождения в стационаре. В то же время не было достоверных отличий в 28-дневной летальности: 47,4 % по сравнению с 55 % в контрольной группе [27]. Активное распространение данного продукта в клиниках РФ способствовало проведению и регистрации ряда исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности методики при лечении рабдомиолиза [28], острого панкреатита [29] и в акушерской практике [30]. Результаты продемонстрировали, что совместное с ЗПТ или изолированное раннее применение ГП в составе комплексной интенсивной терапии токсического рабдомиолиза, осложненного развитием острого почечного повреждения, сопровождается более ранним и существенным снижением уровней лабораторных маркеров и частоты по сравнению со стандартным лечением, а также более короткими сроками лечения в ОРИТ и в стационаре [29, 30].
Экспериментальные устройства
Aethlon Hemopurifier (США) — это экспериментальное устройство для элиминации опасных для жизни гликозилированных вирусов, которые не поддаются лечению другой терапией, еще не получило одобрения FDA. В настоящее время компания имеет открытый протокол расширенного доступа, одобренный FDA, для лечения пациентов, инфицированных лихорадкой Эбола в США, и соответствующее одобрение Health Canada (Министерство здравоохранения Канады). Hemopurifier потенциально может уничтожать многие вирусы, которые являются патогенными для человека, включая вирус гепатита С, вирус иммунодефицита человека, SARS-CoV-2 и Эболу [31].
Методы обработки плазмы
Терапевтический аферез включает удаление плазмы (плазмаферез) или клеток крови (цитаферез) из крови пациента. Терапевтический плазмообмен (ТПО) служит для удаления патогенных веществ и/или для введения большого количества компонентов плазмы, отсутствие которых считается ответственным за дисфункцию (например, ADAMTS 13 (металлопротеиназа из семейства пептидазных белков) для пациентов с тромботической тромбоцитопенической пурпурой). В идеале вещество, которое лучше всего подходит для удаления с помощью ТПО, должно иметь высокую молекулярную массу, малый объем распределения, длительный период полувыведения и низкую скорость оборота. В стационарных условиях 3–5 сеансов с обменом 1–1,5 объема плазмы достаточно для удаления большинства молекул до уровня ниже 90 %. Однако, если вещества находятся преимущественно в кровотоке (например, иммуноглобулин М), даже один сеанс с большим объемом обмена может быть удовлетворительным и способен вывести от 86 до 92 % [32].
Теоретически любое состояние, вызванное известным или предполагаемым циркулирующим фактором, может выиграть от его устранения. Такие заболевания и синдромы, как сепсис, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром высвобождения цитокинов и панкреатит, имеют общие фенотипические признаки системного гипервоспаления с дисфункцией эндотелия и коагулопатией. Избыточное высвобождение цитокинов, связанных с повреждением молекулярных структур (DAMPs — молекулярные фрагменты, ассоциированные с повреждениями), бесклеточной ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) и внеклеточных ловушек нейтрофилов вместе со снижением защитных плазматических факторов вовлечено во многие патофизиологические процессы.
При сепсисе ТПО может модулировать конечные точки биологических процессов, связанные с воспалением, коагуляцией, микроциркуляцией и функцией эндотелия. Было показано, что восстановление баланса между сниженной активностью ADAMTS 13 и повышенным содержанием фактора Виллебранда до нормального соотношения может улучшить микрососудистую перфузию и кровоток. Аналогичным образом ТПО может заменить потребляемые белки-антикоагулянты, такие как протеин С.
Неоднократно сообщалось о применении ТПО в лечении гепарин-индуцированной тромбоцитопении, опосредованной сепсисом диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии. Недавнее проспективное исследование выявило улучшение количества тромбоцитов, функции свертывания крови и даже увеличение выживаемости после тромбоэмболии легочной артерии, что согласуется с наблюдениями у пациентов с органной недостаточностью, дессиминированным внутрисосудистым свертыванием крови, менингококковой септицемией, инфекцией Capnocytophaga canimorsus и укусами скорпионов [33].
Рандомизированные клинические исследования с участием 40 пациентов [34] продемонстрировали тенденцию к лучшей выживаемости и уменьшению тяжести полиорганной дисфункции у пациентов, получавших одиночный сеанс ТПО с удалением > 3000 мл плазмы по сравнению с контрольной группой, получавшей только ЗПТ; как и следовало ожидать, снижение биомаркеров сепсиса и восполнение факторов, поставляемых с плазмой, включая протеин С, протеин S и ADAMTS 13, наблюдались в группе ТПО, но не в контрольной группе.
Группа из 18 экспертов сформулировала сильные стороны этого метода, а также задачи для будущих исследований, основываясь на убеждении, что плазмообмен может быть полезен для использования при коррекции нарушений гомеостаза при СШ [35].
Экономические затраты, связанные с экстракорпоральной гемокоррекцией
В статье «Клинико-экономическая оценка использования селективных сорбционных методик экстракорпоральной гемокоррекции у пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии» [36] показано, что применение ЭГ в программе интенсивной терапии больных сепсисом хотя и сопровождается увеличением прямых и косвенных финансовых затрат, но в среднесрочной перспективе ведет к экономии бюджетных средств. По мнению авторов статьи, которые основывались на анализе 38 пациентов из исследования ЛАССО, наименьшую нагрузку на бюджет оказывает использование колонки Эфферон ЛПС.
Работа «Экономическая эффективность гемоперфузии полимиксином В при септическом шоке: обсервационное исследование с использованием японской национальной административной базы данных c 2018 по 2021 год», выполненная по результатам анализа 19 238 пациентов с тяжестью по шкале SOFA 7–12 баллов, продемонстрировала также положительный результат по удлинению продолжительности жизни с поправкой на качество жизни, а также увеличение бюджетных затрат (на 6935 евро). В связи с тем, что в Японии лечение пациентов с СШ оплачивается страховой компанией на сумму 38 462 евро, таким образом, применение РМХ-ГП вполне вписывается в рамки бюджетных ассигнований и считается эффективным [34].
Клинические рекомендации
В 2022 г. Федерацией анестезиологов и реаниматологов и Ассоциацией анестезиологов и реаниматологов РФ при участии различных общественных медицинских организаций были разработаны и внесены на рассмотрение в Министерство здравоохранения два проекта клинических рекомендаций: «Сепсис у взрослых», «Септический шок у взрослых». Следует отметить, что в отличие от рекомендаций 2021 г. Кампании по выживанию при сепсисе (Surviving Sepsis Campaign), где методы экстракорпоральной очистки не рекомендованы для рутинного применения в связи с отсутствием доказательной базы, в обоих российских документах определены группы пациентов, их тяжесть состояния, лабораторные показатели, методы и характеристики процедур для возможного применения с целью замещения функции почек и коррекции системно-воспалительного ответа [37, 38].
Концепция последовательной таргетной экстракорпоральной терапии при сепсисе
Развивающиеся при сепсисе события связаны с целым рядом биологических процессов. Инвазия микробов-хозяев; формирование очага инфекции; опсонизация бактериальными продуктами (например, ЛПС); распознавание патогенов, приводящее к иммунному ответу; клеточные и гуморальные эффекты циркулирующих патогенов и продуктов патогенов; иммунная дисрегуляция и эндокринные эффекты цитокинов; повреждение эндотелия и органов ведут к развитию полиорганной дисфункции, а при отсутствии коррекции — к полиорганной недостаточности [6].
Каждый из этих биологических процессов может быть потенциальной мишенью для конкретного метода экстракорпоральной терапии: селективное удаление патогенов из кровотока с помощью аффинных картриджей; селективная элиминация эндотоксина путем РМХ-ГП; неселективное удаление цитокинов картриджами с сорбентами или с использованием адсорбирующих мембран; экстракорпоральная поддержка органов с использованием различных методов (удаление СО2, мембранная оксигенация), поддержка почек (гемофильтрация, гемодиализ или ультрафильтрация) [6] (рис. 1).
Работа Claudio Ronco и John Kellum et al. [6] является не первой их настоятельной рекомендацией сместить акценты научно-практических исследований и выбор конечных точек испытаний в сторону поэтапной оценки эффективности каждого из используемых методов ЭГ, а не летальности. Именно такой подход, по мнению специалистов, позволит привести ЭГ в мир доказательной медицины и разработать действующие рекомендации.
Концепция подбора методов экстракорпоральной гемокоррекции на основании причинно-следственных связей
Выбор методов ЭГ должен быть направлен не на коррекцию гетерогенных клинических синдромов, а осуществлен с учетом причинно-следственных взаимосвязей: провоцирующего фактора, вызывающего сдвиг физиологических нарушений (фактор причинности); специфического физиологического расстройства («излечимый признак, состояние»), характеризующегося биомаркерами, которые и определяют предсказуемый ответ на определенную терапию. Эти предикторы позволяют определить подгруппу больных и выбрать технологию, наиболее подходящую для влияния на определенный излечимый признак [1].
Исследования показывают, что различные провоцирующие факторы и вызванные ими повреждения могут запускать активацию идентичных молекулярных сигнальных путей. То есть один и тот же биомаркер может изменяться в результате нескольких различных причин, и молекулярные сигналы, вызванные разными провоцирующими факторами, могут запускать разные модели системного ответа. Биологические процессы, которые характеризуют механизм заболевания, могут быть общими для различных клинических состояний, независимо от причины. Концепция излечимого состояния (физиологическое состояние и соответствующие ему биомаркеры) подразумевает, что выбранная терапия напрямую связана с положительным воздействием на понятный физиологический механизм [1].
Одним из таких излечимых состояний, которое возможно диагностировать и количественно оценить, является эндотоксемия и, соответственно, уровень активности эндотоксина в крови.
Оценка степени эндотоксемии
Эндотоксин, являясь классической патоген-ассоциированной молекулой (РАМР), активирует высвобождение цитокинов и других биологически активных компонентов. В связи с этим клиницистам необходим точный лабораторный диагностический инструмент для выявления эндотоксина с целью своевременного начала специфического лечения. Количественные методы измерения уровней эндотоксина в крови известны более 50 лет [39] и основаны на применении анализа эндотоксина с использованием лизата амебоцитов мечехвоста Limulus polyphemus. Этот метод имеет некоторые серьезные ограничения, одним из наиболее важных является низкая специфичность к ЛПС [40].
Тест оценки активности эндотоксина является быстрым анализом цельной крови (40 мин). В тесте для оценки активности эндотоксина используется биологическая реакция нейтрофилов в крови пациента на иммунологический комплекс эндотоксина и экзогенных антител, в реакции участвует ЛПС грамотрицательных бактерий, и не возникает перекрестных реакций c элементами клеточной оболочки грамположительных бактерий и других микроорганизмов. При применении с другими диагностическими тестами анализ проводится для исключения наличия грамотрицательных бактериальных инфекций; может помочь в оценке степени риска выявления и прогрессии сепсиса у пациентов в отделении реанимации. Уровни EAA ниже 0,4 представляют низкий риск развития тяжелого сепсиса и в большинстве случаев подтверждают отсутствие тяжелой грамотрицательной инфекции. Значения в диапазоне 0,40–0,59 считаются средними и соответствуют повышенному риску сепсиса. Уровни EAA 0,6 и более представляют высокий риск смертности и СШ [40].
Было обнаружено, что уровни активности эндотоксина, превышающие 0,65, указывают на повышенную 28-дневную смертность и наличие других клинических признаков тяжелой инфекции. Оценка EAA как предикторов 28-дневной смертности имеет большее значение, чем уровень прокальцитонина, что может быть использовано в качестве критерия для начала специфического лечения, включая более раннее введение селективной адсорбции ЛПС в комплекс лечения [40].
Значимость определения данного биомаркера показана в опубликованном группой европейских авторов мультицентровом рандомизированном обсервационном исследовании EUPHAS2-G50 и его последующем дополнительном анализе. У пациентов в критическом состоянии с СШ и EAА ≥ 0,6, получавших PMX-ГП, EAА снизилась, а оценка по шкале SOFA улучшилась в течение 120 ч. У тех, у кого высокая ЕАА разрешился в течение 48 ч, снижение дозы вазопрессоров было более быстрым, а потребность в ЗПТ была ниже по сравнению с пациентами с ЕАА T48 ≥ 0,6 [41].
В Российской Федерации определение активности эндотоксина доступно в 28 лабораториях в разных регионах, в т. ч. в 11 клиниках г. Москвы. Однако в большинстве исследований вообще не применяется какая-либо оценка эндотоксемии или используется тест с лизатом амебоцитов мечехвоста Limulus polyphemus [27].
В описанном клиническом наблюдении из РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского [42] было продемонстрировано, что использование ЕАА в качестве дополнительного инструмента диагностики и «излечимого признака», являющегося мишенью для терапии, у пациентки с прогрессирующей полиорганной дисфункцией на фоне рефрактерного к антибиотикотерапии сепсиса позволило своевременно реагировать на возникновение новых очагов инфекции и эффективно использовать методы экстракорпоральной терапии для профилактики возникновения СШ.
Экстракорпоральная гемокоррекция как часть концепции экстракорпоральной поддержки жизнеобеспечения
Течение полиорганных нарушений необходимо рассматривать не только как дисфункцию (повреждение), вызванное патогенами и/или механизмами иммунной устойчивости, но и с позиции толерантности к болезни как ключевого регулятора прогрессирования процесса [35, 36].
Функционально толерантность к болезням является продуктом механизмов контроля повреждения тканей. Механизмы контроля повреждений противодействуют стрессу, связанному с инфекцией, способствуют поддержанию гомеостаза и как таковые устанавливают толерантность к болезням и ограничивают тяжесть заболевания. Это защитная стратегия, которая, перестраивая иммунный и паренхиматозный метаболизм, способствуя адаптивному гомеостазу, позволяет жизненно важным органам выдерживать функциональные ограничения, связанные с тяжелыми нарушениями. ЭГ в составе экстракорпоральной поддержки жизнеобеспечения или временного замещения функции различных систем органов вполне вписывается в новую стратегию, нацеленную на сохранение и восстановление физиологических механизмов, используемых тканями и органами для ограничения повреждения и дисфункции [43] (рис. 2).
Рис. 2. Место экстракорпоральной гемокоррекции в комплексе экстракорпоральной поддержки жизнеобеспечения с учетом влияния на защитные механизмы PAMPs — патоген-ассоциированные молекулярные паттерны; DAMPs — дистресс-ассоциированные молекулярные паттерны; ГП — гемоперфузия; ПО — плазмообмен; ГФ — гемофильтрация; ЗПТ — заместительная почечная терапия; СО2 — экстракорпоральная элиминация углекислого газа; ЭКMO — экстракорпоральная мембранная оксигенация; рН — водородный показатель; рО2 — парциальное давление кислорода; ExCO2 — выделяемый углекислый газ; белок — метаболизм белков. Fig. 2. The place of extracorporeal hemocorrection in the complex of extracorporeal life support, taking into account the effect on protective mechanisms PAMPs — pathogen-associated molecular patterns; DAMPs — damage-associated molecular patterns; ГП — hemoperfusion; ПО — plasma exchange; ГФ — hemofiltration; ЗПТ — renal replacement therapy; СО2 — extracorporeal carbon dioxide removal; ЭКМО — extracorporeal membrane oxygenation; pH — pH value; рО2 — partial pressure of oxygen; ExCO2 — carbon dioxide released; белок — protein metabolism.
Защитная стратегия организма формируется за счет поддержания гомеостаза (толерантность) с помощью поддержки (замещения) функции органов и обеспечения функции сопротивляемости организма: санация очага инфекции, антибиотикотерапия, последовательная ЭГ. Конечной целью стратегии экстракорпоральной поддержки жизнеобеспечения является сохранение метаболизма, регенерация тканей и восстановление функции органов [43].
Заключение
Изучение стратегий экстракорпоральной поддержки жизнеобеспечения, и в частности ЭГ, отражает прогрессирующее понимание философии взаимодействия между окружающей природой и человеком, микро- и макроорганизмами-хозяевами. Несмотря на убедительное патофизиологическое обоснование применения ЭГ при критических состояниях, доказательства эффективности на данный момент ограничены и основаны на клиническом опыте.
Одним из фундаментальных вопросов, лежащих в основе концепции удаления вредных медиаторов из кровотока, является соображение о том, что само по себе их удаление может оказаться невыгодным, т. к. даже значительное повышение уровня может быть эволюционной защитной компенсаторной стратегией организма при данном болезненном состоянии. Также ответная выработка цитокинов de novo или перераспределение из третьих пространств может сильно варьировать и влиять на уровни цитокинов в плазме крови и модулировать их уровни в органах и тканях в зависимости от основного заболевания и степени экстракорпорального удаления [6].
В отличие от сигнальных молекул высеваемые микроорганизмы и их токсины (эндотоксин и другие РАМРs), а также молекулы, высвобождаемые вследствие цитолиза (некроза) (DAMPs), обозначают конкретную причину и тяжесть развития системного воспаления; их концентрация (активность) поддаются количественному анализу; и уже на настоящий момент они могут быть подвержены целенаправленному (и неселективному) эффективному удалению, особенно после санации очага инфекции и антибиотикотерапии.
Доказано, что инфекционные и неинфекционные причины провоцируют развитие нескольких различных по своим характеристикам эндотипов системно-воспалительного ответа организма и, соответственно, различимых клинических состояний [2]. Это позволяет нацелиться на поиск специфических биомаркеров (в т. ч. с использованием омиксных и генетических технологий) и сделать их суррогатными конечными точками исследования. Выбор таргетных методов ЭГ и оценка ее эффективности должны проводиться с учетом влияния на определенный биологический процесс. Планируется, что с помощью четко продуманных рандомизированных клинических исследований нужно будет оценить, может ли последовательное применение различных методов ЭГ (воздействующие поэтапно на различные биологические процессы) достичь влияния на биологические конечные точки и «излечимые» клинические признаки. На следующем шаге потребуются исследования, оценивающие достижения конкретных целей конкретными методами на определенных этапах лечения у определенных подгрупп пациентов, а не летальность в оговариваемые сроки. Конечно, после получения положительных результатов по применяемым технологиям у определенных фенотипов пациентов необходимо оценить влияние комплекса методов ЭГ на конечный результат комбинированного лечения полиорганной дисфункции [6]. Все эти усилия не имеют смысла, если не будет разработан комплекс эффективной экстракорпоральной поддержки жизнеобеспечения не только с целью спасения жизни, т. е. профилактики наступления полиорганной недостаточности или подготовки к трансплантации органов, но и с расчетом на восстановление организма и реабилитацию.
Законы философии и биологии объясняют процессы взаимодействия внешней среды и микромира с человеческим организмом, поддержание баланса между микробной (токсической) нагрузкой и воспалением, единство и многообразие сигнальных механизмов и нарушение обратных связей, эволюцию процессов адаптационных реакций организма. По-видимому, пришло время заново проанализировать логику и гармонию биологических процессов, а не только изобретать технологии воздействия на них.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. All authors meet ICMJE criteria for the authorship for this article and have equal contribution in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Этическое утверждение. Не требуется.
Ethics approval. Not required.
Информация о финансировании. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить у корреспондирующего автора по обоснованному запросу.
Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request.
Благодарности. Авторы выражают свою признательность Федерации анестезиологов и реаниматологов и лично И.Б. Заболотских за приглашение опубликовать обзор.
Acknowledgments. The authors express their gratitude to the Federation of Anesthesiologists and Reanimatologists and personally to I.B. Zabolotskikh for the invitation to publish the review.
