Введение
Острый панкреатит (ОП) — воспалительное заболевание поджелудочной железы, вызванное рядом различных этиологических факторов, наиболее распространенными из которых являются чрезмерное употребление алкоголя и камни в желчном пузыре [1, 2]. Согласно современной классификации, принятой в Атланте в 2012 г., определены три формы заболевания — легкая, среднетяжелая и тяжелая [3]. Кроме этих форм Dellinger E.P. et al. (2012) выделяют критический ОП, характеризующийся персистирующей органной недостаточностью и инфицированным (пери)панкреонекрозом [4]. Около 15–25 % пациентов с ОП имеют среднетяжелую или тяжелую форму заболевания с летальностью 8–20 % [1, 5, 6]. Высокая катаболическая активность с отрицательным азотистым балансом при тяжелом ОП [7, 8] связана с местным и системным воспалением, поэтому важно обеспечить своевременную и адекватную нутритивную поддержку этой группе пациентов. Не так давно в начальный период заболевания парентеральное введение нутриентов было стандартной практикой лечения пациентов с ОП, но систематические обзоры и метаанализы рандомизированных исследований показали, что введение жидких питательных веществ непосредственно в желудок или тонкий кишечник связано с более низким уровнем летальности, инфекций, полиорганной недостаточности и операций [9–11]. Энтеральный путь в настоящее время является предпочтительным для обеспечения питания при тяжелом ОП. Однако преимущества энтерального питания (ЭП) по сравнению с парентеральным наиболее очевидны, когда ЭП начинается рано — в течение 48 ч [12, 13]. ЭП при остром тяжелом панкреатите может осуществляться через назоеюнальный (НЕ) или назогастральный (НГ) зонд, так как преимущество ни одного из них не доказано [5]. Бывает очень сложно в первые несколько суток определить, в какой форме будет протекать ОП, несмотря на существующие предикторы прогноза [14, 15]. С учетом вышесказанного актуальной представляется оценка влияния раннего НГ- и НЕ-питания в начальный период ОП с предикторами тяжелого течения на дальнейший ход заболевания.
Цель исследования
Цель исследования — оценить влияние раннего назогастрального и назоеюнального зондового питания у пациентов с предикторами тяжелого острого панкреатита на течение и исход заболевания.
Материалы и методы
Проведено открытое рандомизированное контролируемое исследование в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) акционерного общества «Медико-санитарная часть «Нефтяник» г. Тюмени. Исследование одобрено экспертным локальным советом по биомедицинской этике. Критерии включения в исследование: диагноз «острый панкреатит», первая фаза заболевания [3] и наличие хотя бы одного предиктора тяжелого течения — С-реактивный белок > 150 мг/л, более 8 баллов по шкале Acute Physiology And Chronic Health Evaluation (APACHE) II, более 2 баллов по шкале Sepsis-Related Organ Failure (SOFA) [16]. Критерии невключения: возраст старше 80 лет, хронические заболевания в терминальной стадии, шок, уровень лактата > 4 ммоль/л, острая почечная недостаточность. Критерии исключения: изменение диагноза, развитие шока, острой почечной недостаточности, увеличение лактата > 4 ммоль/л. Диагноз ОП устанавливали по характерной клинической картине, подтвержденной лабораторными и инструментальными методами исследования [3]. Кроме того, рассчитывался балл по BISAP (Bedside Index of Severity in Acute Pancreatitis) [17]. Принадлежность к группе НГ- или НЕ-питания определялась рандомизацией методом конвертов (35/35). В процессе исследования были исключены 4 пациента в связи с развитием шока (по 2 человека в каждой группе), 1 пациент в связи с изменением диагноза (опухоль головки поджелудочной железы с распадом), 1 пациент — в связи с развитием острого повреждения почек. Питание начинали в первые 12–24 ч с момента поступления в ОРИТ стандартной изокалорической смесью, обогащенной пищевыми волокнами (BBraun Nutricomp Standard Fiber, Германия). В группе НЕ-питания зонд дополнялся НГ-зондом. Питательная смесь вводилась непрерывно, капельно. Декомпрессия желудка при НГ-питании проводилась каждые 6 ч, в группе НЕ-питания была постоянной. Начальная скорость ЭП была 15 мл/ч (ккал/ч), затем каждые последующие сутки ее увеличивали на 15–30 мл/ч. Должный объем ЭП для первых суток был 250 мл/сут (ккал/сут), в каждые последующие сутки он увеличивался на 250–300 мл/сут (ккал/сут), в зависимости от переносимости. При появлении тошноты, рвоты, усилении болевого синдрома, сброса по назогастральному зонду > 500 мл/ч скорость уменьшалась наполовину или питание прекращалось, если вышеуказанные симптомы не проходили. В дальнейшем после купирования симптомов непереносимости питания скорость постепенно увеличивали до прежней. Дополнительное парентеральное питание на протяжении 5 сут исследования не использовалось. В дальнейшем регистрировали, в какой форме протекало заболевание, согласно существующей классификации [3]. Минимальный размер выборки рассчитан по формуле:
\( n = \frac{Z^2(pq)}{e} \) ,
где n — объем выборки (n = 64); Z (1,96) — нормированное отклонение при уровне доверительной вероятности 95 %; р — частота панкреонекроза (20 %) [6]; q = (100 − р); е — допустимая ошибка выборки 9,8 %, что соответствует обыкновенной надежности [18].
Статистическая обработка материала выполнена пакетом программ SPSS-26 (IBM, США). После проверки на нормальность распределения с применением критерия Шапиро—Уилка результат представлен в виде среднего значения со среднеквадратичным отклонением М ± σ или медианы с квартилями Ме (Q25; Q75). Для сравнения групп использованы параметрические и непараметрические критерии, для определения отношения шансов — логистическая регрессия. Нулевую гипотезу отвергали при p < 0,05.
Результаты исследования
В табл. 1 приведена характеристика пациентов, включенных в исследование. Группы с НГ- и НЕ-питанием были сопоставимы между собой.
| Показатель | Вид питания | p | Течение заболевания | p | Исход заболевания | p | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| НГ (n = 33) | НЕ (n = 31) | среднетяжелое (n = 31) | тяжелое (n = 33) | выжили (n = 55) | умерли (n = 9) | ||||
| Пол, м/ж | 20/13 | 19/12 | 1,0** | 16/15 | 23/10 | 0,138** | 34/21 | 5/4 | 0728# |
| ИМТ, кг/м2 | 27,8 (23,8; 34,3) | 29,0 ± 6,4 | 0,941* | 26 (23,1; 31,1) | 30,2 ± 6,0 | 0,031* | 27,5 (24; 32) | 31,7 ± 5,0 | 0,084* |
| Возраст, лет | 43 ± 11 | 46 (34; 58) | 0,323* | 42 ± 13 | 41 (32; 50) | 0,246* | 41 (33; 52) | 57 (50; 65) | 0,007* |
| ИБС, % | 5 (15,2) | 7 (22,6) | 0,531# | 3 (9,7) | 9 (27,3) | 0,109# | 7 (12,7) | 5 (55,6) | 0,009# |
| ГБ, % | 11 (33,3) | 14 (45,2) | 0,939** | 10 (32,3)** | 15 (45,5) | 0,315 | 19 (34,5) | 6 (66,7) | 0,137** |
| СД 2, % | 2 (6,1) | 1 (3,2) | 0,667# | 1 (3,2) | 4 (12,1) | 0,356# | 2 (3,6) | 3 (33,3) | 0,017# |
| БА/ХОБЛ, % | 1 (3,0) | 1 (3,2) | 1,0# | 1 (3,2) | 1 (3,0) | 1,0# | 2 (3,6) | 9 (100) | 1# |
| ХСН, % | 1 (3,0) | 2 (6,5) | 0,607# | 2 (6,5) | 1 (3,0) | 0,607# | 2 (3,6) | 1 (11,1) | 0,37# |
Из табл. 2 видно, что способ доставки раннего ЭП не влиял на прогрессирование тяжести состояния в первые 48 ч.
| Показатель | Вид питания | p | |
|---|---|---|---|
| НГ (n = 33) | НЕ (n = 31) | ||
| APACHE-II 24, баллы | 5,0 (3; 7) | 6 (3,5; 10) | 0,365* |
| APACHE-II 48, баллы | 7,6 ± 5,2 | 7,3 ± 4,5 | 0,953** |
| SOFA 24, баллы | 2,0 (1,0; 2,0) | 2,0 (1,0; 3,0) | 0,335* |
| SOFA 48, баллы | 2,0 (1,0; 4,0) | 1,0 (0; 2,5) | 0,146* |
| Мочевина 24, ммоль/л | 4,2 (2,7; 5,6) | 5,9 ± 2,7 | 0,234* |
| Мочевина 48, ммоль/л | 4,6 (2,8; 6,4) | 5,9 (3,7; 8,2) | 0,141* |
| BISAP 24, баллы | 1,0 (1,0; 1,0) | 1,0 (1,0; 2,0) | 0,122* |
| BISAP 48, баллы | 1,0 (0; 2,0) | 1,0 (0; 2,0) | 0,701* |
| ССВР 24, баллы | 2,0 (2,0; 2,0) | 2,0 (2,0; 2,0) | 0,677* |
| ССВР 48, баллы | 1,0 (1,0; 3,0) | 1,0 (1,0; 2,0) | 0,468* |
| СРБ 24, мг/л | 81,5 ± 58,2 | 89,7 ± 57,9 | 0,568* |
| СРБ 48, мг/л | 182 (148; 199) | 184 ± 57,7 | 0,799* |
За время проведения исследования (5 сут) пациентам введено с учетом переносимости питания практически равное количество белка и энергии (табл. 3).
| Показатель | Белок, г/кг/сут | р | Энергия, ккал/кг/сут | р | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| НГ (n = 33) | НЕ (n = 31) | НГ (n = 33) | НЕ (n = 31) | |||
| 1-е сутки | 0,12 (0,11; 0,14) | 0,12 (0,11; 0,14) | 0,919* | 2,93 (2,61; 3,29) | 2,89 (2,58; 3,43) | 0,957* |
| 2-е сутки | 0,24 (0,19; 0,27) | 0,24 (0,21; 0,30) | 0,356* | 5,93 (4,63; 6,85) | 6,1 (5,21; 7,35) | 0,409* |
| 3-и сутки | 0,40 ± 0,14 | 0,40 ± 0,14 | 0,906** | 10,22 ± 3,48 | 10,11 ± 3,58 | 0,929** |
| 4-е сутки | 0,56 ± 0,18 | 0,52 ± 0,16 | 0,781** | 14,0 ± 4,54 | 13,07 ± 4,16 | 0,773** |
| 5-е сутки | 0,60 ± 0,20 | 0,54 ± 0,19 | 0,693** | 15,01 ± 5,09 | 13,71 ± 4,76 | 0,710** |
| Всего за 5 сут | 1,95 ± 0,59 | 1,89 (1,33; 2,21) | 0,519* | 48,75 ± 14,65 | 47,14 (33,17; 55,26) | 0,515* |
В табл. 4 приведены данные об операциях, выполненных пациентам за период лечения в стационаре, и их количество. Группы с НГ- и НЕ-питанием статистически значимо не отличались по сравниваемым показателям.
| Показатель, n (%) | Вид питания | p | |
|---|---|---|---|
| НГ (n = 33) | НЕ (n = 31) | ||
| Тяжелое течение | 16 (48,5) | 17 (54,8) | 0,611* |
| Среднетяжелое течение | 17 (51,5) | 14 (45,2) | |
| Количество прооперированных в 1-й период заболевания | 26 (78,8) | 23 (74,2) | 0,771* |
| по 1 операции | 21 (63,6) | 21 (67,7) | — |
| по 2 операции | 3 (9,1) | 2 (6,5) | — |
| по 3 операции | 2 (6,1) | — | — |
| Лапароскопическое дренирование брюшной полости | 20 (60,6) | 20 (64,5) | 0,747* |
| Лапаротомия и дренирование брюшной полости | 8 (24,2) | 3 (9,7) | 0,186** |
| Остановка внутрибрюшного кровотечения | 1 (3) | 1 (3,2) | 0,964** |
| Оментобурсостома | 2 (6,1) | — | 0,493** |
| Дренирование забрюшинного пространства | 1 (3) | — | 1,0** |
| Холецистэктомия | — | 1 (3,2) | 0,484** |
| Пункционное дренирование желчного пузыря | 1 (3) | — | 1,0** |
| Дренирование плевральной полости | 3 (9,1) | — | 0,239** |
| Количество прооперированных во 2-й период заболевания | 18 (54,5) | 17 (54,8) | 0,258* |
| Санация сальниковой сумки и/или секвестрэктомия | 14 (42,2) | 14 (45,2) | 0,617* |
| Вскрытие абсцесса сальниковой сумки | 2 (6,1) | — | 0,493** |
| Люмботомия и дренирование забрюшинного пространства | 2 (6,1) | 3 (9,7) | 0,787** |
| Дренирование кисты сальниковой сумки | 2 (6,1) | 3 (9,7) | 0,787** |
| Пункционное дренирование кисты сальниковой сумки | — | 2 (6,5) | 0,231** |
| Энтеростома с наложением Y-образного анастомоза | 1 (3) | 1 (3,2) | 1,0** |
| Дренирование плевральной полости | 1 (3) | — | 1,0** |
В табл. 5 приведены результаты лечения, согласно которым способ ЭП в первые 5 сут при ОП с предикторами тяжелого течения не влиял на результаты лечения, однако количество операций у оперированных больных в группе с НЕ-питанием было статистически значимо меньше (табл. 5).
| Показатель | Вид питания | p* | |
|---|---|---|---|
| НГ (n = 33) | НЕ (n = 31) | ||
| КД общ., сут | 21 (12; 42) | 24 (11; 35) | 0,715 |
| КД на ИВЛ, сут | 1 (1; 3) | 1 (1; 1) | 0,124 |
| КД в ОРИТ, сут | 4 (2; 20) | 4 (3; 13) | 0,803 |
| Количество операций у пациентов, прооперированных в 1-й период заболевания | 1,0 (1,0; 1,0) | 1,0 (0,5; 1,0) | 0,362 |
| Количество операций у пациентов, прооперированных во 2-й период заболевания | 5,3 ± 2,9 | 3,8 ± 3,6 | < 0,001 |
| Летальность, % | 5 (15,2) | 4 (12,9) | 1,0 |
Для определения влияния НГ- и НЕ-питания на течение и исход заболевания проведена однофакторная логистическая регрессия. Согласно полученным результатам, способ доставки ЭП в первые 5 сут не влиял на развитие формы заболевания (среднетяжелая или тяжелая) ОШ 1,29 (95 % ДИ 0,483–3,448), p = 0,611; летальность — ОШ 0,830 (95 % ДИ 0,201–3,422), p = 0,796; количество оперированных пациентов в 1-й период заболевания — ОШ 0,774 (95 % ДИ 0,243–2,467), p = 0,665; во 2-й период заболевания — ОШ 1,682 (95 % ДИ 0,623–4,546), p = 0,305.
Обсуждение
Острый панкреатит — это заболевание с пролонгированным непредсказуемым течением, отсутствием какой-либо упреждающей и специфической терапии, способной радикально прервать прогрессирование болезни. Тяжелый ОП характеризуется высокой скоростью катаболизма из-за высвобождения многочисленных медиаторов воспаления и последующего развития синдрома системной воспалительной реакции [19–21]. В нашей работе группы пациентов с НГ- и НЕ-питанием были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), полу, сопутствующим заболеваниям (табл. 1). В группе пациентов с тяжелым течением ОП статистически значимо больше ИМТ, чем у пациентов со среднетяжелым ОП (см. табл. 1), что согласуется с существующими исследованиями, согласно которым ИМТ > 25 кг/м2 увеличивает риск тяжелого ОП, а ИМТ > 30 кг/м2 — летальность [22]. Возраст является фактором риска смерти у пациентов с тяжелой формой ОП [23, 24]. В нашем исследовании умершие пациенты был статистически значимо старше (см. табл. 1). Коморбидность пациентов в исследуемых группах была сопоставимой. Закономерно среди умерших пациентов статистически чаще встречался сахарный диабет 2-го типа [25, 26] и ишемическая болезнь сердца (ИБС), так как известно, что даже без сопутствующей ИБС у 40 % с тяжелой ОП и гипотонией по электрокардиограмме регистрируются изменения, характерные для гипоксии миокарда, с увеличением кардиоспецифичных маркеров некроза миокарда, которые ассоциируются с тяжестью заболевания и летальностью [27].
Стратификация риска развития тяжелых форм ОП важна, так как легкая форма заболевания, как правило, не приводит к летальному исходу и не требует высоких материальных затрат на ее лечение, в отличие от тяжелых форм, которые развиваются в 12–20 % случаев и сопряжены с высокой летальностью (15 до 30 %) и значительными материальными затратами на лечение [28]. Многие исследования показали, что для точного прогноза формы ОП необходим 48-часовой временной интервал, что было подтверждено на симпозиуме в Атланте, где подчеркивалась важность точного, а не преждевременного прогнозирования ОП [3, 29, 30]. В настоящее время нет эталонного предиктора, способного в первые 48 ч госпитализации прогнозировать форму ОП [31]. В нашей работе ретроспективно оценивалась динамика в первые 48 ч ССВР, BISAP и мочевины крови [32]. Из результатов, представленных в табл. 2, видно, что группы с НГ- и НЕ-питанием статистически значимо не отличались по сравниваемым показателям.
Не так давно ограничение питания считалось обязательным компонентом лечения ОП для ограничения стимуляции экзокринной секреции поджелудочной железы, но получение новых знаний о микробиоме кишечника и важности поддержания кишечно-слизистого барьера посредством ЭП привело к сдвигу парадигмы в пользу раннего ЭП [19, 33]. Раннее ЭП по сравнению с начальным полным парентеральным питанием значительно снижало летальность, частоту инфекций, полиорганную недостаточность и потребность в оперативном вмешательстве, что подтверждено несколькими крупномасштабными метаанализами. Анализ подгрупп пациентов только с тяжелым или прогнозируемо тяжелым ОП показал, что летальность снижалась более чем на 80 % в группе ЭП [10, 34–36]. Преимущество ЭП заключается в его способности поддерживать целостность кишечного барьера, уменьшая попадание бактерий и бактериального эндотоксина в системный кровоток [6]. ЭП стимулирует перистальтику кишечника и увеличивает его кровоток [37]. Метаанализ, проведенный Song et al. (2018), включал 10 рандомизированных контролируемых исследований с участием 1051 пациента с тяжелым или прогнозируемо тяжелым ОП. В этой работе проведено сравнение влияния раннего ЭП, начатого в первые 48 ч после поступления, с поздним энтеральным/парентеральным питанием. Исследователи обнаружили, что при раннем ЭП снижается летальность, развитие полиорганной недостаточности, потребность в оперативном вмешательстве, количество местных и системных инфекций [38]. Традиционно при ЭП отдавалось предпочтение НЕ-способу, так как считалось, что этот вид доставки нутриентов не стимулирует секреторную функцию железы. Однако начиная с 2005 г. несколько рандомизированных контролируемых исследований показали, что НГ-питание хорошо переносится пациентами и в сравнении с НЕ-питанием не приводит к увеличению летальности. Ключевым преимуществом НГ-питания было то, что назогастральный зонд может установить средний медицинский персонал без участия врача, в отличие от назоеюнального зонда, который устанавливается либо врачом, либо эндоскопической бригадой с привлечением специальной аппаратуры. В последнем метаанализе, сравнивающем НГ- и НЕ-питание у больных с тяжелым ОП, сделано заключение, что превосходство ни одного из способов энтерального зондового питания не доказано [5]. Авторы акцентировали внимание на том, что не все больные, включенные в анализируемые исследования [39–42], соответствовали критериям тяжелой формы ОП согласно новой классификации, принятой в Атланте (2012) [3], а в одной из работ было авторское определение тяжести ОП [43]. Начало ЭП в этих работах варьировало в промежутке от 24 до 72 ч с момента развития болей или поступления в стационар. Во всех работах использовалось полуэлементное ЭП. В отличие от существующих исследований, в нашем использовалась стандартная полимерная смесь с добавлением пищевых волокон, что не противоречит существующим рекомендациям Европейской ассоциации клинического питания и метаболизма (2020) [44] и Кокрановскому обзору (2015), включившему 15 исследований (1376 участников), который не нашел доказательств в пользу какой-либо конкретной энтеральной смеси при ОП [45]. Ретроспективное исследование, проведенное в 2018 г. в Японии, также показало отсутствие клинической пользы между использованием элементной формулы по сравнению с полуэлементной или полимерной формулой у пациентов с ОП [46]. В исследовании Chen T. et al. [47] оценивали роль растворимых пищевых волокон как модулятора моторики кишечника при тяжелом ОП. Пациентам, получавшим полидекстрозу с растворимыми пищевыми волокнами, требовалось меньше времени для достижения целевого уровня энергии (7 против 5 дней; р < 0,001) и у них отмечались более низкие показатели пищевой непереносимости (25 против 59 %, р < 0,05) по сравнению с группой пациентов, получавших питание без пищевых волокон.
Продолжительность лечения в стационаре, в ОРИТ, длительность ИВЛ и летальность статистически значимо не отличались между группами с НГ- и НЕ-питанием. Дополнительный анализ данных нашего исследовании показал, что способ ЭП не влияет на критерии прогноза тяжести ОП, оцениваемые по шкалам APACHE II, SOFA, BISAP, концентрацию мочевины и С-реактивного белка [48]. Учитывая существующие данные и результаты нашего исследования, ключевым фактором успеха раннего ЭП при ОП с предикторами тяжелого течения являются персонифицированный подход к каждому пациенту с учетом его энергетических потребностей покоя [49], наличия факторов, влияющих на переносимость ЭП [50], внедрения методов, способных прогнозировать успешность разных способов ЭП [51, 52].
Заключение
Между группами, получавшими раннее энтеральное питание стандартной полимерной смесью с пищевыми волокнами в назогастральный или в назоеюнальный зонд в начальный период острого панкреатита с предикторами тяжелого течения, не обнаружено отличия по продолжительности лечения в стационаре, в ОРИТ, длительности нахождения на ИВЛ, количеству прооперированных в 1-й и 2-й периоды заболевания, форме заболевания и показателям летальности.
Ограничения исследования
Не вошли в исследование или были исключены в процессе исследования пациенты с панкреатогенным шоком и олигоанурией.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare no competing interests.
Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. All authors according to the ICMJE criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Этическое утверждение. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом АО МСЧ «Нефтяник», протокол № 2 от 10.09.2019.
Ethics approval. This study was approved by the local Ethical Committee of Medical and Sanitary Unit “Neftyanik”, Tyumen (reference number: 2-10.09.2019).
Информация о финансировании. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, находятся в открытом доступе в репозитории Figshare по адресу: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.22584628
Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are openly available in repository Figshare at: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.22584628
