Введение
На сегодняшний день одной из ведущих причин летальности, связанных с переливанием крови, являются синдромы TRALI (transfusion-related acute lung injury) и TACO (transfusion-associated circulatory overload) [1]. Исторически посттрансфузионные осложнения впервые привлекли внимание специалистов в 1930-х гг., тогда они были преимущественно объяснены у данной категории пациентов наличием хронических заболеваний [2, 3]. Однако в 1966 г. были описаны три случая отека легких у пациентов после гемотрансфузии без признаков левожелудочковой недостаточности, а отек легких был интерпретирован проявлением аллергической реакции [4, 5]. В настоящее время принято выделять классификацию посттрансфузионных осложнений в зависимости от этиологии — инфекционные и неинфекционные [6], а также в зависимости от клинических проявлений — острые и отсроченные [7].
Цель исследования
Проанализировать и обобщить современные представления касательно патофизиологии, дифференциальной диагностики и лечения TRALI- и TACO-синдрома. Выделить лучшие подходы и современные мировые практики для повышения эффективности лечения и осведомленности специалистов.
Материалы и методы
Были проанализированы статьи по ключевым словам (TRALI-синдром, TACO-синдром, циркуляторная перегрузка) в следующих базах данных: PubMed, eLibrary. Основными критериями включения являлись: свободный доступ к полному содержанию публикаций, соответствие тематике обзора касательно патофизиологии, диагностики и лечения TRALI- и TACO-синдрома. Критерии исключения: тезисы, клинические рекомендации, материалы конференций и редакционные письма, а также публикации, не индексируемые в профильных реферативных базах данных. За исключением истории описания анализируемых синдромов глубина поиска составила 40 лет. Во всех найденных исследованиях была изучена библиография с целью выявления дополнительных, не обнаруженных ранее публикаций. Дата последнего поискового запроса — 16 марта 2023 г. Для описания стратегии поиска использованы рекомендации для систематических обзоров и метаанализов Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Блок-схема включения в обзор публикаций представлена на рис. 1.
Рис. 1. PRISMA-диаграмма процесса отбора и исключения статей Fig. 1. PRISMA flowchart for selection of publications
Современный взгляд на проблему
TRALI-синдром — это острое повреждение легких, ассоциированное с трансфузией компонентов донорской крови, сопровождающееся отеком легких, гипоксией, лихорадкой и артериальной гипотензией в течение 6 ч после трансфузии [8]. Vlaar A.P.J. et al. в 2019 г. также предложили дополнительно разделить TRALI-синдром на две категории: TRALI-синдром I типа (без фактора риска острого респираторного дистресс-синдрома — ОРДС) и TRALI-синдром II типа (с фактором риска ОРДС). Диапазон зарегистрированных случаев имеет значительный разброс ввиду разных диагностических критериев и малого количества исследований [9, 10]. Снижение частоты TRALI-синдрома было достигнуто после реализации стратегии по использованию преимущественно мужской плазмы для трансфузии, поскольку донорство плазмы от повторнородящих женщин приводило к большему уровню летальности среди реципиентов [11]. В отличие от западных стран, где трансфузионная политика более либеральная, что провоцирует большую частоту TRALI-синдрома, в России приняты более жесткие показания для переливания свежезамороженной плазмы (СЗП), которые в основном встречаются в практике отделений хирургического профиля [12, 13]. Тем не менее это не исключает TRALI из списка осложнений вовсе, и в России TRALI-синдром имеет значительную распространенность [14, 15].
TACO-синдром, или трансфузионно-ассоциированная циркуляторная перегрузка, также является одним из ведущих легочных осложнений гемотрансфузии, которое характеризуется острым респираторным дистресс-синдромом с признаками застойной сердечной недостаточности, тахикардией, повышением артериального давления и признаками положительного водного баланса [16]. TACO-синдром в большей степени, нежели TRALI-синдром, остается недиагностированным осложнением [17]. В России подсчет клинических случаев TACO-синдрома непоказателен, поскольку данных в русскоязычной литературе, соответствующих диагностическим критериям, не имеется, а дифференциальная диагностика TRALI- и TACO-синдрома затруднена ввиду отсутствия патогномоничных симптомов [18].
Патофизиология
В основе патогенеза острых посттрансфузионных легочных повреждений TRALI- и TACO-синдрома лежат принципиально разные механизмы. Для TRALI -синдрома характерен иммунологический конфликт донор — реципиент, в ходе которого происходит выработка антител к лейкоцитарным антигенам (Human Leukocyte Antigens, HLA) или наличие самих антилейкоцитарных антител в трансфузируемых препаратах [19]. Это опосредует взаимодействие полиморфноядерных лейкоцитов (PolymorphoNuclear Neutrophils, PNN) с эндотелиальными клетками сосудистой сети на фоне измененного цитокинового профиля, в т. ч. повышенной аффинности мембранных белков интегринов бета-2 (CD18), что позволяет нейтрофилам адгезироваться на стенке легочных капилляров [20], приводя в дальнейшем к выбросу внутриклеточных протеаз и отеку [21]. В пользу этой теории и влияния воспалительного генеза заболевания говорят зафиксированные повышенные посттрансфузионные уровни растворимого лиганда CD40 (sCD40L), воспалительного медиатора, способного вызывать праймирование PMN-оксидазы, обусловливая опосредованное PMN повреждение эндотелия [22].
Также возможен неиммунный генез TRALI-синдрома, опосредованный переливанием компонентов консервированной крови, содержащих липиды и/или цитокины, из-за которых и происходит активация гранулоцитов [23, 24]. Помимо этого, в последнее время широко обсуждается роль тромбоцитов в индуцировании образования нейтрофильных внеклеточных ловушек (Neutrophil Extracellular Traps, NET), состоящих из модифицированного хроматина и гидролаз цитоплазмы, приводящих к прямой цитотоксичности легочного эндотелия и TRALI-синдрома соответственно [25]. Также было показано, что концентраты трансфузируемых тромбоцитов, в т. ч. CD40-позитивные тромбоциты, способны изменять экспрессию нуклеарного фактора κB (NF-κB), активируя продукцию интерлейкина-8 (ИЛ-8) и моноцитарного хемотаксического белка 1 (MCP-1), вызывая рекрутирование лейкоцитов в зону воспаления [26]. В связи с этим воспалительный механизм в патофизиологии TRALI-синдрома является ключевым.
TACO-синдром, напротив, не имеет иммунологического компонента, а патофизиология этого состояния обусловлена повышенным гидростатическим давлением в малом круге кровообращения, что приводит к утечке жидкости в альвеолярное пространство, имитируя клинику застойной сердечной недостаточности [27]. Тем не менее исключительно кардиогенным отеком легких TACO-синдром назвать нельзя, поскольку показано, что у пациентов с TACO-синдромом имеется измененный цитокиновый профиль: так, были описаны повышенные уровни ИЛ-10 у реципиентов перед трансфузией [28]. В том же исследовании были зафиксированы предшествующие повышенные уровни ИЛ-6 и ИЛ-8 в плазме у пациентов с TRALI-синдромом по сравнению с контролем, похожие данные были обнаружены и в других проспективных исследованиях [29, 30]. Также имеются наблюдения, что в патогенезе TACO-синдрома присутствуют воспалительные механизмы, усиливающие негативное влияние на сердечно-сосудистую систему, из-за которых даже незначительная трансфузионная нагрузка приводит к отеку легких [31, 32]. От времени хранения эритроцитарной массы пропорционально возрастает гемолиз эритроцитов, что увеличивает бесклеточный инкапсулированный гемоглобин плазмы [33]. Гемоглобин поглощает NO (оксид азота) посредством реакции диоксигенации, а NO реагирует с оксигемоглобином с образованием метгемоглобина, снижая биодоступность NO, индуцируя сердечно-сосудистые дисфункции даже без эффектов циркуляторной перегрузки [34]. Однако эта гипотеза находит своих оппонентов, поэтому подлежит уточнению в будущем [35].
Клиническая картина
В литературе существует несколько алгоритмов диагностики TACO-синдрома, предложенных ISBT (International Society for Blood Transfusion — Международное общество переливания крови) (табл. 1) и NHSN (National Hemovigilance Safety Network — Национальная сеть безопасности здравоохранения США) (табл. 2) [36, 37].
| Пациенты с подозрением на TACO-синдром должны демонстрировать хотя бы один обязательный критерий с начала или до 12 ч после трансфузии, а также > 3 критериев (обязательных* и/или дополнительных) |
|---|
| Острая или ухудшающаяся дыхательная недостаточность* либо данные об остром или прогрессирующем отеке легких* на основании клинического обследования, рентгенографии |
| Изменения сердечно-сосудистой системы, не объясняемые основным заболеванием, включая появление тахикардии, гипертонии, вздутие яремных вен, увеличение сердечной тени, периферический отек или их сочетание |
| Признаки перегрузки жидкостью и/или клиническое улучшение после назначения диуретиков |
| Повышение мозгового натрийуретического пептида или N-концевого мозгового натрийуретического пептида выше возрастной нормы и увеличение более чем в 1,5 раза значения до трансфузии |
| Появление или обострение ≥ 3 из перечисленных ниже критериев в течение 6 ч после трансфузии |
|---|
| ОРДС |
| Положительный водный баланс |
| Повышенный уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP) |
| Рентгенографические признаки отека легких |
| Признаки недостаточности левых отделов сердца |
| Повышенное центральное венозное давление |
В России диагноз TACO-синдрома принято устанавливать по совокупности клинических проявлений во время или после трансфузии: насыщение крови кислородом (SpO2) < 90 % или парциальное давление кислорода (PaO2), фракция кислорода (FiO2) < 300 мм рт. ст., крепитирующие хрипы в верхних отделах легких, увеличение наполнения и напряжения яремных вен, надсадный сухой кашель, одышка, вынужденное положение тела — ортопноэ, вспомогательное участие межреберных мышц в дыхании, цианоз, повышение артериального давления (АД), головная боль [38].
TRALI-синдром клинически характеризуется острой дыхательной недостаточностью, индексом оксигенации PaO2/FiO2 менее 300 мм рт. ст. либо (SpO2) менее 90 %, наличием одышки, тахипноэ, тахикардии, цианоза, легочных хрипов, лихорадки, гипотонии или гипертонии [39]. Диагностические критерии TRALI-синдрома (табл. 3) определены лучше по сравнению с TACO-синдромом, тем не менее, как можно заметить, клинически TRALI-синдром от TACO-синдрома (табл. 4) отличить иногда практически невозможно.
| TRALI-синдром I типа — пациенты, у которых отсутствуют факторы риска ОРДС и которые соответствуют следующим критериям |
|---|
| a. 1. Острое начало 2. Гипоксемия (PaO2/FiO2 ≤ 300 мм рт. ст. или SpO2 < 90 %) 3. Признаки двустороннего отека легких на рентгенограмме, компьютерной томографии или ультразвуковом исследовании 4. Отсутствие признаков легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), среднее давление в легочной артерии более 25 мм рт. ст., ДЗЛА ≤ 15 мм рт. ст., легочное сосудистое сопротивление > 3 (ед. Вуда/м); или если ЛАГ присутствует, но не является основным фактором гипоксемии |
| b. Развитие в течение 6 ч после трансфузии |
| c. Отсутствие альтернативного источника риска развития ОРДС |
| TRALI-синдром II типа — пациенты, у которых есть факторы риска для ОРДС или у которых уже есть ОРДС легкой степени тяжести (PaO2/FiO2 200–300 мм рт. ст.); ухудшение респираторного статуса, связанного с переливанием крови |
| a. Признаки, описанные в категориях a и b для TRALI-синдрома I типа |
| b. Стабильный респираторный статус за 12 ч до трансфузии |
| Показатель | TRALI-синдром | TACO-синдром |
|---|---|---|
| Сходные характеристики | ||
| Рентгенограмма грудной клетки | Диффузные двусторонние инфильтраты | Диффузные двусторонние инфильтраты |
| Респираторный синдром | Одышка | Одышка |
| Аускультация | Хрипы | Хрипы, преимущественно в сегменте S3 |
| Различные характеристики | ||
| Температура тела | Часто повышена | Часто не изменяется |
| Артериальное давление | Гипотензия | Гипертензия |
| Систолическое давление в легочной артерии | ≤ 18 мм рт. ст. | > 18 мм рт. ст. |
| Ответ на применение диуретиков | Минимальный | Значительный |
| Отек легких | Экссудативный | Транссудативный |
| Количество лейкоцитов в периферической крови | Возможна транзиторная лейкопения | Без изменений |
| Баланс жидкости | Норма, положительный, отрицательный | Положительный |
Инструментальная диагностика
«Золотым стандартом» диагностики TACO-синдрома раньше являлось измерение давления заклинивания легочной артерии (ДЗЛА). Если это значение превышает 18 мм рт. ст., то как диагноз вероятен кардиогенный отек и TACO-синдром. Однако использование метода катетеризации легочной артерии является довольно нишевым, поскольку он неспецифичен и не ассоциирован с положительной динамикой состояния у пациентов [40]. ДЗЛА у пациентов с TRALI-синдромом обычно в пределах нормы [41]. Также широко используется компьютерная томография и стандартная рентгенография: позволяет оценить наличие отека легких, который может быть свойствен как TACO-синдрому, так и TRALI-синдрому, поэтому в дифференциальной диагностике является неспецифичным критерием. Отягощенный анамнез, повышенное давление в яремной вене и в малом круге кровообращения, а также наличие плевральных выпотов скорее будет подтверждать диагноз TACO-синдрома [42]. При TACO-синдроме на рентгенограмме могут наблюдаться изменения ширины сосудистой ножки и кардиоторакального индекса (процентное отношение поперечника тени сердца по отношению к внутреннему поперечнику грудной клетки): ширина сосудистой ножки более 70 мм вместе с кардиоторакальным отношением выше 0,55 может прогнозировать ДЗЛА выше 18 мм рт. ст. [43]. Полезным методом подтверждения TACO-синдрома является эхокардиография: систолическая фракция выброса < 45 %, а также признаки гипертензии по малому кругу кровообращения [44]. Анализ соотношения концентрации белка в альвеолярной жидкости (плазме) теоретически может указывать на наличие циркуляторной перегрузки. Соотношение ниже 0,65 указывает на гидростатический отек. В то же время при TRALI-синдроме соотношение выше 0,75 считалось специфичным для определения некардиогенного отека легких [45].
Лабораторная диагностика
При TRALI-синдроме распространенным лабораторным симптомом является транзиторная лейкопения и тромбоцитопения [46, 47]. Остальные изменения в общем анализе крови неспецифичны. Важным подтверждением TRALI-синдрома является присутствие антител к HLA I класса, антител к HLA II класса и анти-HNA-антител [48]. Отсутствие антител не является категоричным исключением диагноза TRALI-синдрома, хотя наличие антител в плазме почти наверняка свидетельствует в пользу TRALI-синдрома. Для диагностики TACO-синдрома наибольшую специфичность и точность показал натрийуретический пептид типа B > 250 или соотношение BNP до (после) трансфузии > 1,5 либо N-концевой про-BNP (NT-proBNP) > 1000 пг/мл [49, 50]. Klanderman R.B. et al. предложили рассмотреть, наоборот, нижний предел отсечки, ниже которого можно исключить TACO для BNP менее 300 пг/мл или NT-proBNP менее 2000 пг/мл [51].
При использовании BNP как маркера для дифференциальной диагностики TACO-синдрома и TRALI-синдрома ситуация менее однозначная: исследование Li G. et al. от 2009 г. показало, что уровни BNP выше после трансфузии у пациентов с TACO-синдромом (559 пг/мл) по сравнению с пациентами с TRALI-синдромом (375 пг/мл) и возможным TRALI-синдромом (pTRALI), однако сами авторы, ссылаясь на низкий AUC = 0,63 для BNP, делают вывод, что диагностическая точность мозгового натрийуретического пептида является невысокой и не может однозначно исключать диагноз. Такая же ситуация с NT-proBNP, где AUC составил 0,70, несмотря на большую разницу NT-proBNP при TACO-синдроме (5197 пг/мл) и TRALI-синдроме (1558,5 пг/мл) [52]. Это согласуется с исследованиями других авторов, которые делают вывод полезности BNP, но предостерегают клиницистов опираться исключительно на уровни BNP на этапе диагностики [53]. Также стоит отметить, что показатели BNP могут повышаться и за счет других механизмов, связанных с декомпенсацией сердечной деятельности [54]. Примечательно, что определение натрийуретического пептида типа А (ANP) редко входит в план диагностики при TACO-синдроме. Потенциально он может иметь высокую значимость в дифференциальной диагностике ввиду более короткого периода полувыведения, чем BNP [50].
До сих пор дискуссионным вопросом является и роль воспалительных биомаркеров: повышение ИЛ-10 показало наибольшую эффективность в диагностике TACO-синдрома, а серологический профиль ИЛ-6 и ИЛ-8, по мнению отдельных специалистов, может быть использован для дифференцирования других посттранcфузионных осложнений [28, 29]. Исследование Roubinian N.H. et al. от 2015 г. показало, что 5 предтрансфузионных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) показали хорошую информативность для диагностики TRALI-синдрома по сравнению с TACO-синдромом (AUC 0,88; 95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 0,80), результаты посттрансфузионных цитокинов TRALI-синдрома по сравнению с TACO-синдромом тоже характеризовались хорошей диагностической информативностью (AUC 0,81; 95% ДИ 0,71–0,91). У пациентов с TACO-синдромом цитокиновый профиль также изменен, наблюдаются повышенные посттрансфузионные уровни ИЛ-6 и предтрансфузионные уровни ИЛ-10. TRALI-синдрому же предшествуют повышенные уровни в плазме TNF-α, ИЛ-6, ИЛ-8 и предтрансфузионные уровни ИЛ-8 [28].
В ряде работ также упоминаются и другие серологические маркеры, которые могут быть полезны для оценки вероятности TACO-синдрома: ингибитор активатора плазминогена, цистатин С [55], галектин-3 [56], но их диагностическая значимость мало изучена. Косвенно на перегрузку объемом может указывать повышенный уровень тропонина С, однако тропонины как биомаркеры могут быть повышены и при острой сердечной недостаточности, поэтому предполагается рассматривать их как фактор риска, а не как диагностический маркер [49]. Многообещающим биомаркером сердечной дисфункции, ассоциированной с TACO-синдромом, является растворимая изоформа ST2 (sST2), но данных в литературе на сегодняшний день недостаточно для однозначной оценки его применимости [57, 58].
Лечение
При подозрении на TACO- или TRALI-синдром необходимо немедленно прекратить трансфузию, сообщить на станцию переливания крови, сохранить оставшиеся компоненты крови, используемые при трансфузии, для анализа, а также перепроверить правильность назначения, основываясь на маркировке компонентов крови и идентификации пациента [59]. При снижении SpO2 < 90 % или РаО2 < 60 мм рт. ст. необходимо начать оксигенотерапию с помощью неинвазивной вентиляции или использовать искусственную вентиляцию легких [60–62]. В настоящее время проведено недостаточно исследований, чтобы дать окончательное руководство по оптимальному положительному давлению в конце выдоха (PEEP) у пациентов с TACO- или TRALI-синдромом. Преимущества более высоких значений PEEP в этих условиях остаются неясными, а отдельные работы свидетельствуют, что PEEP, равный 10, не является эффективным [63]. При TACO-синдроме эффективно купировать симптоматику, возможно применением диуретиков, посредством снижения легочного интерстициального объема и уменьшения застоя в легких за счет венодилатации [64]. Профилактическое назначение мочегонных средств не имеет явной эффективности, несмотря на безопасность при отсутствии предшествующих соматических патологий [65–67]. Другие варианты фармакотерапии при TACO-синдрома не описаны.
Лечение TRALI-синдрома имеет симптоматический характер, и зачастую этого бывает достаточно для его саморазрешения, тем не менее в тяжелых случаях может рассматриваться возможность перевода пациента на экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО) [68]. Во многих рекомендациях по лечению TRALI-синдрома присутствует информация о необходимом назначении глюкокортикостероидов исходя из иммуноопосредованного генеза заболевания, однако некоторые работы подвергают сомнению подобные заключения [69, 70]. Тем не менее успешный опыт применения высоких доз стероидов описан в литературе [71, 72]. Использование диуретиков при отсутствии признаков волемической перегрузки противопоказано из-за того, что TRALI-синдрому чаще свойственна гиповолемия [73]. Отдельные работы сообщают об успешном купировании симптомов с помощью введения альбумина [74]. Существуют также успешные случаи применения плазмафереза в ходе лечения TRALI-синдрома [71, 75], но в рутинной практике метод замечен не был. Среди экспериментальных методов лечения TRALI-синдрома можно выделить работу авторов Kapur R. et al., показавших на мышиных моделях, что дефицит IL-10, ассоциированного с дендритными и T-клетками in vivo, приводил к усугублению опосредованного антителами острого повреждения легких. Введение ИЛ-10 предотвратило TRALI-синдром у мышей и потенциально может оказаться многообещающим новым терапевтическим подходом [76].
Тем не менее сейчас лучше обратить внимание на методы профилактики подобных состояний: стратифицировать факторы риска перед трансфузией, использовать методы лейкоредукции для снижения аллоиммунизации и по возможности отказаться от практики применения СЗП, тромбоцитного концентрата, эритроцитной массы и криопреципитата, полученных от женщин-доноров [77, 78].
Заключение
Настоящая публикация призвана осветить сильные и слабые стороны современных методов лечения и диагностики TACO- и TRALI-синдрома. Проведенный анализ показал, что, несмотря на большое количество исследований, патофизиологические механизмы TRALI- и TACO-синдрома остаются в некоторой степени неясными, а современные подходы к диагностике и лечению не являются в должной степени эффективными. В связи с этим клиницистам надлежит проявлять дополнительную настороженность при постановке диагноза. Последующие исследования должны акцентировать фокус на иммунологическом компоненте обоих состояний, поскольку это может способствовать поиску патогенетического лечения посттрансфузионных осложнений.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. All authors according to the criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Этическое утверждение. Не требуется.
Ethics approval. Not required.
Информация о финансировании. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Декларация о наличии данных. Условие доступа к данным неприменимо — новые данные не генерируются.
Data Availability Statement. Data sharing not applicable — no new data generated.
