Введение
Оценка тяжести состояния новорожденных в критическом состоянии и раннее выявление инфекций являются крайне важной задачей современной интенсивной терапии [1].
Прогрессирование инфекции, специфичной для неонатального периода, является самой частой причиной прогрессирования полиорганной дисфункции и поступления новорожденных в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Именно течение инфекции определяет тяжесть состояния пациентов и особенности клинико-лабораторного статуса в 1-е сут лечения в ОРИТ [1–4].
В большинстве случаев внутриамниотическая инфекция встречается у недоношенных новорожденных, матери которых страдают хориоамнионитом и имеют отягощенный акушерско-гинекологический анамнез [5, 6].
Несомненно, высокая частота инфекций неонатального периода обусловлена незрелостью иммунной системы ребенка, особенно у недоношенных и детей с низкой и экстремально низкой массой тела, что способствует увеличению восприимчивости к инфекции, высокой вероятности развития синдрома полиорганной дисфункции и неблагоприятных исходов [7, 8].
Клинические проявления полиорганной дисфункции инфекционного генеза у новорожденных существенно варьируют в зависимости от степени зрелости механизмов защиты и вирулентности патогенного микроорганизма [9].
Возможности для ранней диагностики инфекций у детей крайне ограничены, что обусловлено как широким спектром условно-патогенных микробов, вызывающих инфекции неонатального периода, которые нередко ассоциированы с оказанием медицинской помощи, так и отсутствием специфических клинико-лабораторных проявлений, что связано с анатомо-функциональными особенностями новорожденного ребенка [10].
В большинстве случаев для диагностики неонатальных инфекций оценивают общее количество лейкоцитов, абсолютное количество нейтрофилов и отношение незрелых нейтрофилов к общему количеству нейтрофилов (I/T). Хотя данный анализ не требует забора большого объема крови, что является преимуществом в неонатальной практике, он имеет имеют крайне низкую диагностическую ценность для выявления инфекционного процесса и раннего неонатального сепсиса [11]. Поскольку эти параметры имеют крайне низкую чувствительность и специфичность, они часто реагируют в ответ на любые неблагоприятные воздействия, среди которых следует отметить стресс, гипотермию, гипогликемию, аспирацию, длительный безводный промежуток и др. [12–15].
Имеющиеся данные позволяют говорить о том, что диагностическая ценность оценки общего количества лейкоцитов, абсолютного количества нейтрофилов, а также отношения I/T существенно возрастает при использовании возрастных референсных значений, однако даже в этом случае отсутствие высокочувствительных и специфичных клинико-лабораторных признаков ранней неонатальной инфекции является причиной отсроченной коррекции терапии, что значительно увеличивает вероятность развития синдрома полиорганной недостаточности, неблагоприятного исхода и свидетельствует о необходимости дальнейшего поиска достоверных маркеров инфекции в неонатальном периоде [10, 16].
Цель исследования — изучить клинико-лабораторные признаки полиорганной дисфункции у новорожденных с внутриамниотической инфекцией при поступлении в ОРИТ.
Материалы и методы
Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России (протокол № 04/11 от 11 ноября 2021 г.) и выполнено на базе кафедр анестезиологии-реаниматологии и неотложной педиатрии, неонатологии с курсами неврологии и акушерства-гинекологии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России — ОРИТ СПб ГБУЗ «ДГБ № 17 Св. Николая Чудотворца». Всего обследовано 165 новорожденных, у которых на момент поступления в ОРИТ основным диагнозом была внутриамниотическая инфекция, ранний неонатальный сепсис ни у кого диагностирован не был. Родителями детей, вошедших в исследование, подписано добровольное информированное согласие на выполнение всех лечебно-диагностических манипуляций.
Масса тела детей составила 1870 (1480–2550) г, оценка по шкале Апгар на 1-й мин — 7 (6–7), на 5-й — 8 (7–8) баллов. Все пациенты были доставлены в ОРИТ в 1-е (1–2) сут жизни. В зависимости от срока гестации все дети были разделены на 4 группы. В I группу (n = 18) вошли пациенты со сроком гестации 26–29 нед., во II (n = 74) — 30–33 нед., в III (n = 51) — 34–37 нед., в IV (n = 22) — 38–40 нед. У детей I–III групп основным сопутствующим диагнозом был респираторный дистресс-синдром, IV группы — перинатальная гипоксия (табл. 1).
| Показатели | Группа | |||
|---|---|---|---|---|
| I ( n = 18) | II ( n = 74) | III ( n = 51) | IV ( n = 22) | |
| Оценка по шкале Апгар на 1-й мин, баллы | 6 (5–7) |
7 (6–7) |
7 (7–7) |
7 (6–8) |
| Оценка по шкале Апгар на 5-й мин, баллы | 7 (6–7) |
7 (7–8) |
8 (7–8) |
8 (7–8) |
| Масса, г | 1190 (1120–1260) |
1630 (1460–1880) |
2490 (2140–2690) |
3430 (2800–3650) |
| Внутриамниотическая инфекция, n (%) | 18 (100) |
74 (100) |
51 (100) |
22 (100) |
| Респираторный дистресс-синдром новорожденных, n (%) | 18 (100) |
68 (92) |
45 (88) |
5 (23) |
| Перинатальная гипоксия, n (%) | 10 (55) |
40 (54) |
22 (43) |
17 (78) |
Всем новорожденным проводилась антибактериальная терапия, лекарственные препараты вводились через центральный венозный катетер. В зависимости от выраженности дыхательной недостаточности проводилась неинвазивная или инвазивная искусственная вентиляция легких (ИВЛ). Длительность неинвазивной ИВЛ составила 96 (2–600) ч, инвазивной — 120 (24–720) ч. При наличии артериальной гипотензии проводилась медикаментозная коррекция продолжительностью 24 (0–240) ч. При поступлении в ОРИТ стационара проведено клинико-лабораторное обследование, включающее в себя клинический и биохимический анализ крови, анализ газового состава и кислотно-щелочного состояния. Для оценки тяжести состояния и инвазивности мероприятий интенсивной терапии использовали шкалу NTISS (Neonatal Therapeutic Intervention Scoring System), степень выраженности полиорганной дисфункции оценивали по шкале NEOMOD (Neonatal Multiple Organ Dysfunction).
Все пациенты были выписаны из стационара с выздоровлением, летальных исходов не было.
Статистический анализ
Проверку нулевой гипотезы об отсутствии различий между несколькими независимыми группами проводили с помощью рангового анализа вариаций по Краскелу—Уоллису, для зависимых — с помощью критерия Фридмана, уровень статистической значимости для данного критерия принимали p < 0,05. Если в результате расчетов нулевую гипотезу отвергали, то следующим этапом проводили апостериорные попарные сравнения с помощью критерия Манна—Уитни для независимых выборок, критерия Уилкоксона — для зависимых. Для коррекции на множественные сравнения применили поправку Бонферрони и изменили критический уровень значимости до p < 0,0085. Для корреляционного анализа использовали коэффициент Спирмена.
Результаты исследования
Установлено, что оценка по шкале NEOMOD была максимальной у детей I группы и составила 4 (3–5) балла, что явилось статистически значимым по сравнению с показателями II (p = 0,001) и III (p < 0,001) групп. Статистически значимых различий с показателем IV группы отмечено не было. С целью выявления систем органов, оказывающих существенное влияние на интегральную оценку по шкале NEOMOD, было проведено сравнение субшкал в зависимости от срока гестации. Статистически значимые различия получены только по субшкале «сердечно-сосудистая система». Апостериорные сравнения показали, что балльная оценка по субшкале «сердечно-сосудистая система» у пациентов III группы была статистически значимо ниже по сравнению с показателями I группы — p = 0,004 (табл. 2).
| Показатели | Группа | |||
|---|---|---|---|---|
| I ( n = 18) | II ( n = 74) | III ( n = 51) | IV ( n = 22) | |
| Оценка по шкале NEOMOD при поступлении, баллы | 4 (3–5) |
3а (2–4) |
2a (1–4) |
3 (1–4) |
| Оценка по субшкале «сердечно-сосудистая система», баллы | 1 (1–1) |
1 (0–1) |
0b (0–1) |
0 (0–1) |
| Гемоглобин, г/л | 187 (166–205) |
192 (129–242) |
193 (134–243) |
183 (145–243) |
| Эритроциты, ×1012/л | 4,81 (3,91–6,12) |
5,33 (3,47–7,7) |
5,4 (3,74–7,7) |
5,34 (3,91–6,9) |
| Лейкоциты, ×109/л | 13,6 (6,7–41,4) |
12,4 (5,8–33,1) |
12,5 (6,4–32,5) |
19,6c (8,5–43,7) |
| Отношение незрелых нейтрофилов к общему количеству | 0,06 (0,03–0,15) |
0,04 (0,01–0,21) |
0,05 (0,01–0,14) |
0,08d (0,02–0,4) |
| Показатели газового состава и кислотно-основного состояния капиллярной крови | ||||
| рН | 7,34 (7,18–7,43) |
7,38 (7,19–7,53) |
7,37 (7,24–7,59) |
7,41e (7,31–7,6) |
| Напряжение углекислого газа, мм рт. ст. | 34,9 (24,9–55,7) |
29,8 (17,5–50,1) |
32,2 (11,9–49,6) |
31,6 (23,0–44,5) |
| Напряжение кислорода, мм рт. ст. | 42,8 (32,3–57,3) |
46,6 (27,4–67,9) |
45,9 (31,2–76,9) |
51,4f (39,2–73,5) |
| Дефицит оснований, ммоль/л | −7,2 (−16 ... −4,8) |
−5,4 (−11,8 ... +16,1) |
−5,1g (−9,6 ... +1,5) |
−4,2h (−9,3 ... +5,2) |
| Показатели обмена веществ | ||||
| Глюкоза, ммоль/л | 4,7 (3,2–7,9) |
4,2 (2,1–6,5) |
4,3 (2,7–6,9) |
4,4 (2–6,8) |
| Общий билирубин, мкмоль/л | 80,5 (27–212) |
100,5 (36–295) |
116 (46–284) |
72,5 (20–310)i |
| Аланинаминотрансфераза, МЕ/Л | 8 (3–20) |
8 (3–80) |
12j,k (5–93) |
22l (9–311) |
| Аспартатаминотрансфераза, МЕ/Л | 42 (19–94) |
42 (8–115) |
51 (21–145) |
58m (32–235) |
| Натрий, ммоль/л | 138 (121–145) |
138 (122–147) |
136 (119–144) |
135n (122–139) |
| С-реактивный белок, мг/л | 1,7 (1,3–2,2) | 9,2o (6,2–12,6) | 7,9o (5,75–17,5) | 15,9o (9,6–22) |
| Оценка по шкале NTISS, баллы | 26,0p (24,0–28,0) |
20,0 (18,0–24,0) |
18,0q (16,0–20,0) |
18,5 (16,0–21,0) |
Установлено, что у новорожденных IV группы в 1-е сутки лечения в ОРИТ количество лейкоцитов было статистически значимо выше, чем у детей II и III групп. Статистически значимые различия между I и IV группой были характерны и для нейтрофильного индекса. Показатели pH, рО2 и BE у детей I группы были статистически значимо ниже, чем у новорожденных IV группы. Концентрация аспартатаминотрансферазы была статистически значимо выше у детей со сроком гестации 38–40 нед. Апостериорные сравнения показали, что концентрация С-реактивного белка (СРБ) у новорожденных I группы была статистически значимо ниже по сравнению с остальными пациентами (рис. 1). Оценка по шкале NTISS, отражающей инвазивность мероприятий интенсивной терапии, была максимальной у детей I группы и составила 26 (24,0–28,0) баллов, что явилось статистически значимым по сравнению с показателями других групп (p < 0,001) (табл. 3).
| Показатели | R | p |
|---|---|---|
| Количество лейкоцитов/нейтрофильный индекс | 0,398 | 0,001 |
| Оценка по шкале NEOMOD/рН | 0,21 | 0,006 |
| Оценка по шкале NEOMOD/нейтрофильный индекс | 0,15 | 0,04 |
| Оценки по шкале NEOMOD/NTISS у детей II группы | 0,25 | 0,03 |
| Оценки по шкале NEOMOD/NTISS у детей III группы | 0,38 | 0,006 |
| Оценки по шкале NEOMOD/NTISS у детей IV группы | 0,62 | 0,002 |
Рис. 1.
Концентрация С-реактивного белка в зависимости от срока гестации
Fig. 1. The concentration of C-reactive protein depending on the gestation period
Выявленные корреляционные зависимости между показателями клинико-лабораторного статуса у новорожденных представлены в табл. 3, однако большинство из них были очень слабыми. Единственная корреляция, которая заслуживает внимания, это положительная зависимость между оценками по шкалам NEOMOD/NTISS у детей IV группы (R = 0,62; p = 0,002).
При оценке ближайших исходов критических состояний было установлено, что новорожденные I группы нуждались в более длительной инвазивной ИВЛ и гемодинамической поддержке, что явилось статистически значимым.
С увеличением срока гестации длительность лечения в ОРИТ существенно сокращалась, при этом статистически значимые различия были характерны для I, II и IV групп (табл. 4).
| Показатели | Группа | |||
|---|---|---|---|---|
| I ( n = 18) | II ( n = 74) | III ( n = 51) | IV ( n = 22) | |
| Продолжительность ИВЛ, ч | 204 (168–324) |
120a (96–144) |
96a (72–144) |
84a (48–120) |
| Длительность гемодинамической поддержки, ч | 168 (72–168) |
24b (0–72) |
0b (0–24) |
0b (0–24) |
| Длительность антибактериальной терапии, сут | 21,5 (14,0–29,0) |
13,5c (11–17) |
12c (10–14) |
10c,d (8–14) |
| Длительность лечения в ОРИТ, сут | 21,5 (14,0–29,0) |
13,5e (11–17) |
12e (10–14) |
10e,f (8–14) |
С помощью ROC-анализа установлено, что шкала NEOMOD обладает большей ценностью для прогнозирования длительности ИВЛ по сравнению со шкалой NTISS (рис. 2, табл. 5).
Рис. 2.
Прогностическая значимость шкал NEOMOD (Neonatal Multiple Organ Dysfunction) и NTISS (Neonatal Therapeutic Intervention Scoring System) для определения длительности ИВЛ
Fig. 2. Prognostic significance of the NEOMOD (Neonatal Multiple Organ Dysfunction) and NTISS (Neonatal Therapeutic Intervention Scoring System) scales for determining the duration of ventilation
| Показатели | NEOMOD | NTISS |
|---|---|---|
| Площадь под кривой ROC (AUC) | 0,832 (0,766–0,886) | 0,656 (0,578–0,728) |
| Среднеквадратическая ошибка | 0,0310 | 0,0440 |
| 95 % доверительный интервал | 0,77–0,89 | 0,57–0,74 |
| z-статистика | 10,707 | 3,543 |
| Уровень значимости р | < 0,0001 | 0,0004 |
| Индекс Юдена J | 0,5429 | 0,2548 |
| Точка отсечения | > 3 | > 23 |
| Чувствительность | 73,33 | 41,67 |
| Специфичность | 80,95 | 83,81 |
| Сопоставление ROC-кривых | ||
| Разность площадей | 0,176 (0,085–0,267) | |
| Среднеквадратическая ошибка | 0,0464 | |
| z-статистика | 3,791 | |
| Уровень значимости | 0,0002 | |
При прогнозировании длительности лечения в ОРИТ ценность шкал NEOMOD и NTISS оказалась сопоставимой: AUC = 0,71; 95 % доверительный интервал (ДИ) = 0,62–0,79; AUC = 0,7; 95 % ДИ = 0,61–0,79 соответственно (рис. 3).
Рис. 3.
Прогностическая значимость шкал NEOMOD и NTISS для определения длительности лечения в ОРИТ
Fig. 3. Prognostic significance of the NEOMOD (Neonatal Multiple Organ Dysfunction) and NTISS (Neonatal Therapeutic Intervention Scoring System) scales for determining the duration of treatment in the NICU
Обсуждение
В I группе пациентов при поступлении в ОРИТ имел место достаточно выраженный дефицит оснований, который, вероятнее всего, был обусловлен как морфофункциональной незрелостью новорожденных, так и течением инфекционно-воспалительного процесса, что подтверждается и исследованиями других авторов [17–19].
Кроме этого, у детей этой группы также отмечались лейкоцитоз и повышение уровня I/T, что также свидетельствует о развитии инфекционного процесса. Аналогичные результаты были получены О.В. Ионовым и соавт., однако в настоящее время отсутствуют работы, подтверждающие чувствительность и специфичность указанных показателей [20]. Недоношенный новорожденный имеет несовершенный иммунитет и неспособен к адекватному иммунному ответу, поэтому вторичный иммунодефицит на фоне критического состояния почти всегда ассоциирован с тяжелым течением инфекции и сепсиса, вплоть до летального исхода [21].
Отдельного обсуждения заслуживает то, что у новорожденных со сроком гестации 26–29 нед. отмечен более низкий уровень СРБ по сравнению с доношенными детьми. В частности, К. Macallistera et al. (2019) получили аналогичные результаты у новорожденных с отрицательным посевом крови, однако S.D. Shah et al. (2015) продемонстрировали, что уровень СРБ сопоставим у новорожденных различного гестационного возраста, что свидетельствует об отсутствии однозначной трактовки данного показателя [22, 23]. По многочисленным данным, СРБ следует оценивать в сочетании с клиническим статусом новорожденного и другими маркерами воспалительного процесса [24, 25]. Многие авторы полагают, что уровень СРБ не является единственным и абсолютным критерием наличия инфекционного процесса и раннего неонатального сепсиса, поскольку не обладает достаточными специфичностью и чувствительностью, хотя, несомненно, полезен для диагностики инфекционного процесса у новорожденных в странах с ограниченными ресурсами, где возможности для посева крови и исследования других маркеров воспалительной реакции отсутствуют [25, 26]. Кроме этого, у недоношенных новорожденных I группы имели место более высокие оценки по шкале NEOMOD, что сопоставимо с результатами других авторов [27, 28].
Обращает на себя внимание, что Е.Г. Фурман и соавт. (2019) выявили уменьшение количества эритроцитов у новорожденных с более высокой оценкой по шкале NEOMOD, что, по мнению авторов, связано со снижением адаптационных резервов организма на фоне инфекции, хотя в нашем исследовании подобные закономерности отсутствовали. Более высокие оценки по шкале NEOMOD у недоношенных детей со сроком гестации 26–29 нед. были ассоциированы с увеличением длительности лечения в ОРИТ и стационаре [28].
Мы полагаем, что выраженные различия в лабораторных показателях новорожденных со сроком гестации 26–29 и 38–40 нед. связаны со множеством факторов. Наличие лейкоцитоза и увеличение нейтрофильного индекса у детей I группы свидетельствует о наличии ответной реакции организма ребенка, направленной на нейтрализацию возбудителя инфекции и предотвращение генерализации инфекционного процесса [8].
Более низкие показатели СРБ при малом гестационном возрасте, скорее всего, обусловлены низким содержанием факторов адаптивного иммунного ответа, в частности, иммуноглобулина G, поскольку он поступает к плоду от матери начиная лишь с 32-й нед. гестации, что также уменьшает возможности гуморального иммунитета противостоять патогенным микроорганизмам [29, 30].
Снижение эффективности иммунного ответа также связано с апоптозом клеток иммунной системы. В частности, апоптоз нейтрофилов, в отличие от других клеток крови, происходит медленнее, поэтому в системном кровотоке имеется большое количество незрелых форм, что объясняет высокие показатели нейтрофильного индекса, полученные в настоящем исследовании [31].
Обращает на себя внимание, что наиболее сильная прямая статистически значимая корреляционная зависимость в оценках по шкалам NEOMOD и NTISS была характерна для детей со сроком гестации 38–40 нед., в то время как в I группе она вообще отсутствовала. Вероятнее всего, это связано с тем, что шкала NTISS изначально была предложена для применения у доношенных новорожденных и обладает большей прогностической ценностью в данной группе пациентов, хотя, по мнению Е.Н. Серебряковой и Д.К. Волосникова, обе шкалы могут использоваться у детей с любыми сроком гестации и массой тела [32].
В то же время ряд авторов отмечает, что прогностическая ценность шкалы NEOMOD у новорожденных с экстремально низкой и очень низкой массой тела более значима [33–35]. Это подтверждается и данными нашего исследования. Установлено, что шкала NEOMOD обладает большей значимостью при прогнозировании длительности ИВЛ у новорожденных в критическом состоянии, хотя при оценке вероятности длительного лечения в ОРИТ ценность шкал NEOMOD и NTISS оказалась сопоставимой. Можно предположить, что использование шкалы NEOMOD способствует более объективной оценки тяжести состояния новорожденного ребенка, эффективности методов терапии и дальнейшего исхода.
Несомненная прогностическая ценность и широкая доступность шкалы NEOMOD, а также лабораторных маркеров, представленных в исследовании, свидетельствуют о возможности их применения в рутинной клинической практике для ранней диагностики инфекционных заболеваний неонатального периода. В то же время следует отметить, что необходимо проведение дальнейших мультицентровых исследований с целью оценки чувствительности, специфичности и поиска пороговых значений рассмотренных маркеров, однозначно свидетельствующих о наличии или об отсутствии инфекции у новорожденного в критическом состоянии.
Заключение
- Наиболее выраженная полиорганная дисфункция отмечалась у новорожденных со сроком гестации 26–29 и 38–40 нед., что подтверждается высокими оценками по шкале NEOMOD, увеличением количества лейкоцитов и показателей нейтрофильного индекса.
- Шкала NEOMOD обладает большей прогностической ценностью для оценки вероятности длительной ИВЛ у новорожденных в критическом состоянии.
- Верификация инфекционного процесса у недоношенных новорожденных со сроком гестации 26–29 нед. только на изолированной оценке концентрации СРБ в плазме крови, без учета других показателей клинико-лабораторного обследования, не оправданна.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. All authors according to the ICMJE criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Этическое утверждение. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России (протокол № 04/11 от 11.11.2021).
Ethics approval. This study was approved by the local Ethical Committee of Saint Petersburg State Pediatric Medical University (reference number: 04/11-11/11/2021).
Информация о финансировании. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, находятся в открытом доступе в репозитории Mendeley Data по адресу: http://doi.org/10.17632/8ng3ryjxyk.1
Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are openly available in Mendeley Data at http://doi.org/10.17632/8ng3ryjxyk.1
