Введение
Системный воспалительный ответ (СВО) нередко встречается в повседневной кардиоанестезиологической практике. Частота его развития, по данным Kirklin et al., может достигать 30 % среди всех пациентов, подвергшихся кардиохирургическим операциям с искусственным кровообращением (ИК) [1]. Триггеры СВО в данной клинической модели подробно изучены и описаны в литературе. К основным из них относят: контакт клеток крови с поверхностью экстракорпорального контура, ишемию и реперфузию миокарда и легких, хирургическую травматизацию тканей, искусственную вентиляцию легких, системную антикоагуляцию и др. [2–5]. Несмотря на разработку и совершенствование различных фармакологических и технических стратегий, направленных на минимизацию периперфузионного воспалительного ответа, большинство из этих решений направлено на борьбу с уже развившимся СВО, а применение некоторых технических устройств и методик зачастую трудоемко, не всегда возможно и сопряжено с большими экономическими затратами [6]. Данные обстоятельства обусловливают актуальность проблемы СВО в кардиохирургии и диктуют необходимость разработки подходов к ее решению. Особое значение имеет поиск методики, направленной на предупреждение развития СВО и проводимой до начала ИК — высоковероятного фактора риска развития СВО. В связи с этим наше внимание привлекла аскорбиновая кислота (АК), которая обладает выраженной антиоксидантной и иммуномодулирующей активностью, а также является эссенциальным кофактором эндогенного биосинтеза катехоламинов [7].
Применение больших дозировок АК для профилактики и лечения СВО, как при сепсисе [8, 9], так и в связи с ИК [10, 11], активно исследовалось и обсуждалось в течение последних лет. При этом мы учитывали принципиальные различия данных клинических ситуаций. В отличие от сепсиса при операции с ИК возможно, как указывалось выше, профилактическое применение той или иной меры, а этиологический фактор лимитирован по продолжительности. Эти обстоятельства позволили нам надеяться на эффективность АК в кардиоанестезиологической практике, несмотря на имеющееся в настоящее время разочарование от применения АК при сепсисе [9]. Непосредственно экстренные кардиохирургические операции оказались в области нашего внимания в связи с их сохраняющейся потребностью и высоким риском.
Цель исследования
Определить возможности профилактики аскорбиновой кислотой СВО при экстренном АКШ в условиях ИК.
Материалы и методы
В проспективное рандомизированное исследование включили 60 пациентов (мужчины, n = 32, женщины, n = 28), перенесших экстренное коронарное шунтирование в условиях ИК и холодовой кровяной кардиоплегии. Исследование одобрено локальным этическим комитетом Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова (заседание № 181 от 28 января 2019 г.).
У всех оперированных пациентов для индукции общей анестезии использовали внутривенное введение мидазолама 0,05–0,08 мг/кг, пропофола 0,5−2 мг/кг, фентанила 2,5–3,5 мкг/кг и рокурония бромида 1 мг/кг. Поддержание анестезии осуществляли севофлураном 0,5–1,0 минимальной альвеолярной концентрации, а во время ИК — пропофолом 3–4 мг/кг/ч. Фентанил вводили внутривенно инфузионно в дозе 3–4 мкг/кг/ч, а также добавляли дробно на травматичных этапах операции по 2–4 мкг/кг. Поддержание миоплегии осуществляли дробным внутривенным введением рокурония бромида.
Во всех случаях ИК проводилось с перфузионным индексом 2,4 л/мин/м2; в режиме нормотермии, аппаратом «Йостра-20» (Maquet). Для первичного заполнения контура ИК использовали сбалансированные кристаллоидные (700 мл) и коллоидные растворы (раствор желатина 500 мл), раствор натрия гидрокарбоната 4 % (100 мл). Для защиты миокарда во время пережатия аорты во всех случаях применяли кровяную холодовую кардиоплегию. Системную гепаринизацию проводили из расчета 300 ед./кг для достижения целевого активированного время свертывания > 450 с.
Критериями периоперационного воспалительного ответа считали наличие по меньшей мере двух из следующих факторов, развившихся в течение 24 ч после оперативного вмешательства: 1) увеличение уровня лейкоцитов > 20 × 109/л; 2) повышение температуры тела > 38,0 °С; 3) развитие вазоплегии, требующей проведения вазоконстрикторной терапии норэпинефрином более 24 ч.
Провели проспективное рандомизированное исследование по изучению эффективности использования высоких дозировок АК для профилактики постперфузионного СВО после экстренных кардиохирургических операций с ИК, выполненных в связи с развитием острого коронарного синдрома. Обследовали 60 пациентов в ранний период после кардиохирургических операций с ИК. Пациентам контрольной группы (n = 30) проводилась стандартная предоперационная профилактика СВО. Пациентам основной группы (n = 30) в дополнение к стандартным мерам профилактики СВО за 1 ч до кожного разреза внутривенно капельно в течение 5 мин вводили 4 г АК. При анализе полученных данных особое внимание уделяли выявлению признаков периоперационного СВО. Рандомизацию проводили методом закрытых конвертов. Все проспективно обследованные больные подписали информированное согласие на участие в исследовании при предоперационном осмотре анестезиолога. Для оценки выраженности инотропной и вазопрессорной терапии на всех этапах исследования использовали вазоактивный и инотропный индекс. При расчете инотропного индекса использовали общепринятую формулу: дозировка допамина (мкг/кг/мин) + добутамина (мкг/кг/мин) + эпинефрина 100 × (мкг/кг/мин); при расчете вазоактивного индекса: дозировка допамина (мкг/кг/мин) + добутамина (мкг/кг/мин) + эпинефрина 100 × (мкг/кг/мин) + норэпинефрина 100 × (мкг/кг/мин).
Статистический анализ проводили с помощью коммерческих программ MicroSoft Excel и Medcalc. Форму распределения определяли с помощью метода Колмогорова—Смирнова. При нормальном распределении данные представляли как (M ± σ), для сравнения данных использовали t-критерий Стьюдента, при ненормальном — данные представляли как Me (Q1; Q3), для сравнения данных использовали критерий Уилкоксона и Манна—Уитни. Для определения взаимосвязи между изучаемыми параметрами проводили корреляционный анализ Спирмена (для ненормально распределенных данных) и Пирсона (для нормального распределения). Для межгруппового сравнения частот использовали критерий Фишера. Различия и связи между параметрами считали достоверными при p < 0,05.
Результаты исследования
Изучили эффективность профилактики СВО при помощи превентивного предоперационного применения высоких дозировок АК.
Показатели предоперационного лабораторного скрининга, общеклинического состояния, а также характеристики перенесенного оперативного вмешательства достоверно не отличались в обеих группах (табл. 1) и отражали наличие предсуществующего миокардиального повреждения. Также пациенты обеих групп были сопоставимы по срокам после острого инфаркта миокарда (ОИМ) и характеристикам острого коронарного синдрома (табл. 1).
| Показатели | Группа 1 с АК | Группа 2 без АК | р |
|---|---|---|---|
| EuroSCORE, баллы | 7,9 ± 2,4 | 7,3 ± 2,5 | 0,729 |
| Возраст, лет | 64 (59; 68) | 61 (60; 71) | 0,299 |
| ФИЛЖ, % | 51 ± 9 | 48 ± 10 | 0,671 |
| Шунтировано артерий, n | 3 ± 1 | 3 ± 1 | 0,825 |
| ИК, мин | 98 (77; 115) | 92 (76; 129) | 0,619 |
| ИМ, мин | 48 (42; 66) | 50 (38; 67) | 0,992 |
| Лейкоциты, ×109/л | 5,3 (4,5; 6,4) | 5,7 (5; 7,3) | 0,966 |
| Тропонин, перед операцией нг/мл | 0,9 (0,2; 1,9) | 1,3 (0,2; 2,1) | 0,804 |
| ОИМ с подъемом ST, n (%) | 3 (10 %) | 2 (7 %) | 1 |
| ОИМ без подъема ST, n (%) | 7 (23 %) | 9 (30 %) | 0,771 |
| Нестабильная стенокардия с риском смертности по шкале GRACE > 6 %, n (%) | 20 (67 %) | 19 (63 %) | 1 |
| Пациенты, прооперированные в течение 48 ч после ОИМ, n (%) | 5 (17 %) | 3 (10 %) | 0,706 |
| Пациенты, прооперированные в течение 3–7 сут, n (%) | 25 (83 %) | 27 (90 %) | 0,706 |
При сравнительном анализе послеоперационных данных через 24 ч после оперативного вмешательства (табл. 2) установили, что уровни лейкоцитов, С-реактивного белка и прокальцитонина достоверно не различались между группами пациентов с АК и без нее (р > 0,1). Также не имели достоверных межгрупповых различий выраженность и длительность инотропной и вазопрессорной поддержки, оцененной при помощи инотропного (ИИ) и вазоактивного (ВИ) индексов (р > 0,1). Несмотря на это, отметили снижение частоты развития и выраженности лихорадки в течение 24 ч после оперативного вмешательства в группе пациентов, получивших АК (табл. 2). Выраженность инотропной и вазопрессорной поддержки сразу после оперативного вмешательства также не различалась в группе пациентов с АК и без нее: ИИ — 2 (1; 4) и 2 (1; 5) соответственно, p = 0,978; ВИ — 4 (2; 13) и 4 (2; 12) соответственно, p = 0,555.
| Показатели | Группа 1 (n = 30) АК |
Группа 1 (n = 30) Без АК |
р |
|---|---|---|---|
| Лейкоциты, ×109/л | 12 (9; 13) | 12 (11; 14) | 0,427 |
| Пациенты с уровнем лейкоцитов > 20 × 109/л, n (%) | 6 (20 %) | 4 (13 %) | 0,73 |
| С-реактивный белок, мг/л | 108 (56; 145) | 127 (89; 162) | 0,995 |
| Прокальцитонин, нг/мл | 0,02 (0; 3,4) | 0,09 (0; 1,4) | 0,499 |
| Фибриноген, г/л | 3,6 (2,8; 4) | 3,6 (2,8; 5) | 0,453 |
| Температура (макс. за 1-е сутки), °С | 37 (36,7; 37,4) | 37,5 (37; 38) | 0,041 |
| Пациенты с лихорадкой > 38 °C в первые послеоперационные сутки, n (%) | 5 (17 %) | 12 (40 %) | 0,084 |
| ИИ, баллы | 0 (0; 1) | 0 (0; 2) | 0,383 |
| ВИ, баллы | 0 (0; 1,5) | 0 (0; 2) | 0,279 |
| ИОПСС, дин/с/см−5м2 | 1891 (1799; 2081) | 1681 (1598; 2247) | 0,85 |
Далее при анализе комбинированных конечных точек — сочетания нескольких признаков системного воспалительного процесса (потребность в вазоконстрикторах > 24 ч, лихорадка > 38 °С, лейкоцитоз > 20 × 109/л) и респираторных нарушений (пневмония, ателектаз, выпот в плевральной полости более 500 мл) (табл. 3), обнаружили более частое (p = 0,048) проявление одного или нескольких признаков СВО в группе без АК. При этом частота респираторных нарушений, а также их сочетание с системными признаками СВО не различались между группами (р > 0,1).
| Конечные точки | Группа 1 (n = 30),
с АК |
Группа 2 (n = 30),
без АК |
р |
|---|---|---|---|
| Нарушения со стороны системы дыхания* | 14 (47 %) | 12 (40 %) | 0,794 |
| Системный воспалительный ответ** | 6 (20 %) | 14 (47 %) | 0,048 |
| Нарушения со стороны системы дыхания и СВО# | 4 (13 %) | 8 (27 %) | 0,333 |
Далее установили, что продолжительность госпитализации в группе с АК оказалась достоверно ниже, чем при стандартном пособии (p = 0,013), хотя длительность послеоперационных мер интенсивной терапии, частота повторных госпитализаций в ОРИТ, а также летальность не различались между группами (p > 0,1) (табл. 4).
| Параметры | Группа 1 (n = 30) АК |
Группа 2 (n = 30) Без АК |
р |
|---|---|---|---|
| ИВЛ, ч | 5 (3; 8) | 6 (4; 12) | 0,133 |
| Инотропная терапия, ч | 0 (0; 5,5) | 8 (0; 26) | 0,2 |
| Вазопрессорная терапия, ч | 0 (0; 0) | 0 (0; 6) | 1 |
| Длительность пребывания в ОРИТ, сут | 2 (1; 3) | 2 (1; 4) | 0,252 |
| Случаи повторной госпитализации в ОРИТ | 1 (7 %) | 1 (7 %) | 1 |
| Сроки госпитализации, сут | 9 (8; 10) | 11 (10; 16) | 0,013 |
| Частота развития длительной лихорадки* после перевода из ОРИТ, n (%) | 2 (7 %) | 9 (30 %) | 0,041 |
| Летальность, n (%) | 1 (3 %) | 1 (3 %) | 1 |
Обсуждение
Результаты настоящей работы скорее не подтвердили явную эффективность профилактического введения АК перед экстренным АКШ, так как данная лечебная мера не повлияла ни на результаты операций, ни на длительность послеоперационной интенсивной терапии, однако оказалась ассоциирована с сокращением сроков послеоперационной госпитализации, вероятно, вследствие снижения частоты развития лихорадки в послеоперационном периоде. Аналогичные данные о сокращении длительности госпитализации были получены в ряде одноцентровых исследований, изучавших эффективность применения высоких дозировок АК в кардиохирургии [12, 13].
В известном исследовании Marik et al. использование высоких дозировок АК в составе коктейля (АК + гидрокортизон + тиамин) позволило значительно снизить смертность в группе критических пациентов (8,5 и 40,4 %, p < 0,01), уменьшить частоту развития прогрессивной полиорганной недостаточности, а также обеспечить более быстрое снижение дозировок и длительности вазопрессорной поддержки при использовании АК [8]. Однако затем в мультицентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании CITRIS-ALI у пациентов с сепсисом и острым респираторным дистресс-синдромом 96-часовая инфузия АК не уменьшала выраженность органной дисфункции и не оказывала влияния на уровни маркеров воспаления (С-реактивный белок) и сосудистого повреждения (тромбомодулин) в течение 168 ч. Тем не менее авторы обнаружили значительное снижение 28-дневной летальности и сокращение сроков госпитализации в группе пациентов с АК [9].
Таким образом, первоначальные надежды на выраженный благотворный эффект АК при сепсисе, септическом шоке не оправдались в полной мере [14]. Вместе с тем возможный механизм и предположительное обоснование эффективности АК в кардиохирургии высокого риска принципиально отличаются. В отличие от терапии сепсиса, введение АК даже при экстренных операциях коронарного шунтирования имеет превентивный характер (проводится до операции, до начала ИК). Это позволяет надеяться на патогенетический эффект уже на самых ранних этапах развития периоперационного СВО.
О пользе и даже необходимости периоперационного введения АК при операциях с ИК сообщают Hill et al. [11]. Авторы указывают на оптимизацию функционирования практически всех органов и систем, включая модуляцию постперфузионного иммунного ответа. В серии наблюдений резистентной к высоким дозировкам катехоламинов постперфузионной вазоплегии было показано снижение потребности в вазопрессорах после применения высоких доз АК [15]. Однако в пилотном двойном слепом рандомизированном исследовании тенденция к укорочению сроков (с 34,7 ± 41,1 до 27 ± 16,5 ч) постперфузионной вазоплегии при введении высоких дозировок АК не достигла статистической достоверности (p = 0,4), что может быть связано с малым числом наблюдений (по 25 больных в группах плацебо и АК) [10].
Таким образом, эффект АК в кардиохирургии изучен в ограниченном числе небольших одноцентровых исследований [10, 15]. Хотя все они указывают на положительное влияние изучаемой лечебной меры, дизайн и объем статистического анализа не позволяют сделать окончательный вывод. Полученные нами данные об укорочении сроков госпитализации после перевода из ОРИТ в исследованной группе статистически достоверны и требуют дальнейших более крупных исследований.
Заключение
Хотя превентивное введение АК прямо не уменьшило тяжесть раннего послеоперационного периода, однако благотворно повлияло на более отдаленный период госпитальной реабилитации. Эти данные требуют дальнейших исследований.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. All authors according to the ICMJE criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Этическое утверждение. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом РНИМУ им. Н.И. Пирогова, протокол № 181 от 28.01.2019.
Ethics approval. This study was approved by the local Ethical Committee of Pirogov Russian National Research Medical University (reference number: 181-28.01.2019).
Информация о финансировании. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить по запросу у корреспондирующего автора.
Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request.
