Введение
Мультимодальная анальгезия является главной стратегией ведения пациентов с жалобой на интенсивную боль после операции. Она была сформулирована около 30 лет назад [1] и в настоящее время предлагается к применению практическими рекомендациями во всех экономически развитых странах [2].
Эпидуральная анестезия, ингибиторы циклооксигеназы и агонисты опиоидных рецепторов остаются неизменными атрибутами такой стратегии [3], при этом в схему периоперационного обезболивания можно добавлять анальгетические адъюванты [4]. Принимая во внимание механизмы развития боли, хорошо изученные сегодня [5], можно утверждать, что опиоиды наиболее универсальны в практической работе и могут быть назначены любому индивидууму, страдающему от боли. Однако полные агонисты опиоидных рецепторов обладают широким спектром побочных эффектов [6], что заставляет разрабатывать подходы для противодействия развитию нежелательных явлений. Так, при появлении тошноты и рвоты рекомендуется назначение антиэметиков, а констипация требует назначения слабительных средств. Но не все подходы могут быть реализованы в послеоперационном периоде, например, снижение дозы опиоидов или их ротация неприменимы у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство. Среди побочных эффектов опиоидных агонистов особо выделяется депрессия дыхания, которая относится к жизнеугрожающим состояниям [7]. Развитие опиоидной зависимости может существенно повлиять на жизнь хирургического пациента после выписки из стационара. Риск появления избыточной сонливости, судорог, дистимии, иммуносупрессии еще больше затрудняет использование эффективных доз препаратов этой группы.
Одним из возможных решений в снижении риска развития нежелательных явлений является разработка и внедрение в практическую работу селективных опиоидных агонистов. В этом случае, благодаря избирательному воздействию фармакологического препарата на определенный подтип опиоидных рецепторов, побочные эффекты, обусловленные активацией других подтипов, не вызываются. Было найдено, что такими свойствами обладают вещества, имеющие определенную полипептидную структуру, что объясняет большой исследовательский интерес к ним, который не ослабевает уже на протяжении полувека [8]. Особенности химической структуры и обезболивающая активность позволили выделить отдельную группу пептидных опиоидных анальгетиков.
Таким пептидным анальгетиком является новый препарат тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амида ацетат (Тафалгин®, ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия), реализующий свои эффекты посредством высокоселективной активации µ1-опиоидных рецепторов. Тафалгин сравнительно недавно появился в арсенале врача, и поэтому количество публикаций, раскрывающих особенности его применения в различных клинических ситуациях, незначительно. А этот факт, в свою очередь, обусловливает актуальность настоящей работы, выполненной у пациентовтравматолого-ортопедического профиля, у которых, как известно, высокая интенсивность боли встречается относительно часто [9].
Цель исследования
Оценить динамику интенсивности боли после однократного введения нового селективного агониста µ1-опиодных рецепторов тафалгина у пациентов травматолого-ортопедического профиля.
Материалы и методы
Настоящее исследование является частью всероссийской мультицентровой проспективной наблюдательной программы «НИКИТА» («НеИнтервенционое Клиническое Исследование ТАфалгина®»), которая проводится для получения дополнительной информации об особенностях применения препарата Тафалгин® у взрослых пациентов с целью купирования болевого синдрома в реальной клинической практике. До старта наблюдательной программы «НИКИТА» было получено одобрение плана программы независимым этическим комитетом (выписка № 2 из протокола № 237 этического комитета «БиоЭтика» от 23.03.2023).
В настоящее открытое проспективное наблюдательное неконтролируемое когортное исследование (как часть наблюдательной программы «НИКИТА») были включены 100 пациентов, которым в период с 28 июня по 25 октября 2023 г. был назначен препарат тафалгин после перенесенного планового хирургического лечения под общей анестезией с интубацией трахеи и искусственной вентиляцией легких или одной из методик регионарной анестезии в отделениях травматологии и ортопедии клиники Петра Великого СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России. Решение о назначении препарата тафалгин принимали до включения пациентов в данное наблюдательное исследование в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата: возраст старше 18 лет, болевой синдром средней и сильной интенсивности (по числовой рейтинговой шкале [ЧРШ]) после планового травматолого-ортопедического вмешательства. Все пациенты подписали и датировали форму информированного согласия пациента на сбор обезличенных закодированных данных для бессрочного хранения и последующего научного анализа.
Все процедуры проводили в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи, какие-либо дополнительные диагностические или контрольные процедуры, выходящие за рамки рутинной практики, не применялись.
Критерии включения в исследование: хирургическое вмешательство травматолого-ортопедического профиля; возраст старше 18 лет; подписанная и датированная пациентом форма информированного согласия.
Критерии невключения в исследование: отказ от участия в исследовании; отказ подписывать информированное согласие; беременные или кормящие женщины; абсолютные противопоказания к применению ингибиторов циклооксигеназы и тафалгина; поливалентная аллергия; осложненное течение периоперационного периода.
Критерии исключения из исследования: невозможность по любым причинам выполнить план исследования; отказ от участия в исследовании на любом этапе.
Послеоперационное обезболивание осуществляли по следующей схеме: при появлении жалоб на боль более 3 баллов по ЧРШ после операции внутривенно или внутримышечно назначали 50 мг декскетопрофена (фламадекс, ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия). Когда тяжесть болевого синдрома в покое достигала средней степени на фоне действия указанного ингибитора циклооксигеназы, то подкожно вводили 4 мг тафалгина и далее наблюдали за изменением интенсивности боли.
Интенсивность боли оценивали с помощью ЧРШ в диапазоне от 0 до 10 баллов, где 0 — состояние без боли, а 10 означает максимально возможную воображаемую ее интенсивность.Оценку интенсивности боли производили в покое и при движении с помощью ЧРШ через 15, 30, 45, 60 мин, а также через 2 и 4 ч после введения тафалгина. Следует отметить, что в предоперационном периоде у всех пациентов был болевой синдром, не требовавший постоянной фармакологической поддержки анальгетиками.
В рамках настоящего исследования была анонимно собрана и проанализирована удовлетворенность врачей качеством обезболивания тафалгином в послеоперационный период. Удовлетворенность оценивали с помощью 5-балльной шкалы Likert, где 1 — очень плохо, 2 — неудовлетворительно, 3 — удовлетворительно, 4 — хорошо, 5 — отлично.
Статистический анализ
Все изучаемые в ходе Наблюдательной программы параметры отражены в электронной индивидуальной регистрационной карте (э-ИРК), а также проанализированы для выявления возможных ошибок и погрешностей. Подготовка данных проведена в табличном редакторе MS Excel (Microsoft Inc., США), обработка данных проводилась в пакете прикладных программ SPSS Statistics 27.0 (IBM Inc., США). Для анализа показателей использовались методы описательной статистики: вывод частотных таблиц и графиков для качественных признаков; анализ среднего значения, стандартного отклонения, квартилей и гистограммы распределения для количественных показателей. Проверка нормальности распределения проводилась на основе анализа описательной статистики и теста Шапиро—Уилка. Для оценки значимости изменения интенсивности боли в покое и при движении в целом во времени использовался дисперсионный анализ с повторными измерениями, а для попарного сравнения двух временных периодов — t-критерий для зависимых выборок. Критический уровень значимости для принятия достоверных различий был принят 0,05.
Результаты исследования
В табл. 1 представлены данные о распределении пациентов по возрасту, индексу массы тела, полу и типу оперативных вмешательств.
| Показатель | (Min; Max) | Mean ± SD | Me [Q1; Q3] | |
|---|---|---|---|---|
| Возраст, лет | (29; 88) | 62,6 ± 12,6 | 65,0 [57,3; 72,0] | |
| ИМТ, кг/м2 | (18,4; 43,3) | 26,6 ± 4,8 | 26,0 [23,1; 29,3] | |
| Пол | мужской | 64 % | ||
| женский | 36 % | |||
| Операции на позвоночнике | 8 % | |||
| Операции на тазобедренном суставе | 11 % | |||
| Операции на коленном суставе | 75 % | |||
| Прочие операции | 6 % | |||
На рис. 1 показано распределение пациентов по количеству сопутствующей патологии с учетом случаев, когда один пациент имел несколько сопутствующих заболеваний, а на рис. 2 — распределение по вариантам сопутствующей патологии у пациентов, включенных в настоящее исследование. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были хронические поражения органов желудочно-кишечного тракта, заболевания сердечно-сосудистой системы и сахарный диабет в стадии полной компенсации.
Рис. 1. Анализ распределения пациентов по количеству сопутствующих заболеваний (n = 100) Fig. 1. Analysis of the distribution of patients by the number of concomitant diseases (n = 100)
Рис. 2. Анализ частоты вариантов сопутствующей патологии (n = 100) Fig. 2. Analysis of the frequency of variants of concomitant pathology (n = 100)
Среднее значение интенсивности боли по ЧРШ перед введением селективного опиоидного агониста в покое составило 5,9 ± 0,5 балла. Уже через 15 мин после подкожного введения тафалгина было достигнуто клинически и статистически значимое снижение болевых ощущений до 4,9 ± 0,8 балла (p < 0,001; t-критерий Стьюдента для зависимых выборок), а через 30 мин — 3,6 ± 1,1 балла (p < 0,001; t-критерий Стьюдента для зависимых выборок). Минимальное значение интенсивности боли наблюдалось через 60 мин после инъекции анальгетика (2,2 ± 0,8 балла, p < 0,001; t-критерий Стьюдента для зависимых выборок). Динамика боли при движении протекала по аналогичному закону: до введения тафалгина ее средняя интенсивность равнялась 8,4 ± 0,8 балла, через 15 мин после его введения — 7,3 ± 1,1 балла (p < 0,001; t-критерий Стьюдента для зависимых выборок), а через 30 мин снизилась до 5,7 ± 1,1 балла (p < 0,001; t-критерий Стьюдента для зависимых выборок). Интенсивность боли через 60 мин после введения тафалгина составила 4,2 ± 0,8 балла (p < 0,001; t-критерий Стьюдента для зависимых выборок), что оказалось минимальным за время наблюдения. В целом статистически достоверное снижение интенсивности боли в покое и при движении наблюдалось в интервале от 15 мин до 4 ч (p < 0,001; дисперсионный анализ с повторными измерениями). На рис. 3 представлены графики изменений во времени интенсивности боли по ЧРШ в покое и при движении соответственно после подкожного введения 4 мг тафалгина в послеоперационный период.
У пациентов, получавших тафалгин, достижение максимального обезболивающего эффекта наблюдалось в интервале времени от 15 до 60 мин и в среднем составило 39,7 ± 8,0 мин, медианное время — 40 мин. Особенно следует отметить, что через 1 ч после введения тафалгина у 98,2 % пациентов уровень боли не превышал 3 баллов по ЧРШ. В табл. 2 показаны результаты анализа динамики интенсивности боли в покое.
Рис. 3. Динамика интенсивности боли в покое и в движении по ЧРШ после подкожного введения 4 мг тафалгина в послеоперационный период (n = 100) ЧРШ — числовая рейтинговая шкала. Fig. 3. Dynamics of pain intensity at rest according to and during movement on the NRS scale after subcutaneous administration of 4 mg taphalgin in the postoperative period (n = 100) ЧРШ — numerical rating scale.
| Показатель | (Min; Max) | Mean ± SD | Me [Q1; Q3] |
|---|---|---|---|
| Время достижения максимального эффекта, мин | (20; 60) | 39,7 ± 8,0 | 40,0[35,0; 40,0] |
| Доля пациентов с клинически значимым снижением боли через 15 мин (в покое/в движении), % | 18 / 24,2 | ||
| Доля пациентов с клинически значимым снижением боли через 30 мин (в покое/в движении), % | 75 / 86,9 | ||
| Доля пациентов, у которых боль не превышает 3 баллов в покое/4 баллов в движении по ЧРШ через 1 ч | 98,2 / 60,6 | ||
Для случаев недостаточной анальгетической эффективности тафалгина в качестве резервной линии терапии (rescue therapy) интенсивной боли была предусмотрена возможность внутримышечной инъекции 20 мг тримеперидина, однако таких ситуаций выявлено не было.
Важно отметить, что при работе с тафалгином наблюдалась хорошая его переносимость; не было отмечено ни одного наблюдения дыхательной депрессии или синдрома послеоперационной тошноты и рвоты.
Анализ удовлетворенности врачей проводимым лечением показал хороший результат; 83 % врачей оценили результат лечения тафалгином как хороший или отличный. На рис. 4 демонстрируются данные анализа удовлетворенности врачей использованием тафалгина для терапии послеоперационной боли.
Рис. 4. Удовлетворенность врачей проведенным лечением (n = 100) Fig. 4. Physichians' satisfaction with treatment (n = 100)
Обсуждение
Интенсивная боль после операции считается в настоящее время серьезной проблемой анестезиологии [10]. Такая боль ассоциируется с удлинением времени госпитализации пациентов, перенесших оперативное вмешательство, удорожанием лечения и снижением качества жизни послеоперационного периода. Поэтому количество публикаций на тему послеоперационного обезболивания остается стабильно высоким.
Развитие проблемы лечения послеоперационной боли может идти различными путями, но наиболее многообещающим является появление нового фармакологического препарата с анальгетической активностью. Тафалгин, являясь одним из таких примеров, уверенно демонстрирует высокую активность в борьбе с болью, в том числе в послеоперационный период. Несмотря на то что практически важные данные уже получены, весь спектр преимуществ пептидного анальгетика еще предстоит выяснить.
В данной работе был применен мультимодальный подход в лечении послеоперационной боли, что, как отмечалось, соответствует современным тенденциям и клиническим рекомендациям [11]. В известной мере это является очевидным ограничением оценки анальгетической эффективности опиоида, поскольку он был назначен на фоне максимального эффекта современного мощного неселективного ингибитора циклооксигеназы. В то же время тафалгин назначали при значительной тяжести болевых ощущений из-за неполного обезболивания декскетопрофеном, поэтому можно утверждать, что приведенная на рис. 3 динамика интенсивности боли обеспечена действием именно тафалгина. Такой принцип анализа анальгетической эффективности все чаще встречается в профессиональной литературе [12]. Обращает на себя внимание достаточно быстрый обезболивающий эффект, при котором начало действия отмечается уже через 15 мин после введения препарата, а медиана максимальной анальгетической активности составляет 40 мин. У 98 % пациентов уровень боли через 1 ч после введения тафалгина не превышал 3 баллов в покое по ЧРШ, что говорит о достаточном уровне обезболивающего эффекта.
Нельзя не отметить привлекающую к себе внимание высокую интенсивность боли при движении, но такие результаты согласуются с данными зарубежной литературы. Так, в статье Buvanendran A. et al. (2015) до 11 % пациентов по всем хирургическим профилям в послеоперационном периоде испытывают экстремально высокую (10 баллов по ЧРШ) интенсивность боли [13]. В публикации Gerbershagen H.J. et al. (2013) показано, что интенсивность боли в травматологии и ортопедии стоит на втором месте после акушерства и при этом интенсивность боли после операции на позвоночнике и тазобедренном суставе значительно превышает 8 баллов [9]. Таким образом, настоящая работа еще раз подтверждает особый вариант течения послеоперационного болевого синдрома в травматологии и ортопедии.
Удовлетворенность врача лечением боли не часто становится предметом изучения. Тем не менее этот показатель играет немаловажную роль в обеспечении качественной медицинской деятельности. Он имеет интегративный характер, поскольку учитывает не только фармакологическую эффективность препарата, но и парамедицинские вопросы, в частности, тафалгин не является наркотиком, а поэтому не подлежит предметно-количественному учету, что значительно облегчает условия для его назначения.
В заключение следует отметить, что в настоящее время продолжается изучение действенности однократной дозы тафалгина после операций у пациентов различных хирургических профилей [14]. Результаты этой работы еще раз показали клиническую эффективность назначения нового пептидного анальгетика тафалгина в отношении динамики интенсивности послеоперационной боли, но уже в травматологии и ортопедии.
Заключение
Препарат тафалгин является эффективным анальгетиком послеоперационного периода и может быть рекомендован к применению в рамках мультимодальной анальгезии у пациентов травматолого-ортопедических отделений.
Конфликт интересов. А.Е. Карелов — председатель комитета по лечению боли Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов»; О.Ю. Гамзелева и Ю.Н. Краевская — сотрудники ЗАО «ФармФирма «Сотекс». Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. A.E. Karelov — Chairman of the Committee on Pain Treatment of the all-Russian public organization “Federation of anesthesiologists and reanimatologists”; O.Y. Gamzeleva and Y.N. Kraevskaya — “SOTEX” PHARM FIRM employee. Other authors declare no competing interests.
Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. All authors according to the ICMJE criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Этическое утверждение. Проведение исследования было одобрено независимым этическим комитетом «БиоЭтика», протокол № 237 от 23.03.2023.
Ethics approval. This study was approved by the independent Ethical Committee “BioEthics” (reference number: 237-23.03.2023).
Информация о финансировании. Авторы заявляют о поддержке исследования ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия, которое предоставило препарат тафалгин для проведения исследования.
Funding source. The authors declare that the study was granted by Sotex Inc. (RF); it provided the drug taphalgin for the study.
Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, находятся в открытом доступе в репозитории Mendeley по адресу: https://doi.org/10.17632/46nyxdvnhp.1
Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are openly available in repository Mendeley at: https://doi.org/10.17632/46nyxdvnhp.1
