Влияние протокола антимикробной терапии на результаты лечения респираторных инфекций у пациентов ОРИТ многопрофильного стационара

М.Н. Замятин2, О.А. Векшина1, В.Г. Гусаров2, С.У. Кузьминов1, И.В. Бардин1, П.А. Князева1

1 ГБУ РО «Областная клиническая больница», Рязань, Россия

2 ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Для корреспонденции: Векшина Ольга Андреевна — врач анестезиолог-реаниматолог отделения анестезиологии и реанимации № 1 ГБУ РО «Областная клиническая больница», Рязань; e-mail: olvekshina@yandex.ru

Для цитирования: Замятин М.Н., Векшина О.А., Гусаров В.Г., Кузьминов С.У., Бардин И.В., Князева П.А. Влияние протокола антимикробной терапии на результаты лечения респираторных инфекций у пациентов ОРИТ многопрофильного стационара. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2020;2:96–103. DOI: 10.21320/1818-474X-2020-2-96-103


Реферат

Обоснование. Результаты лечения респираторной инфекции у пациента в отделении реанимации и интенсивной терапии прямо зависят от того, насколько эффективной будет проводимая антимикробная терапия. Одним из способов, рекомендуемых для организации такой терапии, является локальный протокол, основанный на локальных данных об уровне антибиотикорезистентности и предусматривающий ряд действий при проведении диагностики и лечения инфекций, однако данные об эффективности такой формы контроля в различных стационарах противоречивы.

Цель исследования. Оценить эффективность применения локального протокола лечения респираторных инфекций в отделении анестезиологии и реаниматологии (ОАР) многопрофильного стационара.

Материалы и методы. Ретроспективное интервенционное исследование с историческим контролем выполнено в областной клинической больнице на 940 коек. Протокол включал показания для начала терапии, алгоритм выбора и отмены антибиотика. Для анализа использовали данные всех пациентов с пневмонией и гнойным трахеобронхитом, находившихся на лечении в ОАР в течение одного календарного года до и одного года после внедрения протокола (преинтервенционный и интервенционный периоды). В соответствии с критериями диагностики из 1090 пациентов, находившихся на лечении в ОАР в год перед интервенцией, сформирована группа из 146 больных (13,4 %); в интервенционный период из 1465 пациентов ОАР в группу сравнения включили 174 больных (11,9 %).

Результаты. Внедрение протокола позволило снизить среднюю длительность курса антимикробной терапии с 13,7 до 10,4 дней (p < 0,01), частоту рецидивов легочной инфекции (22,6 и 12,6 %; р = 0,028), продолжительность искусственной вентиляции легких (р < 0,01) и лечения (на 3 суток; р = 0,025), число пациентов, нуждающихся в искусственной вентиляции легких более 48 ч (93,75 и 72,5 %; р = 0,044). Общая летальность в группах снизилась статистически незначимо (р = 0,06).

Заключение. Локальный протокол лечения респираторных инфекций является действенным инструментом контроля антимикробной терапии. Выполнение протокола позволяет врачу своевременно и обоснованно назначить пациенту те препараты, которые обеспечат раннее начало эффективной терапии, а затем также обоснованно изменить схему или прекратить терапию. Как следствие, улучшаются результаты лечения, снижается вероятность прогрессирования или рецидива инфекции, необходимости перевода пациентов на искусственную вентиляцию легких, сокращается длительность респираторной поддержки и пребывания пациентов в отделении интенсивной терапии.

Ключевые слова: респираторные инфекции, антибиотикорезистентность, контроль антимикробной терапии

Поступила: 26.01.2020

Принята к печати: 02.06.2020

Читать статью в PDF


Введение

Хорошо известно, что наличие инфекции у пациента, находящегося в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), ухудшает прогноз течения заболевания, увеличивает стоимость и длительность лечения, ведет к повышению летальности и инвалидизации [1–3]. Особенно это касается инфекций нижних дыхательных путей и легкого, которые всегда представляют угрозу для жизни больного в критическом состоянии, независимо от того, является ли инфекционный процесс причиной госпитализации или осложнением, развившимся в процессе интенсивной терапии. При тяжелом течении внебольничной пневмонии летальность составляет 15–48 % [4]. Вероятность летального исхода при нозокомиальной пневмонии, не требующей перевода пациента на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), достигает 9,8–21,7 %; если пневмония вызывает декомпенсацию дыхательной недостаточности, и пациент нуждается в проведении ИВЛ, риск летального исхода повышается до 15,2–39,4 %, а при пневмонии, ассоциированной с ИВЛ, — до 12,6–27 % [5, 6]. В свою очередь, летальность при тяжелых инфекциях прямо зависит от того, как быстро начата эффективная антимикробная терапия (АМТ) [1, 7]. Это означает, что стартовая АМТ, которую обычно называют «эмпирической», должна быть адресной и проводиться с учетом наиболее вероятных возбудителей данной инфекции и предполагаемой чувствительности этих возбудителей к антимикробным препаратам. Методология такого подхода к проведению АМТ детально изложена в российских рекомендациях «Программа СКАТ (Стратегия контроля антимикробной терапии) при оказании стационарной медицинской помощи» [8, 9]. В соответствии с рекомендациями стратегия может быть реализована несколькими путями, например, с помощью преавторизации назначения антимикробных препаратов или определенной их группы или проспективного аудита с обратной связью, однако такие способы предполагают наличие специальных человеческих, финансовых и информационных ресурсов и направлены в первую очередь на снижение нерационального избыточного потребления антибиотиков без негативного влияния на исходы пациентов с инфекцией. Другой формой контроля являются локальные рекомендации или внутрибольничные протоколы АМТ, основанные на данных внутреннего микробиологического мониторинга в стационаре и предусматривающие выполнение ряда последовательных действий при проведении диагностики и лечении инфекций. Такие протоколы, особенно реализованные в виде компьютерных программ, больше соответствуют принципам использования систем поддержки принятия решения, помогающим врачам выбрать верный алгоритм действий и уменьшить вероятность ошибки при проведении АМТ. Снижение расхода препаратов и стоимости АМТ, так же как и изменение уровня антибиотикорезистентности, в этом случае носит вторичный опосредованный характер. Эффективность СКАТ и аналогичных программ, получивших в мировой практике общее название “antimicrobial stewardship program”, подтверждена многими российскими и зарубежными исследованиями [10–14], однако в реальной клинической практике реализация таких программ встречается с серьезными трудностями и препятствиями, что особенно заметно при внедрении их в практику крупных многопрофильных стационаров, где в одном ОРИТ могут быть сосредоточены пациенты с самыми разнообразными формами инфекции нижних дыхательных путей и легкого, принципиально отличающимися по этиологии, механизмам развития, течению заболевания, объему и содержанию интенсивной терапии, коморбидному фону [15].

Цель исследования — оценить эффективность применения локального протокола лечения респираторных инфекций в отделении анестезиологии и реаниматологии (ОАР) многопрофильного стационара.

Материалы и методы

Ретроспективное интервенционное с историческим контролем исследование эффективности локального протокола эмпирической АМТ респираторных инфекций выполнено в условиях областной клинической больницы (ОКБ) на 940 коек в соответствии с программой научно-исследовательской работы, одобренной локальным этическим комитетом. В течение 2015 г. (начало интервенции) в ОАР ОКБ был внедрен протокол эмпирической АМТ, разработанный на основе действующих рекомендаций и анализа результатов первичных бактериологических исследований материала, полученного у 150 пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей и легкого, стратифицированных по риску наличия резистентных возбудителей. Все бактериологические исследования выполняли в локальной лаборатории, чувствительность патогенов к антимикробным препаратам определяли диск-диффузионным методом.

В соответствии с целью исследования в сравнительный анализ включили данные всех пациентов с пневмонией (внебольничной, нозокомиальной, вентилятор-ассоциированной) и острым гнойным трахеобронхитом, находившихся на лечении в ОАР в течение одного календарного года (2014) до внедрения протокола (группа исторического контроля, преинтервенционный период) и одного календарного года (2016), следующего после внедрения протокола (интервенционный период).

В протоколе для стартовой терапии в каждой группе риска были определены те  антимикробные препараты (или их комбинации), к которым были чувствительны не менее 80 % штаммов наиболее вероятных патогенов. Показанием для проведения АМТ стало наличие у пациента клинических и лабораторных признаков инфекционного процесса в легком (6 и более баллов по шкале CPIS). В качестве методов, позволяющих подтвердить диагноз пневмонии (с учетом клинических данных), использовали рентгенографию грудной клетки или компьютерную томографию, при которых выявляли наличие на рентгенограмме «свежих» очагово-инфильтративных изменений в легких. Диагностические критерии внебольничной, нозокомиальной и вентилятор-ассоциированной пневмонии и острого трахеобронхита определялись стандартно, по сроку развития инфекции.

Аналогичные критерии постановки диагноза использовали для формирования группы сравнения при ретроспективном анализе медицинских карт пациентов, лечившихся в ОРИТ в преинтервенционном периоде. Таким способом из 1090 пациентов, находившихся на лечении в ОАР в 2014 г. перед интервенцией, была сформирована группа из 146 больных (13,4 %) с подтвержденным диагнозом инфекции нижних дыхательных путей и легкого. В постинтервенционный период (2016 г.) из 1465 пациентов ОРИТ в группу сравнения включили 174 больных (11,9 %; р = 0,278).

Для оценки эффективности протокола эмпирической АМТ использовали следующие показатели:

  • средняя длительность курса АМТ при респираторных инфекциях:
  • количество дней АМТ при респираторных инфекциях:

Поскольку у части больных АМТ была начата в ОАР и продолжена в профильном отделении, эти показатели рассчитаны в том числе и для общей продолжительности курсов АМТ.

  • Частота легочной реинфекции (случаев повторного развития признаков инфекции той же локализации после отмены АМТ):
  • Продолжительность лечения, общая летальность среди пациентов с респираторными инфекциями в ОАР, частота перевода таких пациентов на ИВЛ и продолжительность ИВЛ.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием статистических модулей электронных таблиц приложения Microsoft Excel 2007 к пакету Microsoft Office 2007 (Microsoft, США) и пакета статистического анализа STATISTICA 7.0 (StatSoft, США). Анализ нормальности распределения изучаемых совокупностей проводился с использованием критерия Колмогорова—Смирнова. В части описательной статистики использованы:

  • для количественных признаков, имеющих нормальное распределение, — выборочное среднее значение (μ) ± выборочное стандартное отклонение (ϭ);
  • для количественных признаков, не имеющих нормального распределения, — медиана (Ме), первый (Q1) и третий квартили (Q3);
  • для качественных признаков — абсолютное число и доля (n, %).

Сравнение количественных признаков в несвязанных совокупностях, имеющих нормальное распределение, проводили с помощью t-критерия Стьюдента (статистическую значимость различий устанавливали с 95%-м доверительным интервалом (р < 0,05)). При сравнении количественных признаков, не имеющих нормального распределения, использован U-критерий Манна—Уитни. При сравнении качественных признаков использован расчет критерия χ2 с поправкой Йетса.

Результаты и их обсуждение

Средний возраст пациентов сравниваемых групп составил 54,8 ± 16,9 и 57,1 ± 16,6 года (р = 0,21), причины перевода в ОРИТ были разнообразны, при этом отличий в структуре профилей пациентов не выявлено. В обеих группах основными причинами лечения в ОРИТ были черепно-мозговая травма (21,2 и 26,6 %; р = 0,341), тяжелый сепсис (с разной локализацией очага — брюшная полость, ЦНС, мягкие ткани и др.) (11,0 и 14,9 %; р = 0,377), осложненное течение онкологического заболевания (11,6 и 16,1 %; р = 0,328). Декомпенсация хронических заболеваний на фоне хронического злоупотребления алкоголем (МКБ: Ф10.Х) отмечена у 29,5 и 30,5 % (р = 0,942), ВИЧ-носительство выявлено у 2,1 и 2,3 % пациентов (р = 0,815).

Структура инфекций нижних дыхательных путей и легкого в сравниваемых группах представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Структура инфекций нижних дыхательных путей и легкого в сравниваемых группах

Table 1. The structure of lower respiratory tract and lung infections in the compared groups

Диагноз

Сравниваемые группы

р

Преинтервенционный период, n = 146

Интервенционный период, n = 174

Внебольничная пневмония, n (%)

11 (7,5)

25 (14,4)

0,075

Нозокомиальная пневмония, не связанная с ИВЛ, n (%)

44 (30,1)

54 (31,0)

0,903

Вентилятор-ассоциированная пневмония, n (%)

85 (58,2)

88 (50,6)

0,179

Другие инфекции, n (%)

6 (4,1)

7 (4,0)

0,999

 

Как видно из таблицы, клинические формы респираторных инфекций у пациентов ОАР в преинтервенционном и интервенционном периодах не претерпели существенных изменений (p = 0,244) и не могли оказать влияние на продолжительность АМТ респираторных инфекций, ИВЛ, койко-день в ОАР и летальность.

Внедрение протокола изменило содержание АМТ. В преинтервенционном периоде АМТ получали более 90 % пациентов ОАР и практически все пациенты, которым проводилась ИВЛ через эндотрахеальную трубку или трахеостомическую канюлю, независимо от наличия или отсутствия признаков инфекции. При лечении пациентов с респираторной инфекцией основным критерием выбора антибиотика была тяжесть состояния, при этом стратификация риска антибиотикорезистентных патогенов не проводилась, а взятие материала для бактериологического исследования выполнялось в основном если на фоне проводимой АМТ сохранялись признаки инфекционного процесса. Отмена антимикробных препаратов тоже практически не зависела от наличия признаков инфекции, пациенты в критическом состоянии продолжали ее получать даже при отсутствии инфекционного процесса, а если состояние пациента улучшалось, то терапию прекращали в момент перевода пациента в профильное отделение, при этом какого-либо обоснования отмены АМТ в медицинских картах не обнаружено.

В интервенционный период, в соответствии с принятым протоколом, АМТ респираторной инфекции начинали только в случае подтверждения инфекционного процесса в нижних дыхательных путях и легком, взятия материала для бактериологического исследования и отнесения пациента к одному из трех типов по риску наличия резистентных возбудителей. Пациентам 1-го типа, не имеющим факторов риска наличия резистентных патогенов, назначали левофлоксацин, в качестве альтернативной схемы (при известной аллергии к препарату выбора) — амоксициллин/клавуланат. В структуре возбудителей инфекции в этой группе преобладали S. pneumoniaе (46 %) и E. aerogenes (24 %), чувствительные к большинству тестируемых антимикробных препаратов. Пациентам 2-го типа с высоким риском наличия продуцентов β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), назначали цефоперазон/сульбактам в сочетании с амикацином, а в альтернативной схеме — меропенем (в стандартной дозировке 3 г/сутки) в сочетании с левофлоксацином. Среди патогенов у пациентов этого типа наиболее часто были верифицированы K. pneumoniaе (75 %) и E. aerogenes (28,6 %), реже P. aeruginosa (14 %) и S. aureus. Резистентность к цефалоспоринам III поколения среди патогенов, выявленных у пациентов 2-го типа, составляла 82,9 %, к ингибитор-защищенным пенициллинам — более 47 %.

Пациентам 3-го типа с высоким риском полирезистентных патогенов в качестве стартовой терапии респираторных инфекций назначали меропенем в сочетании с ампициллин/сульбактамом или полимиксином, комбинируя с ванкомицином или линезолидом. По результатам бактериологических исследований в этой группе преобладали патогены из группы ESKAPE — P. aeruginosa, Acinetobacter spp., K. pneumoniae, MRSA. Резистентность к карбапенемам составила 54 %, к амикацину, цефипиму — 55 %.

После получения результатов бактериологического исследования проводилась оптимизация АМТ: отмена антимикробных препаратов, действующих на грамположительную флору, в случае ее отсутствия — переход на антимикробные препараты узкого спектра, по возможности — назначение монотерапии. Рекомендованная протоколом продолжительность терапии составляла 7 суток, степень выполнения этой рекомендации представлена в табл. 2.

 

Таблица 2. Влияние протокола на продолжительность курса антимикробной терапии и вероятность легочной реинфекции

Table 2. The effect of the Protocol on the duration of antimicrobial stewardship protocol and the possibility of pulmonary reinfection

Показатели

Преинтервенционный период, n = 146

Интервенционный период, n = 174

p

Средняя длительность курса АМТ в ОАР, дней, Ме (Q1–Q3)

7 (3–12)

5 (1–8)

0,034

Средняя длительность курса АМТ (ОАР + профильное отделение), дней, (µ± ϭ)

13,7 ± 5,7

10,4 ± 5,8

< 0,01

Частота легочной реинфекции, (%)

33 (22,6)

22 (12,6)

0,028

АМТ — антимикробная терапия; ОАР — отделение анестезиологии и реаниматологии.

 

Как видно из табл. 2, внедрение протокола эмпирической АМТ позволило значимо снизить среднюю длительность проведения АМТ в ОАР на 2 дня (с 7 до 5 дней; p = 0,034) и общую длительность курса (когда АМТ начинали в профильном отделении и продолжали в ОАР или назначали в ОАР и продолжали в профильном отделении) на 3 дня (с 13,7 до 10,4 дня; p < 0,01). Такой результат стал возможен благодаря включению в протокол четких критериев отмены и назначения АМТ, ежедневному мультидисциплинарному подходу к контролю за выполнением протокола. При этом частота рецидивов развития легочной инфекции не только не увеличилась, но и оказалась при использовании протокола существенно ниже (22,6 и 12,6 % соответственно; р = 0,028), что может быть еще одним признаком эффективности применения протокола. Согласно данным современных исследований для уменьшения микробной массы ниже критического уровня достаточно 7 суток эффективной АМТ [16]. Реализация алгоритма диагностики и адресной АМТ, проводимой с учетом локальных данных о наиболее вероятных возбудителях инфекции и их свойствах, повышает эффективность лечения и тем самым позволяет обоснованно, без опасности для пациента раньше прекратить введение антимикробных препаратов. Необоснованно длительное применение антибиотиков приводит к появлению и распространению резистентных микроорганизмов, развитию у больных новых нозокомиальных суперинфекций, аллергических и/или токсических реакций. В конечном итоге это ухудшает состояние пациента и снижает эффективность лечения.

Результаты лечения пациентов с респираторными инфекциями в ОАР представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Влияние протокола антимикробной терапии на результаты лечения респираторных инфекций в ОАР

Table 3. The Impact of antimicrobial stewardship protocol on Respiratory Infection Treatment Results in ICU

Показатели

Преинтервенционный период, n = 146

Интервенционный период, n = 174

р

Продолжительность лечения в ОАР, сутки, Ме (Q1–Q3)

10 (3– 20,5)

7 (1,25–14)

0,025

Пациенты с инфекцией, переведенные на ИВЛ*, n (%)

32 (52,5 %)

40 (46,5 %)

0,587

Средняя продолжительность ИВЛ, сутки, Ме (Q1–Q3)

6 (1,0–14,75)

3 (0,5–11,75)

< 0,01

Пациенты, нуждавшиеся в ИВЛ > 48 ч**, n (%)

30 (93,75)

29 (72,5)

0,044

Пациенты, нуждавшиеся в проведении ИВЛ > 21 суток, n (%)

19 (16,2)

17 (13,3)

0,637

Число летальных исходов в сравниваемых группах, n (%)

69 (47,2)

63 (36,2)

0,06

* Без учета пациентов с вентилятор-ассоциированной пневмонией (см. табл. 1).

** Доля пациентов от переведенных на искусственную вентиляцию легких на фоне инфекции нижних дыхательных путей и легких (см. вторую строку табл.).

 

Как видно из табл. 3, внедрение протокола не привело к статистически значимому снижению летальности в сравниваемых группах, частоте переводов пациентов на ИВЛ на фоне уже развившегося инфекционного процесса, а также к снижению доли пациентов, которым респираторная поддержка была необходима более 21 суток. Это объяснимо, поскольку эти показатели зависят от многих факторов. У пациентов в критическом состоянии даже незначительные воспалительные изменения, вызванные инфекционным процессом в легком, могут привести к утрате последних резервов и декомпенсации функции внешнего дыхания, способствуя в ряде случаев развитию необратимых нарушений или фатальных осложнений. Конечно, вероятность такого неблагоприятного развития событий в определенной степени зависит от того, как быстро была диагностирована инфекция и начата эффективная стартовая терапия, но важное значение имеют и многие другие обстоятельства, и в первую очередь — причина поступления в ОАР и тяжесть коморбидных нарушений. В нашем исследовании респираторные инфекции развились у пациентов, госпитализированных более чем по 15 профилям оказания медицинской помощи с самыми разнообразными нозологическими формами заболеваний. В условиях ОАР многопрофильного стационара выполнить атрибутивный анализ и выделить влияние протокола на результаты лечения таких пациентов сложно, и на данном этапе исследования такие попытки оказались малоинформативными. Поэтому представленные в табл. 3 данные о летальности имеют обобщенный характер и не отражают летальность от респираторных инфекций в ОАР, они в первую очередь зависят от специфики основного заболевания или травмы. На основании полученных результатов можно лишь отметить незначительную положительную тенденцию в снижении потребности в респираторной поддержке и снижении летальности и подтвердить, что внедрение протокола с определенными ограничениями по продолжительности АМТ не привело к ухудшению результатов лечения пациентов в критическом состоянии.

Однако следует отметить, что в интервенционном периоде отмечены и существенные положительные изменения значений исследуемых показателей: в среднем на трое суток сократилась продолжительность пребывания пациентов с респираторной инфекцией в ОАР (р = 0,025) и продолжительность ИВЛ (< 0,01); а среди пациентов, переведенных на ИВЛ, существенно — с 6,25 до 27,5 % (р = 0,044) — увеличилась доля пациентов, которым респираторная поддержка требовалась менее 48 ч. На наш взгляд, эти изменения как раз и отражают эффективность терапии, проводимой в первые дни развития инфекции, которая обеспечила более быстрое улучшение состояния пациента, восстановление самостоятельного дыхания с сокращением продолжительности и потребности в ИВЛ, позволила раньше начать активизацию пациента и продолжить его лечение в условиях профильного отделения. Эти результаты мы считаем следствием внедрения протокола в повседневную практику и контроля за выполнением его положений.

Заключение

Создание и внедрение в повседневную практику локального протокола лечения респираторных инфекций в ОАР многопрофильного стационара являются действенным инструментом контроля АМТ. Выполнение положений протокола позволяет врачу своевременно и обоснованно выбрать и назначить каждому пациенту те антимикробные препараты, которые с максимальной вероятностью обеспечат раннее начало эффективной терапии, а затем также обоснованно и своевременно изменить схему или прекратить терапию. В конечном итоге улучшаются результаты лечения, снижается вероятность прогрессирования или рецидива инфекции, сокращаются длительность респираторной поддержки и общая продолжительность пребывания пациентов в ОРИТ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Замятин М.Н., Векшина О.А., Гусаров В.Г., Кузьминов С.У., Бардин И.В., Князева П.А. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

ORCID авторов

Замятин М.Н. — 0000-0002-2072-7798

Векшина О.А. — 0000-0002-4988-3698

Гусаров В.Г. — 0000-0002-2900-1459

Кузьминов С.У. — 0000-0001-5456-2162

Бардин И.В. — 0000-0001-6870-8791

Князева П.А. — 0000-0002-2317-966X


Литература

  1. Нозокомиальная пневмония у взрослых: Российские национальные рекомендации. Под ред. акад. РАН Б.Р. Гельфанда; отв. ред. к. м. н., доцент Д.Н. Проценко, к. м. н., доцент Б.З. Белоцерковский. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицинское информационное агентство, 2016. [Nosocomial pneumonia in adults: Russian National guidelines. Gelfand B.R. Moscow: MIA, 2016. (In Russ)]
  2. Яковлев С., Суворова М., Белобородов В. и др. Распространенность и клиническое значение нозокомиальных инфекций в лечебных учреждениях России: исследование ЭРГИНИ. Антибиотики и химиотерапия. 2016; 61(5–6): 32–42. [Yakovlev S.V., Suvorova M.P., Beloborodov V.B., et al. Multicenter Study of the Prevalence and Clinical value of Hospital-Acquired Infections of Emergency Hospitals in Russia: ERGINI Study Team. Antibiot Khimioter. 2016; 61(5–6): 32–42. (In Russ)]
  3. Chastre J., Fagon J.Y. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165(7): 867–903. Review.
  4. Welte T., Torres A., Nathwani D. Clinical and economic burden of community-acquired pneumonia among adults in Europe. Thorax. 2012; 67(1): 71–79.
  5. Torres A., Zhong N., Pachl J., et al. Ceftazidime-avibactam versus meropenem in nosocomial pneumonia, including ventilator-associated pneumonia (REPROVE): a randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2017; pii: S1473-3099(17)30747-8.
  6. Kollef M.H., Nováček M., Kivistik Ü., et al. Ceftolozane-tazobactam versus meropenem for treatment of nosocomial pneumonia (ASPECT-NP): a randomised, controlled, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2019; 19(12): 1299–1311. DOI: 10.1016/S1473-3099(19)30403-7. Epub 2019 Sep 25.
  7. Ferrer R., Martin-Loeches I., Phillips G., et al. Empiric antibiotic treatment reduces mortality in severe sepsis and septic shock from the first hour: results from a guideline-based performance improvement program. Crit Care Med. 2014; 42(8): 1749–1755.
  8. Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных учреждениях России: Российские национальные рекомендации. Под ред. Савельева В.С., Гельфанда Б.В., Яковлева С.В. М.: Компания Боргес, 2012. [Antimicrobial Stewardship Strategy in Russian Hospital: Russian National Guidelines. Savelev V.S., Gelfand B.V., Yakovlev S.V. — Moscow: Company Borges, 2012. (In Russ)]
  9. Программа СКАТ (Стратегия контроля антимикробной терапии) при оказании стационарной медицинской помощи: Российские клинические рекомендации. Под ред. Яковлева С.В., Брико Н.И., Сидоренко С.В., Проценко Д.Н. М.: Перо, 2018. [Antimicrobial Stewardship Strategy (AMS strategy): The Clinical Guidelines. Yakovlev S.V., Briko N.I., Sidorenko S.V., Protsenko D.N. Moscow, 2018. (In Russ)]
  10. Левит А.Л., Сидоренко С.В., Яковлев В.П. и др. Анализ адекватности стартовых эмпирических режимов антибактериальной терапии при тяжелых нозокомиальных инфекциях (исследование АСЭТ). Клиническая фармакология и терапия. 2006: 2; 21–14. [Levit A.L., Sidorenko S.V., Yakovlev V.P., et al. Adequacy and efficacy of initial empiric antibiotic treatments in severe nosocomial infections in ICU departments: results of multicentre randomised study. Clinical pharmacology and therapy. 2006: 2; 21–14. (In Russ)]
  11. Arnold H.M., Micek S.T., Skrupky L.P., Kollef M.H. Antibiotic stewardship in the intensive care unit. Semin Respir Crit Care Med. 2011; 32: 215–227.
  12. Leuthner K.D., Doern G.V. Antimicrobial stewardship programs. J Clin Microbiol. 2013; 51: 3916–3920.
  13. Гусаров В.Г. Замятин М.Н., Теплых Б.А. Антибиотикорезистентность: пути решения проблемы в многопрофильном стационаре. Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2014; 9(3): 108–113. [Gusarov V.G., Zamjatin M.N., Teplyh B.A. Antibiotic Resistance: Possible Solutions In A Multidisciplinary Hospital. Bulletin of Pirogov National medical and surgical center. 2014; 9(3): 108–113. (In Russ)]
  14. CDC. Core Elements of Hospital Antibiotic Stewardship Programs. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, CDC; 2019. https://www.cdc.gov/antibiotic-use/core-elements/hospital.html
  15. Руднов В.А., Колотова Г.Б., Багин В.А. и др. Управление антимикробной терапией в службе реанимации и интенсивной терапии КМАХ. 2018; 20(2): 132–140. DOI: 10.36488/cmac.2018.2.132-140. [Rudnov V.A., Kolotova G.A., Bagin V.A., et al. The role of antimicrobial therapy stewardship in intensive care service. J Clinical microbiology and antimicrobial chemotherapy. 2018; 2: 132–140. (In Russ)]
  16. Pugh R., Grant C., Cooke R.P., et al. Short-course versus prolonged-course antibiotic therapy for hospital-acquired pneumonia in critically ill adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 24(8): CD007577.