Введение
Острый панкреатит представляет собой заболевание, характеризующееся острым воспалением поджелудочной железы, и гистологически проявляется клеточной (ацинарной) деструкцией [1]. Несмотря на достижения современной медицины, общая заболеваемость острым панкреатитом сохраняется на уровне 15–85 человек на 100 000 населения и не имеет тенденции к снижению. Более чем в 30 % случаев течение тяжелого острого панкреатита сопряжено со стойкой органной недостаточностью (сердечно-сосудистой, дыхательной и/или почечной) и высокой госпитальной летальностью [2].
В настоящее время общепризнанной патофизиологической концепцией патогенеза острого панкреатита служит ферментативная теория. В основе данной теории лежит внутриклеточное образование и активация трипсина, который запускает цепь патологического каскада [3–6]. Таким образом, образование активной формы трипсина даже в минимальных количествах способно активировать другие проферменты, превращая их в активные формы (химотрипсин, эластаза, калликреин, карбоксипептидаза, фосфолипаза А2, колипаза), что увеличивает повреждение тканей и запускает системные осложнения [7, 8].
Повреждение ацинарной клетки активирует рецепторы врожденного иммунитета и транскрипцию сигнала на плейотропный ядерный фактор (NF-κB) [9]. При этом происходит активация генов, ответственных за синтез цитокинов (фактор некроза опухоли, интерлейкин [ИЛ]-1, -6, -8), молекул адгезии, белков острой фазы, фактора активации тромбоцитов, кининов, хемокинов, которые накапливаются в тканях поджелудочной железы [10]. Миграция нейтрофилов в очаг поражения из системного кровотока усугубляет повреждение тканей. Локальный воспалительный процесс (ткань поджелудочной железы, парапанкреатит), неадекватное кровоснабжение и отек слизистой оболочки кишечника (ишемия, реперфузия), избыточная колонизация кишечника, дисрегуляция иммунной системы сопровождаются бактериальной транслокацией (несостоятельность метаболической и барьерной функций желудочно-кишечного тракта) и системной эндотоксинемией уже в первые 24–72 ч заболевания, формируя стадию «ферментативного шока», что клинически проявляется синдромом полиорганной недостаточности [11]. Повышенная сосудистая проницаемость, секвестрация жидкости в интерстициальное пространство, забрюшинную клетчатку, брюшную и плевральные полости — причины возникновения тяжелой гиповолемии, которая совместно с системным эндотоксикозом является краеугольным камнем синдрома полиорганной недостаточности [8, 12].
Благодаря технологическому прогрессу появилась возможность использовать в клинической практике различные методы экстракорпоральной детоксикации (ЭКД): гемофильтрация [13], гемодиафильтрация [14], гемоперфузия [15], аферезные методы, основой которых служат диффузионные, конвекционные, сорбционные и иные физические принципы с различными точками приложения. В последние десятилетия большое внимание уделяется изучению эффективности использования ЭМЛ по так называемым внепочечным показаниям, что позволяет не только контролировать электролитный и кислотно-основный баланс, но и с высокой эффективностью длительно поддерживать волемическое равновесие даже в условиях массивной инфузионной терапии. Однако в настоящее время область применения ЭМЛ по внепочечным показаниям недостаточно изучена, что требует проведения большего количества исследований [16–18].
Материалы и методы
В одноцентровое проспективное исследование включены 25 пациентов в возрасте от 40 до 68 лет. Из них 14 (56 %) мужчин и 11 (44 %) женщин, лечившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) ГБУЗ «ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова» ДЗМ с диагнозом «острый панкреатит тяжелого течения». Исследование одобрено локальным этическим комитетом клиники, протокол № 4 от 20.04.2020. Диагностика острого панкреатита проводилась в соответствии с пересмотренной классификацией Atlanta 2012 [19]. Наличие синдрома полиорганной недостаточности устанавливали в соответствии с критериями согласительной конференции Американского общества реаниматологов и Европейского общества интенсивной терапии SCCM/ESICM (Society of critical care medicine)/European Society of Intensive Care Medicine) от 2016 г. как ≥ 2 баллов по шкале SOFA [20].
Цель исследования — оценить эффективность применения экстракорпоральной детоксикации (ЭКД) у пациентов с тяжелым острым панкреатитом.
Задачи исследования:
- Выявить клинико-лабораторные маркеры системного эндотоксикоза у пациентов с тяжелым острым панкреатитом.
- Изучить влияние комбинированного метода ЭКД на общеклинические параметры, органную дисфункцию и исходы заболевания.
Критерии включения в исследование:
- наличие острого панкреатита тяжелого течения;
- развитие синдрома полиорганной недостаточности (≥ 2 баллов по шкале SOFA) более 48 ч.
Критерии невключения:
- терминальное состояние пациента;
- беременность;
- возраст менее 18 лет;
- онкологические процессы или хронические заболевания в стадии декомпенсации.
Ограничением исследования явилось лимитированное число пациентов и расходного материала (сорбционных колонок) в период исследования.
При поступлении пациентов в отделение реанимации тяжесть состояния и риск неблагоприятного исхода оценивали по шкале APACHE II (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II), выраженность полиорганной дисфункции — по шкале SOFA (Sequential Organ Failure Assessment). Динамику оценивали ежесуточно.
Мониторинг функций жизненно важных органов и систем осуществляли круглосуточно: выполняли инвазивное измерение артериального давления, центрального венозного давления (ЦВД), внутрибрюшного давления, частоты сердечных сокращений, сатурации гемоглобина артериальной (SаО2) и центральной венозной крови кислородом, показателей газового состава артериальной и венозной крови, кислотно-основного состояния (КОС) и водно-электролитного баланса. В ежедневном режиме оценивали клинический (гемоглобин, гематокрит, эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, лейкоцитарная формула) и биохимический (общий белок, альбумин, общий билирубин, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, мочевина, креатинин, щелочная фосфатаза, альфа амилаза, С-реактивный белок [СРБ] и др.), гематологический (АЧТВ, МНО, фибриноген) анализ крови. При проведении статистического анализа учитывался худший показатель за истекшие сутки.
Для оценки распространенности процесса в поджелудочной железе и окружающих тканях выполняли спиральную КТ брюшной полости с болюсным контрастированием. Для количественной оценки тяжести процесса применялась шкала Balthazar [21].
Всем пациентам проводили комплексную интенсивную терапию, включавшую вазопрессорную поддержку, инфузионную терапию, парентеральное питание и/или нутритивную поддержку питательными смесями через назогастральный/интестинальный зонд, профилактику образования стресс-язв желудочно-кишечного тракта, респираторную поддержку, обезболивание, профилактику тромбоэмболических осложнений. Антибактериальная терапия проводилась при инфицированном остром панкреатите (СРБ > 150 мг/л, PCT > 3,8 нг/мл) или при наличии альтернативных источников инфекции. Состав базовой инфузионной терапии включал растворы изоосмолярных кристаллоидов (Стерофундин-ИЗО или изотонический раствор натрия хлорида). Достаточность проводимой терапии оценивали классическими критериями по достижении показателей темпа мочеотделения более 0,5–1,0 мл/кг/ч, среднего артериального давления — более 65 мм рт. ст., ЦВД — 8–12 мм рт. ст., сатурации центральной венозной крови кислородом — более 70 %, а также результатов диаметра нижней полой вены, результатов транспульмональной термодилюции. Основной целью инфузионной терапии считали коррекцию нарушений КОС и водно-электролитного баланса.
В ходе исследования пациенты были распределены в две клинические группы. В состав группы 1 (ЭКД) включено 9 пациентов, при лечении которых стандартная комплексная интенсивная терапия была дополнена комбинированным методом ЭКД, сочетавшим одновременное или последовательное проведение селективной гемоперфузии (СГ) и продленной вено-венозной гемофильтрации (ПВВГФ). В состав клинической группы 2 (контроль) были включены 16 пациентов, лечение которых проводилось по стандартам комплексной интенсивной терапии. В качестве показаний к началу проведения ЭКД для лечения пациентов группы 1 принимали внепочечные показания: выраженные водно-электролитные нарушения (рН ≤ 7,15, лактат ≥ 2,0, ВЕ ≤ −2,0), сохраняющиеся или нарастающие дозы вазопрессорной поддержки, ухудшение общего состояние пациентов (нарастание баллов по шкале SOFA), которые не удавалось купировать в течение 48 ч на фоне проводимой стандартной комплексной интенсивной терапии.
Операцию СГ проводили посредством сорбционной системы «Эфферон ЦТ» (Россия) на аппарате Multifiltratе (Fresenius Medical Care, Германия) с использованием стандартного набора картриджа «Kit-8». Операцию осуществляли со скоростью кровотока 100–150 мл/мин. Продолжительность операции составляла 4–8 ч. Далее проводили ПВВГФ в режиме постдилюции с помощью аппарата MultiFiltratе (Fresenius Medical Care). Скорость кровотока составляла от 200 до 300 мл/мин. Суммарная доза заместительной почечной терапии — 30–40 мл/кг/сут. Объем и скорость ультрафильтрации подбирали индивидуально. Длительность операции ПВВГФ составляла от 24 до 72 ч. Применяли стандартные бикарбонатные растворы в двухкомпонентной упаковке объемом 5000 мл. Системную антикоагуляцию осуществляли путем болюсного введения нефракционированного гепарина (500–1000 ЕД/ч).
Статистический анализ
Полученные в результате исследования данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (25-й и 75-й процентили). С целью характеристики нормальности распределения данных использовали метод Шапиро—Уилка. Для проверки статистических гипотез (между группами) применяли непараметрические критерии Манна—Уитни и Краскела—Уоллиса. Для определения статистических значимых отличий при наблюдении в динамике (внутригрупповой или парный) применяли критерий Уилкоксона. С целью выявления различий качественных признаков между выборками использовали точный критерий Фишера. В качестве критерия статистических различий принимали значение ошибки первого рода с p < 0,05.
Результаты исследования
В исследуемых группах проанализированы основные клинико-лабораторные показатели на момент поступления пациентов в ОРИТ (табл. 1).
| Показатель | Группа 1 ( n = 9) , ЭКД | Группа 2 ( n = 16) , к онтроль | p |
|---|---|---|---|
| Мужчины, n | 6 | 9 | 1,0 |
| Женщины, n | 3 | 4 | |
| Возраст, лет | 55 (40–59) |
64 (46–68) |
0,13 |
| Вес, кг | 95 (87–111) |
93 (88–100) |
0,92 |
| SOFA, баллы | 7 (6–8) |
6 (5–8) |
0,39 |
| APACHE II, баллы | 26 (25–26) |
24 (22–25) |
0,053 |
| KDIGO, стадия | 0–I | 0–I | 1,0 |
| САД, мм рт. ст. | 51 (58–72) |
60 (52,3–75,3) |
0,47 |
| ЧСС, в минуту | 115 (112–118) |
114 (107–125) |
0,83 |
| Эритроциты, ×1012/л | 5,61 (5,27–5,67) |
5,7 (5,32–5,9) |
0,35 |
| Гемоглобин, г/л | 170 (159–176) |
169 (166–184) |
0,86 |
| Гематокрит, % | 51,5 (51–61,8) |
54,1 (51–56,1) |
0,97 |
| Тромбоциты, ×109/л | 185 (168–194) |
180 (164–185) |
0,81 |
| рН | 7,14 (7,11–7,17) |
7,12 (7,1–7,15) |
0,47 |
| ВЕ | −10,2 (−10,3 …−9,4) |
−8,1 (−12,1 …−5,8) |
0,51 |
| Лактат, ммоль/л | 8,2 (7,3–8,5) |
5,8 (5,2–6,8) |
0,11 |
| Лейкоциты, ×109/л | 14,9 (14,5–15,5) |
17,6 (14,2–18,1) |
0,23 |
| СРБ, мг/л | 315,6 (290,4–364,4) |
222 (215,6–275,3) |
0,053 |
| PCT, нг/мл | 4,5 (2,85–7,8) |
3,95 (3,59–4,94) |
0,89 |
| ИЛ-6, пг/мл | 1624,3 (1426,5–1684,3) |
1529,8 (1440,9–1670,9) |
0,96 |
| Мочевина, ммоль/л | 10,2 (9,2–15,2) |
12,5 (9,9–15,9) |
0,61 |
| Креатинин, мкмоль/л | 128 (98,3–181) |
182 (114–294,7) |
0,22 |
| СКФ, мл/мин/1,73 м2 | 58 (45–62) |
62 (56–69,5) |
0,18 |
На момент включения в исследование клинические группы сопоставимы и статистически значимо не отличаются между собой (р > 0,05 для всех параметров).
Оценка маркеров эндогенной интоксикации
Анализ лабораторных критериев синдрома системной воспалительной реакции в виде динамики лейкоцитов, палочкоядерного сдвига, СРБ, прокальцитонина (PCT) представлен в табл. 2.
| Параметры | Группы | День 1 | День 2 | День 3 | День 4 | День 5 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Лейкоциты, ×109/л | Группа 1 (n = 9), ЭКД | 14,9 (14,5–15,5) |
13,6 (12,5–14,1) |
11,7* (10,1–12,5) |
10,4* (9,1–10,7) |
8,6* (8,2–9,3) |
| Группа 2 (n = 16), контроль | 17,6 (14,2–18) |
17,1 (14,3–18,5) |
18,1# (15–19,9) |
17,6# (16,4–21,5) |
16# (14,75–19,4) |
|
| Палочкоядерный сдвиг, % | Группа 1 (n = 9), ЭКД | 31 (30–32) |
34 (32–36) |
28 (26–30) |
24* (22–25) |
19* (17–20) |
| Группа 2 (n = 16), контроль | 26 (26–28) |
18* (17–20) |
↓19* (14–22) |
20 (18–28) |
24# (18–32) |
|
| СРБ, мг/л | Группа 1 (n = 9), ЭКД | 315,6 (290,54–364,4) |
306,05 (289,775–382,1) |
298,7 (265–325,1) |
245,52* (215,6–251,2) |
↓184,6* (154,6–215,6) |
| Группа 2 (n = 16), контроль | 274,19 (222–294,8) |
260,1 (242,2–316,1) |
286 (257–353,6) |
325,8*# (286,1–376,3) |
352,9*# (298,8–426,1) |
|
| PCT, нг/мл | Группа 1 (n = 9), ЭКД | 4,525 (2,85–7,8) |
6,1 (4,5–11,9) |
4,27 (2,4–9,1) |
2,715* (1,75–6,025) |
2,1* (1,43–4,3) |
| Группа 2 (n = 16), контроль | 3,95 (3,59–4,94) |
5,35 (4,12–5,9) |
5,33* (3,97–6,7) |
6,5*# (5,4–8,4) |
6,9*# (6,2–7,4) |
Внутригрупповой анализ концентрации лейкоцитов показал к 3-м суткам интенсивной терапии в группе 1 (ЭКД) достоверное снижение показателей (р = 0,009–0,006–0,008) по отношению к 1-м суткам терапии, в группе 2 (контроль) положительная статистически значимая динамика в концентрации лейкоцитов на 2–3–4–5-е сутки терапии отсутствует (р = 0,26–0,52–013–0,28). Очевидна межгрупповая динамика в уровне лейкоцитов с 3–4–5-х суток в виде достоверно лучших показателей в группе ЭКД по сравнению с группой консервативной терапии (р = 0,002–0,001–0,004).
При анализе морфологии лейкоцитов отмечено, что в группе 1 (ЭКД) к 4-м и 5-м суткам терапии отмечается достоверное снижение показателей (р = 0,01–0,008) по отношению к исходным данным, в группе 2 также наблюдается аналогичная положительная динамика (р = 0,04–0,02–0,01–0,02). Однако анализ межгрупповой динамики морфологии лейкоцитов наблюдается только к 5-м суткам терапии и, несмотря на динамику во всех группах, более значимое снижение показателей отмечено в группе 1 по отношению к группе 2 (р = 0,001).
Анализ динамики уровня СРБ выявляет внутригрупповое снижение концентрации в группе 1 (ЭКД) с достоверной значимостью с 4-х суток терапии (р = 0,009–0,007), в отличие от группы 2 (контроль), где с 3-х суток отмечается рост показателей (р = 0,03–0,02–0,003). При анализе межгрупповых отличий отмечаются достоверные различия с 4-х суток терапии (р = 0,006–0,0001).
Аналогичную картину в виде регресса уровня показателей PCT в клинической группе 1 (ЭКД) можно наблюдать к 4-м суткам (р = 0,04–0,006), в клинической группе 2 (контроль) наблюдается обратная динамика в виде нарастания показателей (р = 0,003–0,004–0,001). Достоверные межгрупповые различия этих показателей отмечены также на 4-е и 5-е сутки интенсивной терапии (р = 0,04–0,03).
Оценка динамики концентрации ИЛ-6 в крови у пациентов в исследуемых группах представлена на рис. 1.
Рис. 1.
Результаты анализа динамики концентрации интерлейкина-6 (ИЛ-6) в течение 5 суток
Конс. — консервативная терапия (группа 2); ЭКД — экстракорпоральная детоксикация (группа 1).
Данные представлены в виде Me (Q1–Q3). Различия между группами оценивались с помощью U-теста Манна—Уитни, внутригрупповые различия — с помощью критерия Уилкоксона.
* Различия (тест-критерий Уилкоксона, р < 0,05) в концентрации ИЛ-6 в группе 1 в 3-и и 5-е сутки терапии.
^ Различия (тест-критерий Уилкоксона, р < 0,05) в концентрации ИЛ-6 в группе 2 в 5-е сутки терапии.
# Различия (U-тест Манна—Уитни, р < 0,05) в концентрации ИЛ-6 между группами в 3-и и 5-е сутки терапии.
Fig. 1.
The results of the dynamics of the concentration of interleukin-6 (ИЛ-6)
Конс. — standard therapy (group 2); ЭКД — extracorporeal detoxification (group 1).
Data are presented as Me (Q1–Q3). Statistical differences between groups were assessed using the Mann—Whitney U-test, intragroup differences using the Wilcoxon test.
* Differences (Wilcoxon test, р < 0.05) in the concentration of ИЛ-6 in group 1, on the 3rd and 5th days of therapy.
^ Differences (Wilcoxon test, р < 0.05) in the concentration of ИЛ-6 in group 2, on the 5th day of therapy.
# Differences (Mann—Whitney U-test, р < 0.05) in the concentration of ИЛ-6 between groups, on the 3rd and 5th days of therapy.
Данные, представленные на рис. 1, показывают достоверное снижение концентрации ИЛ-6 в клинической группе 1 (ЭКД) к 3-м и 5-м суткам терапии до 1159,4 (942,5–1282,4) и 914,3 (852,3–1050) от исходных значений соответственно (р = 0,009–0,007). Противоположная картина наблюдается в группе 2 (контроль), где отмечается достоверный рост концентрации к 5-м суткам терапии до 1861,8 (1723,1–2143,3) от исходной концентрации (р = 0,02). При межгрупповом анализе данных отмечаются достоверные различия между группами уже к 3-м и 5-м суткам терапии (р = 0,006–0,001).
Проведенный анализ данных по маркерам синдрома системной воспалительной реакции или эндогенной интоксикации показывает значительную положительную лабораторную динамику в группе, получавшей комбинированные методы ЭКД, по сравнению с группой консервативной терапии. По мнению многих исследователей, значительное снижение концентрации эндогенных токсинов в крови происходит за счет сорбционной способности колонок и/или коэффициента просеивания гемофильтров [22–25].
Установлено, что большинство современных гемофильтров и сорбционных систем обладают способностью к осаждению на своей поверхности активных компонентов комплемента, фактора некроза опухоли, ИЛ-6, ИЛ-10, эндотоксина грамотрицательных бактерий. Таким образом, продемонстрирована возможность с помощью методов ЭКД модулировать воспалительную реакцию благодаря неспецифическому удалению цитокинов и других медиаторов, находящихся в кровотоке, влияя на синдром системной воспалительной реакции. В данном случае наши данные согласуются как с отечественными, так и зарубежными исследованиями [16, 26–28].
Оценка кислотно-основного состояния
Динамика КОС исследуемых групп на фоне проводимой терапии представлена в табл. 3.
| Параметры | Группы | День 1 | День 2 | День 3 | День 4 | День 5 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| рН | Группа 1 (n = 9), ЭКД | 7,14 (7,11–7,17) |
7,23* (7,21–7,24) |
7,32* (7,29–7,32) |
7,38* (7,36–7,41) |
7,4* (7,38–7,41) |
| Группа 2 (n = 16), контроль | 7,13 (7,1–7,16) |
7,12# (7,08–7,21) |
7,17# (7,11–7,23) |
7,17# (7,09–7,22) |
7,22*# (7,19–7,25) |
|
| ВЕ, ммоль/л | Группа 1 (n = 9), ЭКД | −10,2 (−10,3 ... −9,4) |
−8,2* (−8,9 ... −7,5) |
−4,1* (−4,3 ... −3,8) |
−2,1* (−2,4 ... −1,8) |
−1,2* (−1,5 ... −0,8) |
| Группа 2 (n = 16), контроль | −8,1 (−12,1 ...−5,8) |
−9,3 (−12,2 ...−5,2) |
−8,7# (−12,5 ...−7) |
−10,2*# (−14,8 ...−6,1) |
−9,1*# (−12,7 ...−6,5) |
|
| Лактат, ммоль/л | Группа 1 (n = 9), ЭКД | 8,2 (7,3–8,5) |
6,8* (6,7–7,2) |
3,7* (3,5–4,1) |
2,8* (2,2–3,1) |
1,2* (0,7–1,6) |
| Группа 2 (n = 16), контроль | 5,8 (5,2–6,8) |
5,8 (5,11–8,3) |
6,2# (4,2–10,1) |
5,9# (4,6–11,2) |
6,1*# (4,6–8,75) |
При проведении анализа полученных данных уровня рН четко прослеживается положительная динамика в нормализации показателя в клинической группе 1 (ЭКД) со 2-х суток интенсивной терапии к 5-м суткам (р = 0,009–0,008–0,007–0,009), в отличие от группы 2 (контроль), где нормализация достигнута к 5-м суткам (р = 0,003). С достоверной разницей межгрупповые отличия прослеживаются также со 2-х суток интенсивной терапии, что, видимо, обусловлено применением в группе 1 экстракорпоральной детоксикации (ЭКД) (р = 0,041–0,001–0,009–0,007). Аналогичную картину в нормализации показателей с достоверной разницей можно наблюдать в показателях буферных оснований: нормализация в группе 1 с 3-х к 5-м суткам терапии (р = 0,03–0,009–0,008), в группе 2 — к 4-м суткам (р = 0,03–0,003). Межгрупповые различия также носят достоверное различие со 2-х суток в группе 1, получавшей ЭКД, по сравнению с группой 2 (р = 0,001–0,002–0,001). Похожая картина наблюдается с показателями лактата. Со 2-х суток в группе 1 (ЭКД) наблюдается достоверное снижение показателя (р = 0,03–0,004–0,02–0,01), в отличие от группы 2 (контроль), где нормализация достигнута к 5-м суткам (р = 0,002). Межгрупповые отличия в уровне лактата достоверно наблюдались с 3-х к 5-м суткам интенсивной терапии (р = 0,001–0,001–0,0001).
Полученные данные показывают положительную динамику в группе 1 на фоне проведения ЭКД в скорейшей нормализации КОС, в отличие от группы консервативной терапии. Положительная динамика обусловлена, видимо, конвекционным механизмом замещения эксфузата полиионными растворами, содержащими бикарбонат и электролитные катионы в соответствии с нормальными показателями плазмы человека. C одной стороны, это сопровождается максимально быстрой нормализацией кислотности, буферных оснований и улучшением тканевой перфузии [22], а с другой — удаляются как низкомолекулярные, так и среднемолекулярные токсины, уменьшается системный токсикоз, что также косвенно влияет на тканевую перфузию и КОС [15, 17, 23–25, 27].
Оценка почечной функции
В ходе исследования с целью оценки почечной функции нами были проанализированы лабораторные показатели мочевины, креатинина и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) как основные и доступные критерии острого почечного повреждения. Результаты данного анализа отображены в табл. 4.
| Параметры | Группы | День 1 | День 2 | День 3 | День 4 | День 5 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Мочевина, ммоль/л | Группа 1 (n = 9), ЭКД | 10,2 (9,2–15,2) |
8,9 (7,6–11) |
8,2* (6,7–8,5) |
7,3* (5,6–9,1) |
6,5* (5,5–7,7) |
| Группа 2 (n = 16), контроль | 12,5 (9,9–15,9) |
10,6 (10,3–15,6) |
12,6# (10,2–16,9) |
17,6*# (11,8–21,4) |
17,8*# (12,55–23,5) |
|
| Креатинин, мкмоль/л | Группа 1 (n = 9), ЭКД | 128 (98,3–181) |
109 (84,6–193) |
87* (82,5–147) |
82,1* (75,2–113) |
88,4* (68,4–110) |
| Группа 2 (n = 16), контроль | 182 (114–294,7) |
175 (121–293,9) |
215*# (124–314) |
245*# (157,3–298,4) |
246,1*# (197,9–296,5) |
|
| СКФ, мл/мин | Группа 1 (n = 9), ЭКД | 58 (45–62) |
55 (52–65) |
64 (56–70) |
71* (68–75) |
75* (69–78) |
| Группа 2 (n = 16), контроль | 62 (56–69,5) |
58 (53,5–72,5) |
49 (42–60) |
52# (39–56,5) |
51*# (43–60,5) |
При анализе данных мочевины, представленных в табл. 4, можно отметить, что в группе 1 на фоне проведения ЭКД наблюдается положительная динамика в виде регресса показателей уремии с 3-х по 5-е сутки терапии с достоверной разницей (р = 0,008–0,02–0,01), в отличие от группы 2, в которой от 3-х к 5-м сутки происходит достоверное повышение показателей (р = 0,03–0,01–0,004). При анализе межгрупповой динамики отмечается рост показателей уремии в группе консервативной терапии и снижение показателей в группе ЭКД с достоверной разницей начиная с 3-х суток терапии (р = 0,001–0,001–0,001). Аналогичная картина наблюдается и по уровню креатинина в группе 1 и группе 2 с 3-х по 5-е сутки интенсивной терапии (р = 0,009–0,009–0,006 и р = 0,04–0,003–0,001) соответственно. Достоверная межгрупповая динамика наблюдается также с 3-х суток терапии (р = 0,007–0,001–0,001). На фоне проведения комбинированной ЭКД закономерно отмечается снижение уремии в виде изменения показателей мочевины и креатинина. При анализе СКФ у пациентов в группе 1 (ЭКД) отмечается достоверное увеличение СКФ с 4-х суток терапии (р = 0,02–0,009), у пациентов в группе 2 (контроль) — достоверное снижение показателей (р = 0,005). Межгрупповая разница наблюдается на 4-е сутки терапии (р = 0,008–0,01).
Таким образом, проанализировав полученные данные, можно отметить, что применение комбинированной ЭКД по сравнению с консервативной терапией, по всей видимости, оказывает положительный эффект на скорость восстановления почечной функции (за счет снижения эндогенной интоксикации и прогрессии острого почечного повреждения). Таким образом, можно предположить, что применение различных методов ЭКД оказывает некоторое протективное действие на динамику течения острого почечного повреждения как в близлежащей, так и отдаленной перспективе. Данное суждение подтверждается немногочисленными публикациями [29–34]. Необходимо отметить, что полученные выводы были сделаны на малой когорте пациентов; увеличение численности групп, возможно, приведет к иным результатам.
Оценка общего состояния пациентов по шкалам SOFA и APACHE II
Результаты проведенного сравнительного анализа оценки органной дисфункции по шкале SOFA и шкале риска неблагоприятного исхода APACHE II представлены на рис. 2 и 3.
Рис. 2.
Результаты анализа тяжести органной дисфункции по интегральной шкале SOFA
Конс. — консервативная терапия (группа 2); ЭКД — экстракорпоральная детоксикация (группа 1).
Данные представлены в виде медианы Me (Q1–Q3). Статистические различия между группами оценивались с помощью U-теста Манна—Уитни, внутригрупповые различия — с помощью критерия Уилкоксона
* Различия (тест-критерий Уилкоксона, р < 0,05) балльной оценки органной дисфункции в группе 1 и группе 2 между 1-ми и 3-ми сутками.
** Различия (тест-критерий Уилкоксона, р < 0,001) балльной оценки органной дисфункции в группе 1 и группе 2 между 1-ми и 4-ми, 1-ми и 5-ми сутками.
# Различия (U-тест Манна—Уитни, р < 0,05) балльной оценки органной дисфункции между группами на 3-е, 4-е и 5-е сутки.
Fig. 2.
The results of the analysis of the severity of organ dysfunction according to the integral SOFA scale
Конс. — standard therapy (group 2); ЭКД — extracorporeal detoxification (group 1).
Data are presented as Me (Q1–Q3). Statistical differences between groups were assessed using the Mann—Whitney U-test, intragroup differences using the Wilcoxon test.
* Differences (Wilcoxon test, р < 0.05) in the score of organ dysfunction in the 1st and 2nd groups between the 1st and 3rd days.
** Differences (Wilcoxon test, р < 0.001) in the score of organ dysfunction in the 1st and 2nd groups between the 1st and 4th–1st and 5th days.
# Differences (Mann—Whitney U-test, р < 0.05) in the score of organ dysfunction between groups on the 3rd, 4th and 5th day.
Рис. 3.
Результаты анализа риска неблагоприятного исхода по интегральной шкале APACHE II
Конс. — консервативная терапия (группа 2); ЭКД — экстракорпоральная детоксикация (группа 1).
Данные представлены в виде медианы Me (Q1–Q3). Статистические различия между группами оценивались с помощью U-теста Манна—Уитни, внутригрупповые различия с помощью критерия Уилкоксона.
* Статистически значимые различия (тест-критерий Уилкоксона, р < 0,05) балльной оценки риска неблагоприятного исхода в группе 1 и группе 2 между 1-ми и 3-ми сутками.
** Статистически значимые различия (тест-критерий Уилкоксона, р < 0,001) балльной оценки риска неблагоприятного исхода в группе 1 и группе 2 между 1-ми и 4-ми,1-ми и 5-ми сутками.
# Статистически значимые различия (U-тест Манна—Уитни, р < 0,05) балльной оценки риска неблагоприятного исхода между группами в 4-е и 5-е сутки.
Fig. 3.
Results of risk analysis of adverse outcomes according to the integral scale APACHE II
Конс. — standard therapy (group 2); ЭКД — extracorporeal detoxification (group 1).
Data are presented as Me (Q1–Q3). Statistical differences between groups were assessed using the Mann—Whitney U-test, intragroup differences using the Wilcoxon test.
* Statistically significant differences (Wilcoxon test, р < 0.05) of the risk score of an unfavorable outcome in the 1st and 2nd groups between the 1st and 3rd days.
** Statistically significant differences (Wilcoxon test, р < 0.001) in the risk score of an unfavorable outcome in the 1st and 2nd groups between the 1st and 4th–1st and 5th days.
# Statistically significant differences (Mann—Whitney U-test, р < 0.05) of the risk score for an unfavorable outcome between groups on the 4th and 5th days.
Аналогичная картина в виде достоверного увеличения количества баллов по шкале APACHE II (риск неблагоприятного исхода) отмечается в группе консервативной терапии на 3-и, 4-е и 5-е сутки — до 28 (24–28), 28 (26–30) и 29,5 (28–31,25) от исходных показателей соответственно (р = 0,005–0,002–0,002). В группе ЭКД — обратная картина в виде снижения показателей риска неблагоприятного исхода до 23 (22–24), 22 (20–23), 21 (20–22) балла на 3-и, 4-е и 5-е сутки соответственно (р = 0,01–0,008–0,014). Анализ межгрупповых отличий между исследуемыми группами показал достоверную разницу с 4-х и 5-х суток интенсивной терапии (р = 0,001–0,001).
Таким образом, проведенный статистический анализ показал значительные отличия показателей в группе, которая получала ЭКД (снижение органной дисфункции к 3-м суткам и уменьшение риска неблагоприятного исхода к 4-м суткам интенсивной терапии), по сравнению с группой консервативной терапии. По мнению отечественных и зарубежных авторов, данная тенденция, вероятно, обусловлена в первую очередь коррекцией КОС, что приводит к более ранней стабилизации гемодинамических параметров, уменьшению доз вазопрессорной поддержки, а также нормализации респираторного индекса и легочной функции. Во вторую очередь сорбционные и конвекционные методы экстракорпоральной терапии способны в короткий срок снизить концентрацию эндогенных токсинов, что уменьшает выраженность органной дисфункции, улучшает течение основного заболевания и положительно влияет на его исход [23, 25, 27, 33, 34].
Анализ госпитальной летальности
Сравнительный анализ госпитальной летальности, проведенный с помощью точного критерия Фишера для бинарных величин, продемонстрировал, что в клинической группе 1 (ЭКД) скончалось 7 пациентов из 9 (77,7 %), в группе 2 (контроль) — 11 пациентов из 13 (84,6 %). Достоверных различий между группами получено не было (р = 0,94). Однако многие авторы как в отечественной, так и зарубежной литературе отмечают положительное влияние на исход заболевания в группах, пациенты которых получали различные методы ЭКД. Полученные в нашем исследовании результаты скорее всего обусловлены недостаточным количеством пациентов [14, 29, 34, 35].
Обсуждение
В настоящее время известно, что в основе патогенетической модели развития тяжелого острого панкреатита лежит локальный воспалительный процесс в тканях поджелудочной железы с развитием системного эндотоксикоза и синдрома полиорганной недостаточности [5, 7, 8]. Учитывая данную патогенетическую модель, целесообразным представляется проведение различных методов ЭКД, что, по мнению многих авторов, улучшает прогнозы течения и исходы заболевания [33, 34].
В ходе нашего исследования было продемонстрировано, что после проведения ЭКД в группе 1 наблюдалось достоверное снижение уровня ряда лабораторных маркеров эндогенной интоксикации (лейкоциты, морфология лейкоцитов, СРБ, PCT, ИЛ-6). Указанные изменения (см. табл. 2, рис. 1), вероятно, обусловлены рядом факторов и гипотез, описанных в современной литературе. Первая гипотеза (иммуномодуляции) объясняет положительные эффекты не только снижением пиковых концентраций токсических субстанций в крови, но и изменением иммунологических реакций, подавлением гиперметаболизма и гипервоспаления [28]. Вторая гипотеза (пиковых концентраций) связывает улучшение состояния пациентов с уменьшением содержания токсических субстанций в крови [26, 36]. Третья гипотеза предполагает, что задействован механизм диффузного дрейфа водорастворимых эндогенных субстанций воспаления из межклеточного пространства за счет увеличения лимфатического дренажа на фоне высоких доз постдилюции (до 3–5 л/ч) во внутрисосудистое пространство с последующей их элиминацией при ЭКД [37]. Снижение маркеров системного эндотоксикоза (см. табл. 3) благоприятно отражалось на течении заболевания в виде улучшения тканевой перфузии и быстрого купирования водно-электролитных нарушений [22].
Представляется важным отметить достоверную и положительную динамику показателей мочевины, креатинина и СКФ на фоне проведения ЭКД (см. табл. 4) (р < 0,05). Скорейшее восстановление почечной функции, вероятно, объясняется возможностью элиминировать из системного кровотока факторы эндогенной интоксикации. Следствие данного процесса — раннее восстановление гемодинамических показателей и тканевой перфузии в результате применения СГ и ПВВГФ, что в итоге оказывает нефропротективный эффект [14, 29–32, 34, 35, 39].
Важным результатом нашей работы стал анализ органной дисфункции (см. рис. 2) по шкале SOFA и риска неблагоприятного исхода (см. рис. 3) по шкале APACHE II. Нами продемонстрировано, что проведение комплексной ЭКД на фоне основной терапии приводило к уменьшению выраженности органной дисфункции (р < 0,05) и снижению риска неблагоприятного исхода (р < 0,05). Полученные нами результаты согласуются с данными как отечественных, так и зарубежных авторов, которые демонстрируют уменьшение тяжести органной дисфункции по шкале SOFA и отмечают положительную динамику в виде нормализации кислотно-основного баланса крови, уменьшения маркеров эндогенной интоксикации и других клинико-лабораторных параметров [23–25, 27, 41]. При этом следует отметить, что, несмотря на большую положительную, как представляется, роль методов в комплексной интенсивной терапии, при анализе показателей госпитальной летальности статистически значимых различий между исследуемыми группами в нашем исследовании не получено (р > 0,05). Возможно, это связано с малым количеством пациентов, включенных в исследование. Тем не менее многие мировые исследователи указывают на положительный эффект применения ЭКД, оказываемый на течение и исход заболевания [27, 29, 32–34].
Таким образом, результаты проведенного нами исследования убедительно продемонстрировали, что раннее включение ЭКД (СГ+ПВВГФ) в комплексную интенсивную терапию патогенетически обоснованно и целесообразно, а также положительно сказывается на клинико-лабораторных показателях, тяжести органной дисфункции и риске неблагоприятного исхода заболевания [29, 34, 35, 38, 40].
Следует отметить, что внедрение современных методов ЭКД, по мнению многих авторов, может быть полезно в качестве инструмента контроля волюметрических параметров и купирования нежелательных последствий избыточной инфузионной терапии, что служит немаловажным фактором благоприятного течения и исхода заболевания [14, 23–25, 27, 31, 32, 34, 35].
Заключение
- Ранее включение комбинированной ЭКД в комплексную интенсивную терапию (СГ и ПВВГФ) у больных с тяжелым острым панкреатитом приводило к значимому регрессу маркеров эндогенной интоксикации (лейкоцитоз, СРБ, ИЛ-6) по сравнению с результатами применения стандартной комплексной интенсивной терапии.
- Применение комбинированной ЭКД способствовало скорейшему разрешению нарушений кислотно-основного равновесия по сравнению с применением стандартной комплексной интенсивной терапии.
- Включение СГ и ПВВГФ в комплексную интенсивную терапию способствовало значимому снижению показателей по шкале органной дисфункции SOFA и риска неблагоприятного исхода по шкале APACHE II.
- Применение комбинированной ЭКД, на наш взгляд, патогенетически обоснованно и целесообразно вследствие двойного эффекта, оказываемого не только на выраженность эндогенной интоксикации, но и на контроль волемического статуса при массивной инфузионной терапии у пациентов с тяжелым острым панкреатитом.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. All authors according to the ICMJE criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Этическое утверждение. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ «Городская клиническая больница № 1 им. Н.И. Пирогова» ДЗМ (протокол № 4 от 20.04.2020).
Ethics approval. This study was approved by the local Ethical Committee of Pirogov City Clinical Hospital No 1 (reference number: 4-20.04.2020).
Информация о финансировании. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, находятся в открытом доступе в репозитории Figshare по адресу: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.22092932
Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are openly available in repository Figshare at https://doi.org/10.6084/m9.figshare.22092932
