Введение
Системный воспалительный ответ (СВО) осложняет, в зависимости от учитываемых критериев, 5–50 % всех процедур искусственного кровообращения (ИК), применяемых при кардиохирургических вмешательствах [1]. СВО является закономерным следствием ИК, связанным с несколькими патогенетическими факторами: контакт крови с синтетической поверхностью экстракорпорального контура [2]; ишемия миокарда (ИМ) и последующая реперфузия миокарда и легких [3, 4]; активация нейтрофилов и других иммунных клеток [5]; применение гепарина и протамина [6] и др. Клинические проявления СВО широко известны и, как правило, сводятся к сочетанию вазоплегического синдрома, лихорадки, метаболических расстройств (гиперлактатемия, гипергликемия и др.) и повышению уровня воспалительных маркеров [7]. В большинстве случаев постперфузионный СВО не имеет значимого прогностического значения, так как собственно этиологический фактор (ИК) конечен [8], но даже при благоприятном течении ассоциирован с некоторым утяжелением раннего послеоперационного периода [9]. Вместе с тем в ряде случаев СВО может иметь стойкое, достаточно тяжелое течение, прямо влияющее на исход вмешательства [10].
Проведение операции в условиях ИК на фоне острого коронарного синдрома само по себе, несомненно, может рассматриваться в качестве триггера СВО [11]. Важнейшими условиями, способствующими этому, в данной ситуации может быть невозможность стандартной предоперационной подготовки и обследования, санации очагов хронической инфекции [12], наличие другого коморбидного фона (хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ], мультифокальный атеросклероз, сахарный диабет и пр.), пребывание в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и неизбежный контакт с госпитальной флорой перед вмешательством, наконец, собственно ишемическое миокардиальное повреждение [13].
Цель исследования
Определить клиническое значение СВО при экстренном АКШ, выполняемом в условиях ИК.
Материалы и методы
На базе Городской клинической больницы им. С.С. Юдина ретроспективно обследовали 60 пациентов (38 мужчин и 22 женщины) в возрасте 65 ± 9 лет, перенесших кардиохирургическое оперативное вмешательство в условиях ИК (97 ± 47) и холодовой кровяной кардиоплегии (пережатие аорты 58 ± 35) в плановом (n = 30) и экстренном (n = 30) порядке. Критерии включения пациентов в основную группу (экстренные пациенты): 1) наличие ОКС; 2) невозможность эндоваскулярного вмешательства; 3) выполнение экстренного коронарного шунтирования в условиях ИК. В группу контроля вошли пациенты без ОКС, перенесшие плановое коронарное шунтирование в условиях ИК. Больные были параллельно набраны в группы, начиная с 1 февраля 2018 г. В исследование не включались пациенты с явными признаками острой или обострения хронической инфекции, иммунодефицитными или септическими состояниями, а также злокачественными новообразованиями.
У всех оперированных пациентов для индукции общей анестезии использовали внутривенное введение мидазолама 0,05–0,08 мг/кг, пропофола 0,5–2 мг/кг, фентанила 2,5–3,5 мкг/кг и рокурония бромида 1 мг/кг. Поддержание анестезии осуществляли севофлураном 0,5–1,0 минимальной альвеолярной концентрации, а во время ИК — пропофолом 3–4 мг/кг/ч. Фентанил вводили внутривенно инфузионно в дозе 3–4 мкг/кг/ч, а также добавляли дробно на травматичных этапах операции по 2–4 мкг/кг. Поддержание миоплегии осуществляли дробным внутривенным введением рокурония бромида.
Во всех случаях ИК проводилось с перфузионным индексом 2,4 л/мин/м2 в режиме нормотермии аппаратом «Йостра-20» (Maquet). Для первичного заполнения контура ИК использовали сбалансированные кристаллоидные (700 мл) и коллоидные растворы (раствор желатина 500 мл), раствор натрия гидрокарбоната 4 % (100 мл). Для защиты миокарда во время пережатия аорты во всех случаях применяли кровяную холодовую кардиоплегию. Системную гепаринизацию проводили из расчета 300 ед./кг для достижения целевого активированного времени свертывания > 450 с.
Критериями периоперационного СВО считали наличие одного или нескольких следующих факторов, развившихся в течение 24 ч после оперативного вмешательства: 1) увеличение уровня лейкоцитов > 20 × 109/л; 2) повышение температуры тела > 38,0 °С; 3) развитие вазоплегии, требующей проведения вазоконстрикторной терапии норэпинефрином более 24 ч.
Оценку общеклинических и лабораторных данных, параметров центральной гемодинамики в обеих группах проводили: 1) исходно — до оперативного вмешательства; 2) сразу после окончания оперативного вмешательства и транспортировки в ОРИТ. Дополнительное внимание уделяли выявлению признаков периоперационного СВО, имеющих системный характер, а также затрагивающих систему дыхания. Для этого дополнительно учитывали комбинации (комбинированные конечные точки) соответствующих признаков в исследуемых группах. Выделяли случаи, в которых периоперационный СВО сочетался с признаками воспалительного процесса в легких/респираторной дисфункцией.
Для оценки выраженности инотропной и вазопрессорной терапии на всех этапах исследования использовали вазоактивный и инотропный индекс. При расчете инотропного индекса использовали общепринятую формулу: дозировка допамина (мкг/кг/мин) + добутамина (мкг/кг/мин) + эпинефрина 100 × (мкг/кг/мин); при расчете вазоактивного индекса: дозировка допамина (мкг/кг/мин) + добутамина (мкг/кг/мин) + эпинефрина 100 × (мкг/кг/мин) + норэпинефрина 100 × (мкг/кг/мин).
Статистический анализ проводили с помощью коммерческих программ Microsoft Excel и Medcalc. Форму распределения определяли с помощью метода Колмогорова—Смирнова. При нормальном распределении данные представляли как (M ± σ), для сравнения данных использовали t-критерий Стьюдента, при ненормальном — данные представляли как Me (Q1; Q3), для сравнения данных использовали критерий Манна—Уитни. Для определения связи между изучаемыми численными параметрами проводили корреляционный анализ Пирсона (коэффициент корреляции R). Для оценки прогностического влияния предполагаемых предикторов на возникновение прогнозируемого события использовали анализ ROC (receiver operating characteristic) кривых с вычислением площади под кривой — AUC ROC (area under the ROC curve) и порога отсечения (сut-off). Также для иллюстрации влияния изучаемого фактора на темп возникновения события строили кривые Каплана—Мейера. Для межгруппового сравнения частот использовали критерий Фишера. Различия и связи между параметрами считали достоверными при p < 0,05.
Результаты исследования
Проанализировали архивные данные пациентов, перенесших операцию АКШ в плановом (группа 1) и экстренном порядке (группа 2). В экстренной группе (группа 2) 3 пациента (10 %) оперированы на фоне ОИМ с подъемом сегмента ST, 8 пациентов (27 %) — на фоне ОИМ без подъема ST и 19 пациентов (63 %) на фоне нестабильной стенокардии с высоким риском летальности (Global Registry of Acute Coronary Events, GRACE — шкала оценки риска летальности и развития инфаркта миокарда > 6 %). При этом 6 пациентов (20 %) экстренной группы были прооперированы в течение 48 ч после развития инфаркта миокарда, 24 пациента (80 %) — в течение 3–7 сут. Показатели исходного состояния пациентов и перенесенного оперативного вмешательства не различались в исследуемых группах, за исключением уровня тропонина, который был значимо выше перед экстренным аортокоронарным шунтированием (АКШ) (p < 0,0001) по сравнению с группой плановых пациентов. Риск оперативного вмешательства, выраженный в баллах по шкале EuroSCORE, также был выше в группе экстренных пациентов (p = 0,014), очевидно, отражая срочность оперативного вмешательства (табл. 1).
| Показатели | Операция коронарного шунтирования | p | |
|---|---|---|---|
| Группа 1 (n = 30), плановая | Группа 2 (n = 30), экстренная | ||
| EuroSCORE, баллы | 3,3 ± 1,1 | 7,2 ± 2,6 | 0,014 |
| Возраст, лет | 66 ± 8 | 64 ± 9 | 0,495 |
| ФИЛЖ, % | 51 ± 9 | 49 ± 11 | 0,314 |
| Шунтировано артерий, n | 3 ± 1 | 3 ± 1 | 0,857 |
| ИК, мин | 89 (75; 104) | 91 (64; 110) | 0,716 |
| ИМ, мин | 50 (45; 59) | 45 (38; 64) | 0,205 |
| Гемоглобин, г/л | 124 ± 16 | 121 ± 20 | 0,582 |
| Показатель гематокрита, % | 37 ± 5 | 36 ± 6 | 0,415 |
| Лейкоциты, ×109/л | 6 (5,2; 7,2) | 6,5 (4,7; 8) | 0,121 |
| Тропонин перед операцией, нг/мл | 0,02 (0,01; 0,05) | 0,38 (0,2; 1,5) | < 0,0001 |
| Лактат, ммоль/л | 1 ± 0,3 | 1,2 ± 0,3 | 0,113 |
При сравнительном анализе клинико-лабораторных данных раннего послеоперационного периода в исследуемых группах отметили значимо более высокие показатели нейтрофильных лейкоцитов в группе экстренных пациентов (p = 0,044), более выраженные признаки респираторной дисфункции, характеризующейся снижением отношения парциального давления кислорода в артериальной крови к фракции вдыхаемого кислорода (PaO2/FiO2) (p = 0,016), а также нарушения кислотно-основного баланса и лактат-ацидоз (p = 0,022) в данной группе (табл. 2). Отметили более выраженные признаки постперфузионной сердечно-сосудистой недостаточности, требующей более длительной инотропной и вазопрессорной поддержки (p = 0,015) в группе экстренных пациентов (табл. 3).
| Показатели | Операция коронарного шунтирования | p | |
|---|---|---|---|
| Группа 1 (n = 30), плановая | Группа 2 (n = 30), экстренная | ||
| АДср., мм рт. ст. | 83 ± 6 | 82 ± 8 | 0,538 |
| ДЛАср., мм рт. ст. | 15 ± 3 | 16 ± 2 | 0,221 |
| ЧСС, мин−1 | 78 ± 13 | 89 ± 14 | 0,002 |
| ЦВД, мм рт. ст. | 7 ± 2 | 8 ± 1 | 0,201 |
| СИ, л/мин/м2 | 3,2 ± 0,5 | 3,0 ± 0,5 | 0,349 |
| ИИ, баллы | 0 (0; 3) | 3 (0,8; 5,1) | 0,003 |
| ВИ, баллы | 0 (0; 3) | 4 (1,8; 14,5) | 0,003 |
| ИОПСС, дин/с/см−5м2 | 1873 (1697; 2119) | 1823 (1683; 2080) | 0,331 |
| Гемоглобин, г/л | 106 ± 17 | 106 ± 15 | 0,846 |
| Показатель гематокрита, % | 32 ± 5 | 32 ± 4 | 0,880 |
| Лейкоциты, ×109/л | 11,9 (9,3; 14,9) | 13,2 (10,2; 18,7) | 0,044 |
| Ph (potentia hydrogenii) | 7,41 ± 0,05 | 7,37 ± 0,08 | 0,021 |
| Лактат, ммоль/л | 1,5 (1,3; 1,9) | 2 (1,5; 2,9) | 0,022 |
| SаO2, % | 98,9 ± 0,4 | 98,6 ± 0,7 | 0,011 |
| PaO2/FiO2, мм рт. ст. | 405 ± 97 | 350 ± 77 | 0,016 |
| Пациенты с лейкоцитозом > 20 × 109/л, n (%) | 1 | 5 | 0,195 |
| Параметры | Операция коронарного шунтирования | p | |
|---|---|---|---|
| Группа 1 (n = 30), плановая | Группа 2 (n = 30), экстренная | ||
| ИВЛ, ч | 5 (3,2; 8,3) | 6 (3,5; 12) | 0,095 |
| Инотропная и вазопрессорная терапия, ч | 3 (0; 9) | 10 (2,5; 36) | 0,015 |
| Потребность в инфузии норэпинефрина > 24 ч | 2 (6,6 %) | 9 (30 %) | 0,012 |
| Температура (максимальная за первые сутки), °C | 37,2 (36,8; 37,4) | 37,6 (36,9; 37,8) | 0,047 |
| Пациенты с лихорадкой > 38 °C в первые послеоперационные сутки, n (%) | 3 | 7 | 0,299 |
| Длительность пребывания в ОРИТ, сут. | 1 (1; 2) | 2 (1; 6) | 0,047 |
| Случаи повторной госпитализации в ОРИТ, n | 1 (3,3 %) | 3 (10 %) | 0,612 |
| Сроки госпитализации, сут. | 11 ± 3 | 14 ± 7 | 0,033 |
| Периоперационный инфаркт миокарда, n | 0 (0 %) | 1 (3 %) | 1 |
| Летальность, n | 0 (0 %) | 2 (7 %) | 0,237 |
Выявили, что длительность пребывания пациентов экстренной группы как в ОРИТ (p = 0,047), так и в стационаре в целом (p = 0,033) была значимо выше (по сравнению с группой плановых пациентов) с акцентом на инотропную, вазоконстрикторную и респираторную поддержку (табл. 3).
При дальнейшем анализе данных раннего послеоперационного периода отметили, что признаки СВО и дыхательные расстройства встречались чаще в группе экстренных пациентов как по отдельности, так и в сочетании друг с другом (табл. 4).
| Конечные точки | Операция коронарного шунтирования | p | |
|---|---|---|---|
| Группа 1 (n = 30), плановая | Группа 2 (n = 30), экстренная | ||
| Нарушения со стороны системы дыхания* | 3 (10 %) | 21 (70 %) | < 0,001 |
| Тяжелые нарушения со стороны системы дыхания** | 1 (3,3 %) | 9 (30 %) | 0,012 |
| Системный воспалительный ответ# | 4 (14 %) | 16 (54 %) | 0,0022 |
| Нарушения со стороны системы дыхания и СВО## | 2 (7 %) | 12 (40 %) | 0,004 |
Таким образом, в группе экстренных пациентов в раннем послеоперационном периоде СВО встречается чаще по сравнению с группой плановых пациентов и характеризуется нейтрофильным лейкоцитозом, лихорадкой и постперфузионной вазоплегией, а также дыхательными нарушениями, требующими более длительной респираторной поддержки. Выявление частого сочетания системных и респираторных проявлений воспалительного ответа в группе экстренных пациентов явилось предпосылкой для дальнейшего анализа. В ходе исследования было обнаружено, что после экстренных вмешательств тяжелые (потребовавшие ИВЛ более 8 ч, n = 9) нарушения со стороны системы дыхания встречались только на фоне СВО (n = 16), тогда как среди остальных экстренных пациентов без СВО (n = 14) они отсутствовали (при СВО — 56 %, без СВО — 0 % соответственно; p < 0,01). Также установлено, что в группе экстренно прооперированных больных имели место умеренные зависимости индекса PaO2/FiO2 от уровня фибриногена крови сразу после операции (рис. 1) и пиковой температуры крови в течение первых послеоперационных суток (рис. 2). В группе плановых операций аналогичные корреляционные связи отсутствовали.
Рис. 1. Умеренно выраженная значимая обратная корреляционная связь между уровнем фибриногена и индексом PaO2/FiO2 сразу после операции экстренной реваскуляризации миокарда (группа 2) Fig. 1. Moderate significant inverse correlation between fibrinogen level and PaO2/FiO2 index immediately after emergency CABG (group 2)
Рис. 2. Умеренно выраженная значимая обратная корреляционная связь между индексом PaO2/FiO2 сразу после операции экстренной реваскуляризации миокарда (группа 2) и пиковой температурой тела в первые послеоперационные сутки Fig. 2. Moderate significant inverse correlation between the PaO2/FiO2 index immediately after emergency CABG (group 2) and peak body temperature on the first postoperative day
Далее было проанализировано возможное влияние постперфузионного СВО на скорость послеоперационной активизации в группе экстренных больных, и такая зависимость выявлена. Значимо (p = 0,0036) различающийся темп экстубации трахеи после экстренной реваскуляризации миокарда (группа 2) при уровне нейтрофилов крови после операции больше или меньше 13,5 × 109/л показан в виде кривых Каплана—Мейера (рис. 3).
Рис. 3. Анализ Каплана—Мейера темпа послеоперационной экстубации трахеи после экстренной реваскуляризации миокарда (группа 2) в зависимости от уровня нейтрофильного лейкоцитоза сразу после операции Fig. 3. Kaplan-Meier analysis of the rate of postoperative tracheal extubation after emergency CABG (group 2) depending on the level of neutrophilic leukocytosis immediately after surgery
Далее при проведении углубленного анализа группы 2 (n = 30) было выявлено, что в подгруппе пациентов с признаками послеоперационного СВО (n = 16) длительность ИК и ИМ была значимо больше (p < 0,05) по сравнению с подгруппой пациентов без проявлений СВО (n = 14) (табл. 5).
| Параметр | Пациенты с СВО (n = 16) | Пациенты без СВО (n = 14) | p |
|---|---|---|---|
| ИК, мин | 102 (81; 129) | 71 (59; 88) | 0,018 |
| ИМ, мин | 54 (43; 73) | 40 (36; 45) | 0,049 |
| ФВ, % | 51 (45; 58) | 57 (47; 62) | 0,235 |
| Возраст, лет | 64 (53; 75) | 64 (61; 69) | 0,821 |
| Уровень тропонина перед операцией, нг/мл | 0,2 (0,08; 0,9) | 0,4 (0,1; 1,4) | 0,44 |
| Лейкоциты перед операцией, ×109/л | 6,9 (4,6; 9) | 6,7 (5; 8) | 0,879 |
При последующем анализе ROC-кривых обнаружили, что длительность ИМ и ИК более 40 мин и 73 мин соответственно являлась значимым предиктором развития СВО в группе экстренных пациентов (рис. 4, 5).
Рис. 4. ROC-кривая зависимости развития СВО в раннем послеоперационном периоде от длительности ишемии миокарда (ИМ). AUC ROC = 0,724 (95 % ДИ: 0,527–0,872; p = 0,024). Сut-off = 40 min (чувствительность — 85,7 %, специфичность — 60 %) Fig. 4. ROC-curve of the dependence of development of SIRS in the early postoperative period on the duration of MI. AUC ROC = 0,724 (95 % CI: 0,527–0,872; p = 0,024). Cut-off = 40 min (sensitivity — 85,7 %, specificity — 60 %)
Рис. 5. ROC-кривая зависимости развития СВО в раннем послеоперационном периоде от длительности искусственного кровообращения (ИК). AUC ROC = 0,693 (95 % ДИ: 0,506–0,843; p = 0,049). Сut-off = 73 min (чувствительность — 88 %, специфичность — 56 %) Fig. 5. ROC-curve of the dependence of development of SIRS in the early postoperative period on the duration of CPB. AUC ROC = 0,693 (95 % CI: 0,506–0,843; p = 0,049). Cut-off = 73 min (sensitivity — 88 %, specificity — 56 %)
Обсуждение
Операции АКШ оказались в центре нашего внимания в связи с их сохраняющимися большой потребностью и высоким риском [14]. Периоперационное миокардиальное повреждение, как очевидный неблагоприятный фактор, подробно изучен ранее [4]. Роль же ишемического повреждения миокарда, происходящего непосредственно перед экстренным вмешательством, недостаточно исследована. Известно, что острая ишемия и инфаркт миокарда являются самостоятельными триггерами СВО, способствующими активации воспалительных каскадов и синтезу различных медиаторов воспаления, таких как интерлейкины-1, -6, фактор некроза опухоли α, нуклеарный фактор κB, металлопротеиназы-1, -9 и др., а воспалительный ответ, связанный с ишемическим/реперфузионным повреждением миокарда, — независимый предиктор шока, полиорганной недостаточности и летальности [11]. Однако непосредственное патофизиологическое значение СВО при экстренном коронарном шунтировании остается в тени, несмотря на его актуальность.
Исходное предположение о повышенном риске СВО при экстренном АКШ было связано, прежде всего, с острым коронарным синдромом и ишемическим повреждением миокарда и последующей реперфузией в периоперационном периоде; возможными расстройствами центральной гемодинамики у рассматриваемой категории больных перед и во время операции [11, 15]. Полученные результаты ретроспективного этапа исследования в полной мере подтвердили исходную гипотезу. Действительно, проявления и симптомы воспалительного синдрома в значительной степени формируют клиническую картину и прогноз в ранние сроки после экстренного АКШ. Вместе с тем экстренный характер кардиохирургической операции не рассматривают специально в качестве фактора риска СВО в литературе [2]. Очевидно, это может быть связано с исключительным вниманием исследователей к собственно миокардиальному повреждению и острой сердечной недостаточности в данной клинической ситуации [11]. При этом практическое значение воспалительной реакции в экстренной кардиохирургии остается в тени. Таким образом, можно говорить о некоторой научной новизне полученных данных.
Полученные данные дают основания полагать, что продолжительность ИК и ИМ играет важную роль в развитии СВО после экстренного АКШ. Кроме того, обнаружена патофизиологическая связь между СВО и тяжестью респираторной дисфункции у рассматриваемой категории больных в ранний постперфузионный период. Данная зависимость может указывать как на возможную патогенетическую роль ишемии-реперфузии легких в развитии СВО, так и на их поражение в результате воспалительного ответа. С научной и практической точек зрения эти данные заставляют уделять внимание мерам протекции и реабилитации легких в послеоперационном периоде, осложненном постперфузионным СВО [16, 17]. Активно разрабатываются методики, направленные на профилактику СВО при искусственном кровообращении, включая применение как фармакологических мер, так и различных механических устройств, эффективность которых не доказана, а доступность весьма ограничена [18]. В рамках данного исследования нами не были использованы какие-либо специфические меры профилактики постперфузионного СВО ввиду отсутствия общепринятых рекомендованных протоколов [18].
Заключение
Экстренные операции АКШ имеют повышенный по сравнению с плановыми риск развития СВО. При этом воспалительный ответ связан с респираторными расстройствами, фактически включающимися в клиническую и патофизиологическую картину СВО в данной клинической ситуации. Кроме того, именно при экстренных операциях реваскуляризации миокарда длительность ИК и ИМ является значимым предиктором развития СВО.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Disclosure. The authors declare have no competing interests.
Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.
Author contribution. All authors according to the ICMJE criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.
Информация о финансировании. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить по запросу у корреспондирующего автора.
Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request.
