Септический шок у взрослых: клинические рекомендации Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов»

Аннотация

В статье представлены основные положения клинических рекомендаций по септическому шоку у взрослых, утвержденных Общероссийской общественной организацией «Федерация анестезиологов и реаниматологов» в 2023 г. Актуальность проблемы связана со значительной распространенностью и высокими показателями летальности при септическом шоке. Рекомендации включают вопросы этиологии, патогенеза, клинической картины, методов лабораторной и инструментальной диагностики септического шока. Представлена стартовая интенсивная терапия септического шока, включая подходы по назначению вазопрессорных и инотропных препаратов, рекомендации по выбору антибактериальных препаратов, особенности инфузионной и адъювантной терапии, в том числе при рефрактерном к терапии септическом шоке. Обсуждены вопросы хирургического лечения очага инфекции. Представлены критерии качества оказания медицинской помощи взрослым пациентам с септическим шоком и алгоритмы действий врача при диагностике и интенсивной терапии пациентов с септическим шоком.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1. Определение

Септический шок (СШ) — вариант течения сепсиса с выраженными циркуляторными, клеточными и метаболическими нарушениями, сопровождающийся высоким риском летального исхода. СШ диагностируется при сочетании артериальной гипотензии, не устраняемой инфузионной терапией и требующей применения вазопрессоров для поддержания среднего артериального давления (АДср) выше 65 мм рт. ст., и повышения концентрации лактата артериальной крови более 2 ммоль/л [1–3].

1.2. Этиология и патогенез сепсиса и септического шока

Сепсис и СШ являются результатом реакции организма пациента на инфекцию, которая вызывает нарушение органной функции. На сегодняшний день в большинстве крупных многопрофильных медицинских центров преобладает грамотрицательный сепсис. В исследовании EPIC III, включившем более 15000 пациентов по всему миру, грамотрицательные микроорганизмы явились причиной инфекции у 65 % пациентов, грамположительные — у 37 %, грибы — у 16 %. У 44 % пациентов с положительными результатами микробиологических исследований различных источников инфекции были выделены ассоциации из двух и более микроорганизмов [4]. К современным особенностям этиологии сепсиса в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) можно отнести увеличение этиологической роли энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра и карбапенемазы различных классов, высокорезистентных неферментирующих грамотрицательных бактерий (Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii), а также грибов. Повышение их значимости в развитии тяжелых инфекций связано с увеличением продолжительности жизни лиц, перенесших критические состояния в результате внедрения новых технологий жизнеобеспечения, дефектами инфекционного контроля и неоправданно широким применением в клинической практике цефалоспоринов III поколения, фторхинолонов и карбапенемов, что ведет к дальнейшему росту резистентности. Согласно результатам отечественного исследования ЭРГИНИ, в этиологической структуре нозокомиальных инфекций на долю Klebsiella spp. приходится 21,3 %, Escherichia coli — 13,3 %, Acinetobacter spp. — 11,9 %, P. aeruginosa — 7,7 %, Enterobacter spp. — 5,2 %, Staphylococcus aureus — 12,2 %, Enterococcus faecalis — 8,0 %, Staphylococcus spp. — 5,6 %, Enterococcus faecium — 3,7 %, Streptococcus spp. — 3,1 %, грибов рода Candida — 8,6 % [5]. Вирусы также могут запускать синдром системного воспалительного ответа (ССВО) с тяжелой органной дисфункцией, включая развитие шока, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания и острого повреждения почек (ОПП). В последние годы особое значение в повышении количества инфекций имеют коронавирусы, включая severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), вирус «птичьего» гриппа А (H5N1) и вирус «свиного» гриппа А (H1N1) [6–11].

Патофизиология СШ сложна и неоднородна. Факторы, свойственные возбудителю, очагу инфекции и организму пациента, генерируют разные фенотипы реакции с разной степенью активации систем воспаления, свертывания крови и воздействия на эндотелий, влиянием на гемодинамику и микроциркуляцию [12].

Воспалительная реакция у большинства людей носит адаптивный характер и помогает контролировать инфекцию. Однако при сепсисе возникает дисбаланс между провоспалительными и противовоспалительными механизмами. Прогрессирование этого дисбаланса при СШ характеризуется развитием ССВО, который включает в себя активацию различных клеточных линий (моноцитов, макрофагов, нейтрофилов, эндотелиальных клеток, тромбоцитов), локальную и системную выработку цитокинов, стимуляцию белкового каскада плазмы (например, системы комплемента), активацию клеточных структур (таких как клетки-предшественники, клетки-носители и т. д.), внутреннего (контактная система) и внешнего путей свертывания крови и фибринолиза, выработку липидных медиаторов и активацию пути оксида азота (NО), выработку свободных радикалов, стимуляцию В- и Т-лимфоцитов и их протеолиз.

Активация каскада свертывания крови при воспалении является частью адаптивного иммунного ответа организма на инфекцию [13]. Однако дисбаланс коагуляции при сепсисе и СШ, характеризующийся активацией факторов свертывания крови в результате повреждения микрососудистого русла, может вызвать дисфункцию органов в зависимости от степени распространенности [14]. В развитии внутрисосудистого свертывания играют роль три ключевых фактора: активация каскада свертывания крови, агрегация тромбоцитов и повреждение эндотелия. При сепсисе и СШ происходит не только активация коагуляционного каскада, но и нарушается его регуляция (в первую очередь фибринолитическая система), что способствует нарастанию нарушений микроциркуляции [15, 16].

При сепсисе и СШ одной из основных мишеней является эндотелий сосудов. Эндотелиальные клетки поддерживают баланс между состоянием сосудистого тонуса, адгезией клеток крови и коагуляцией. С помощью различных механизмов эндотелий способен контролировать вазомоторный тонус, поддерживать кровоток и вмешиваться в ССВО. При воздействии различных цитокинов и других медиаторов воспаления свойства эндотелия кардинально изменяются: на эндотелиальной поверхности происходит активация коагуляции, развивается блокада фибринолиза, опосредованная массивным высвобождением ингибитора активатора плазминогена, экспрессией молекул адгезии и выработкой медиаторов воспаления и вазоактивных веществ [17, 18].

На макрогемодинамическом уровне СШ состоит из различных фаз, отражаемых в том числе общепринятой концепцией ROSE (R — resuscitation [реанимация], O — optimisation [оптимизация], S — stabilisation [стабилизация], E — evacuation [эвакуация]). В первой фазе СШ возникает гиповолемия, вызванная главным образом относительной потерей объема циркулирующей крови вследствие увеличения венозной емкости и уменьшения объема крови, определяющих венозный возврат. На гиповолемию также влияют потери объема вследствие лихорадки, ограничение питания, кровотечения, диареи и т. д. Вторая фаза СШ — гипердинамическая фаза сепсиса, а третья — сердечная дисфункция, ведущая к полиорганной недостаточности (ПОН), хотя сепсис-ассоциированная кардиомиопатия может наблюдаться с самого начала заболевания. Эти фазы могут чередоваться, всегда характеризуясь тем, что СШ — это в первую очередь проблема распределения кровотока. Ранняя гипердинамическая фаза СШ сопровождается высоким сердечным выбросом, низким периферическим сопротивлением и относительной гиповолемией. Затем следует гиподинамическая фаза с низким сердечным выбросом, ухудшением перфузии тканей и ПОН.

Интенсивная терапия СШ традиционно основывалась на коррекции изменений макроциркуляции с помощью таких переменных, как ответ на инфузию кристаллоидов [19] или вазоактивную поддержку [20]. Однако имеются экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о связи ухудшения микроциркуляции с органной дисфункцией и смертностью. Нарушения микроциркуляции, вызванные СШ, приводят к снижению плотности функционирующих капилляров, нарушению перфузии микроциркуляторного русла и гипоксии тканей. В экспериментальных условиях показано, что тканевая гипоксия, определяемая снижением парциального давления кислорода, вызывает гипоперфузию тканей [21]. В исследованиях подъязычной микроциркуляции было продемонстрировано, что уменьшение выраженности тканевой гипоксии приводит к улучшению перфузии [22, 23]. Это свидетельствует о том, что повышение оксигенации связано с улучшением микроциркуляции и, в свою очередь, со снижением риска летального исхода [24].

Адаптация микрососудистой зоны в норме осуществляется в основном за счет периваскулярной симпатической системы и эндотелия [25]. Кроме того, эритроциты функционируют как внутрисосудистые переносчики различных молекул; так, снижение насыщения гемоглобина кислородом вызывает высвобождение оксида азота (NO) и последующее расширение капилляров [26]. При СШ эти механизмы дополняются дисбалансом между вазоконстрикторами и вазодилататорами и изменениями гликокаликса [27]. Так, изменяются толщина гликокаликса и его регулирующие свойства, нарушается высвобождение веществ, необходимых для метаболизма, затрудняется взаимодействие между поверхностью эндотелия и циркулирующими клетками [28, 29]. Активация коагуляции также меняет капиллярный гомеостаз и диффузию кислорода между тканями. Наконец, важную роль играет адгезия клеток к поврежденным тканям. Вследствие изменений в эндотелиальной стенке эритроциты патологически деформируются [30], что снижает их эффективность для транспорта кислорода и усиливает несоответствие между перфузией и оксигенацией [31].

Для описания микроциркуляторных нарушений при сепсисе и их коррекции используется концепция «согласованности (когерентности) гемодинамики», которая означает, что интенсивная терапия СШ должна быть основана на улучшении капиллярного кровотока [32, 33]. Доставка кислорода тканям может быть неэффективной из-за нарушения диффузии жидкости и кислорода. Выделяют четыре типа утраты когерентности гемодинамики: неоднородность перфузии капилляров в пределах одной и той же ткани, гемодилюция, нарушающая диффузию жидкости, увеличение сосудистого сопротивления или препятствие венозному оттоку, а также отек тканей, вторичный по отношению к увеличению проницаемости капилляров с нарушением диффузии жидкости. Dubin et al. продемонстрировали, что повышение АДср выше 65 мм рт. ст. при увеличении дозы норэпинефрина может улучшить сердечный выброс, системное сосудистое сопротивление и различные макрогемодинамические параметры, однако это не всегда сопровождается улучшением перфузии микрососудов [34]. В связи с этим стратегии, основанные только на введении вазопрессорных и инотропных препаратов и инфузионной терапии, не позволяют добиться оптимального результата, если не удастся поддерживать кровоток на уровне микроциркуляции [35]; в свою очередь, улучшение микроциркуляции ассоциируется с улучшением органной функции [36–38].

1.3. Эпидемиология септического шока

Сепсис и СШ ежегодно поражают миллионы людей по всему миру и приводят к гибели 30–60 % заболевших [39–43].

Распространенность сепсиса в ОРИТ составляет около 25 %, причем в 50 % случаев сепсис имеет нозокомиальное происхождение. Общая частота развития сепсиса в стационаре составляет 9,3 случая на 1000 пациентов, а в ОРИТ этот показатель возрастает до 56,5 случая на 1000 госпитализированных в стационар пациентов. Летальность пациентов с сепсисом и ПОН в ОРИТ достигает 50 % [44–47]. В период пандемии коронавирусной инфекции летальность при развитии СШ превышала 80 % [48, 49]. Таким образом, актуальность проблемы очевидна; в связи c этим целью данных клинических рекомендаций стала разработка мер по улучшению диагностики и результатов лечения СШ.

1.4. Особенности кодирования септического шока по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

R 57.2 Септический шок.

1.5. Классификация септического шока

Общепринятой классификации СШ не существует. По клинической форме выделяют СШ и рефрактерный СШ [50–52].

Рефрактерный СШ — это вариант СШ, при котором потребность в вазопрессорной терапии в пересчете на дозу норэпинефрина (норадреналиновый эквивалент) превышает 0,5 мкг/кг/мин и сохраняется более 12 ч на фоне отсутствия чувствительности к инфузионной нагрузке.

1.6. Клиническая картина

Клиническая диагностика СШ определяется циркуляторными, клеточными и метаболическими нарушениями, а также локализацией очага инфекции.

В анамнезе следует выяснить наличие исходного воспалительного или гнойного заболевания/процесса, сроков развития заболевания. Специфических для СШ жалоб не существует. Предъявляемые жалобы могут быть связаны с наличием первичного воспалительного (инфекционного) очага (боль, дискомфорт, дисфункция пораженного органа, ткани). Классическими «окнами шока», позволяющими быстро заподозрить СШ, принято считать хорошо заметные при первом контакте с пациентом признаки, включая вновь возникшую энцефалопатию (ментальные нарушения, делирий), нарушение микроциркуляции в области кожного покрова и редукцию темпа диуреза (как правило, менее 0,5 мл/кг/ч) [53].

Могут отмечаться неспецифические жалобы, связанные с интоксикацией, ССВО и ПОН.

Общие (неспецифические) жалобы и симптомы:

• слабость, миалгия, недомогание, упадок сил, пассивное поведение;
• повышение температуры тела (жар, озноб, потливость) или гипотермия.

Жалобы и симптомы в зависимости от пораженных органов (ПОН):

• кашель, одышка, боли в грудной клетке;
• сердцебиение, аритмия;
• тошнота, рвота, потеря аппетита, желтушность кожи и слизистых, сухость во рту; боль в животе, вздутие живота, задержка стула;
• головные боли, эйфория, возбуждение, бред, заторможенность, нарушение сознания вплоть до комы;
• боль в пояснице, отсутствие или малый объем мочи (диурез менее 0,5 мл/кг/ч более 2 ч подряд);
• кожные кровоизлияния, кровоточивость десен, носовое кровотечение.

Симптомы и признаки сепсиса и СШ могут быть малозаметными, и часто дисфункцию органов, в том числе и циркуляторные нарушения, принимают за проявления других заболеваний.

Важным моментом является определение связи с инфекцией, запустившей развитие органной дисфункции — именно это является первым шагом при первичном контакте с пациентом (Электронные приложения 1–3). Проявлением ответа организма на инфекцию является развитие симптомов ССВО:

• температура тела выше 38 °C или меньше 36 °C;
• частота дыхания 20 вдохов в минуту и более;
• тахикардия более 90 ударов в минуту;
• лейкопения менее 4000 в 1 мкл или лейкоцитоз более 12 000 в 1 мкл или сдвиг лейкоцитарной формулы влево более 10 %.

Пациенты, демонстрирующие более двух критериев ССВО, должны пройти дальнейшее клиническое и лабораторное исследование, при этом наличие ССВО еще не позволяет поставить диагноз сепсиса.

2. Диагностика, медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Диагноз СШ устанавливают на основании физикального, инструментального обследования и лабораторных данных.

• При физикальном обследовании следует обратить внимание на кожный покров. Признаками нарушения перфузии служат увеличение времени капиллярного заполнения («симптом пятна») и изменение цвета и рисунка кожи (мраморность) [54–58].
• Лабораторным критерием СШ является повышение концентрации лактата артериальной крови. Лактат артериальной крови служит важным биомаркером тканевой гипоксии и дисфункции, хотя не является прямым показателем тканевой перфузии [59]. Третье международное определение сепсиса и СШ включает повышение концентрации лактата крови до 2 ммоль/л и более как свидетельство клеточного стресса, сопровождающего рефрактерную гипотензию [1, 60–62].
• Инструментальным критерием СШ является значение АДср. Этот показатель является детерминантой перфузии тканей, его снижение менее 65 мм рт. ст. приводит к развитию дисфункции органов [2, 62–65].

Рекомендация 1. У пациентов с подозрением на СШ для установления диагноза рекомендуется определить АДср [2, 63–65] (УДД — 3, УУР — С).

Комментарий. Снижение АДср менее 65 мм рт. ст. ведет к нарушению органного кровотока, ухудшает микроциркуляцию и является предиктором неблагоприятного исхода [2, 62–66]. Снижение артериального давления (АД) ассоциируется с развитием повреждения почек, инфаркта миокарда II типа и прочими органными нарушениями.

Рекомендация 2. У пациентов с подозрением на СШ для установления диагноза рекомендовано оценить концентрацию лактата артериальной крови [61, 65–67] (УДД — 2, УУР — B).

Комментарий. Взаимосвязь концентрации лактата и летальности пациентов с сепсисом убедительно доказана во многих исследованиях [67, 68]. Оценка концентрации лактата входит в перечень «мероприятий первого часа» при сепсисе [69, 70], а его повышение является частью определения СШ. «Точка отсечения» концентрации лактата варьирует в различных источниках от 1,6 до 2,5 ммоль/л с чувствительностью 66–83 % и специфичностью 80–85 %. Третье международное консенсусное определение сепсиса и СШ, а также международные рекомендации кампании «Выживая при сепсисе» определили пороговую концентрацию лактата для диагностики СШ как 2 ммоль/л [69]. При повышении концентрации лактата у пациентов с подозрением на СШ следует рассмотреть прочие возможные причины гиперлактатемии [69, 71].

Рекомендация 3. Рекомендуется считать СШ разрешившимся при устойчивом снижении вазопрессорной поддержки и нормализации уровня лактата [65–67] (УДД — 1, УРР — С).

Комментарий. Мы предлагаем считать СШ разрешившимся при следующих условиях:

• отсутствие потребности в вазопрессорной поддержке более 0,05 мкг/кг/мин в норадреналиновом эквиваленте на протяжении 12 ч для поддержания АДср более 65 мм рт. ст.;
• концентрация лактата артериальной крови менее 2 ммоль/л.

Также при рассмотрении вопроса о разрешении СШ могут быть приняты в расчет следующие факторы: улучшение состояния в отношении течения основного заболевания, уменьшение тяжести органной дисфункции по шкале SOFA (Sequential Organ Failure Assessment), регресс компонентов системного воспалительного ответа, метаболических и микроциркуляторных нарушений, синдрома накопления жидкости и капиллярной утечки с переходом пациента в стадии стабилизации и эвакуации концепции ROSE [60, 65–69].

2.1. Жалобы и анамнез

Жалобы и анамнез описаны в разделе 1.6. «Клиническая картина».

2.2. Физикальное обследование

Физикальное обследование должно быть направлено на выявление признаков нарушения перфузии тканей и органов, ССВО, источника сепсиса и СШ.

Общий осмотр кожного покрова и слизистых:

• горячий кожный покров;
• бледность, мраморность кожи;
• гиперемия лица, акроцианоз;
• желтушность склер и кожного покрова;
• геморрагическая сыпь (от точечных петехий до сливных экхимозов и крупных геморрагических и некротических очагов; появляется в ранние сроки, локализуется на передней поверхности грудной клетки, на животе и руках) при коагулопатии и тромбоцитопении;
• увеличение размеров локальных лимфоузлов, полилимфоаденопатия.

Оценка состояния дыхания:

• тахипноэ, диспноэ, одышка смешанного характера;
• изменение перкуторной картины: над участками уплотнения легочной ткани, скопления жидкости в плевральной полости обнаруживается укорочение/притупление перкуторного звука;
• изменение голосового дрожания: его ослабление над участками с плевральным выпотом, усиление над участками консолидации/инфильтрации легочной ткани;
• изменение аускультативной картины над легкими включает ослабленное, жесткое дыхание, бронхиальное дыхание; появление влажных хрипов и крепитации над пневмоническими участками.

Клиническое исследование сердца (аускультация и перкуссия сердца, исследование пульса и верхушечного толчка и пр.):

• ослабление звучности тонов сердца;
• тахикардия, тахиаритмия;
• расширение границ относительной тупости сердца (при развитии миокардита).

Исследование живота:

• обратить внимание на наличие перитонеальных симптомов (выявление первичного инфекционного очага) и признаков внутрибрюшной гипертензии как фактора, влияющего на дыхание и гемодинамику, функцию почек и спланхнический кровоток в органах брюшной полости. Для сепсиса характерны спленомегалия и гепатомегалия, вздутие живота (тимпанит), ослабление или отсутствие перистальтики кишечника, гастростаз.

В качестве дополнения к другим мерам оценки перфузии у пациентов с СШ предлагается использовать показатель времени капиллярного наполнения и оценивать тяжесть нарушений микроциркуляции (Электронное приложение 5).

Альтернативные методы оценки органной перфузии могут быть использованы в случае недоступности более совершенных методов мониторинга гемодинамики для оценки эффективности и безопасности инфузионной терапии. В исследовании ANDROMEDA-SHOCK оценивали стратегию, направленную на нормализацию времени капиллярного наполнения, в сравнении со стратегией, направленной на нормализацию или снижение уровня лактата на 20 % каждые 2 ч в первые 8 ч терапии СШ. На третий день в группе, где оценивали время наполнения капилляров, выраженность ПОН, оцененная по шкале SOFA, была значительно меньше, при этом летальность на 28-й день не отличалась. В исследованиях Dumas G. et al. (2019) [72] и Ait-Oufella H. et al. (2011) [73] тяжесть и распространенность микроциркуляторных нарушений были факторами, ассоциирующимися с летальным исходом.

Рекомендация 4. В качестве дополнения к прочим методам оценки перфузии у пациентов с СШ рекомендуется использовать показатель времени капиллярного наполнения и/или шкалу тяжести микроциркуляторных нарушений («пятнистости») [72–75] (УДД — 2, УУР — C).

Комментарий. В дополнение к прочим маркерам перфузии предлагается для контроля эффекта терапии оценивать у взрослых пациентов с СШ время капиллярного заполнения («симптом пятна»). Пороговым значением нарушения тканевой перфузии у пациентов с СШ является показатель времени капиллярного наполнения более 3 секунд. При оценке по шкале тяжести микроциркуляторных нарушений (Электронное приложение 5) в 2–3 балла летальность составляет 17 %, 4–5 баллов — 75 % [73, 76].

2.3. Лабораторные диагностические исследования

В ранней диагностике сепсиса и при планировании интенсивной терапии ведущее значение имеют клиническая картина, наличие органной дисфункции и нарушение перфузии тканей. Для оценки по шкалам ССВО и SOFA требуется выполнение клинического и лабораторного обследования, что позволяет охарактеризовать тяжесть ПОН.

СШ является состоянием, угрожающим жизни пациента, которое требует экстренного медицинского вмешательства. Отсрочка начала интенсивной терапии (в частности, антибактериальной) у данной группы пациентов на каждый час увеличивает вероятность летального исхода на 4–8 % (по некоторым оценкам, выше) [69, 77, 78], поэтому лабораторная диагностика сепсиса в последние годы претерпевает качественные изменения. Одним из первоочередных диагностических мероприятий является посев крови. Вместе с тем посев крови имеет ряд серьезных ограничений, в связи с чем его чувствительность достигает лишь 25–42 %. На результат влияет предшествующая антимикробная терапия (АМТ), а отрицательный посев не гарантирует отсутствия бактериемии [79, 80]. Наконец, минимальное время до получения результата составляет 48 ч, что делает практически невозможным применение данного метода диагностики сепсиса в качестве основополагающего. Тем не менее микробиологическое исследование крови и других сред абсолютно необходимо для определения этиологии и механизма развития сепсиса, обоснования выбора или смены режимов этиотропной АМТ, оценки ее эффективности [81, 82]. С целью идентификации возбудителя в биологическом субстрате сегодня все чаще используют молекулярно-генетические методы исследования. Полимеразная цепная реакция позволяет обнаруживать единичные копии молекул рибонуклеиновых кислот патогенных бактерий, вирусов, грибов в различных биологических жидкостях организма в течение 5–6 ч с момента забора материала на исследование. На результат исследования не оказывает влияния проводимая АМТ, что является неоспоримым преимуществом перед бактериологическими посевами крови на стерильность. Использование мультиплексных тест-систем позволяет диагностировать в ходе одной реакции сразу несколько инфекционных агентов, а проведение полимеразной цепной реакции в режиме реального времени делает возможным выявление точного числа копий генетического материала. Молекулярно-генетические методы исследования позволяют идентифицировать уровни экспрессии генов устойчивости к антибиотикам и генетические детерминанты резистентности, выявлять новые приобретенные механизмы устойчивости и проводить молекулярное типирование различных штаммов. Все большее распространение получают методы ускоренной идентификации патогенов путем прямого белкового профилирования методом масс-спектрометрии MALDI-TOF (матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация, от англ. «Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization»). Данные методы исследования с каждым годом все активнее внедряют в клиническую практику, однако на данный момент они не получили должного распространения ввиду их достаточно высокой стоимости.

Рекомендация 5. У пациентов с СШ рекомендуется выполнить забор образцов крови и других биологических сред (из предполагаемого/доказанного источника инфекции) для микробиологической диагностики при возможности до начала АМТ с целью обеспечения максимальной чувствительности метода [80, 83] (УДД — 2, УУР — А).

Комментарий. Для обеспечения максимальной чувствительности метода образцы крови и других биологических сред для посева или другого микробиологического исследования по возможности должны быть получены до начала АМТ. Если это невозможно, то кровь и другие биологические среды для микробиологического исследования должны быть взяты в течение 30 мин до введения очередной дозы антибиотика, когда концентрация препарата в крови минимальна [1, 69, 78, 81–83].

2.4. Инструментальные диагностические исследования

Рекомендация 6. У пациентов с СШ рекомендуется использовать динамические параметры для прогнозирования и контроля ответа на инфузионную терапию (тест с пассивным подъемом ног, тест с инфузионной нагрузкой, показатели вариабельности ударного объема и пульсового давления, а также показатели эхокардиографии) [84–86] (УДД — 1, УУР — В).

Комментарий. Программа инфузионной терапии должна строиться на основании текущей оценки волемического статуса и органной перфузии. Частота сердечных сокращений, центральное венозное давление и систолическое АД недостаточно точно отражают волемический статус пациента. При наличии возможности для оценки восприимчивости к инфузионной терапии могут быть проведены динамические функциональные тесты, включая тест с пассивным подъемом ног на 45° (с оценкой сопутствующих тесту изменений ударного объема, или пульсового давления, или концентрации углекислого газа в конце выдоха) и тест со стандартной инфузионной нагрузкой (3–7 мл/кг) или мини-нагрузкой (1–2 мл/кг) под контролем описанных выше параметров, а также проведена оценка динамических показателей, включая изменения ударного объема или пульсового давления в зависимости от колебаний внутригрудного давления. Восприимчивость к инфузионной терапии диагностируется при повышении сердечного выброса после данных тестов более чем на 15 %; от исходных значений, а также при исходных значениях вариаций ударного объема и пульсового давления более 13 %. Проведение вышеназванных функциональных тестов и оценка динамических параметров требуют оснащения ОРИТ специальными средствами мониторинга. При недоступности измерения сердечного выброса или ударного объема увеличение пульсового давления более чем на 15 % или концентрации углекислого газа в конце выдоха более чем на 5 % от исходных значений в результате пассивного поднятия нижних конечностей в течение 60–90 секунд может прогнозировать положительный ответ на инфузионную терапию [85, 86]. Вместе с тем динамические параметры и функциональные тесты отражают лишь ранний краткосрочный ответ на инфузионную нагрузку, а их точность может быть снижена в результате воздействия ряда факторов.

Рекомендация 7. С целью оперативной коррекции вазопрессорной и инотропной терапии при СШ рекомендуется использовать инвазивный мониторинг АД [63, 66, 87, 88] (УДД — 3, УУР — С); при дозах норэпинефрина более 0,3 мкг/кг/мин целесообразен мониторинг АД в бедренной артерии [91] (УДД — 3, УУР — С).

Комментарий. Точность неинвазивной оценки АД (осциллометрический метод с манжетой) на фоне критических состояний может снижаться. Расхождение показателей неинвазивного мониторинга АД с данными, полученными при инвазивном измерении, более выражено при шоке [87–90]. Введение артериального катетера позволяет более безопасно, воспроизводимо и непрерывно измерять АД в режиме реального времени для коррекции терапии на основании оперативной и точной информации об АД [87, 88]. У трети пациентов с CШ показатель АДср в бедренной артерии выше, чем в лучевой на 10 мм рт. ст. и более [91]. В связи с этим в отсутствие противопоказаний (тромбоцитопения, выраженная коагулопатия) на фоне рефрактерного СШ может оказаться целесообразной катетеризация бедренной артерии [92]. Кроме того, у пациентов с рефрактерным СШ для комплексной оценки показателей гемодинамики, прогнозирования исхода критического состояния и выбора персонализированной терапии при наличии возможности целесообразно рассмотреть вопрос о мониторинге сердечного выброса и волюметрических параметров [93, 94]. На фоне инвазивного мониторинга гемодинамики необходимо помнить, что артериальная катетеризация может ассоциироваться с инфекционными, ишемическими и геморрагическими осложнениями.

2.5. Иные диагностические исследования

Для объективизации состояния пациентов и его контроля в динамике предлагается использовать балльную оценку состояния органов и систем. Одной из наиболее часто применяемых систем оценки органной функции является шкала SOFA (Электронное приложение 6).

Рекомендация 8. У пациентов с СШ для определения тяжести органной дисфункции рекомендуется использовать шкалу SOFA [1, 41, 44, 46] (УДД — 2, УУР — B).

Комментарий. Третье международное согласительное определение сепсиса и СШ («Сепсис-3») установило опасную для жизни дисфункцию органов как ключевой критерий сепсиса. Саму дисфункцию органов было предложено оценивать с помощью шкалы SOFA. Для диагностики сепсиса органная дисфункция должна быть определена как увеличение количества баллов по шкале SOFA на 2 или более от исходных значений [1, 69]. В то же время Surviving Sepsis Campaign 2021 не рекомендует применять шкалу quick SOFA (qSOFA) (Электронное приложение 7) в противовес критериям ССВО, шкалам NEWS (National Early Warning Score), NEWS 2 (Электронное приложение 8) и MEWS в качестве единственного (изолированного) скринингового инструмента при сепсисе или СШ.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

3.1. Управление гемодинамикой при септическом шоке

3.1.1. Инфузионная терапия при септическом шоке

Рекомендация 9. При СШ с целью устранения гиповолемии и купирования тканевой гипоперфузии рекомендуется незамедлительное начало инфузионной терапии кристаллоидными растворами [95–97] (УДД — 1, УУР — B).

Комментарий. Раннее начало терапии кристаллоидами при СШ ведет к снижению летальности [96]. Инфузионная терапия при сепсисе, особенно на начальном этапе лечения, должна быть персонализированной, а подход к назначению фиксированного объема инфузии не сопровождается улучшением клинического исхода [97]. Невозможно применить единую формулу ко всем пациентам, поскольку потребности в жидкости существенно различаются (в зависимости от источника сепсиса и существовавшей ранее сердечно-сосудистой дисфункции). В основе начальной инфузионной нагрузки при СШ должен лежать персонализированный подход. Необходима конкретизация объема инфузии с учетом ранней оценки пульсового давления, признаков гиповолемии, динамики температуры тела, возраста и сопутствующей патологии. Предлагается начинать введение жидкости с объема 7 мл/кг за 30–60 мин на фоне тщательного наблюдения за пациентом (реакция гемодинамики, темпа диуреза, состояния газообмена) [95–97]. В случае усиления тахипноэ или снижения сатурации следует уменьшить темп инфузионной терапии, и наоборот, следует рассмотреть вопрос об увеличении скорости инфузии, если сохраняются признаки гипоперфузии, а функция дыхания не нарушена.

Рекомендация 10. При СШ для инфузионной терапии первой линии с целью устранения гиповолемии рекомендуются сбалансированные кристаллоидные растворы [98–100] (УДД — 1, УУР — А).

Комментарий. Выбор оптимального кристаллоидного раствора остается предметом дискуссий. Традиционно для инфузионной терапии применяли 0,9 % раствор натрия хлорида. Однако известно, что использование больших объемов 0,9 % раствора натрия хлорида связано с риском осложнений, таких как гиперхлоремический ацидоз, ОПП, гиперпродукция провоспалительных цитокинов. Исходя из этого в инфузионной терапии СШ более предпочтительны сбалансированные растворы [101–105]. Сбалансированным считается изотонический кристаллоидный раствор, содержащий компоненты, которые могут восстановить и поддерживать водно-электролитный баланс и кислотно-основное состояние за счет соединений, замещающих слабые кислоты (ранее часто обозначаемых как «предшественники бикарбоната») и полностью подвергающихся метаболизму (сукцинат, малат, глюконат, лактат, ацетат). Важной характеристикой сбалансированных кристаллоидов является пониженная концентрация ионов хлорида (обычно менее 110 ммоль/л) по сравнению с 0,9 % раствором натрия хлорида (концентрация хлорида 154 ммоль/л при нормальной концентрации в плазме 95–105 ммоль/л) и, таким образом, близкий к физиологическому показатель разности сильных ионов (24–29 ммоль/л). Последний рассчитывается как разность сNa⁺ — cCl^–.

Рекомендация 11. При СШ не рекомендуется использовать растворы гидроксиэтилкрахмала [106–108] (УДД — 1, УУР — А).

Комментарий. В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) и метаанализах, сравнивающих препараты гидроксиэтилкрахмала и кристаллоиды, было достоверно выявлено, что использование гидроксиэтилкрахмала в значительной степени увеличивает риск ОПП, заместительной почечной терапии (ЗПТ) и частоты летальных исходов [99, 108].

Рекомендация 12. При СШ не рекомендуется использовать растворы желатина для инфузионной терапии с целью устранения гиповолемии [106–108] (УДД — 1, УУР — С).

Комментарий. Доказательств эффективности и безопасности использования препаратов на основе желатина при СШ в сравнении с кристаллоидами на сегодняшний день не существует. В одном из метаанализов при косвенном сравнении эффектов препаратов на основе желатина и кристаллоидов не было обнаружено разницы в летальности [99]. В другом метаанализе, сравнивающем препараты желатина и сбалансированные кристаллоиды, было обнаружено, что в группе желатина повышена частота ОПП и ЗПТ [107]. Также было выявлено, что использование инфузии препаратов желатина при гиповолемии может провоцировать анафилаксию и нарушения системы гемостаза [109].

Рекомендация 13. У пациентов с СШ не рекомендуется рутинное использование препаратов альбумина в качестве инфузионной среды для коррекции гиповолемии [98, 110–112] (УДД — 1, УУР — В).

Комментарий. Альбумин с молекулярной массой до 67 кДа способен более эффективно поддерживать онкотическое давление плазмы крови по сравнению с кристаллоидами [113]. При использовании в ходе начальной терапии СШ он не дает преимуществ перед кристаллоидами в качестве инфузионной среды для лечения СШ. В последние годы опубликовано два исследования и два метаанализа по данной проблеме [98, 110–112]. Кокрейновский обзор, включающий РКИ по сравнению эффективности кристаллоидов и альбумина, не выявил значимой разницы по 30- и 90-дневной летальности, а также по частоте ОПП, требующей выполнения ЗПТ [98]. В крупном клиническом исследовании ALBIOS не получено различий в летальности в обеих группах в 28-дневный и 90-дневный период, также не было разницы по риску органных дисфункций, количеству дней без искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и применению вазопрессоров [113]. Учитывая отсутствие достоверных данных о пользе альбумина у пациентов с СШ, высокую стоимость и ограниченную доступность препарата, мы предлагаем не использовать альбумин без соответствующих показаний в качестве инфузионной среды для начальной интенсивной терапии СШ.

Рекомендация 14. При СШ рекомендуется применение альбумина у тех пациентов, которые получили большие объемы кристаллоидов, с целью поддержания онкотического давления плазмы крови и коррекции гипоальбуминемии [110, 113] (УДД — 2, УУР — С).

Комментарий. Рекомендация по назначению альбумина у пациентов, получавших большие объемы кристаллоидов, опирается на данные, демонстрирующие более высокое АД [113] и давление наполнения [110], а также снижение гидробаланса [113] при использовании альбумина. В качестве определения «большого объема» кристаллоидов предлагается использовать порог суточного кумулятивного баланса, превышающий 5 % от реальной массы тела, т. е. более 50 мл/кг за первые 24 ч (например, достигнутый кумулятивный суточный гидробаланс для пациента массой 75 кг, превышающий +3750 мл). Дополнительным ориентиром для назначения альбумина в сочетании с «большим объемом кристаллоидов» при СШ является быстрое снижение концентрации альбумина в плазме крови (более 10 г/л) за первые сутки и альбумин крови менее 30 г/л.

Рекомендация 15. У пациентов с СШ рекомендуется трансфузия эритроцитарной взвеси или эритроцитарной массы при снижении концентрации гемоглобина менее 70 г/л. Исключение могут составлять пациенты с ишемией миокарда и острым коронарным синдромом, гипоксемией и повреждением головного мозга, у которых в качестве порога для трансфузии может быть концентрация гемоглобина менее 90 г/л [114, 115] (УДД — 1, УУР — В).

Комментарий. В исследовании «The Transfusion Requirements in Septic Shock» — «Показания к переливанию крови при СШ» (TRISS) изучался порог концентрации гемоглобина для назначения гемотрансфузии 70 г/л по сравнению с 90 г/л у 1005 пациентов с СШ после поступления в ОРИТ. Результаты показали схожую 90-дневную летальность и частоту ишемических осложнений, с меньшим количеством трансфузий в группе с более низким порогом концентрации гемоглобина [114, 115]. Требования к переливанию крови в исследовании Critical Care (TRICC), в котором сравнивались рестриктивный (концентрация гемоглобина не менее 70 г/л) и либеральный (концентрация гемоглобина не менее 100 г/л) подходы к гемотрансфузии у пациентов ОРИТ, не продемонстрировали различий в первичном исходе (30-дневная летальность). В подгруппе пациентов с сепсисом или СШ 30-дневная летальность была одинаковой в двух группах [116]. Обновленный метаанализ также не показал разницы в 28-дневной летальности [117].

3.1.2. Поддержание среднего артериального давления при септическом шоке

Рекомендация 16. У пациентов с СШ, получающих вазопрессорную терапию, рекомендуется поддерживать показатель АДср выше 65 мм рт. ст. в качестве целевого значения уровня безопасной перфузии органов [118, 119] (УДД — 2, УУР — В).

Комментарий. АДср является ключевой детерминантой перфузии и системного давления наполнения, которые определяют венозный возврат и сердечный выброс [63, 120–122]. В РКИ, изучавших пациентов с СШ, сравнивали группы пациентов с целевыми значениями АДср 65–70 мм рт. ст. и 80–85 мм рт. ст. [118, 119]. В ходе этих исследований не удалось выявить различия в летальности, однако в подгруппе с более высокими целевыми значениями АД на 10,5 % реже приходилось прибегать к использованию ЗПТ при наличии в анамнезе хронической артериальной гипертензии. В то же время в подгруппе более высокого целевого значения АД чаще наблюдали пароксизмы фибрилляции предсердий. Метаанализ двух РКИ не выявил снижения летальности у пациентов с СШ при поддержании более высокого АДср (отношение рисков [ОР] 1,05; 95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 0,90–1,23) [123]. В недавнем РКИ сравнили две группы пациентов с СШ 65 лет и старше. В первой группе допускался уровень АДср 60–65 мм рт. ст., во второй группе целевое значение АДср определялось лечащим врачом. В первой группе среднее значение АДср составило 66,7 мм рт. ст., во второй группе — 72,6 мм рт. ст. Суммарная доза вазопрессоров и продолжительность их применения в первой группе были значительно меньше. 90-дневная летальность в группах оказалась сопоставимой (41,0 и 43,8 %) [124, 125].

Рекомендация 17. У пациентов с СШ рекомендуется начинать введение вазопрессоров в периферическую вену для поддержания АДср до последующего обеспечения центрального венозного доступа [126–129] (УДД — 2, УУР — С).

Комментарий. Немедленное назначение вазопрессоров для восстановления АД является неотъемлемым компонентом терапии СШ. Вазопрессоры традиционно назначаются через центральный венозный доступ из-за опасений экстравазации, местной ишемии тканей и повреждения при периферическом введении. Однако процесс обеспечения доступа к центральным венам может занимать достаточно много времени и требует специального оборудования и обучения, что приводит к отсроченному началу введения вазопрессоров [126]. В небольшом исследовании (n = 263) пациенты случайным образом распределялись в группы периферического или центрального венозного доступа [127]. Потребность в вазопрессорах была показанием к венозному доступу у 70 % пациентов. Частота серьезных осложнений, связанных с катетеризацией, была выше у пациентов, рандомизированных в группу периферического введения, без существенной разницы в частоте незначительных осложнений. Наиболее частыми осложнениями периферического венозного доступа были технические проблемы с установкой катетера. Почти половина пациентов, отнесенных к группе периферического доступа, не нуждалась в последующей катетеризации центральной вены. Другие авторы также показали, что в ряде случаев СШ можно избежать катетеризации центральной вены [128]. Введение вазопрессоров через периферические внутривенные катетеры в течение периода до 6 ч в целом безопасно. Недавний систематический обзор показал, что экстравазация произошла у 3,4 % (95% ДИ 2,5–4,7 %) пациентов, у которых не было зарегистрировано эпизодов некроза тканей или ишемии конечностей [129]. В большинстве исследований сообщалось об отсутствии необходимости в активном лечении экстравазации, а систематический обзор заключает, что у большинства пациентов, у которых наблюдаются экстравазации, нет долгосрочных последствий [130]. Метаанализ показал, что 85 % зарегистрированных случаев экстравазации происходили, когда вазопрессоры вводили через катетер, расположенный дистальнее кубитальной ямки [130]. Возникновение местного повреждения тканей может быть более вероятным при их длительном применении. Результаты этой работы подтверждают, что введение вазопрессоров в течение короткого периода времени (< 6 ч) в хорошо установленный периферический катетер проксимальнее кубитальной ямки несет невысокий риск местного повреждения тканей [130].

Время до начала введения вазопрессоров может быть короче, если используется периферический доступ. Анализ исследования ARISE показал, что 42 % пациентов получали вазопрессоры через периферический катетер с более коротким временем до начала их введения (2,4 [1,3–3,9] против 4,9 ч [3,5–6,6], p < 0,001) [126]. Более того, большинство пациентов, которым вводили вазопрессоры через периферический доступ, достигали АДср > 65 мм рт. ст. в течение 1 ч. Задержка начала введения вазопрессоров и достижения АДср 65 мм рт. ст. была ассоциирована с повышенной летальностью [131, 132].

Рекомендация 18. У пациентов с СШ для восстановления АДср рекомендуется использовать норэпинефрин в качестве препарата первой линии вазопрессорной терапии [133–136] (УДД — 1, УУР — А).

Комментарий. Норэпинефрин рекомендован в качестве препарата выбора вазопрессорной поддержки у пациентов с СШ. Действие норэпинефрина опосредуется через α₁- и β₁-рецепторы, при этом практически не оказывая влияния на увеличение частоты сердечных сокращений. Помимо этого, норэпинефрин стимулирует венозную вазоконстрикцию, что позволяет мобилизовать значительную часть крови, увеличивая венозный возврат и преднагрузку. Стимуляция β₁-рецепторов повышает сократительную способность миокарда, способствуя увеличению ударного объема. Вышеописанные эффекты норэпинефрина в совокупности увеличивают диастолическое АД, улучшая тем самым перфузионное давление в коронарных артериях [137]. Инфузия норэпинефрина должна быть начата как можно раньше у пациентов с СШ и гипотензией (АДср < 65 мм рт. ст.), поскольку длительность гипотензии является одним из основных факторов неблагоприятного исхода [138]. Задержка с введением норэпинефрина ассоциируется со значительным увеличением 30-дневной летальности [139, 140].

Рекомендация 19. У пациентов с СШ, сопровождающимся нарушением сократительной способности миокарда, для восстановления АДср рекомендуется применение эпинефрина в качества вазопрессорного препарата второй линии [141, 142] (УДД — 2, УУР — B).

Комментарий. Эпинефрин — препарат выбора второй линии вазопрессорной поддержки при рефрактерном СШ и высоких дозах норэпинефрина (более 0,5 мкг/кг/мин у пациентов без выраженной тахикардии) и/или его недоступности. Эпинефрин представляет собой мощный агонист β₁-рецепторов миокарда с менее значительным эффектом на α₁- и β₂-рецепторы сосудов. В низких дозах эпинефрин опосредует свою активность преимущественно через β₁-рецепторы, что сопровождается увеличением сократительной способности миокарда и снижением системного сосудистого сопротивления. Высокие дозы оказывают значительное влияние на α₁-рецепторы, тем самым увеличивая системное сопротивление и сердечный выброс. Тем не менее введение препарата в высоких дозах может сопровождаться увеличением риска осложнений в виде аритмий и нарушений спланхнического кровообращения [140]. Стоит отметить, что крупное рандомизированное слепое исследование, сравнивающее норэпинефрин и эпинефрин у пациентов с СШ, не выявило различий в показателях 90-дневной летальности (отношение рисков [ОР] 0,88; 95% ДИ 0,63–1,25) и количества дней без вазопрессоров [141]. Отсутствие данных о преимуществе использования эпинефрина над норэпинефрином дает возможность рекомендовать последний в качестве препарата выбора первой линии вазопрессорной поддержки у пациентов с СШ. Эпинефрин может быть использован при развитии рефрактерного СШ, сопровождающегося миокардиальной дисфункцией.

Рекомендация 20. У пациентов с СШ и септической кардиомиопатией, сопровождающейся тканевой гипоперфузией, в целях инотропной поддержки рекомендуется дополнить терапию норэпинефрином препаратами добутамина либо эпинефрина [140–142] (УДД — 1, УУР — А).

Комментарий. Сепсис-индуцированная дисфункция миокарда считается основным фактором нестабильности гемодинамики и ассоциируется с ухудшением исходов у пациентов с СШ [143]. Инотропная терапия может использоваться после адекватного восполнения гиповолемии у пациентов со стойкой гипоперфузией и дисфункцией миокарда, которые проявляются уменьшением сердечного индекса менее 2,5 л/мин/м₂ и фракции изгнания менее 35 %, снижением насыщения гемоглобина крови из центральной вены кислородом менее 70 %, повышением веноартериальной разности парциального давления углекислого газа более 6 мм рт. ст., гиперлактатемией более 2 ммоль/л. Добутамин и эпинефрин — наиболее часто используемые инотропные препараты. Нет данных, подтверждающих превосходство добутамина над эпинефрином. При косвенном сравнении добутамина и эпинефрина метаанализ не выявил явного влияния какого-либо из этих препаратов на летальность (отношение шансов [ОШ] 1,18; 95% ДИ 0,47–3,97) [142]. Оба препарата следует отменить при отсутствии улучшения перфузии или при развитии побочных эффектов.

Рекомендация 21. При СШ и септической кардиомиопатии, сопровождающейся тканевой гипоперфузией, не рекомендуется использовать левосимендан с целью инотропной поддержки [144, 145] (УДД — 1, УУР — А).

Комментарий. Левосимендан является препаратом, повышающим чувствительность сократительных элементов миокарда к кальцию. Левосимендан обладает инотропными и сосудорасширяющими свойствами. Метаанализ трех РКИ (n = 781) показал, что левосимендан по сравнению с отсутствием инотропной поддержки не влиял на летальность (ОР 0,87; 95% ДИ 0,59–1,28). Данные исследования LeoPARDS (n = 515) продемонстрировали, что применение левосимендана по сравнению с отсутствием инотропной поддержки было ассоциировано с более низкой вероятностью успешного прекращения ИВЛ и более высоким риском наджелудочковой тахиаритмии [144]. Метаанализ семи РКИ, сравнивающих левосимендан и добутамин, показал, что левосимендан не имел преимуществ перед добутамином у взрослых с сепсисом в отношении летальности (ОШ 0,80; 95% ДИ 0,48–1,33; p = 0,39) [145].

3.2. Антимикробная терапия и санация источника инфекции при септическом шоке

Раннее назначение соответствующих противомикробных препаратов — одно из наиболее эффективных вмешательств по снижению летальности пациентов с СШ [146–148]. Следовательно, введение противомикробных препаратов пациентам с СШ должно рассматриваться как неотложная помощь. Тем не менее необходимость введения противомикробных препаратов как можно раньше должна быть сбалансирована с учетом потенциального вреда, связанного с назначением ненужной и избыточной АМТ пациентам без инфекции [149–151]. К ним относятся ряд нежелательных явлений, таких как ранние аллергические реакции, поздние T-лимфоцитарные реакции, реакции гиперчувствительности, повреждение почек, тромбоцитопения, инфекция, вызываемая Clostridioides difficile, и резистентность к противомикробным препаратам [152–157]. Точная диагностика сепсиса является сложной задачей, поскольку сепсис может протекать без выраженных клинических проявлений, а некоторые характерные для него симптомы оказываются проявлениями неинфекционных процессов [158–160].

3.2.1. Антимикробная терапия при септическом шоке

Рекомендация 22. У пациентов с СШ рекомендуется начать внутривенное введение антибактериальных и/или антифунгальных и/или противовирусных лекарственных препаратов в пределах одного часа после постановки диагноза СШ [148, 161] (УДД — 1, УУР — А).

Комментарий. В исследовании, включившем 49 331 пациента, получавшего вазопрессоры, из 149 больниц Нью-Йорка, было установлено, что каждый час задержки АМТ от момента поступления увеличивал шанс летального исхода в 1,04 раза (p < 0,001 95% ДИ 1,05—1,09) [148]. В ходе исследования, проведенного в одной из клиник Северной Калифорнии, в которое включили 35 000 пациентов, было установлено, что каждый дополнительный час от момента поступления в приемное отделение до введения первой дозы антимикробного препарата (АМП) увеличивал летальность пациентов с СШ в 1,14 раза [161]. Стремясь к максимально раннему назначению антибиотиков при подозрении на сепсис, следует оценивать потенциальные риски, связанные с необоснованным введением АМП пациентам без инфекции [146, 147], такие как реакции гиперчувствительности, почечное повреждение, тромбоцитопения, клостридиальные инфекции, а также рост резистентности микрофлоры [152–157].

Рекомендация 23. У пациентов с СШ не рекомендуется ориентироваться на концентрацию прокальцитонина крови для принятия решения о начале противомикробной терапии. Измерение концентрации прокальцитонина в динамике в сочетании с клинической оценкой пациента рекомендуется использовать для решения вопроса о прекращении антибактериальной терапии СШ [162–165] (УДД — 1, УУР — С).

Комментарий. Согласно метаанализу 30 исследований, в который были включены в общей сложности 3244 пациента, чувствительность повышения концентрации прокальцитонина при сепсисе у пациентов в критических состояниях составила 77 %, специфичность — 79 % [165]. В трех РКИ сравнивали протокол назначения антибиотиков, основанный на определении концентрации прокальцитонина, и повседневную клиническую практику (n = 1769). Метаанализ не выявил различий в краткосрочной летальности, продолжительности пребывания в ОРИТ и длительности стационарного лечения [165]. Кроме того, максимальная концентрация прокальцитонина достигается лишь к концу первых суток от начала системного воспаления бактериального генеза, поэтому руководствоваться этим показателем при начале АМТ СШ нецелесообразно [166]. Вместе с тем исследования последних лет и систематический обзор, обобщающий их результаты, показывают, что измерение концентрации прокальцитонина в динамике при инфекции и сепсисе в ОРИТ для решения вопроса о прекращении антибактериальной терапии сокращает ее длительность и улучшает клинический исход [162]. В связи с этим для решения вопроса о прекращении антибактериальной терапии сепсиса и СШ на фоне адекватной санации очага инфекции предлагается использовать измерение прокальцитонина в сочетании с клинической оценкой пациента [69]. Прекращение АМТ возможно при снижении концентрации прокальцитонина в динамике на 50–90 % по сравнению с пиковым зарегистрированным значением при условии явного улучшения общего состояния пациента. С учетом периода полувыведения прокальцитонина исследование его концентрации целесообразно повторять в динамике каждые 3–4 дня.

Рекомендация 24. У пациентов с СШ рекомендуется оценивать факторы риска инфекции, вызванных резистентными штаммами микроорганизмов, для назначения эмпирической АМТ [167–170] (УДД — 5, УУР — С).

Комментарий. Стремясь к максимально раннему началу адекватного лечения при СШ, в большинстве случаев клиницисты сталкиваются с необходимостью эмпирического назначения АМП. В таких ситуациях выбирать режим АМТ следует с учетом наличия у пациента факторов риска инфицирования возбудителями с повышенной антибиотикорезистентностью (Электронные приложения 9 и 10). Факторы риска резистентной микрофлоры сформулированы в целом ряде работ [69, 82, 167].

Факторы риска инфекций, вызванных метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA):

• высокая распространенность MRSA в отделении;
• предшествующая (в течение 3 мес.) госпитализация;
• недавнее применение антибиотиков широкого спектра (фторхинолоны, в меньшей степени цефалоспорины III–IV поколения);
• наличие внутрисосудистого катетера;
• назальное носительство MRSA;
• внутривенная наркомания;
• наличие трофических язв или пролежней.

Факторы риска развития инфекций, вызванных энтеробактериями-продуцентами бета-лактамаз расширенного спектра действия:

• госпитализация в течение предшествующих 3 мес.;
• назначение антибиотиков по любому поводу в течение предшествующих 3 мес.;
• пребывание в учреждениях длительного ухода (дом престарелых, дом ребенка, хоспис);
• коморбидность: сахарный диабет, цирроз печени, хроническая болезнь почек.

Факторы риска инфекций, вызванных полирезистентной P. aeruginosa:

• длительное нахождение в ОРИТ;
• предшествующая терапия цефалоспоринами, фторхинолонами и карбапенемами;
• ИВЛ > 4 сут;
• стернотомия;
• наличие бронхоэктазов, муковисцидоза;
• наличие уретрального катетера.

Факторы риска инфекций, вызванных карбапенем-резистентными энтеробактериями:

• предшествующая терапия карбапенемами;
• высокая распространенность карбапенем-резистентных энтеробактерий в отделении, где находится пациент;
• колонизация кишечника пациента карбапенем-резистентными энтеробактериями [82, 167].

Рекомендация 25. У пациентов с СШ с высоким риском MRSA для эмпирической АМТ рекомендуется использовать противомикробные препараты, обладающие активностью против MRSA [168, 170–172] (УДД — 3, УУР — С).

Комментарий. На долю MRSA приходится около 5 % в этиологической структуре инфекций у пациентов в критических состояниях [4]. Вероятность выделения MRSA варьирует от 2 % в Восточной Европе до 10 % в Северной Америке и в значительной мере зависит от наличия у пациента индивидуальных факторов риска инфицирования [4, 168, 169], к которым относят инфицирование или колонизацию MRSA в анамнезе, недавнее парентеральное применение антибиотиков, рецидивирующие инфекции кожи и мягких тканей, наличие инвазивных устройств, гемодиализ и тяжесть заболевания [168, 170–172]. Установлено, что отсроченное более чем на 24–48 ч назначение адекватной АМТ пациентам с доказанной MRSA-этиологией инфекции сопряжено с увеличением летальности [173–177].

Рекомендация 26. У пациентов с СШ с низким риском MRSA не рекомендуется использовать для назначения эмпирической АМТ противомикробные препараты с охватом MRSA [170–172] (УДД — 5, УУР — С).

Комментарий. В случае получения результатов микробиологических исследований, не подтверждающих этиологическую роль MRSA, «излишние» АМП могут быть отменены [178, 179].

Рекомендация 27. При СШ и высоком риске инфицирования микроорганизмами со множественной устойчивостью для эмпирической АМТ рекомендуется применение комбинации противомикробных препаратов, активных в отношении грамотрицательной флоры [169–172] (УДД — 5, УУР — С).

Комментарий. Поскольку во многих регионах возросла частота выделения полирезистентных грамотрицательных микроорганизмов и установлена связь между поздним началом адекватной АМТ и неблагоприятным прогнозом, при СШ зачастую требуется комбинированное лечение [180]. На этапе эмпирической АМТ выбор антибиотиков зависит от локальной распространенности резистентных микроорганизмов и тяжести заболевания (Электронные приложения 9–11). После получения результатов микробиологических исследований необходимость в комбинированной терапии уменьшается, за исключением случаев инфекций, вызванных высокорезистентными микроорганизмами. Факторами, побуждающими к назначению комбинированной АМТ, являются доказанное инфицирование или колонизация резистентными организмами на протяжении предшествующего года, высокая локальная распространенность резистентной микрофлоры, нозокомиальное инфицирование, применение антибиотиков широкого спектра в предшествующие 90 дней, применение селективной деконтаминации желудочно-кишечного тракта, посещение стран с высокой распространенностью полирезистентных возбудителей или госпитализация во время зарубежной поездки в предшествующие 90 дней [181]. У пациентов с незначительным риском инфицирования полирезистентными микроорганизмами предлагается назначать один препарат для эмпирической АМТ, поскольку комбинированное лечение в таких ситуациях, не улучшая результаты, способствует развитию нежелательных явлений, таких как прямая токсичность, клостридиальные инфекции и антибиотикорезистентность [182].

Рекомендация 28. У пациентов с СШ при наличии данных о возбудителе и чувствительности к АМТ рекомендуется своевременная деэскалация АМТ [169, 181, 183, 184] (УДД — 2, УУР — С).

Комментарий. В фазе таргетной терапии, когда известны возбудитель (микробы) и чувствительность, редко необходим охват грамотрицательной флоры двумя препаратами, за исключением пациентов с высокорезистентными микроорганизмами.

Рекомендация 29. При СШ после введения нагрузочной дозы рекомендуется проводить пролонгированную инфузию бета-лактамов для поддержания терапевтической концентрации препарата [183, 185, 186] (УДД — 1, УУР — В).

Комментарий. При сепсисе и СШ фармакокинетические параметры бета-лактамных антибиотиков претерпевают существенные изменения, что приводит к созданию субтерапевтических концентраций [183, 184]. В отличие от интермиттирующего назначения, предполагающего введение каждой дозы менее чем за 30 мин, пролонгированная инфузия антибиотиков продолжительностью более половины интервала дозирования способна поддерживать постоянную концентрацию бета-лактамов [187]. Два метаанализа пришли к заключению о том, что пролонгированные инфузии бета-лактамов приводят к снижению летальности (ОР 0,70; ДИ 0,57–0,87) [186]. При назначении пролонгированных инфузий антибиотиков следует принимать во внимание их стабильность и фармакологическую совместимость с параллельно вводимыми препаратами [188]. Для быстрого достижения эффективной концентрации бета-лактамов необходимо введение нагрузочной дозы [189].

Рекомендация 30. У пациентов с СШ с высоким риском грибковых инфекций рекомендуется назначить противогрибковую терапию [167, 190, 191] (УДД — 5, УУР — С).

Комментарий. Грибковый сепсис и СШ часто встречаются в ОРИТ и ассоциируются с неблагоприятными результатами лечения [182, 190, 192–194]. В ряде обсервационных исследований высказано предположение, что незамедлительное назначение эффективной эмпирической антифунгальной терапии может привести к снижению летальности [190, 191, 195, 196]. В то время как назначение эмпирической противогрибковой терапии не приводит к улучшению результатов лечения в общей популяции пациентов с сепсисом или СШ, она может оказаться полезной у пациентов, имеющих факторы риска грибковых инфекций. Риск инвазивного микоза повышен при политопной колонизации грибами рода Candida [197–199], увеличении бета-D-глюкана плазмы [197], нейтропении [200, 201], иммуносупрессии [196, 200], тяжести заболевания с высоким баллом по APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) [202, 203], длительном пребывании в ОРИТ [203], наличии центрального венозного катетера и других внутрисосудистых устройств [191, 200, 201, 204], у инъекционных наркоманов [205], при проведении тотального парентерального питания [206], назначении антибиотиков широкого спектра [198, 207], при перфорациях желудочно-кишечного тракта и несостоятельности анастомозов [206, 208–210], при проведении экстренных операций на желудочно-кишечном тракте и гепатобилиарной системе [210], у пациентов с острой почечной недостаточностью и на гемодиализе [206, 208], при тяжелых ожогах [211–213]. Выбор препарата для эмпирической антифунгальной терапии зависит от ряда факторов, включающих особенности основного и сопутствующих заболеваний, колонизацию или инфицирование грибами в анамнезе, предшествующее применение антимикотиков, потенциальную токсичность и возможные лекарственные взаимодействия [82].

3.2.2. Контроль источника инфекции

Рекомендация 31. У пациентов с СШ рекомендуется быстрое выявление или исключение хирургических причин с реализацией всех необходимых вмешательств контроля источника инфекции, как только это будет возможно [214–217] (УДД — 3, УУР — С).

Комментарий. Санация очага инфекции является одним из ключевых принципов ведения пациентов с сепсисом и СШ [69, 167]. К санирующим мероприятиям относят дренирование абсцессов, удаление некротизированных тканей, удаление инфицированных устройств, прекращение продолжающейся микробной контаминации [218]. По данным обсервационных и небольших РКИ, адекватная санация очагов инфекции приводила к увеличению выживаемости [214, 215, 219]. Санацию очага следует выполнять тотчас после стабилизации состояния пациента [216, 217]. В ряде исследований было установлено, что санация очага инфекции должна быть проведена в течение 6–12 ч [216, 217, 220–223]. Более продолжительные попытки стабилизации пациентов с СШ до санации очага нецелесообразны [224]. Основные принципы хирургического лечения при сепсисе изложены в Электронном приложении 12.

Рекомендация 32. У пациентов с СШ с целью контроля источника инфекции рекомендуется удалить устройства для внутрисосудистого доступа, которые являются источником сепсиса, после того как будет установлен другой сосудистый доступ [214–217] (УДД — 3, УУР — С).

Комментарий. Удаление потенциально инфицированных сосудистых катетеров рассматривают как один из способов санации очага инфекции [224]. Следует удалить внутрисосудистое устройство, с высокой вероятностью являющееся источником сепсиса, после обеспечения альтернативного сосудистого доступа [216, 217]. Консервативное ведение инфекций, связанных с туннелированными катетерами, допустимо только при отсутствии СШ и фунгемии [225, 226].

3.3. Респираторная терапия при септическом шоке

Респираторная поддержка в различных режимах является методом временного протезирования функции внешнего дыхания, обеспечивает поддержание газообмена в легких, снижает работу дыхания и предоставляет время для восстановления функций легких. У некоторых пациентов с ОРДС можно поддерживать адекватный газообмен в легких при спонтанном дыхании с ингаляцией кислорода и положительным конечно-экспираторным давлением либо посредством использования различных неинвазивных методов респираторной поддержки [227, 228]. Тем не менее данные многоцентровых когортных исследований показывают, что большинство пациентов с ОРДС нуждаются в инвазивной вспомогательной или полностью управляемой ИВЛ [229, 230].

Рекомендация 33. При СШ рекомендуется использовать пошаговый подход в выборе методов респираторной терапии для улучшения результатов лечения [229–231] (УДД — 5, УУР — С).

Комментарий. При ОРДС легкой или умеренной степени тяжести возможно использование высокопоточной оксигенации, при тяжелом (и в ряде случаев умеренном) ОРДС показана интубация трахеи и инвазивная ИВЛ (Электронное приложение 13). Следует отметить, что в трех РКИ, которые руководствуются этой рекомендацией [229–231], были включены пациенты с использованием критериев Американо-Европейской согласительной конференции по ОРДС [232], тогда как в рекомендациях Surviving Sepsis Campaign 2021 используются Берлинские дефиниции 2012 г. и термины «легкий», «умеренный» и «тяжелый» ОРДС (PaO₂/FiO₂ ≤ 300, ≤ 200 и ≤ 100 мм рт. ст. соответственно) [233]. В этих трех РКИ сравнивали стратегию инвазивной протективной ИВЛ с низким дыхательным объемом и ограничением давления плато со стратегией, использующей более высокий дыхательный объем и давление плато; объединенные данные свидетельствуют о снижении летальности (ОР 0,83; 95% ДИ 0,70–0,97) и большем количестве дней без ИВЛ (медиана [Ме] 1,8 дня; 95% ДИ 0,35–3,25) у пациентов с протективной вентиляцией.

Рекомендация 34. У пациентов с СШ для улучшения оксигенации рекомендуется использовать стратегию вентиляции с низким дыхательным объемом (6–8 мл/кг предсказанной массы тела) [229–231] (УДД — 5, УУР — С).

Комментарий. Исследование стратегии ограничения объема и давления показало абсолютное снижение летальности у пациентов с ОРДС, находящихся на ИВЛ с дыхательным объемом 6 мл/кг и давлением плато ≤ 30 см вод. ст., на 9 % по сравнению с ИВЛ с дыхательным объемом 12 мл/кг [229]. Последующий анализ этого исследования продемонстрировал увеличение концентрации провоспалительных цитокинов при использовании дыхательного объема 12 мл/кг предсказанной массы тела по сравнению с дыхательным объемом 6 мл/кг предсказанной массы тела [237]. Еще одно обсервационное исследование показало повышение частоты развития ОРДС при увеличении дыхательного объема более 9 мл/кг предсказанной массы тела [238]. Метаанализ исследований ИВЛ продемонстрировал снижение частоты развития вентилятор-ассоциированной пневмонии, ателектазов и летальности при использовании дыхательного объема 6 мл/кг предсказанной массы тела по сравнению с большим дыхательным объемом [239].

Рекомендация 35. У пациентов с СШ и тяжелым ОРДС для улучшения оксигенации рекомендуется использовать давление плато, не превышающее 30 см вод. ст. [234–236] (УДД — 2, УУР — С).

Комментарий. В трех РКИ [229–231] сравнивали стратегию низкого дыхательного объема и ограниченного давления плато со стратегией, использующей более высокий дыхательный объем и давление плато; объединенные данные свидетельствуют о снижении летальности (ОР 0,83; 95% ДИ 0,70–0,97) и большем количестве дней без ИВЛ (Ме 1,8 дня; 95% ДИ 0,35–3,25) у пациентов с низким давлением плато. Систематический обзор, в который вошли пять РКИ, также выявил взаимосвязь между давлением плато и летальностью [234]. Рекомендация подтверждается данными крупного международного обсервационного исследования LUNGSAFE, в котором сообщается, что давление плато коррелирует с летальностью; однако связь между данными показателями не была очевидна, когда давление плато было ниже 20 см вод. ст. [235]. Вторичный анализ пяти обсервационных исследований выявил пороговое значение давления плато 29 см вод. ст., выше которого увеличивается риск неблагоприятного исхода [236]. В связи с этим рекомендуется, чтобы верхний предел давления плато был менее 30 см вод. ст.

Рекомендация 36. У пациентов с СШ и ОРДС для улучшения оксигенации рекомендуется оценить целесообразность проведения маневра рекрутирования альвеол и осуществить подбор оптимального положительного давления в конце выдоха [240, 241–243] (УДД — 2, УУР — С).

Комментарий. При решении вопроса о соотношении польза/вред при применении маневров рекрутирования альвеол и настройки положительного давления в конце выдоха следует учитывать потенциальную способность альвеол к рекрутменту и показатели гемодинамики, при этом на фоне СШ может быть более предпочтительным восходящее титрование положительного давления в конце выдоха с его постепенным увеличением под контролем мониторинга дыхания и кровообращения [240, 241, 244]. Соотношение вред/польза от применения положительного давления в конце выдоха зависит от объема легочной ткани, которая может быть рекрутирована; вместе с тем у пациентов с ОРДС рекрутабельность альвеол значимо варьирует [241, 245]. Увеличение положительного давления в конце выдоха у пациентов с рекрутабельными легкими открывает коллабированные альвеолы, снижая циклическое открытие-закрытие альвеол при вдохе-выдохе (ателектотравму), тем самым уменьшая риск вентилятор-ассоциированного повреждения легких [246]. Напротив, у пациентов с низкой способностью альвеол к рекрутменту значимое повышение положительного давления в конце выдоха и/или маневр рекрутирования альвеол увеличивают перерастяжение альвеол, приводя к усилению вентилятор-ассоциированного повреждения легких [246]. Потребность в рекрутировании с высоким положительным давлением в конце выдоха ассоциируется с увеличением 28-дневной летальности (ОР 1,12; 95% ДИ 1,00–1,25) [242, 243].

3.4. Адъювантная терапия при септическом шоке

Рекомендация 37. При рефрактерном СШ, когда потребность в вазопрессорной терапии в пересчете на дозу норэпинефрина (норадреналиновый эквивалент) превышает 0,5 мкг/кг/мин и сохраняется более 12 ч на фоне отсутствия чувствительности к инфузионной нагрузке, рекомендуется рассмотреть применение адъювантной гемодинамической терапии [247–249] (УДД — 5, УУР — С).

Комментарий. Мы предлагаем следующие критерии рефрактерного СШ:

• потребность в вазопрессорной поддержке в дозе более 0,5 мкг/кг/мин норадреналинового эквивалента для поддержания АДср более 65 мм рт. ст. на протяжении более 12 ч;
• отсутствие чувствительности к инфузионной нагрузке, определяемой общепринятыми методами [15, 69].

Также мы предлагаем обращать внимание на следующие признаки, которые ассоциируются с рефрактерным СШ:

• устойчивая гиперлактатемия или сниженный клиренс лактата в условиях отсутствия тяжелой дисфункции печени, дефицита тиамина, применения эпинефрина и лактат-содержащих растворов;
• устойчивый метаболический лактат-ацидоз, плохо устраняемый инфузионной терапией, вазопрессорной и инотропной поддержкой;
• выраженная диастолическая гипотензия менее 50 мм рт. ст. в отсутствие дисфункции аортального клапана;
• устойчивые микроциркуляторные нарушения, рефрактерные к проводимой терапии;
• глобальное повышение сосудистой проницаемости / капиллярная утечка;
• синдром аккумуляции жидкости — увеличение кумулятивного гидробаланса параллельно с прогрессирующим ухудшением органной функции.

При ведении пациента с рефрактерным СШ большое значение может иметь фазовый персонализированный подход ROSE с ежедневным расчетом кумулятивного гидробаланса (или взвешиванием пациента), оценкой динамики сосудистой утечки и риска синдрома накопления жидкости, а также уточнения индивидуального профиля гемодинамических и метаболических нарушений [250]. Уточнению характера расстройств и персонализации терапии может способствовать комплексный инвазивный мониторинг гемодинамики, в частности, на основании транспульмональной термодилюции [251], и эхокардиография [252]. В терапии рефрактерного СШ предлагается применять препараты с вазопрессорным эффектом и некатехоламиновым механизмом действия, включая глюкокортикоиды и аналоги вазопрессина [247–249, 253, 254].

Рекомендация 38. У пациентов с рефрактерным СШ с целью стабилизации гемодинамики рекомендуется болюсное внутривенное введение гидрокортизона в дозе 50 мг с последующей инфузией 200 мг/сут в течение 3–5 дней с постепенным снижением дозировки [247, 253, 254] (УДД — 1, УУР — А).

Комментарий. За последние годы были опубликованы результаты трех РКИ [249, 253, 254], метаанализ которых показал, что кортикостероиды способны ускорять разрешение СШ (Ме 1,52 дня; 95% ДИ 1,71–1,32) [247]. На фоне назначения кортикостероидов было также выявлено увеличение количества дней без вазопрессоров (Ме 1,5 дня; 95% ДИ 0,8–3,11), однако кортикостероиды способствовали развитию нейромышечной слабости (ОР 1,21; 95% ДИ 1,01–1,45) и не оказывали отчетливого влияния на летальность [247]. В опубликованных РКИ использовали дозу 200 мг гидрокортизона в день, по 50 мг каждые 6 ч, разделенную на несколько введений, либо в виде непрерывной инфузии [247, 249, 253, 254], позволяющей снизить частоту побочных эффектов. Предложено начинать введение гидрокортизона в тех случаях, когда доза норэпинефрина равна или превышает 0,25–0,5 мкг/кг/мин на протяжении более 4 ч [69, 247, 253, 254].

Рекомендация 39. У пациентов с рефрактерным СШ с целью стабилизации гемодинамики рекомендуется рассмотреть вопрос о применении внутривенной инфузии терлипрессина в дозе до 1,3 мкг/кг/ч [248, 249] (УДД — 1, УУР — В).

Комментарий. В систематическом обзоре и метаанализе 9 РКИ было продемонстрировано, что при использовании терлипрессина в сравнении с катехоламинами у взрослых пациентов с СШ не выявлено отличий в летальности, продолжительности пребывания в ОРИТ и общей частоте побочных эффектов [248]. Тем не менее применение терлипрессина сопровождалось меньшей летальностью у пациентов младше 60 лет, с улучшением функции почек, но с большей частотой периферической ишемии. В связи с этим при использовании терлипрессина необходим регулярный визуальный контроль перфузии конечностей.

Рекомендация 40. У пациентов с СШ не рекомендуется использовать внутривенные иммуноглобулины [255, 256] (УДД — 2, УУР — С).

Комментарий. Результаты двух недавних исследований [255, 256] и метаанализов выявили снижение летальности при применении поликлональных внутривенных иммуноглобулинов (ОР 0,73; 95% ДИ 0,51–0,91) и обогащенных иммуноглобулином М внутривенных иммуноглобулинов. Однако качество доказательств было низким, а большинство включенных исследований были одноцентровыми и имели высокий риск ошибок. После исключения работ с наибольшим риском ошибок снижение летальности у получавших внутривенные иммуноглобулины пациентов становится неочевидным. Surviving Sepsis Campaign 2021 рекомендует воздержаться от эмпирического использования внутривенных иммуноглобулинов [69]. Вместе с тем следует рассмотреть вопрос о возможности применения иммуноглобулинов при подтвержденной гипогаммаглобулинемии.

Рекомендация 41. У пациентов с СШ и факторами риска желудочно-кишечного кровотечения рекомендуется проводить профилактику стрессовых язв [257–259] (УДД — 2, УУР — С).

Комментарий. Образование стресс-язв желудочно-кишечного тракта существенно ухудшает результаты лечения пациентов в критических состояниях [257]. В руководстве Surviving Sepsis Campaign 2021 содержится рекомендация о проведении профилактики стресс-язв у пациентов с факторами риска [69]. Проведенное РКИ не выявило влияния профилактики стресс-язв на летальность, однако продемонстрировало снижение частоты желудочно-кишечных кровотечений [258]. В группе профилактики частота клостридиальных инфекций и пневмоний не повышалась, однако данные на этот счет противоречивы [260]. Недавно опубликованный систематический обзор выявил следующие факторы риска клинически значимых желудочно-кишечных кровотечений: коагулопатия, шок и хронические заболевания печени [259].

Рекомендация 42. У пациентов с СШ рекомендуется фармакологическая профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, если нет противопоказаний [261, 262] (УДД — 1, УУР — В).

Комментарий. Пациенты в критических состояниях имеют высокий риск тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Частота тромбоза глубоких вен в ОРИТ может достигать 10 % [261], а тромбоэмболии легочной артерии — 2–4 % [262, 263]. Метаанализ у пациентов терапевтического профиля в критическом состоянии выявил значительное снижение частоты тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии в результате фармакологической профилактики без увеличения частоты геморрагических осложнений [262]. Surviving Sepsis Campaign 2021 рекомендовала фармакологическую профилактику венозных тромбоэмболических осложнений при отсутствии противопоказаний [69].

Рекомендация 43. У пациентов с СШ рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины [262] (УДД — 1, УУР — С).

Комментарий. Метаанализ продемонстрировал меньшую частоту развития тромбоза глубоких вен при применении низкомолекулярных гепаринов, чем на фоне профилактики нефракционированным гепарином (ОР 0,84; 95% ДИ 0,71–0,98) [262], однако не выявил различий в частоте клинически значимых кровотечений, летальности и частоте тромбоэмболии легочной артерии. Surviving Sepsis Campaign 2021 с учетом простоты и доступности низкомолекулярных гепаринов рекомендовала их использовать в качестве препарата первого выбора [69].

Рекомендация 44. У пациентов с СШ не рекомендуется использовать механическую профилактику венозных тромбоэмболических осложнений в дополнение к фармакологической профилактике [262, 264] (УДД — 2, УУР — С).

Комментарий. В РКИ PREVENT, включившем 2003 пациента в критическом состоянии, изучали эффективность комбинации фармакологических и нефармакологических методов профилактики [264]. Различия в летальности (ОР 0,98; ДИ 0,84–11,13), а также частоте тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии не были выявлены. Surviving Sepsis Campaign 2021 рекомендует применение механических методов профилактики венозных тромбоэмболических осложнений тем пациентам с СШ, у которых фармакологические способы противопоказаны [69].

Рекомендация 45. У пациентов с СШ рекомендуется начинать инсулинотерапию при концентрации глюкозы ≥ 10 ммоль/л [265–269] (УДД — 2, УУР — В).

Комментарий. Гипергликемия (более 10 ммоль/л), гипогликемия и повышенная гликемическая вариабельность ассоциируются с повышенной летальностью у пациентов в критических состояниях [266–269]. Американская диабетическая ассоциация в своих последних рекомендациях по контролю гликемии у пациентов в критических состояниях рекомендовала начинать инсулиновую терапию при стойкой гипергликемии более 10 ммоль/л с последующим целевым диапазоном глюкозы 8–10 ммоль/л [270].

В одноцентровом исследовании контроль уровня глюкозы в крови в пределах 4,4–6,1 ммоль/л позволил снизить летальность в ОРИТ [271], однако этот результат не был воспроизведен в последующих многоцентровых РКИ [272, 273]. Метаанализ также сообщает о более высокой частоте гипогликемии у пациентов в критических состояниях, которым стремились поддерживать глюкозу в крови в пределах 4,4–6,1 ммоль/л [274, 275]. Имеющаяся рекомендация начинать введение инсулина, когда два последовательных анализа уровня глюкозы в крови превышают 10 ммоль/л, основана на исследовании NICE-SUGAR [265].

Рекомендация 46. У пациентов с СШ и лактат-ацидозом, вызванным гипоперфузией, не рекомендуется использовать терапию натрия гидрокарбонатом для улучшения гемодинамики или снижения потребности в вазопрессорах [276] (УДД — 2, УУР — В).

Комментарий. В многоцентровом исследовании, включившем 400 пациентов с тяжелым метаболическим ацидозом (pH ≤ 7,20), было выполнено сравнение двух групп: внутривенного введения 4,2 % натрия гидрокарбоната с целью достижения pH артериальной крови 7,3 и контроля (без натрия гидрокарбоната). Между группами не было различий по летальности, однако при использовании натрия гидрокарбоната чаще наблюдались гипернатриемия, гипокальциемия и метаболический алкалоз [276].

Рекомендация 47. У пациентов с СШ, тяжелым метаболическим ацидозом (pH ≤ 7,2) и ОПП (2-я или 3-я стадии) рекомендуется использовать терапию натрия гидрокарбонатом [276] (УДД — 2, УУР — В).

Комментарий. В подгруппе пациентов со 2-й или 3-й стадиями ОПП по классификации группы по изучению острого почечного повреждения (Acute Kidney Injury Network [AKIN]) более низкая летальность наблюдалась при терапии натрия гидрокарбонатом: контроль — 63 %, натрия гидрокарбонат — 46 %; абсолютное снижение риска — 17,7 % (–33,0–2,3), p = 0,016 [276].

Рекомендация 48. При СШ не рекомендуется применять высокие дозы тиамина и аскорбиновой кислоты [277] (УДД — 2, УУР — В).

Комментарий. В недавнем рандомизированном исследовании использование внутривенного введения тиамина и аскорбиновой кислоты в высоких дозах при СШ не показало улучшения клинического исхода [277]. У пациентов с СШ тиамин и аскорбиновая кислота могут быть применены при их подтвержденном дефиците или в группах риска соответствующего гипо- или авитаминоза в стандартных дозах в соответствии с инструкцией, в том числе в составе средств парентерального и энтерального питания.

3.5. Иное лечение

В формате данных методических рекомендаций, рассматривающих преимущественно стартовую терапию СШ, мы не приводим ряд методов интенсивной терапии сепсиса и СШ, которые отражены в соответствующих руководствах (нутритивная поддержка, седация, анальгезия, миоплегия, экстракорпоральная мембранная оксигенация).

3.5.1. Заместительная почечная терапия и экстракорпоральные технологии гемокоррекции

Рекомендация 49. У пациентов с СШ и полиорганной дисфункцией ЗПТ и экстракорпоральные технологии гемокоррекции рекомендуются не только для замещения функции органов, но и для уменьшения выраженности ССВО (УДД — 3, УУР — С). Рекомендуется раннее начало ЗПТ у пациентов с ОПП и СШ [278–284] (УДД — 2, УУР — В).

Комментарий. ОПП сопровождает СШ примерно в 80 % случаев, поэтому вопрос о ЗПТ является крайне актуальным у этой группы пациентов. СШ и сопровождающая его полиорганная дисфункция возникают из-за нарушения ответа организма пациента на инфекцию. Пусковыми моментами и медиаторами этого процесса являются гуморальные факторы, которые теоретически могут быть элиминированы за счет прямой адсорбции при применении экстракорпоральных технологий, называемых гемоперфузией [281].

Существуют общепринятые показания к началу ЗПТ у пациентов с ОПП, связанным с сепсисом (Электронное приложение 14) [282, 283, 285].

Два метаанализа показали улучшение результатов лечения пациентов c сепсисом при использовании продолжительной/продленной гемофильтрации/гемодиафильтрации, как по «внепочечным показаниям», так и при I и II стадиях KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes). Необходим персонализированный подход к установлению показаний к ЗПТ с определением отношения риск/польза. Противопоказаниями для проведения ЗПТ являются продолжающееся массивное кровотечение и терминальное состояние пациента [286–289].

Рекомендация 50. При проведении ЗПТ у больных с СШ рекомендуется применение массообменных устройств с мембранами с повышенными сорбционными свойствами и/или высокой проницаемостью (более 30–40 кДа). Принимать решение об использовании данных мембран необходимо исходя из конкретной клинической ситуации с учетом риска потери различных субстанций (лекарственных препаратов, гормонов, питательных и противовоспалительных компонентов) (УДД — 3, УУР — С).

Комментарий. При применении подобных мембран показаны достоверное снижение уровня цитокинов, стабилизация гемодинамики, уменьшение дозы вазопрессоров, увеличение PaO₂/FiO₂ и уменьшение степени тяжести органных дисфункций [290–292]. В ряде рандомизированных и ретроспективных одноцентровых исследований было показано достоверное снижение концентрации цитокинов при проведении ЗПТ у пациентов с СШ, что сопровождалось улучшением клинической картины: снижением баллов по шкале SOFA, стабилизацией параметров гемодинамики и снижением уровня лактата [293–295].

Рекомендация 51. Для принятия решения о выборе метода для ЗПТ рекомендуется оценивать клиническое состояние пациента, тяжесть органной дисфункции, доступность метода и опыт его применения в конкретной клинической ситуации (УДД — 3, УУР — С). Применение продолжительных/продленных процедур ЗПТ рекомендуется у гемодинамически нестабильных пациентов с СШ и ОПП (УДД — 2, УУР — В).

Комментарий. Опубликованный в 2021 г. метаанализ сравнивал различные методы ЗПТ: продолжительные процедуры ЗПТ и интермиттирующие продленные ежедневные методы ЗПТ — гемодиализ/гемодиафильтрация (SLED), интермиттирующий гемодиализ. Сравнение продолжительной процедуры ЗПТ и интермиттирующего гемодиализа не выявило достоверных отличий в летальности. Проведение продолжительной процедуры ЗПТ сопровождалось большей летальностью, чем SLED, при этом различий в летальности между интермиттирующим гемодиализом и SLED не наблюдалось. Лучшее восстановление функции почек отмечалось при использовании SLED, а худшее — при интермиттирующем гемодиализе. Преимуществом продолжительной процедуры ЗПТ является большая гемодинамическая стабильность, снижение потребности в вазопрессорной поддержке, меньшее влияние на величину внутричерепного давления [296, 297]. К недостаткам продолжительной процедуры ЗПТ относятся более низкий клиренс низкомолекулярных субстанций (К⁺, Na⁺, уремических токсинов), применение более значимых доз антикоагулянтов, длительная иммобилизация пациентов с ограничением возможности проведения ряда диагностических исследований.

Рекомендация 52. У пациентов с СШ, прогрессирующей полиорганной дисфункцией (SOFA 5 и более баллов), нарастанием уровней маркеров ССВО, медиаторов воспаления, С-реактивного белка и прокальцитонина при наличии возможности рекомендуется раннее применение гемосорбции (селективной сорбции цитокинов). При применении гемосорбции необходимо учитывать риски потери антибиотиков, гормонов, нутриентов, противовоспалительных медиаторов и ряда других субстанций (УДД — 3, УУР — С).

Комментарий. Результаты проведенного рандомизированного контролируемого исследования свидетельствуют, что экстракорпоральная элиминация цитокинов у больных с СШ с помощью гемосорбции позволяет снизить потребности в норэпинефрине, уменьшить значения прокальцитонина и эндотелина-1 [298]. В исследовании Kogelmann K. et al. отмечена необходимость раннего начала гемоперфузии, при этом каждый час задержки начала экстракорпоральной терапии повышал риск смерти на 1,5 % (p = 0,034) [299]. В ряде исследований показана эффективность применения при СШ экстракорпоральной сорбции цитокинов. В проведенных работах было выявлено значимое снижение на фоне гемоперфузии потребности в вазопрессорах и инотропных средствах, концентрации С-реактивного белка, прокальцитонина и других маркеров воспаления [300, 301].

Рекомендация 53. У пациентов с СШ и высокой вероятностью грамотрицательного сепсиса, признаками прогрессирующей полиорганной дисфункции (SOFA более 7 баллов) и уровнем активности эндотоксина более 0,6 (при доступности метода в медицинской организации) после санации/дренирования очага инфекции рекомендуется рассмотреть вопрос об использовании селективной гемосорбции липополисахаридов (УДД — 2, УУР — В).

Комментарий. Полимиксиновая гемоперфузия в настоящее время является наиболее широко исследуемой и применяемой терапией с целью элиминации эндотоксинов при лечении сепсиса и СШ. В 2018 г. были опубликованы результаты исследования EUPHRATES у пациентов с СШ, у которых уровень активного эндотоксина был выше 0,6 у.е. [302]. При первичном анализе 28-дневная летальность не различалась в основной и контрольной группах и составила 37,7 и 34,5 % соответственно. Однако последующий ретроспективный анализ, в котором были исключены пациенты с высокими значениями уровеня активного эндотоксина — более 0,9 у. е., выявил статистически значимое снижение 28-дневной летальности в группе полимиксиновой гемоперфузии [303].

В настоящий момент идентифицирована группа больных, для которых селективная полимиксиновая гемосорбция может быть наиболее показана. Так, у пациентов с оценкой по шкале SOFA 7–12 баллов, получавших полимиксиновую гемоперфузию, 28-дневная летальность была достоверно ниже, чем в контрольной группе [304]. В метаанализе Snow T.A.C. et al. элиминация эндотоксина с помощью селективных гемосорбентов сопровождалась снижением летальности по сравнению с контрольной группой (ОР 0,40 [0,23–0,67], р < 0,05) [287].

В рандомизированном контролируемом исследовании ЛАССО применение мультимодального липополисахаридного гемосорбента сопровождалось статистически значимым улучшением показателей гемодинамики и газообмена, снижением тяжести органной дисфункции и маркеров системного воспаления, более быстрым разрешением СШ, уменьшением потребности в ЗПТ и длительности нахождения в стационаре. В то же время не было достоверных отличий в 28-дневной летальности: 47,4 % по сравнению с 55,0 % в контрольной группе [305].

Рекомендация 54. При СШ у пациентов с признаками острого повреждения печени (нарастание концентрации билирубина и цитолиза, возникновение нарушений белково-синтетической функции печени и коагуляции) рекомендуется использование плазмообмена с замещением донорской плазмой в объеме не менее одного-полутора объемов циркулирующей плазмы. При отсутствии достаточного количества донорской плазмы, а также для повышения эффективности процедуры рекомендуется выполнение плазмосорбции или проведение селективной плазмофильтрации (селективного плазмообмена) (УДД — 2, УУР — В).

Комментарий. Результаты проспективного РКИ показали, что у пациентов с сепсисом и/или СШ 28-дневная летальность от всех причин была меньше в группе с плазмообменом — 33,3 % по сравнению с контрольной группой, где она составила 53,8 % [306]. Систематический обзор и метаанализ от 2014 г., включающий 128 пациентов, показал, что применение плазмообмена при сепсисе ассоциировано со снижением летальности (ОР 0,63, 95% ДИ 0,42–0,96; I² 0 %) [307, 308]. Группа из 18 экспертов сформулировала сильные стороны этого метода, а также задачи для будущих исследований, основываясь на убеждении, что плазмообмен может быть полезен для использования при коррекции нарушений гомеостаза при СШ [309].

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Медицинская реабилитация пациентов, перенесших сепсис и СШ, должна начинаться еще на этапе пребывания в ОРИТ, а в дальнейшем проводится в профильных отделениях в соответствии с нормативными документами. В руководстве Surviving Sepsis Campaign 2021 рекомендуется оценка и последующее наблюдение за физическими, когнитивными и эмоциональными проблемами после выписки из больницы. Взрослых пациентов, переживших сепсис и СШ, предлагается направлять в программу наблюдения и реабилитации после госпитализации [69, 310].

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Этот раздел ведения пациентов с СШ выходит за рамки данных клинических рекомендаций.

6. Организация оказания медицинской помощи пациентам с септическим шоком

Развитие СШ является показанием для перевода пациента в ОРИТ [69].

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход септического шока)

Цитокиновая теория развития сепсиса спровоцировала лавинообразный поиск специфических и качественных биомаркеров. За последние несколько лет были изучены и описаны около 200 потенциальных биомаркеров сепсиса, позволяющих не только указывать на развитие сепсиса, но и дифференцировать бактериальную, вирусную и грибковую этиологии инфекции, мониторировать эффективность терапии и прогнозировать исход заболевания [12]. Несмотря на это, в рутинной клинической практике на сегодняшний день применяются лишь немногие из них. В этом отношении наиболее часто используются C-реактивный белок и прокальцитонин [12, 67, 311–313].

Рекомендация 55. У пациентов с СШ при планировании интенсивной терапии рекомендуется ориентироваться на снижение концентрации лактата крови [314, 315] (УДД — 3, УУР — С).

Комментарий. Тактика интенсивной терапии СШ должна быть направлена на коррекцию тканевой гипоперфузии и снижение повышенных концентраций лактата крови. Концентрацию лактата следует интерпретировать с учетом клинической картины и возможных причин, вызывающих повышение лактата [1, 69, 316]. Ретроспективный анализ 513 пациентов с СШ показал, что повышенное значение лактата через ≥ 72 ч независимо ассоциировалось с 90-дневной летальностью [314].

Рекомендация 56. У пациентов с СШ при мониторинге показателя центральной венозной сатурации рекомендуется определять этот показатель в течение 5 мин от взятия крови из центральной вены в пластиковый шприц [316] (УДД — 3, УУР — В).

Комментарий. Изменения центральной венозной сатурации в пластиковом шприце: в непрерывно перемешиваемых образцах (модель транспортировки) исходная центральная венозная сатурация составляла 63 и 65 % через 5 мин, 70 % через 10 мин, 74 % через 15 мин и 78 % через 20 мин (p < 0,0001); в неперемешиваемых образцах (стационарные условия) уровни были 63, 64, 66, 68 и 70 % соответственно (p < 0,0001).

8. Критерии оценки качества медицинской помощи представлены в табл. 1.

Таблица 1. Критерии оценки качества медицинской помощи, оказанной взрослым пациентам с септическим шоком Table 1. Criteria for assessing the quality of medical care, rendered to an adult patient with septic shock

№	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1	Пациенту с подозрением на септический шок для установления диагноза были определены среднее артериальное давление и концентрация лактата	3	С
2	Пациенту с септическим шоком был выполнен забор образцов крови и других биологических сред из предполагаемого очага инфекции для микробиологической диагностики (при возможности — до начала антимикробной терапии)	2	С
3	При оценке состояния пациента с септическим шоком для определения тяжести органной дисфункции, связанной с сепсисом, была использована шкала последовательной оценки органной недостаточности (SOFA)	2	В
4	Пациенту с септическим шоком была незамедлительно начата инфузионная терапия кристаллоидными растворами	1	В
5	У пациента с септическим шоком в качестве препарата первой линии вазопрессорной терапии был использован норэпинефрин	1	А
6	Внутривенное введение антибактериальных и/или противогрибковых и/или противовирусных лекарственных препаратов было начато не позднее одного часа с момента постановки диагноза септического шока	1	А

Рекомендации разработаны в соответствии с Приказом Минздрава России от 28.02.2019 № 103н «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации» (зарегистрировано в Минюсте России 08.05.2019 № 54588), а также с Приказом Минздрава России от 23.06.2020 № 617н «О внесении изменений в приложения № 1, 2 и 3 к приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 28 февраля 2019 г. № 103н “Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации”».

Конфликт интересов. А.И. Грицан — вице-президент Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов»; К.М. Лебединский — президент Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов»; Е.М. Шифман — президент «Ассоциации акушерских анестезиологов-реаниматологов», вице-президент Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов»; И.Б. Заболотских — первый вице-президент Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов». Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Disclosure. A.I Gritsan is the Vice-President of the all-Russian public organization “Federation of anesthesiologists and reanimatologists”; K.M. Lebedinskii is the President of the all-Russian public organization “Federation of anesthesiologists and reanimatologists”; E.M. Shifman is the President of the “Obstetrical Anesthesiologists Intensivists Association”, the Vice-President of the all-Russian public organization “Federation of anesthesiologists and reanimatologists”; I.B. Zabolotskikh is the First Vice-President of the all-Russian public organization “Federation of anesthesiologists and reanimatologists”. Other authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Все авторы в равной степени участвовали в разработке концепции статьи, получении и анализе фактических данных, написании и редактировании текста статьи, проверке и утверждении текста статьи.

Author contribution. All authors according to the ICMJE criteria participated in the development of the concept of the article, obtaining and analyzing factual data, writing and editing the text of the article, checking and approving the text of the article.

Этическое утверждение. Не требуется.

Ethics approval. Not required.

Информация о финансировании. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить у корреспондирующего автора по обоснованному запросу.

Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are available from the corresponding author upon reasonable request.